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MessageSujet: Re: Cellules NK   Cellules NK Icon_minitimeLun 16 Nov 2015 - 23:09

By studying a type of immune cells, a team of researchers at the IRCM led by André Veillette, MD, identified the mechanism of action for a new target for novel immune-oncology treatments. Their discovery is published today in the print edition of the scientific journal the Journal of Experimental Medicine.

The researchers study natural killer (NK) cells, which are crucial to the immune system and protect the body by destroying cancer cells. The team is more specifically interested in a protein called DNAM-1 that plays a key role in the elimination of cancer cells.

"We discovered the mechanism by which the DNAM-1 protein stimulates the function of NK cells and, thus, increases their capacity to eliminate cancer cells," says Dr. Veillette, Director of the Molecular Oncology research unit at the IRCM.

The DNAM-1 protein is a receptor located at the surface of NK cells. It competes with other receptors that also want to interact with cancer cells, such as the TIGIT receptor that, on the contrary, reduces the efficiency of NK cells.

"When the TIGIT receptor interacts with an infected cell, it prevents its interaction with the DNAM-1 protein, which, as a result, suppresses the function of NK cells and slows the immune system," explains Dr. Veillette.

Recent discoveries have led to the development of several immuno-oncology treatments (or cancer immunotherapy), which use antibodies to improve the immune system's natural function. Some of these antibodies, namely anti-CTLA-4 or anti-PD-1 antibodies, have already shown lasting benefits for many cancer patients.

"Our results reveal how antibodies against TIGIT could become new therapies in immune-oncology," adds Dr. Veillette. "These antibodies could improve the function of the DNAM-1 protein, thereby improving the ability of NK cells to destroy tumour cells. This type of therapy could have a significant impact on the next generation of cancer treatments."


En étudiant un type de cellules immunitaires, une équipe de chercheurs à l'IRCM dirigée par André Veillette, MD, a identifié le mécanisme d'action pour une nouvelle cible pour de nouveaux traitements immuno-oncologie. Leur découverte est publiée aujourd'hui dans l'édition imprimée de la revue scientifique Journal of Experimental Medicine.

Les chercheurs étudient les cellules tueuses naturelles (cellules NK), qui sont cruciales pour le système immunitaire et protègeant l'organisme et en détruisant les cellules cancéreuses. L'équipe est plus particulièrement intéressée à une protéine appelée DNAM-1 qui joue un rôle clé dans l'élimination des cellules cancéreuses.

"Nous avons découvert le mécanisme par lequel la protéine-1 DNAM stimule la fonction des cellules NK et, par conséquent, augmente leur capacité à éliminer les cellules cancéreuses", explique le Dr Veillette, directeur de l'unité de recherche en oncologie moléculaire à l'IRCM.

La protéine DNAM-1 est un récepteur situé à la surface des cellules NK. Il est en concurrence avec d'autres récepteurs qui veulent également d'interagir avec les cellules cancéreuses, telles que le récepteur TIGIT qui, au contraire, réduit l'efficacité des cellules NK.

"Lorsque le récepteur TIGIT interagit avec une cellule infectée, il empêche son interaction avec la protéine DNAM-1, qui, de ce fait, inhibe la fonction des cellules NK et ralentit le système immunitaire», explique le Dr Veillette.

De récentes découvertes ont conduit à l'élaboration de plusieurs traitements immuno-oncologie (ou l'immunothérapie du cancer), qui utilisent des anticorps pour améliorer la fonction naturelle du système immunitaire. Certains de ces anticorps, nommément anti-CTLA-4 ou des anticorps anti-PD-1, ont déjà montré les avantages durables pour de nombreux patients atteints de cancer.

"Nos résultats révèlent comment les anticorps contre TIGIT pourraient devenir de nouvelles thérapies en oncologie immunitaire», ajoute le Dr Veillette. "Ces anticorps pourraient améliorer la fonction de la protéine de DNAM-1, améliorant ainsi la capacité des cellules NK à détruire les cellules tumorales. Ce type de traitement pourrait avoir un impact significatif sur la prochaine génération de traitements contre le cancer."
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MessageSujet: Re: Cellules NK   Cellules NK Icon_minitimeVen 22 Mai 2015 - 12:32

MIT researchers have shown that they can use a microfluidic cell-squeezing device to introduce specific antigens inside the immune system's B cells, providing a new approach to developing and implementing antigen-presenting cell vaccines.

Such vaccines, created by reprogramming a patient's own immune cells to fight invaders, hold great promise for treating cancer and other diseases. However, several inefficiencies have limited their translation to the clinic, and only one therapy has been approved by the Food and Drug Administration.

While most of these vaccines are created with dendritic cells, a class of antigen-presenting cells with broad functionality in the immune system, the researchers demonstrate in a study published in Scientific Reports that B cells can be engineered to serve as an alternative.

"We wanted to remove an important barrier in using B cells as an antigen-presenting cell population, helping them complement or replace dendritic cells," says Gregory Szeto, a postdoc at MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research and the paper's lead author.

Darrell Irvine, a member of the Koch Institute and a professor of biological engineering and of materials sciences and engineering, is the paper's senior author.

A new vaccine-preparation approach

Dendritic cells are the most naturally versatile antigen-presenting cells. In the body, they continuously sample antigens from potential invaders, which they process and present on their cell surface. The cells then migrate to the spleen or the lymph nodes, where they prime T cells to mount an attack against cells that are cancerous or infected, targeting the specific antigens that are ingested and presented.

Despite their critical role in the immune system, dendritic cells have drawbacks when used for cell-based vaccines: They have a short lifespan, they do not divide when activated, and they are relatively sparse in the bloodstream.

B cells are also antigen-presenting cells, but in contrast to dendritic cells, they can proliferate when activated and are abundant in the bloodstream. However, their functionality is more limited: Whereas dendritic cells constantly sample antigens they encounter, a B cell is genetically programmed only to bind to a specific antigen that matches the receptor on its surface. As such, a B cell generally will not ingest and display an antigen if it does not match its receptor.

Using a microfluidic device, MIT researchers were able to overcome this genetically programmed barrier to antigen uptake -- by squeezing the B cells.

Through "CellSqueeze," the device platform originally developed at MIT, the researchers pass a suspension of B cells and target antigen through tiny, parallel channels etched on a chip. A positive-pressure system moves the suspension through these channels, which gradually narrow, applying a gentle pressure to the B cells. This "squeeze" opens small, temporary holes in their membranes, allowing the target antigen to enter by diffusion.

This process effectively loads the cells with antigens to prime a response of CD8 -- or "killer" -- T cells, which can then kill cancer cells or other target cells.

The researchers studied the squeezed B cells in culture and found that they could expand antigen-specific T cells at least as well as existing methods using antibody-coated beads. As proof of concept, the researchers then transferred squeezed B cells and antigen-specific T cells into mice, observing that the squeezed B cells could expand T cells in the spleen and in lymph nodes.

The researchers also say that this is the first method that decouples antigen delivery from B-cell activation. A B cell becomes activated when ingesting its antigen or when encountering a foreign stimulus that forces it to ingest nearby antigen. This activation causes B cells to carry out very specific functions, which has limited options for B-cell-based vaccine programming. Using CellSqueeze circumvents this problem, and by being able to separately configure delivery and activation, researchers have greater control over vaccine design.

Gail Bishop, a professor of microbiology at the University of Iowa Carver School of Medicine and director of the school's Center for Immunology and Immune-Based Diseases, says that this paper presents a "creative new approach with considerable potential in the development of antigen-presenting cell vaccines."

"The antigen-presenting capabilities of B cells have often been underestimated, but they are being increasingly appreciated for their practical advantages in therapies," says Bishop, who was not involved in this research. "This new technical approach permits loading B cells effectively with virtually any antigen and has the additional benefit of targeting the antigens to the CD8 T-cell presentation pathway, thus facilitating the activation of the killer T cells desired in many clinical applications."

Main squeeze

Armon Sharei, now a visiting scientist at the Koch Institute, developed CellSqueeze while he was a graduate student in the laboratories of Klavs Jensen, the Warren K. Lewis Professor of Chemical Engineering and a professor of materials science and engineering, and Robert Langer, the David H. Koch Institute Professor and a member of the Koch Institute. Sharei, Jensen, and Langer are also authors of this paper.

In a separate study published last month in the journal PLoS ONE, Sharei and his colleagues first demonstrated that CellSqueeze can deliver functional macromolecules into immune cells. The platform has benefits over existing delivery methods, including electroporation and genetically engineered viruses, which are limited to delivering nucleic acids. While nucleic acids can code a cell for a target antigen, these indirect methods have drawbacks: They have limited ability in coding for difficult-to-identify antigens, and using nucleic acids bears a risk for accidental genome editing. These methods are also toxic, and can cause cell damage and death. By delivering proteins directly into cells with minimal toxicity, CellSqueeze avoids these shortcomings and, in this new study, demonstrates promise as a versatile platform for creating more effective cell-based vaccines.

"Our dream is to spawn out a whole class of therapies which involve taking out your own cells, telling them what to do, and putting them back into your body to fight your disease, whatever that may be," Sharei says.

After developing CellSqueeze at MIT, Sharei co-founded SQZ Biotech in 2013 to further develop and commercialize the platform. Just as the company has grown since then -- now up to 13 employees -- the device has also evolved. Sharei, now the company's CEO, says that by improving the design and increasing the number of channels, the current generation has a throughput of 1 million cells per second.

Future steps

The researchers say they now plan to refine their B-cell-based vaccine to optimize distribution and function of the immune cells in the body. A B-cell-based approach could also reduce the amount of patient blood required to prepare a vaccine. At present, patients receiving cell-based vaccines must have blood drawn over several hours each time a new dose must be prepared.

Meanwhile, SQZ Biotech aims to reduce the footprint of its device, which could potentially lower the time and cost required to engineer cell-based vaccines.

"We envision a future system, if we can take advantage of its microfluidic nature, as a bedside or field-deployable device," Sharei says. "Instead of shipping your cells off to this big, centralized facility, you could do it in your hospital or your doctor's office."

As the biology and technology become further refined, the authors say that their approach could potentially be a more efficient, more effective, and less expensive method for developing cell-based therapies for patients.

"Down the road, you could potentially get enough cells from just a normal syringe-based blood draw, run it through a bedside device that has the antigen you want to vaccinate against, and then you'd have the vaccine," Szeto says.

Les chercheurs du MIT ont montré qu'ils peuvent utiliser un dispositif microfluidique "serrant les cellules" pour introduire des antigènes spécifiques à l'intérieur des cellules B du système immunitaire, offrant une nouvelle approche pour le développement et la mise en œuvre de vaccins cellulaires présentateurs d'antigène.

Ces vaccins, créés par la reprogrammation de cellules immunitaires propres d'un patient pour combattre les envahisseurs, sont très prometteurs pour le traitement du cancer et d'autres maladies. Cependant, plusieurs inefficacités ont limité leur traduction à la clinique, et un seul traitement a été approuvé par la Food and Drug Administration.

Alors que la plupart de ces vaccins sont créés avec des cellules dendritiques, une classe de cellules présentatrices d'antigène avec une fonctionnalité étendue dans le système immunitaire, les chercheurs démontrent dans une étude publiée dans Scientific Reports que les cellules B peuvent être conçus pour servir d'alternative.

«Nous voulions supprimer un obstacle important dans l'utilisation de cellules B comme population de cellules présentatrices d'antigène, en les aidant à complèter ou remplacer les cellules dendritiques», dit Gregory Szeto, un post-doc à l'Institut Koch du MIT for Cancer Research intégrative et auteur principal du document.

Darrell Irvine, un membre de l'Institut Koch et un professeur de génie biologique et des sciences des matériaux et en génie, est l'auteur principal de l'article.

Une nouvelle approche vaccinale en préparation

Les cellules dendritiques sont des cellules présentatrices de l'antigène naturellement plus polyvalentes. Dans l'organisme, elles échantillonnent en permanence des antigènes provenant d'envahisseurs potentiels, qu'elles traitent et présentent à leur surface cellulaire. Les cellules migrent alors vers la rate ou les ganglions lymphatiques où elles initient kes cellules T pour monter une attaque contre des cellules qui sont infectées ou cancéreuses, en ciblant des antigènes spécifiques qui sont ingérés et présentés.

En dépit de leur rôle essentiel dans le système immunitaire, les cellules dendritiques présentent des inconvénients lorsqu'elles sont utilisées pour les vaccins à base de cellules: Ils ont une courte durée de vie, ils ne se divisent pas lorsqu'elles sont activées, et elles sont relativement rares dans la circulation sanguine.

Les cellules B sont également des cellules présentant l'antigène, mais à la différence de cellules dendritiques, elles peuvent proliférer lorsqu'elles sont activées et sont abondantes dans le sang. Cependant, leur fonctionnement est plus limitée: considérant que les cellules dendritiques échantillonnent en permanence les antigènes qu'elles rencontrent, une cellule hôte est génétiquement programmé seulement pour se lier à un antigène spécifique qui correspond au récepteur sur sa surface. En tant que tel, une cellule B ne pourra généralement pas ingérer et afficher un antigène s'il ne correspond pas à son récepteur.

L'utilisation d'un dispositif microfluidique, les chercheurs du MIT ont réussi à surmonter cette barrière génétiquement programmé pour antigène absorption - en pressant les cellules B.

Grâce à "CellSqueeze," la plate-forme de l'appareil développé à l'origine au MIT, les chercheurs passent une suspension de cellules B et de l'antigène cible par de minuscules canaux parallèles, gravés sur une puce. Un système à pression positive déplace la suspension à travers ces canaux, qui peu à peu devient plus étroite, en appliquant une légère pression sur les cellules B. Cette pression ouvre de petits trous temporaires dans leurs membranes, permettant à l'antigène cible d'entrer par diffusion.

Ce processus charge effectivement les cellules avec des antigènes pour amorcer une réponse des CD8 - ou "tueuses" - cellules T, qui peuvent alors tuer les cellules cancéreuses ou d'autres cellules cibles.

Les chercheurs ont étudié les cellules B pressés dans la culture et ont découvert qu'ils pouvaient multiplier des cellules T spécifiques de l'antigène au moins autant que les méthodes existantes en utilisant des billes revêtues d'anticorps. Comme preuve de concept, les chercheurs ont ensuite transféré les cellules B pressés et les cellules T spécifiques de l'antigène dans des souris, en observant que les cellules B pressés pourraient étendre les cellules T dans la rate et dans les ganglions lymphatiques.

Les chercheurs affirment aussi que c'est la première méthode qui découple la livraison de l'antigène de l'activation des cellules B. Les cellules "B" sont activé lors de l'acquisition de l'antigène ou lorsqu'elles rencontrent un stimulus étranger qui les obligent à ingérer antigène à proximité. Cette activation provoque des cellules B à effectuer des fonctions très spécifiques, ce qui a des options pour la programmation d'un vaccin à base de cellules B limitées. L'utilisation de CellSqueeze contourne ce problème, et en étant en mesure de configurer séparément la livraison et de l'activation, les chercheurs ont plus de contrôle sur la conception du vaccin.

Gail Bishop dit que ce document présente une «nouvelle approche créative avec un potentiel considérable dans le développement des présentatrices de l'antigène vaccins cellulaires ".

"Les capacités de présentation de l'antigène des cellules B ont souvent été sous-estimé, mais ils sont de plus en plus appréciés pour leurs avantages pratiques des thérapies", dit Bishop, qui n'a pas participé à cette recherche. «Cette nouvelle approche technique permet des cellules de chargement B efficacement avec pratiquement tout antigène et a l'avantage supplémentaire de cibler les antigènes à la voie de présentation des cellules T CD8, facilitant ainsi l'activation de la cellules T tueuses souhaités dans de nombreuses applications cliniques."

Armon Sharei, maintenant un chercheur invité à l'Institut Koch, a développé CellSqueeze alors qu'il était un étudiant diplômé dans les laboratoires de Klavs Jensen, le professeur Warren K. Lewis de génie chimique et un professeur de science des matériaux et ingénierie, et Robert Langer, le David H. Koch Institut professeur et membre de l'Institut Koch. Sharei, Jensen, et Langer sont également auteurs de ce document.

Dans une étude distincte publiée le mois dernier dans la revue PLoS ONE, Sharei et ses collègues ont démontré que le premier dispositif CellSqueeze peut délivrer des macromolécules fonctionnelles dans les cellules immunitaires. La plate-forme a des avantages par rapport aux méthodes existantes de livraison, y compris l'électroporation et les virus génétiquement modifiés, qui sont limités à fournir des acides nucléiques. Bien que les acides nucléiques peuvent coder pour une cellule d'un antigène cible, ces procédés présentent des inconvénients indirects: ils ont une capacité limitée à coder pour les antigènes difficiles à identifier, en utilisant les acides nucléiques, cela comporte un risque pour la modification accidentelle du génome. Ces méthodes sont également toxiques, et peuvent causer des dommages aux cellules et leurs morts. En fournissant des protéines directement dans les cellules avec une toxicité minimale, CellSqueeze évite ces inconvénients et, dans cette nouvelle étude, démontre la promesse d'être une plate-forme polyvalente pour créer des vaccins plus efficaces à base de cellules.

«Notre rêve est de répandre toute une classe de thérapies qui impliquent de prendre vos propres cellules, de leur dire quoi faire, et de les remettre dans votre corps pour combattre votre maladie, quelle qu'elle soit», dit Sharei.

Après avoir développé CellSqueeze au MIT, Sharei a co-fondé SQZ Biotech en 2013 pour développer et commercialiser la plate-forme plus avant. Tout comme l'entreprise a grandi depuis - maintenant jusqu'à 13 salariés - le dispositif a également évolué. Sharei, aujourd'hui PDG de la société, affirme que par l'amélioration de la conception et de l'augmentation du nombre de canaux, la génération actuelle a un débit de 1 million de cellules par seconde.

Prochaines étapes

Les chercheurs disent qu'ils prévoient maintenant d'affiner leur vaccin à base de cellules B pour optimiser la distribution et la fonction des cellules immunitaires dans le corps. Une approche basée sur des cellules B pourrait également réduire la quantité de sang du patient nécessaire pour préparer un vaccin. À l'heure actuelle, les patients recevant des vaccins à base de cellules doivent avoir une prise de sang pendant plusieurs heures à chaque fois qu'une nouvelle dose doit être préparée.

Pendant ce temps, SQZ Biotech vise à réduire l'empreinte de son dispositif, ce qui pourrait réduire le temps et le coût nécessaires pour concevoir des vaccins à base de cellules.

«Nous projetons un système futur, si nous pouvons profiter de sa nature microfluidique, comme un dispositif de chevet ou déployable sur le terrain», dit Sharei. «Au lieu de l'expédition de vos cellules hors de ce grand établissement, centralisée, vous pouvez le faire dans votre hôpital ou dans un cabinet de votre médecin."

Comme la biologie et de la technologie deviennent plus raffinées, les auteurs affirment que leur approche pourrait potentiellement être une méthode plus efficace, plus efficace et moins coûteuse pour le développement de thérapies à base de cellules pour les patients.

"Plus tard, vous pourriez potentiellement obtenir suffisamment de cellules à partir d'une prise d'une seringue normale dans une artère, faire passer le contenu à travers un dispositif de chevet qui a l'antigène contre lequel vous voulez la vacciner, puis vous auriez le vaccin," dit Szeto.

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MessageSujet: Re: Cellules NK   Cellules NK Icon_minitimeVen 15 Aoû 2014 - 16:40

Melbourne researchers have revealed the critical importance of highly specialized immune cells, called natural killer cells, in killing melanoma cells that have spread to the lungs.

These natural killer cells could be harnessed to hunt down and kill cancers that have spread in the body.

The team, from the Walter and Eliza Hall Institute, also found natural killer cells were critical to the body's rejection of donor bone marrow transplants and in the runaway immune response during toxic shock syndrome.

The discoveries came after the team showed that a protein called MCL-1 was crucial for survival of natural killer cells, in research published today in the journal Nature Communications. The discovery will help to determine how natural killer cells can be manipulated to fight cancers and other disorders.

Dr Nick Huntington, Dr Priyanka Sathe and Ms Rebecca Delconte from the Walter and Eliza Hall Institute said MCL-1 could be a target for boosting or depleting natural killer cell populations to treat disease. Natural killer cells are immune predators, scouring the body in search of foreign invaders such as viruses, and sensing changes in our own cells that are associated with cancer.

Dr Huntington said the team showed natural killer cells were needed to fight off invading tumor cells that had spread past the original cancer site.

"We discovered MCL-1 is absolutely essential for keeping natural killer cells alive," Dr Huntington said. "Without natural killer cells, the body was unable to destroy melanoma metastases that had spread throughout the body, and the cancers overwhelmed the lungs."

"Knowing how important natural killer cells are for detecting and destroying cancer cells as they spread suggests they would be a good target for boosting immune defenses to treat cancer."

Natural killer cells are present in high frequency in our blood and patrol the body's 'frontlines' -- the lungs, intestines, mucous membranes and skin -- to detect and destroy diseased cells. However these predatory natural killer cells are a double-edged sword.

Dr Huntington said the team showed natural killer cells also played a role in death from toxic shock (sepsis), and in rejecting bone marrow transplants.

"Natural killer cells led the response that caused rejection of donor stem cells in bone marrow transplantations," Dr Huntington said. "They also produced inflammatory signals that can result in toxic shock syndrome, a potentially fatal illness caused by bacterial toxins that causes a whole-body inflammatory reaction."

Dr Huntington said the discovery provided a solid lead to look for ways of boosting natural killer cells when they are needed in higher supply, or depleting them when they are causing illness.

"We showed MCL-1 levels inside the cell increase in response to a blood cell signalling protein called interleukin 15 (IL-15). We previously knew IL-15 boosted production and survival of natural killer cells, and we have shown that IL-15 does this by initiating a cascade of signals that tell the natural killer cell to produce MCL-1 to keep it alive."

"Now that we know the critical importance of MCL-1 in the survival of natural killer cells, we are investigating how we might manipulate this protein, or other proteins in the pathway, to treat disease," Dr Huntington said.


Des Chercheurs de Melbourne ont révélé l'importance cruciale des cellules immunitaires très spécialisées, appelées cellules tueuses naturelles, pour tuer les cellules de mélanome qui se sont propagées dans les poumons.

Ces cellules tueuses naturelles pourraient être mises à profit pour traquer et tuer les cancers qui se sont propagées dans le corps.

L'équipe, de la Walter and Eliza Hall Institute, a également constaté des cellules tueuses naturelles ont provoqué le rejet par le corps des greffes de moelle osseuse du donneur et la réponse immunitaire d'emballement pendant le syndrome de choc toxique.

Les découvertes sont venus après que l'équipe a montré qu'une protéine appelée MCL-1 a été cruciale pour la survie des cellules tueuses naturelles, la recherche publiée aujourd'hui dans la revue Nature Communications. Cette découverte permettra de déterminer comment les cellules NK peuvent être manipulées pour lutter contre les cancers et d'autres troubles.

Le Dr Nick Huntington, le Dr Priyanka Sathe et Mme Rebecca Delconte de la Walter and Eliza Hall Institute disent que MCL-1 pourrait être une cible pour stimuler ou d'appauvrir des populations de cellules tueuses naturelles pour traiter la maladie. Les cellules NK sont des prédatrices immunitaires, parcourant le corps à la recherche d'envahisseurs étrangers tels que des virus, et la détection de changements dans nos propres cellules, changements qui sont associées à un cancer.

Dr Huntington dit que l'équipe a montré que des cellules tueuses naturelles sont nécessaires pour lutter contre les cellules tumorales envahissantes qui s'était propagé au-delà du site de cancer d'origine.

"Nous avons découvert que MCL-1 est absolument essentiel pour maintenir les cellules tueuses naturelles en vie", a déclaré le Dr Huntington. «Sans les cellules tueuses naturelles, le corps était incapable de détruire les métastases du mélanome Cellules NK 307276 qui s'étaient propagées dans tout le corps, et les tumeurs dans les poumons."

"Sachant l'importance des cellules tueuses naturelles sont pour détecter et détruire les cellules cancéreuses qui se propagent suggère qu'ils seraient une bonne cible pour stimuler les défenses immunitaires pour traiter le cancer."

Les cellules tueuses naturelles sont présentes en haute fréquence dans notre sang et patrouillent »les lignes de front» de l'organisme - les poumons, les intestins, les muqueuses et la peau - pour détecter et de détruire les cellules malades. Cependant, ces cellules tueuses naturelles prédatrices sont une arme à double tranchant.

Dr Huntington dit que l'équipe a montré des cellules tueuses naturelles ont également joué un rôle dans la mort par choc toxique (septicémie), et en rejetant les greffes de moelle osseuse.

"Les cellules tueuses naturelles ont mené la réponse qui a provoqué le rejet des cellules souches du donneur de greffes de moelle osseuse», a déclaré le Dr Huntington. "Ils ont aussi produit des signaux inflammatoires qui peuvent entraîner un syndrome de choc toxique, une maladie potentiellement mortelle causée par des toxines bactériennes qui provoque une réaction inflammatoire de l'ensemble du corps."

Le Dr Huntington dit que la découverte a fourni une solide avancée pour chercher des moyens de stimuler les cellules tueuses naturelles quand il y a nécessité d'une offre plus élevée, ou pour les éliminer quand elles sont à l'origine des maladies.

"Nous avons montré que les niveaux de Mcl-1 à l'intérieur des cellules augmentait en réponse à une protéine de cellule sanguine appelée interleukine 15 (IL-15). Nous savions déjà que l'IL-15 stimulait la production et la survie des cellules tueuses naturelles, et nous avons montré que l'IL-15 fait cela en initiant une cascade de signaux qui indiquent à la cellule tueuse de produire MCL-1 pour la conserver en vie ".

"Maintenant que nous savons l'importance cruciale de MCL-1 dans la survie des cellules tueuses naturelles, nous étudions comment nous pouvons manipuler cette protéine, ou d'autres protéines de la voie, pour traiter la maladie," a déclaré le Dr Huntington.
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MessageSujet: Re: Cellules NK   Cellules NK Icon_minitimeMer 5 Fév 2014 - 23:50

La protéine STAT1 est impliqué dans la défense de l'organisme contre les agents pathogènes et pour inhiber le développement de tumeurs. Si les niveaux de la protéine sont hors d'équilibre, la maladie peut survenir. Des chercheurs de l' Université de médecine vétérinaire de Vienne ont développé une souris dont les niveaux de STAT1 peuvent être modifiées à volonté, permettant l'étude de la participation de STAT1 dans divers procédés . Le travail a été publié dans la revue en ligne PLoS ONE .

STAT1 ( transducteur de signal et activateur de la transcription 1) est un membre d'une famille de facteurs de transcription, des protéines cellulaires qui contrôlent si et quand des gènes particuliers sont actifs. STAT1 transmet des signaux à partir des interférons pour le système immunitaire. Les animaux avec trop peu de STAT1 souffrent de réponses immunitaires faibles et sont susceptibles de développer des tumeurs : les patients cancéreux humains ont souvent des mutations dans leur gène STAT1. D'autre part, une trop grande STAT1 amène le système immunitaire à réagir de façon excessive chez l'homme et aboutit souvent à des maladies auto-immunes. Il est donc essentiel de veiller à la bonne dose de STAT1 dans le corps.

Le dosage de STAT1 chez la souris

Nicole R. Leitner de l'Institut de l'Elevage et de la génétique et ses collègues rapportent maintenant le développement d'une souris génétiquement modifiée où le niveau de STAT1 peut être raffiné. La production de STAT1 est sous le contrôle de la doxycycline, qui est ajouté à l'eau potable. Si moins de doxycycline est donnée, les niveaux sont d'autant plus faible de STAT1 , en ajoutant plus de doxycycline dans l'eau, on a des niveaux plus élevés de STAT1 . Le système permet aux chercheurs d'étudier le rôle précis de STAT1 dans diverses maladies telles que le cancer du sein ou des maladies infectieuses.

" Les souris dont le STAT1 peut être complètement éteint, appelé souris knock-out , ont été  employé depuis un certain temps. La particularité de notre modèle est sa capacité à produire une dose exacte de la protéine. Cela rend possible pour nous de examiner les origines et le déroulement de nombreuses maladies et, finalement, de tester des remèdes possibles pour eux », dit Leitner . Mathias Müller , le directeur de l'Institut , qui est excité par le potentiel possible. Comme il le souligne , «nous étudions actuellement la fonction de STAT1 dans diverses formes de cancer, comme le cancer du sein et la leucémie. Dans l'avenir, il pourrait être possible d' utiliser l'information sur la quantité de STAT1 dans la cellule pour donner une indication sur la la progression des maladies et donc d'orienter le choix de la thérapie ".

Traduit de l'anglais
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MessageSujet: Re: Cellules NK   Cellules NK Icon_minitimeSam 7 Sep 2013 - 10:50

6 septembre 2013 - Mammals contain cells whose primary function is to kill other cells in the body. The so-called Natural Killer (NK) cells are highly important in defending our bodies against viruses or even cancer. Scientists at the University of Veterinary Medicine, Vienna (Vetmeduni Vienna) provide evidence that NK cell activity can be influenced by phosphorylating a protein (STAT1) in NK cells. The results, which could be of immediate therapeutic relevance, are published in the journal Cell Reports.

Since its discovery in the early 1990s, the protein STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1) has been found to be central in passing signals across immune cells, ensuring that our bodies react quickly and appropriately to threats from viruses or other pathogens. Animals without STAT1 are also prone to develop cancer, suggesting that STAT1 is somehow involved in protection against malignant cells. The STAT1 protein is known to be phosphorylated on at least two positions: phosphorylation of a particular tyrosine (tyr-701) is required for the protein to enter the cell nucleus (where it exerts its effects), while subsequent phosphorylation of a serine residue alters the way it interacts with other proteins, thereby affecting its function.

Natural Killer (NK) cells are among the first cells to respond to infections by viruses or to attack malignant cells when tumours develop. When they detect cells to be targeted, they produce a number of proteins, such as granzyme B and perforin, that enter infected cells and destroy them from within. Clearly, the lethal activity must be tightly controlled to prevent NK cells from running wild and destroying healthy cells or tissues. How is this done?

Eva Maria Putz and colleagues at the Institute of Pharmacology and Toxicology of the University of Veterinary Medicine, Vienna (Vetmeduni) have now investigated the importance of STAT1 phosphorylation in NK cells. The researchers found that when a particular serine residue (ser-727) in the STAT1 protein is mutated, NK cells produce far higher amounts of granzyme B and perforin and are far more effective at killing a wide range of tumour cells. Mice with the correspondingly mutated Stat1 gene are far less likely to develop melanoma, leukemia or metastasizing breast cancer. On the other hand, when the same serine residue is phosphorylated, the NK cells are less able to kill infected or cancerous cells.

The Vetmeduni researchers have accumulated a body of evidence to suggest that the cyclin-dependent kinase CDK8 phosphorylates STAT1 on serine 727. Surprisingly, this phosphorylation does not require prior phosphorylation of the activating tyrosine residue, at least in NK cells. Instead, it seems to represent a way in which the lethal activity of the NK cells is kept in check. Putz is keen to note the potential significance of the finding. As she says, "If we can stop CDK8 from inactivating STAT1 in NK cells, we could stimulate tumour surveillance and thus possibly have a new handle on treating cancer, harnessing the body's own weapons against malignant cells."

Les Mammifères ont des cellules dont la fonction principale est de tuer d'autres cellules dans le corps. Les cellules Natural Killer dits ( NK) sont très importantes dans la défense de notre corps contre les virus ou même le cancer . Les scientifiques de l'Université de médecine vétérinaire de Vienne ( Vetmeduni Vienne ) fournissent la preuve que l'activité des cellules NK peut être influencée par la phosphorylation d'une protéine ( STAT1 ) dans les cellules NK. Les résultats, qui pourraient présenter un intérêt thérapeutique immédiat, sont publiés dans la revue Cell .

Depuis sa découverte au début des années 1990, la protéine STAT1  est connu pour être au cœur de la transmission des signaux entre les cellules immunitaires , veiller à ce que notre corps réagissent rapidement et de manière appropriée aux menaces de virus ou d'autres agents pathogènes. Les animaux sans STAT1 sont également susceptibles de développer un cancer , ce qui suggère que STAT1 est en quelque sorte impliqué dans la protection contre les cellules malignes. La protéine STAT1 est connu pour être phosphorylé sur au moins deux positions : la phosphorylation d'une tyrosine particulier ( Tyr- 701 ) est nécessaire pour la protéine pour entrer dans le noyau de la cellule (où elle exerce ses effets ) , tandis que la phosphorylation subséquente d'une sérine altère des résidus et la façon dont ils interagissent avec d'autres protéines , ce qui affecte leurs fonctions.

Les cellules tueuses naturelles ( NK) sont parmi les premières cellules à répondre à des infections par des virus ou d'attaquer les cellules malignes lorsque les tumeurs se développent . Quand ils détectent les cellules à cibler , ils produisent un certain nombre de protéines, telles que granzyme B et de la perforine , qui entrent dans les cellules infectées et les détruisent de l'intérieur. De toute évidence, l'activité létale doit être contrôlée étroitement pour empêcher les cellules NK de se répandre et de détruire les cellules ou les tissus sains.

Eva Maria Putz et ses collègues de l'Institut de pharmacologie et de toxicologie de l'Université de médecine vétérinaire de Vienne ( Vetmeduni ) ont étudié l' importance de la phosphorylation de STAT1 dans les cellules NK . Les chercheurs ont constaté que quand un résidu sérine particulier (SER -727 ) est muté dans la protéine STAT1, les cellules NK produisent des quantités beaucoup plus élevées de granzyme B et de perforine et sont beaucoup plus efficaces pour tuer un grand nombre de cellules tumorales. Les souris avec le gène muté Stat1 correspondante sont beaucoup moins susceptibles de développer des métastasses d'un mélanome , de la leucémie ou du cancer du sein Cellules NK 307276Cellules NK 307186Cellules NK 307163. D'autre part , lorsque le même résidu sérine est phosphorylée , les cellules NK sont moins capables de tuer les cellules infectées ou cancéreuses .

Les chercheurs Vetmeduni ont accumulé un corpus de preuves pour suggérer que la kinase cycline-dépendante CDK8 phosphorylate STAT 1 sur sérine 727 . Etonnamment , cette phosphorylation ne nécessite pas la phosphorylation préalable du résidu tyrosine d'activation, au moins dans les cellules NK . Au lieu de cela , il semble représenter un moyen par lequel l'activité meurtrière des cellules NK est tenu en échec . Putz tient à souligner l'importance potentielle de la constatation. Comme elle le dit , «Si nous pouvons arrêter CDK8 d'inactiver STAT1 dans les cellules NK , nous pourrions stimuler la surveillance de la tumeur et donc éventuellement avoir une nouvelle poignée sur le traitement du cancer , en exploitant les propres armes de l'organisme contre les cellules malignes. "
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MessageSujet: Re: Cellules NK   Cellules NK Icon_minitimeMer 28 Nov 2012 - 13:42

(Nov. 27, 2012) — Researchers at The Scripps Research Institute (TRSI) are fueling the future of cancer treatment by improving a powerful tool in disease defense: the body's immune system. By revealing a novel but widespread cell signaling process, the scientists may have found a way to manipulate an important component of the immune system into more effectively fighting disease.

Des chercheurs de l'Institut de recherche Scripps (TRSI) alimentent l'avenir du traitement du cancer par l'amélioration d'un outil puissant pour la défense maladie: le système immunitaire du corps. En révélant un nouveau mais très répandu processus de signalisation cellulaire, les scientifiques ont peut-être trouvé un moyen de manipuler plus efficacement un élément important du système immunitaire dans la lutte contre la maladie.

The study, recently published online ahead of print by the journal Blood, shows that disabling a particular enzyme, called ItpkB, in mice improves the function of a type of immune cell called Natural Killer cells.

Une étude établit que fermer une enzyme particulière nommée Itpkb améliore la fonction du type ce cellules immunitaires appelées tueuses naturelles.

"This is an exciting finding because it could possibly lead to the development of drugs that improve Natural Killer cell function," said TSRI Associate Professor Karsten Sauer, PhD, who led the study. "Natural Killer cells have gained clinical interest as innovative biological therapeutics for certain cancers and also in certain infectious diseases."

C'est une découverte excitante parce que ça pourrait mener au développement de médicaments qui améliorent le travail des cellules tueuses. Les cellules naturellement tueuses ont gagné un intérêt clionique comme innovation thérapeutiques contre certains cancers.

The Body's 'SWAT Team'

l'équipe SWAT du corps.

Natural Killer cells patrol the body and detect characteristic alterations on the surface of cancer cells or virus-infected cells. Through a complicated and little understood signaling machinery -- a domino effect of molecular reactions in a cell that ultimately produces a certain signal -- Natural Killer cells then destroy such "stressed" cells.

Les cellules naturellement tueuses patrouillent le corps et détectent des altérations génétiques sur la surface des cellules cancéreuses ou des cellules infectées par un virus. À travers un réseau compliqué et peu compris, un effet dominos de réactions moléculaires qui au final produit un certain effet, les cellules NK détruisent les cellules stressées.

Compared to other types of immune cells, Natural Killer cells kill these cells quickly. This makes Natural Killer cells important early responders of the immune system. Not surprisingly, researchers have explored engaging this "SWAT team" of the body therapeutically, particularly in blood cancers.

Comparé aux autres types de cellules immunitaires, les cellules naturellement tueuses tuent ce genre de cellules rapidement. Cela fait des cellules cancéreuses des répondantes rapides du système immunitaires. Naturellement cette équipe SWAT a intéressé les chercheurs particulièrement pour les cancers du sang.

However, to date, the therapeutic efficacy of Natural Killer cells has been limited. "A key bottleneck is our limited understanding of signaling mechanisms that dampen Natural Killer cell function," Sauer said.

Toutefois l'efficacité thérapeuthique est demeurée limitée. Il y a un goulot d'étranglement sur la compréhension de ces mécanismes cellulaires freine la fonction cellulaire.

Sauer and colleagues' new research reveals crucial details of this puzzle.

Sauer et ses collègues ont détaillé plus avant la compréhension du puzzle.

A Way to Prime the Attack

un moyen d'initier l'attaque.

The Sauer group had previously identified ItpkB as a key regulator of immune function. ItpkB acts primarily by producing IP4, a small molecule messenger that controls the functions of various other important signaling molecules. IP4 can improve or inhibit signaling depending on the cell type in which it is produced.

Le groupe de Sauer a identifié Itpkb comme un régulateur de la fonction immunitaire. Itpkb agit premièrement en produisant IP4, une petite molécule messagère qui contrôle les fonctions de molécules d'importants chemins cellulaires. IP4 peut améliorer ou inhiber dépendant le type de cellules envers laquelles cette molécule est produite.

The new research showed that Natural Killer cells from mice lacking ItpkB show elevated signaling and function better than Natural Killer cells that have the enzyme. As a result, mice lacking ItpkB are more effective than mice expressing ItpkB in attacking cells that display characteristic surface changes of cancer cells.

La nouvelle recherche a montré que les cellules naturellement tueuses de souris manquant de IPTkb montre un taux élevé de Nk et que ces Nk fonctionnent mieux que les cellules nk qui ont cet enzyme. Comme résultat, les souris manquant de Itpkb sont plus efficaces que les souris qui expriment Itpkb pour attaquer les cellules qui montrent des signes de changement vers le cancer.

"The enzyme ItpkB has unique features that facilitate its highly specific inhibition by small molecules," said Sauer. "Our findings suggest that such compounds could possibly be used to improve Natural Killer cell function therapeutically. If successful, this could overcome a bottleneck and engage the body's SWAT team to fight cancer."

Cet enzyme Itpkb a des caractéristiques uniques qui facilitent son inhibition hautement spécifique par des petites molécules. Nos découvertes montrent que de telles molécules pourraient possiblement être utilisées pour améliorer la fonction des NKs . Cela pourrait, si ça réussi, vaincre le goulot d'étranglement et engager l'équipe SWAT dans la lutte contre le cancer.
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MessageSujet: Re: Cellules NK   Cellules NK Icon_minitimeJeu 28 Aoû 2008 - 11:03

Aug. 28, 2008) — Scientists at the University of York have discovered a new role for a population of white blood cells, which may lead to improved treatments for chronic infections and cancer.

Les scientifiques ont découvert unnouveau rôle aux cellules NK, une sorte cellules blanches, qui pourrait conduire à améliorer les traitements pour les maladies infectueuses chronique et le cancer.

Natural Killer (or NK) cells are abundant white blood cells that were recognised over 30 years ago as being able to kill cancer cells in the test tube. Since that time, a role for NK cells in activating other white blood cells (including ‘T’ lymphocytes and phagocytes) and in directing how the immune system responds to a wide range of infections has also been established.

Les cellules tueuses ou NK sont abondantes parmi les cellules blanches et c'est reconnu depuis plus de 30 ans qu'elles peuvent tuer les cellules cancéreuses dans l'éprouvette

Because of these properties, NK have been widely regarded as being of benefit in the fight against cancer and infection, and methods to increase NK cell activity underpin a range of new experimental anti-cancer drugs and anti-infectives.

However, a research team in the University’s Centre for Immunology and Infection and led by Professor Paul Kaye, has now demonstrated that NK cells also make chemicals that inhibit immune responses.

Toutefois il a été démontré que ces cellules produisaient une substance chimiques qui inhibaient la réponse immunitaire.

The research, published in the latest issue of the journal Immunity, has shown that in an experimental model of the tropical disease visceral leishmaniasis, too many NK cells can actually make the disease worse. They have identified that NK cells produce a chemical called interleukin-10 that can counteract many of the otherwise beneficial effects of these cells.

Les Nk produisent de l'interlukin 10 ce qui annulent ls effets bénéfiques qu'elles peuvent avoir.

Professor Kaye said: "Other researchers have suggested in the past that NK cells might not always be good for you, but we now have the first direct evidence that this can actually be the case. Although we have worked on an infectious disease, the same is likely to be true for NK cells in cancer. So, in practical terms, it means that we need to consider more carefully exactly how we use therapies that affect NK cells, to maximize their beneficial role."

À partir de ce savoir, il faut maximiser les effets bénifiques des cellules NK en bloquant cette propriété inhibitrice.

The new findings also open up the potential of developing new drugs that specifically target the beneficial properties of NK cells, and which leave their inhibitory properties switched off. Conversely, in autoimmune diseases, where the immune system is too active, it may be possible to stimulate NK cells to turn it off.
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MessageSujet: Cellules NK   Cellules NK Icon_minitimeLun 22 Mai 2006 - 10:06

Percée majeure dans le traitement des cancers et maladies infectieuses
28 août 2005

Le Dr André Veillette et son équipe publient dans la prestigieuse revue Nature Immunology du groupe Nature les résultats de travaux qui pourraient avoir un impact majeur sur le traitement du cancer et des maladies infectieuses. Les traitements actuels ne parviennent souvent qu’à des résultats mitigés face à ces types de maladies qui touchent des centaines de milliers de canadiens.

La découverte de l’équipe du Dr Veillette a permis d’identifier l’un des mécanismes fondamentaux contrôlant l’activité des cellules NK (« natural killer ») du système immunitaire. Ces cellules meurtrières sont produites par le système immunitaire et sont responsables de reconnaître et détruire les cellules cancéreuses et les cellules infectées par des virus tels les virus de l’hépatite et de l’herpès. Une déficience en cellules NK mène à une fréquence accrue de cancers et d’infections sévères. La percée réalisée par le Dr Veillette a démontré qu’une molécule nommée EAT-2, présente dans les cellules NK, supprime la fonction meurtrière de ces cellules. Une inhibition de cette molécule EAT-2 par des médicaments pourrait donc mener à une augmentation de l’activité des cellules NK, aidant ainsi à combattre les cancers et les infections.

Cette publication constitue un jalon déterminant dans le programme de recherche du Dr Veillette, qui est un expert international de l’identification des mécanismes moléculaires contrôlant la réponse immunitaire. L’article, qui sera publié « online » le 28 août 2005 dans Nature Immunology, apporte une preuve génétique du rôle inhibiteur de EAT-2 dans les cellules NK. Il est le fruit de plus de cinq années de travaux intenses menés par l’équipe du Dr Veillette.

Plus spécifiquement, cette découverte établit, à l’aide de souris chez qui la protéine EAT-2 est éliminée par des manipulations génétiques, que la suppression de EAT-2 mène à la production de cellules NK qui sont beaucoup plus efficaces à tuer les cellules cancéreuses. Donc une inhibition de la fonction de EAT-2 par des médicaments pourrait stimuler la fonction meurtrière des cellules NK, augmentant ainsi leur capacité de détruire les cellules cancéreuses et les cellules infectées par des virus. Ce type de médicaments pourrait être utilisé en combinaison avec la chimiothérapie et la radiothérapie pour augmenter l’efficacité des traitements anticancéreux. Par le passé, plusieurs équipes à travers le monde avaient essayé de développer des méthodes pour augmenter l’activité meurtrière des cellules NK, mais sans succès. La découverte de l’équipe du Dr Veillette ouvre donc une piste importante pour y parvenir.

Dernière édition par Denis le Jeu 28 Aoû 2008 - 11:12, édité 1 fois
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