Le PI-103

The phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/ mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway plays a pivotal role in the growth and survival of various cancers. Small molecule inhibitors targeting PI3K/AKT/mTOR pathway (eg. Wortmannin, LY294002, PI-103, PI828) are promising anti cancer agents. Major drawbacks of these drugs are their poor water solubility and off-target toxicity. Nanoscale drug delivery systems have been harnessed as drug carriers to target tumours through enhanced permeation and retention effect. In this study, we developed a nanoformulation of PI103, a potent dual PI3K/mTOR inhibitor, to improve delivery and reduce side effects. PI103 was encapsulated in a homogeneous self-assembled mixture of phosphatidylcholine and cholesterol. DSPE-PEG protective shell was introduced to increase its circulation time. Thin-film-hydration technique followed by extrusion through 200 nm porous membranes developed nanoparticles of 110-150 nm size with 0.15-0.20 mM drug loading. Release kinetics study confirmed the stability of this formulation in PBS for several days as well as a sustained release property in in-vitro Cell Lysate system. In-vitro cell proliferation assay demonstrated improved cytotoxicity of nanoformulated PI103 in murine breast cancer cell line 4T1 and K-ras upregulated and PTEN suppressed ovarian cancer model cells. Fluorescent Activated Cell Sorting (FACS) analysis with FITC tagged Annexin-V, an early apoptosis marker, showed increased apoptosis with the nanoformulation than the free drug. Western blot analysis expressed more potent inhibition of PI3 kinase/Akt pathway by the nanoformulated PI103. These results indicate that nanoformulation can enhance the potential of PI103.

Voici des nouvelles ( avril 2012) de ce médicament qui semble prometteur parce qu'il bloque deux chemins cellulaire qui jouent un rôle dans la survie des cancers : le PI3K et le mTOR :

Il fait partie de la famille des inhibiteurs PI3K/mTOR donc (Wortmannin, LY294002, PI-103, PI828) de bons médicaments sauf que l'inconvénient majeur c'est que ce ne sont pas des thérpies ciblées et qu'ils ne sont pas très solubles dans l'eau.

Il y a une étude pour développé une nanoformulation du médicament PI103 pour améliorer la livraison à la tumeur et réduire les effets toxiques. Le PI-103 a été encapsulé dans une mixture de phosphatydilcoline et de cholestérol et une enveloppe protectrice a été ajouté pour allonger le temps qu'il circule dans l'organisme. D'autres manipulations ont aussi été effectué pour avoir au final un médicament amélioré et dont la stabilité a été testé.

Des tests en laboratoire ont montré une cytotoxicité plus élevé de la nano PI103 dans des cellules cancéreuse du provenant de souris (je crois ?), des effets aussi sur des cellules de cancer de avec le K-ras plus régulé et le P-ten supprimé.

L'apoptose (le suicide des cellules cancéreuses) est amélioré avgec la version nano du médicament. Les chemins cellulaires Pi3K/AKt sont égalment plus inhibé avec cette version du médicament. Tout cela indique donc que le médicament PI103 est amélioré dans la version nanno.

Une nouvelle substance est exceptionnellement capable de bloquer la croissance de cancers cérébraux



En tentant de déterminer comment une classe de composés bloque les signaux cellulaires, les scientifiques de l'université de Californie à San-Francisco ont identifié ce qui est peut-être le candidat médicament le plus puissant jamais disponible pour traiter une variété de tumeurs cérébrales hautement nocives.

Le composé, le PI-103, a montré une puissance unique contre la prolifération des cellules cancéreuses dans les études conduites chez les souris à qui l'on avait greffé des cellules humaines gliomateuses. Les gliomes sont la forme la plus commune de cancers du et sont très difficiles à traiter. Ce travail est publié dans le numéro online de mai 2006 dans le journal médical Cancer Cell.

L'administration américaine du médicament ( Food and Drug Administration -FDA ), a il y a cinq ans autorisé la mise sur le marché du Gleevec qui se comporte comme une nouvelle stratégie prometteuse contre le cancer. Le Gleevec était le premier médicament qui bloquait des signaux cellulaires appelés protéines kinases. Un autre groupe de kinases appelé les kinases lipides émergent maintenant comme étant d'importantes cibles, spécialement les alpha kinases, un enzyme que l'on retrouve fréquemment hyperactif dans les cancers du , du , du et de l'estomac. Mais leur nombre élevé et l'incertitude par laquelle ils agissent dans l'organisme a bloqué les progrès. Des médicaments qui inhibent un grand nombre de kinases sont la source inévitable de toxicité et sont de pauvres candidats pour être des médicaments.

Pour surmonter ces difficultés, le Dr Kevan Shokat, investigateur à l'université de Californie et ses collègues ont développé une stratégie pour systématiquement inhiber des kinases dans le but d'identifier celles qui pourraient être des cibles principales pour traiter des tumeurs cérébrales. En utilisant ce nouvel outil le Dr William Weiss, MD, professeur associé de neurologie à l'université de Californie a développé une stratégie pour traiter les gliomes. Ces cancers sont parmi les plus fréquentes tumeurs de l'enfance.

Le PI-103 est exceptionnellement efficace contre les gliomes chez les souris. Les auteurs pensent que l'inhibiteur est un candidat médicament prometteur. Les neurologues de l'université de Californie sont occupés de tenter de lancer un essai clinique d'ici un an.

L'équipe de chercheurs a découvert que les effets inhibiteurs viennent de leur double impact. Ils inhibent à la fois les kinases PI3 et une protéine kinase connue sous le nom de mTOR. Des essais cliniques utilisant seulement les inhibiteurs de mTOR ont eu un résultat décevant. Une des raisons, pour les auteurs, est que ces deux kinases font partie d'un même système. Le nouvel inhibiteur bloque à la fois les PI3 et les mTOR, une stratégie qui apparaît être particulièrement efficace pour retarder la croissance des gliomes.