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Denis
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeSam 12 Jan 2019 - 11:05

Des chercheurs américains dirigés par Michael Freeman, directeur du programme de recherche sur le cancer à l'Hôpital Cedars-Sinai de Los Angeles, ont identifié un nouveau facteur génétique de la forme mortelle du cancer de la prostate, ainsi qu'une molécule pouvant être utilisée pour l’attaquer.

Les tests ont été menés chez des souris de laboratoire. S’ils sont confirmés chez l'homme, ils pourraient permettre de maîtriser plus efficacement certains types agressifs de cancer de la prostate, première cause de cancer chez les hommes en France avec 71 000 nouveaux cas estimés par an.

Pour leur étude, l'équipe de chercheurs a analysé les données génétiques et moléculaires des patients atteints de cancer de la prostate. Cette analyse leur a permis de mettre en évidence une activité élevée de la molécule Onecut2 dans les tumeurs de patients dont le cancer de la prostate résiste au traitement hormonal. Onecut2 est une molécule nécessaire au corps pour fabriquer certaines protéines.

L'équipe a découvert que cette molécule interfère avec l'activité des protéines des récepteurs aux androgènes, cibles de l’hormonothérapie, utilisée pour traiter le cancer de la prostate. Ce processus pourrait permettre au cancer de devenir moins dépendant des hormones pour son développement.

Dans le même temps, Onecut2 amène certaines cellules cancéreuses à se transformer en une variété plus agressive qui résiste à l'hormonothérapie. "Ces actions jumelles d'Onecut2 pourraient aider à expliquer comment certains cancers de la prostate échappent à la thérapie hormonale et deviennent plus agressifs", développe Michael Freeman, l’un des chercheurs participant à l’étude.

Ces chercheurs ont ensuite identifié un composé, CSRM617, susceptible de contrecarrer Onecut2 en réduisant significativement la taille des métastases. "Nos recherches suggèrent qu'Onecut2 est un régulateur important des formes mortelles de cancer de la prostate, qui pourrait constituer une cible thérapeutique utile chez près d'un tiers des patients dont le cancer se propage et échappe à l'hormonothérapie", déclare Michael Freeman.

"Nous avons besoin de nouvelles stratégies pour empêcher le cancer de la prostate de devenir mortel pour les milliers d'hommes dont la maladie résiste à la thérapeutique hormonale", explique Michael Freeman. "Ces découvertes sont emblématiques du travail de changement de paradigme mené dans le domaine du cancer", a poursuivi Dan Theodorescu, directeur de l'institut du cancer à l’origine de l’étude. "Ils montrent comment nos chercheurs relient la découverte scientifique au développement clinique de nouveaux traitements qui auront un impact sur les patients".

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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeMar 27 Nov 2018 - 19:33

Depuis quelques semaines, un nouvel examen du cancer de la prostate est pratiqué dans le service de médecine nucléaire du CHRU de Brest. Il permet de détecter beaucoup plus précocement les récidives. Selon ce CHU, "L’utilisation en imagerie médicale du PSMA, un marqueur spécifique, va révolutionner la prise en charge de la maladie.

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez l’homme de plus de 50 ans avec près de 50 000 nouveaux cas par an. Il représente la seconde cause de décès (9 000 par an) chez l’homme après le cancer pulmonaire. Le professeur Georges Fournier, chef du service d’urologie du CHRU de Brest, détaille : "Même découvert à un stade précoce et traité par chirurgie ou radiothérapie, le cancer de la prostate comporte un taux de 30 % de récidives, ce qui est une incidence assez élevée".

Jusqu’ici, l’augmentation d’un indicateur nommé PSA (antigène spécifique de la prostate), établie par une simple prise de sang, permettait de suspecter l’apparition d’une récidive. Mais en dépit des examens complémentaires effectués comme la scintigraphie osseuse, l’IRM ou la TEP F-Choline, la localisation de la récidive n’était pas mise en évidence à un stade précoce dans plus de la moitié des cas.

L’utilisation en imagerie du marqueur spécifique, le Ga-PSMA (antigène membranaire spécifique de la prostate) est très récente et pratiqués dans moins de dix centres en France. Elle a permis d’obtenir des résultats même à un stade très précoce de récidive car le PSMA permet de détecter un très faible nombre de cellules cancéreuses.

Cet examen est proposé aux patients ayant été traités pour un cancer de la prostate, qui se retrouvent avec un taux de PSA en augmentation et pour lesquels les examens traditionnels n’ont rien donné.

Des études sont actuellement en cours pour deux autres indications. La première concerne un bilan d’extension avant traitement. Dans un certain nombre de cas, des ganglions lymphatiques autour de la prostate sont touchés. Le Ga-PSMA pourrait permettre de les détecter. Un protocole de recherche est en cours au CHRU de Brest.

La deuxième indication pourrait s’appliquer aux cancers évolués avec métastases. Dans ce cas, le vecteur PSMA pourrait transporter directement sur le site métastasique un rayonnement ciblé grâce à un marquage avec le lutetium. Les résultats de premiers essais seraient prometteurs.

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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeLun 17 Sep 2018 - 15:52

Des chercheurs de l'Institut de recherche sur le cancer de Londres, en collaboration avec l'Institut suisse de recherche en oncologie, ont découvert une nouvelle piste reposant sur l'immunothérapie pour lutter contre la résistance acquise à l'hormonothérapie dans certains cancers de la prostate.

Chez des souris résistantes traitées par le nouvel antiandrogène enzalutamide, l'équipe coordonnée par Arianna Calcinotto a réussi à restaurer l'hormonosensibilité de la tumeur en bloquant l'IL-23, une interleukine produite par les cellules myéloïdes suppressives (MDSC en anglais pour myeloid-derived suppressor cells). En pratique, des anticorps bloquant l'IL-23 sont d'ores et déjà utilisés en dermatologie, notamment dans le psoriasis.

Les stratégies développées jusque-là contre l'hormonorésistance dans le cancer de la prostate - inhibiteurs des récepteurs à l'androgène (comme l'enzalutamide) ou de la synthèse d'androgènes - se sont révélées insuffisantes avec de nouveau l'apparition de résistances.

Les chercheurs ont exploré la piste immunitaire en partant du fait que les cellules myéloïdes suppressives sont associées à un mauvais pronostic dans le cancer de la prostate. Ces cellules immunitaires, très proches des monocytes et des neutrophiles mais fonctionnellement différentes, sont surreprésentées dans les tumeurs hormonorésistantes.

Le Professeur Andrea Alimonti, de l'Institut suisse de recherche en oncologie et coauteur, précise : « Quand nous avons découvert que les MDSC productrices d'IL-23 étaient le principal sous-type immunitaire infiltrant les tumeurs prostatiques avec une résistance acquise à l'hormonothérapie, nous avons immédiatement compris que ces cellules pourraient être l'une des causes derrière l'émergence des cancers de la prostate résistant à la castration ».

Après avoir montré l'implication directe des MDSC dans la résistance à la castration via la surexpression d'IL-23 (tissus humains, modèles murins), les scientifiques ont testé chez la souris deux hypothèses : le contrôle génétique de l'infiltration tumorale par les MDSC et le blocage pharmacologique de l'interleukine. Le blocage de l'IL-23 obtenu par l'une ou l'autre méthode s'est traduit par l'apparition retardée d'une hormonorésistance et une survie prolongée.

Pour le Professeur Paul Workman, directeur général de l'Institut de recherche sur le cancer de Londres, cette étude donne un nouveau souffle à l'immunothérapie dans le cancer de la prostate, jusque-là limitée à des sous-groupes de patients.

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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeMer 25 Juil 2018 - 18:09

An international collaborative study between Lawson Health Research Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, the Royal Marsden and Epic Sciences is one of the first to demonstrate that a blood test can predict how patients with advanced prostate cancer will respond to specific treatments, leading to improved survival.

The study used a liquid biopsy test developed by molecular diagnostics company Epic Sciences that examines circulating tumour cells (CTCs) in blood samples from patients with advanced prostate cancer who are deciding whether to switch from hormone-targeting therapy to chemotherapy. CTCs are cancer cells that leave a tumour, enter the blood stream and invade other parts of the body, causing the spread of cancer.

The test identifies whether or not a patient's CTCs contain a protein called AR-V7 in the cell's nucleus. The research team set out to determine whether the presence of this protein predicted which treatment would best prolong a patient's life. They found that patients who tested positive for the protein responded best to taxane-based chemotherapy while those who tested negative for the protein responded best to hormone-targeting therapy with drugs called androgen-receptor signaling (ARS) inhibitors. These are the two most widely used drug classes to treat advanced prostate cancer.

"The study focused on a critical decision point when patients and their oncologists are choosing what therapy to pursue next," says Dr. Alison Allan, a scientist at Lawson and Chair, Department of Anatomy & Cell Biology at Western University's Schulich School of Medicine & Dentistry. "We are addressing a critical unmet need by validating that a blood test or liquid biopsy can be used to select a therapy most likely to extend a patient's life."

Research participants included 142 patients with advanced prostate cancer from the London Regional Cancer Program at London Health Sciences Centre (LHSC) in London, Ontario; Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York; and the Royal Marsden in London, England. The patients had already undergone at least one round of hormone-targeting therapy without success and were working with their oncologist to decide whether to switch to a different hormone-targeting therapy or to chemotherapy as their next line of treatment.

Hormone-targeting therapies like ARS inhibitors work by slowing or stopping the growth of cancers that use hormones to grow. Prostate cancer growth relies on hormones called androgens, which include testosterone. Androgen deprivation therapy like ARS inhibitors blocks the production of male hormones to treat the recurrence or spread of prostate cancer.

"ARS inhibitors are the preferred first line of treatment because they target the hormones that provide the fuel for prostate cancer cells to grow," explains Dr. Allan. "However, at some point, cancer cells can figure out a way to survive without this fuel and become resistant to ARS inhibitors, in many cases through production of the AR-V7 protein. That's why chemotherapy is sometimes used a second line therapy."

While this study looked at predicting the best treatment for patients who had already undergone at least one round of hormone-targeting therapy, a future goal of the team is to assess the use of this test or similar CTC blood tests in determining optimal therapy at earlier decision points in advanced prostate cancer care. The team also plans to collaborate further with Epic Sciences to evaluate different versions of the CTC blood test for other types of cancer, such as lung cancer.

Through Epic Sciences' partnership with Genomic Health, the CTC blood test is now commercially available in the United States as the Oncotype DX AR-V7 Nucleus Detect.

---

Une étude collaborative internationale entre Lawson Health Research Institute, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center, le Royal Marsden et Epic Sciences est l'une des premières à démontrer qu'un test sanguin peut prédire comment les patients atteints d'un cancer avancé de la prostate répondent à des traitements spécifiques ce qui conduit à une meilleure survie.

L'étude a utilisé un test de biopsie liquide développé par la société de diagnostic moléculaire Epic Sciences qui examine les cellules tumorales circulantes (CTC) dans des échantillons de sang de patients atteints de cancer avancé de la prostate qui décident de passer de la thérapie hormonale à la chimiothérapie. Les CTC sont des cellules cancéreuses qui laissent une tumeur, entrent dans la circulation sanguine et envahissent d'autres parties du corps, provoquant ainsi la propagation du cancer.

Le test identifie si les CTC d'un patient contiennent ou non une protéine appelée AR-V7 dans le noyau de la cellule. L'équipe de recherche a tenté de déterminer si la présence de cette protéine prédisait quel traitement permettrait le mieux de prolonger la vie d'un patient. Ils ont trouvé que les patients qui ont été testés positifs pour la protéine répondaient mieux à la chimiothérapie à base de taxane, tandis que ceux qui étaient négatifs pour la protéine répondaient mieux au traitement ciblant les hormones avec des médicaments appelés inhibiteurs de la signalisation des récepteurs androgènes. Ce sont les deux classes de médicaments les plus utilisées pour traiter le cancer avancé de la prostate.

«L'étude portait sur un point de décision critique lorsque les patients et leurs oncologues choisissent la thérapie à suivre», explique le Dr Alison Allan, chercheur à Lawson et président du Département d'anatomie et de biologie cellulaire de la Schulich School of Medicine de l'Université Western. Dentisterie. "Nous répondons à un besoin critique non satisfait en validant qu'un test sanguin ou une biopsie liquide peut être utilisé pour sélectionner une thérapie susceptible de prolonger la vie d'un patient."

Les participants à la recherche comprenaient 142 patients atteints d'un cancer avancé de la prostate du London Regional Cancer Program du London Health Sciences Centre (LHSC) de London, en Ontario; Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York; et le Royal Marsden à Londres, en Angleterre. Les patients avaient déjà subi au moins un cycle de traitement hormonal ciblé sans succès et travaillaient avec leur oncologue pour décider s'ils passaient à un traitement hormonal différent ou à une chimiothérapie comme traitement de première intention.

Les thérapies de ciblage hormonal comme les inhibiteurs de l'ARS agissent en ralentissant ou en stoppant la croissance des cancers qui utilisent des hormones pour se développer. La croissance du cancer de la prostate repose sur des hormones appelées androgènes, qui comprennent la testostérone. La thérapie de privation d'androgènes comme les inhibiteurs de l'ARS bloque la production d'hormones mâles pour traiter la récurrence ou la propagation du cancer de la prostate.

«Les inhibiteurs de l'ARS sont la première ligne de traitement privilégiée car ils ciblent les hormones qui fournissent le carburant nécessaire à la croissance des cellules cancéreuses de la prostate», explique le Dr Allan. "Cependant, à un moment donné, les cellules cancéreuses peuvent trouver un moyen de survivre sans ce carburant et devenir résistantes aux inhibiteurs de l'ARS, dans de nombreux cas grâce à la production de la protéine AR-V7.

Alors que cette étude visait à prédire le meilleur traitement pour les patients ayant déjà subi au moins un cycle de ciblage hormonal, un objectif futur de l'équipe est d'évaluer l'utilisation de ce test ou des tests sanguins CTC similaires pour déterminer le traitement optimal à un stade précoce. dans les soins avancés du cancer de la prostate. L'équipe prévoit également de collaborer davantage avec Epic Sciences pour évaluer différentes versions du test sanguin CTC pour d'autres types de cancer, tels que le cancer du poumon.

Grâce au partenariat entre Epic Sciences et Genomic Health, le test sanguin CTC est désormais disponible aux États-Unis sous le nom de Détect Nucléique Oncotype DX AR-V7.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeVen 20 Juil 2018 - 21:48

Researchers at the University of Oulu in Finland have discovered novel genes and mechanisms that can explain how a genomic variant in a single nucleotide polymorphism (SNP) rs11672691 influences prostate cancer aggressiveness. Their findings also suggest ways to improve risk stratification and clinical treatment for advanced prostate cancer. The study is published in the journal Cell.

Three billion base pairs in the human genome are nearly identical between any two individuals. Nevertheless, genome sequence variation such as single nucleotide polymorphism does occur in the population, and may have profound effects on an individual's risk of developing various diseases, including prostate cancer. "How human genomic variants cause disease and its progression is in general one of the most compelling puzzles and questions in medicine," says Academy Research Fellow Gong-Hong Wei at Biocenter Oulu in the University of Oulu.

Novel genes and fundamental mechanisms

The single nucleotide polymorphism (SNP) rs11672691 at the region of chromosome 19q13 has been found associated with aggressive prostate cancer, but how this genomic variant accounts for this association had not yet been uncovered. Using genetic, genomic, molecular and bioinformatic analysis, Gong-Hong Wei and his multinational collaborators confirmed the association in a large cohort of prostate cancer patients, and discovered an oncogenic regulatory circuit among several novel genes, HOXA2, CEACAM21 and PCAT19 that may have the potential to cause prostate cancer progression to incurable stage.

"In particular, we find that the risk G, guanine allele of rs11672691 is associated with elevated expression of PCAT19 and CEACAM21, as well as poor prognosis in prostate cancer patients. Rs11672691 G allele enhances chromatin binding of HOXA2, a novel oncogenic transcription factor with prognostic potential in prostate cancer, and a transcriptional regulator of CEACAM21 and PCAT19. The latter is a long noncoding RNA gene," says senior author Gong-Hong Wei. "Landmark analysis using CRISPR-Cas9 genome editing tool reveals that rs11672691 genotype can directly influence the expression of PCAT19 and CEACAM21, and the phenotype of prostate cancer cells," said Ping Gao and Ji-Han Xia, two co-first authors of the study.

Opportunity to improve clinical treatment

Prostate cancer is the second most common cancer and the fifth leading cause of cancer-related death in men, with more than 1.1 million new cases diagnosed and 300,000 deaths annually worldwide. In Finland, nearly 5000 new cases were diagnosed every year. Because of this, an important public health goal would be to improve treatment for right patient at right time.

"This work shows that combined analyses of rs11672691 genotype and PCAT19 or CEACAM21 expression improve prediction of prostate cancer prognosis and progression, which may in particular prove useful," Dr. Wei says. "We think the findings may be repurposed to stratify prostate cancer patients for personalized treatment and care. Novel genes and mechanisms uncovered also open the door to developing precision medicine for advanced prostate cancer. But how this gene regulatory circuit accounts for pathogenesis and progression of prostate cancer warrants further investigation," Dr. Wei added.

---

Des chercheurs de l'Université d'Oulu en Finlande ont découvert de nouveaux gènes et mécanismes pouvant expliquer comment un variant génomique dans un polymorphisme mononucléotidique (SNP) rs11672691 influence l'agressivité du cancer de la prostate. Leurs résultats suggèrent également des façons d'améliorer la stratification des risques et le traitement clinique du cancer avancé de la prostate. L'étude est publiée dans la revue Cell.

Trois milliards de paires de bases dans le génome humain sont presque identiques entre deux individus. Néanmoins, la variation de la séquence du génome telle que le polymorphisme mononucléotidique se produit dans la population et peut avoir des effets profonds sur le risque de développer diverses maladies, y compris le cancer de la prostate. "Comment les variants génomiques humains causent la maladie et sa progression est en général l'une des énigmes et des questions les plus fascinantes en médecine", explique Gong-Hong Wei, chercheur à l'Académie du Biocenter Oulu de l'Université d'Oulu.

Nouveaux gènes et mécanismes fondamentaux

Le polymorphisme mononucléotidique (SNP) rs11672691 dans la région du chromosome 19q13 a été trouvé associé à un cancer de la prostate agressif, mais la façon dont ce variant génomique explique cette association n'a pas encore été découverte. Utilisant des analyses génétiques, génomiques, moléculaires et bioinformatiques, Gong-Hong Wei et ses collaborateurs multinationaux ont confirmé l'association dans une grande cohorte de patients atteints de cancer de la prostate et découvert un circuit de régulation oncogénique parmi plusieurs nouveaux gènes, HOXA2, CEACAM21 et PCAT19. soupçonné de provoquer la progression du cancer de la prostate à un stade incurable.

"En particulier, nous trouvons que le risque G, allèle guanine de rs11672691 est associé à une expression élevée de PCAT19 et de CEACAM21, ainsi qu'un mauvais pronostic chez les patients atteints de cancer de la prostate. G allèle Rs11672691 améliore la liaison chromatine de HOXA2, un nouveau facteur de transcription oncogène avec potentiel pronostique dans le cancer de la prostate, et un régulateur transcriptionnel de CEACAM21 et PCAT19 Ce dernier est un long gène d'ARN non codant ", explique l'auteur principal Gong-Hong Wei. "L'analyse de la caractéristique en utilisant l'outil d'édition du génome CRISPR-Cas9 révèle que le génotype rs11672691 peut influencer directement l'expression de PCAT19 et CEACAM21, et le phénotype des cellules cancéreuses de la prostate", ont déclaré Ping Gao et Ji-Han Xia. .

Possibilité d'améliorer le traitement clinique

Le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus courant et la cinquième cause de décès par cancer chez les hommes, avec plus de 1,1 million de nouveaux cas diagnostiqués et 300 000 décès par an dans le monde. En Finlande, près de 5000 nouveaux cas ont été diagnostiqués chaque année. Pour cette raison, un objectif important de santé publique serait d'améliorer le traitement du bon patient au bon moment.

«Ce travail montre que des analyses combinées du génotype rs11672691 et de l'expression de PCAT19 ou CEACAM21 améliorent la prédiction du pronostic et de la progression du cancer de la prostate, ce qui peut s'avérer particulièrement utile», explique le Dr Wei. «Nous pensons que les découvertes peuvent être réutilisées pour stratifier les patients atteints de cancer de la prostate pour un traitement et des soins personnalisés.Les nouveaux gènes et mécanismes découverts ouvrent également la voie au développement de médicaments de précision pour le cancer avancé de la prostate. Mais comment le circuit régulier de ce gène fait pour amener la pathologie et faire progresser le cancer justifie une enquête plus approfondie ", a ajouté le Dr Wei.

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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeMer 18 Juil 2018 - 21:25

In most cases of prostate cancer, tumor cell growth is stimulated by the action of male hormones, or androgens, such as testosterone and dihydrotestosterone (DHT).

For this to happen, these hormones have to bind to androgen receptors, proteins located mostly in the cytoplasm of prostate cells. When hormone and receptor bind, they migrate to the cell nucleus, where they either activate or inhibit a number of genes to create a gene expression pattern that favors tumor proliferation.

A study published in the journal Frontiers in Genetics has identified 600 novel long noncoding RNA molecules (lncRNAs) that appear to be responsible for fine regulation of this process. LncRNAs are a large class of RNA molecules that have a length of more than 200 nucleotides and do not encode proteins.

"The study raises the hypothesis that some of these lncRNAs make a prostate tumor more aggressive. If confirmed by future research, the discovery opens up a world of new possibilities," said Sergio Verjovski-Almeida, a researcher at Butantan Institute in São Paulo State, Brazil, and principal investigator for the project supported by São Paulo Research Foundation -- FAPESP.

As Verjovski-Almeida explained, only 2% of the human genome produces messenger RNA molecules, which carry the genetic information needed for protein synthesis. The other 98%, formerly dismissed as "junk DNA," produces different types of RNA termed noncoding because they are generally not translated into proteins but modulate the expression of neighboring genes or the action of proteins produced by those genes. In other words, they govern the functioning of the genome by means of epigenetic regulation -- not altering DNA itself but influencing gene expression.

"These lncRNAs are powerful regulators of gene expression. They interact with and magnify the effect of regulatory proteins. This is what we believe the molecules we identified are doing to androgen receptors in a prostate tumor," said Verjovski-Almeida, who is also a professor in the University of São Paulo's Chemistry Institute (IQ-USP).

The FAPESP-supported investigation began with deep sequencing of molecules expressed in a prostate cancer cell line. The deep-sequencing technique enables billions of nucleotides to be sequenced at the same time, increasing the likelihood of detecting molecules that are expressed in small amounts and that would go unnoticed in more superficial studies.

"The more deeply we sequence a tissue, the more we discover RNA molecules expressed specifically at the site in question, as is typically the case for lncRNAs," Verjovski-Almeida said.

Some 3,000 different lncRNAs expressed in prostate tumors had already been described in the scientific literature. The study performed by the group at Butantan Institute revealed another 4,000 novel molecules of the same kind.

In light of these new findings, the researchers then decided to reanalyze raw data from studies published by other groups in which molecules expressed in tumors from patients with prostate cancer were compared with those expressed in healthy prostate tissue.

"Most of these previous studies used the microarray method, which sequences tissue using a panel of known target genes. So unknown genes or genes not included in the panel simply don't show up in the results of the analysis, even if they're expressed in the tissue," Verjovski-Almeida said.

When they reanalyzed the raw data from previously published research, the Butantan Institute group found that 65 lncRNAs were more highly expressed in prostate tumors than in healthy tissue.

"The original studies had identified increased expression of only 40 of these molecules. The rest were passed over for lack of a complete benchmark on prostate lncRNAs. These are genes that could be involved in the development of prostate cancer and need to be better explored," Verjovski-Almeida said.

Regulation of hormone action

The next step was to find out whether these lncRNAs interacted with androgen receptors. To do so, the researchers used a technique known as RNA immunoprecipitation (RIP).

"We detected more than 600 lncRNAs bound to androgen receptors in prostate tumors. These are molecules that bind to the complex formed by androgen and its receptor in the cell nucleus, possibly for the purpose of fine regulation of the gene activation and inhibition process," Verjovski-Almeida said.

Androgen receptors are known to be capable of binding to more than 10,000 different genome sites upon migrating to cell nuclei. However, they do not alter the expression of 10,000 genes when this occurs.

"In order to find out what will be activated and inhibited, we need an additional program, and we believe some of the lncRNAs identified do indeed play this role," said the FAPESP-funded researcher.

The next technique used by the group was a machine learning algorithm, a type of artificial intelligence tool that analyzes a large amount of data by statistical methods in search of repeating patterns that can be used as a basis for prediction or decision making. In this manner, they found that lncRNAs were present at the genome sites where gene expression was altered (activated or inhibited) by androgen receptors.

The same sites were also found to contain concentrations of certain histones, a family of basic proteins that modulate the spatial organization of DNA in the nucleus and activate or inhibit gene expression. Generally speaking, genes were more active in the presence of these regulatory proteins.

"We can't yet say whether the presence of these lncRNAs is a cause or effect of the abundance of certain activating histones and of the alterations to gene expression, but the fact is that they mark specific regions of genes that are activated or inhibited in the presence of androgen. With these findings, we built a panel of possible regulators of the receptor's action in prostate cancer," Verjovski-Almeida said.

Only one of these lncRNAs had been shown to bind to androgen receptors and associated with increased tumor aggressiveness in previous research, he added.

"It may be that more of these 600 lncRNAs we found to bind to the receptor also act through a similar mechanism," he said. "If you identify lncRNAs that regulate important genes, you can try to intervene in their transcription or in the regulation process. It opens up a world of possibilities."

---

Dans la plupart des cas de cancer de la prostate, la croissance des cellules tumorales est stimulée par l'action des hormones mâles, ou des androgènes, tels que la testostérone et la dihydrotestostérone (DHT).

Pour que cela se produise, ces hormones doivent se lier aux récepteurs des androgènes, des protéines situées principalement dans le cytoplasme des cellules de la prostate. Lorsque l'hormone et le récepteur se lient, ils migrent vers le noyau de la cellule, où ils activent ou inhibent un certain nombre de gènes pour créer un modèle d'expression génique qui favorise la prolifération tumorale.

Une étude publiée dans la revue Frontiers in Genetics a identifié 600 nouvelles molécules d'ARN non codantes longues (lncRNAs) qui semblent être responsables de la régulation fine de ce processus. Les ARNnc sont une grande classe de molécules d'ARN qui ont une longueur de plus de 200 nucléotides et qui ne codent pas pour les protéines.

"L'étude soulève l'hypothèse que certains de ces ARNnc rendent une tumeur de la prostate plus agressive et si elle est confirmée par de futures recherches, la découverte ouvre un monde de nouvelles possibilités", a déclaré Sergio Verjovski-Almeida, chercheur à l'Institut Butantan. , Brésil, et chercheur principal pour le projet soutenu par São Paulo Research Foundation - FAPESP.

Comme l'a expliqué Verjovski-Almeida, seulement 2% du génome humain produit des molécules d'ARN messager, qui portent l'information génétique nécessaire à la synthèse des protéines. L'autre 98%, anciennement rejeté comme «ADN indésirable», produit différents types d'ARN dénués de codage car ils ne sont généralement pas traduits en protéines mais modulent l'expression des gènes voisins ou l'action des protéines produites par ces gènes. En d'autres termes, ils régissent le fonctionnement du génome au moyen d'une régulation épigénétique - ne modifiant pas l'ADN lui-même mais influençant l'expression des gènes.

"Ces ARNnc sont de puissants régulateurs de l'expression des gènes, ils interagissent avec les protéines régulatrices et les amplifient, ce que nous pensons être les molécules que nous identifions aux récepteurs des androgènes dans une tumeur de la prostate", a déclaré Verjovski-Almeida. professeur à l'Institut de chimie de l'Université de São Paulo (IQ-USP).

L'étude appuyée par la FAPESP a débuté par un séquençage profond des molécules exprimées dans une lignée cellulaire de cancer de la prostate. La technique de séquençage profond permet de séquencer en même temps des milliards de nucléotides, augmentant ainsi la probabilité de détecter des molécules exprimées en petites quantités et qui passeraient inaperçues dans des études plus superficielles.

"Plus nous séquençons profondément un tissu, plus nous découvrons des molécules d'ARN exprimées spécifiquement sur le site en question, comme c'est généralement le cas pour les ARNnc", a déclaré Verjovski-Almeida.

Quelque 3 000 ARNnc différents exprimés dans des tumeurs de la prostate ont déjà été décrits dans la littérature scientifique. L'étude réalisée par le groupe à l'Institut Butantan a révélé 4 000 nouvelles molécules du même genre.

À la lumière de ces nouvelles découvertes, les chercheurs ont alors décidé de réanalyser les données brutes d'études publiées par d'autres groupes dans lesquels les molécules exprimées dans les tumeurs des patients atteints de cancer de la prostate étaient comparées à celles exprimées dans le tissu prostatique sain.

«La plupart de ces études antérieures utilisaient la méthode des puces à ADN, qui séquence les tissus en utilisant un panel de gènes cibles connus, de sorte que les gènes ou les gènes inconnus n'apparaissent pas dans les résultats de l'analyse, même s'ils sont exprimé dans le tissu ", a déclaré Verjovski-Almeida.

Quand ils ont réanalysé les données brutes de la recherche précédemment publiée, le groupe Butantan Institute a trouvé que 65 lncRNA étaient plus fortement exprimés dans les tumeurs de la prostate que dans les tissus sains.

"Les études initiales avaient identifié une augmentation de l'expression de seulement 40 de ces molécules, les autres étant restées sans référence complète sur les ARNnc de la prostate, des gènes qui pourraient être impliqués dans le développement du cancer de la prostate et devraient être mieux explorés. "A déclaré Verjovski-Almeida.

Régulation de l'action de l'hormone

L'étape suivante consistait à déterminer si ces lncRNA interagissaient avec les récepteurs aux androgènes. Pour ce faire, les chercheurs ont utilisé une technique connue sous le nom d'immunoprécipitation de l'ARN (RIP).

"Nous avons détecté plus de 600 lncRNA liés aux récepteurs aux androgènes dans les tumeurs de la prostate, qui se lient au complexe formé par l'androgène et son récepteur dans le noyau cellulaire, éventuellement dans le but de réguler le processus d'activation et d'inhibition" dit Verjovski-Almeida.

Les récepteurs androgènes sont connus pour être capables de se lier à plus de 10 000 sites de génome différents lors de la migration vers les noyaux cellulaires. Cependant, ils ne modifient pas l'expression de 10 000 gènes lorsque cela se produit.

"Afin de savoir ce qui sera activé et inhibé, nous avons besoin d'un programme supplémentaire, et nous croyons que certains des ARNnc identifiés jouent effectivement ce rôle", a déclaré le chercheur financé par la FAPESP.

La prochaine technique utilisée par le groupe était un algorithme d'apprentissage automatique, un type d'outil d'intelligence artificielle qui analyse une grande quantité de données par des méthodes statistiques à la recherche de répétition de modèles qui peuvent être utilisés comme base pour la prédiction ou la prise de décision. De cette manière, ils ont trouvé que les lncRNA étaient présents sur les sites du génome où l'expression des gènes était modifiée (activée ou inhibée) par les récepteurs androgènes.

Les mêmes sites contenaient également des concentrations de certaines histones, une famille de protéines de base qui modulent l'organisation spatiale de l'ADN dans le noyau et activent ou inhibent l'expression des gènes. D'une manière générale, les gènes étaient plus actifs en présence de ces protéines régulatrices.

"Nous ne pouvons pas encore dire si la présence de ces ARNnc est une cause ou un effet de l'abondance de certaines histones activatrices et des altérations de l'expression génique, mais le fait est qu'elles marquent des régions spécifiques de gènes qui sont activés ou inhibés dans la présence d'androgène. Avec ces résultats, nous avons construit un panel de régulateurs possibles de l'action du récepteur dans le cancer de la prostate ", a déclaré Verjovski-Almeida.

Un seul de ces ARNnc s'est avéré se lier aux récepteurs des androgènes et être associé à une augmentation de l'agressivité tumorale dans des recherches antérieures, at-il ajouté.

"Il se peut que plus de ces 600 lncRNA que nous avons trouvé se lier au récepteur agissent également par un mécanisme similaire", a-t-il dit. "Si vous identifiez des lncRNA qui régulent des gènes importants, vous pouvez essayer d'intervenir dans leur transcription ou dans le processus de régulation, ce qui ouvre un monde de possibilités."
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeJeu 5 Juil 2018 - 19:57

Using high energy ultrasound beams to destroy prostate cancer tumours may be as effective as surgery or radiotherapy, but with fewer side effects.

A new study, carried out at six hospitals across the UK, tracked 625 men with prostate cancer who received a type of treatment called high-intensity focused ultrasound (HIFU).

The research, published in the journal European Urology, is the largest ever study of HIFU treatment used to target prostate tumours. The treatment is similar to a 'lumpectomy' for other cancers -- where doctors remove only tumour cells, leaving as much healthy tissue as possible.

The findings, from a number of institutions including Imperial College London and University College London, found that after five years the cancer survival rate from HIFU was 100 per cent. Approximately, 1 in 10 men needed further treatment. The cancer survival rate from surgery and radiotherapy is also 100 per cent at five years.

The research also showed the risk of side effects of HIFU, such as urinary incontinence and erectile dysfunction, were lower than other treatment options, at 2 per cent and 15 per cent respectively.

The study was funded by the Medical Research Council and SonaCare Inc., who manufacture the ultrasound equipment used in the procedure.

Professor Hashim Ahmed, lead author from the department of Surgery and Cancer at Imperial, said: "Although prostate cancer survival rates are now very good, the side effects of surgery or radiotherapy can be life-changing. Some patients are left requiring multiple incontinence pads every day, or with severe erectile dysfunction."

He added: "We need to now focus on improving the quality of life for these men following treatment. This latest trial of focal HIFU -- which is the largest and longest study of the treatment to date -- suggests we may be able to tackle the cancer with fewer side effects."

Prostate cancer is the most common cancer in men in the UK, with around 47,000 cases every year.

Treatments include surgery to remove the gland, or radiotherapy, which uses radiation to the entire prostate. However, these treatments can cause collateral damage to surrounding sensitive tissues like nerves, muscles, urine passage, bladder and rectum. The prostate is roughly the size of a walnut and sits between the bladder and the penis.

Surgery and radiotherapy to the entire prostate are effective treatments but can lead to long term risk of urinary problems, like incontinence, of between 5-30 per cent. They also carry a risk of erectile dysfunction of between 30-60 per cent. Radiotherapy can also cause rectal problems like bleeding, diarrhea and discomfort in 5 per cent of patients.

HIFU is a newer treatment, performed under general anaesthetic, which delivers beams of high energy ultrasound directly into the prostate gland, via a probe inserted up the back passage. This allows a surgeon to precisely target tumour cells within the gland to millimetre accuracy, with less risk of damage to surrounding tissues. There are no needles or cuts to skin.

In the new HIFU study, conducted on men with an average age of 65 and whose cancer hadn't spread, the risk of urine incontinence (defined as requiring pad use) at five years after the treatment was 2 per cent, and the risk of erectile dysfunction 15 per cent. The team say the results include patients with medium to high risk cancer.

The scientists also tracked the number of patients who needed further treatment following HIFU, (such as surgery or radiotherapy), to treat any cancer cells that had returned. They found 10 per cent of patients needed further treatment by five years, which is comparable to number of patients needing further treatment after surgery or radiotherapy (5-15 per cent).

The team add that prostate cancer patients should talk through all possible treatments with their healthcare team, so they can consider their options fully.

Further follow-up trials are needed to track progress of the patients after ten years, as well as trials that directly compare HIFU with surgery and radiotherapy.

Anthony Murland underwent HIFU treatment in November last year to treat his prostate cancer. "I first heard of the treatment from a friend, who had the procedure a few months before. My GP hadn't heard of HIFU, but was very interested, so I ended up educating him about it. He then referred me for the treatment on the NHS," explained the 67-year-old from Suffolk.

"I liked the sound of the treatment as it seemed the least invasive option, with low risk. The treatment was over in a day -- I went in first thing in the morning and was out by the evening. I didn't have any pain, but needed a catheter for five days, which was a bit uncomfortable. "I'm closely monitored by my GP, and so far the cancer has not returned."

The work was funded by the Medical Research Council and SonaCare Inc.


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L'utilisation de faisceaux d'ultrasons de haute énergie pour détruire les tumeurs cancéreuses de la prostate peut être aussi efficace que la chirurgie ou la radiothérapie, mais avec moins d'effets secondaires.

Une nouvelle étude, menée dans six hôpitaux du Royaume-Uni, a suivi 625 hommes atteints d'un cancer de la prostate qui ont reçu un type de traitement appelé ultrasons focalisés de haute intensité (HIFU).

La recherche, publiée dans la revue European Urology, est la plus grande étude jamais réalisée sur le traitement HIFU utilisé pour cibler les tumeurs de la prostate. Le traitement est similaire à une «tumorectomie» pour d'autres cancers - où les médecins enlèvent seulement les cellules tumorales, laissant autant de tissus sains que possible.

Les résultats, provenant d'un certain nombre d'institutions, y compris l'Imperial College de Londres et l'University College de Londres, ont révélé qu'après cinq ans, le taux de survie au cancer de HIFU était de 100%. Environ 1 homme sur 10 a besoin d'un traitement supplémentaire. Le taux de survie au cancer de la chirurgie et de la radiothérapie est également de 100% à cinq ans.

La recherche a également montré que le risque d'effets secondaires de HIFU, tels que l'incontinence urinaire et la dysfonction érectile, était inférieur à d'autres options de traitement, à 2% et 15% respectivement.

L'étude a été financée par le Medical Research Council et SonaCare Inc., qui fabriquent l'équipement à ultrasons utilisé dans la procédure.

Le professeur Hashim Ahmed, auteur principal du département de chirurgie et de cancer à l'Impériale, a déclaré: «Bien que les taux de survie au cancer de la prostate soient maintenant très bons, les effets secondaires de la chirurgie ou de la radiothérapie peuvent changer la vie. tous les jours, ou avec un dysfonctionnement érectile sévère. "

Il a ajouté: "Nous devons maintenant nous concentrer sur l'amélioration de la qualité de vie de ces hommes après le traitement.Ce dernier essai de focalisation HIFU - qui est l'étude la plus longue et la plus longue du traitement à ce jour - suggère que nous pourrions nous attaquer le cancer avec moins d'effets secondaires. "

Le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes au Royaume-Uni, avec environ 47 000 cas chaque année.

Les traitements comprennent la chirurgie pour enlever la glande, ou la radiothérapie, qui utilise le rayonnement de la prostate entière. Cependant, ces traitements peuvent causer des dommages collatéraux aux tissus sensibles environnants comme les nerfs, les muscles, le passage d'urine, la vessie et le rectum. La prostate a à peu près la taille d'une noix et se situe entre la vessie et le pénis.

La chirurgie et la radiothérapie pour l'ensemble de la prostate sont des traitements efficaces, mais peuvent conduire à un risque à long terme de problèmes urinaires, comme l'incontinence, entre 5 et 30%. Ils comportent également un risque de dysfonction érectile de 30 à 60%. La radiothérapie peut également causer des problèmes rectaux comme des saignements, de la diarrhée et de l'inconfort chez 5% des patients.

HIFU est un traitement plus récent, réalisé sous anesthésie générale, qui délivre des faisceaux d'ultrasons de haute énergie directement dans la glande de la prostate, via une sonde insérée dans le passage arrière. Cela permet au chirurgien de cibler avec précision les cellules tumorales dans la glande au millimètre près, avec moins de risque d'endommager les tissus environnants. Il n'y a pas d'aiguilles ou de coupures à la peau.

Dans la nouvelle étude HIFU, menée sur des hommes d'un âge moyen de 65 ans et dont le cancer ne s'était pas propagé, le risque d'incontinence urinaire (défini comme nécessitant un coussinet) à 5 ans après le traitement était de 2% et le risque de dysfonction érectile 15 pour cent. L'équipe indique que les résultats incluent des patients avec un cancer à risque moyen à élevé.

Les scientifiques ont également suivi le nombre de patients qui avaient besoin d'un traitement supplémentaire suite à HIFU, (comme la chirurgie ou la radiothérapie), pour traiter les cellules cancéreuses qui étaient retournées. Ils ont trouvé que 10% des patients avaient besoin d'un traitement supplémentaire de cinq ans, ce qui est comparable au nombre de patients nécessitant un traitement supplémentaire après une chirurgie ou une radiothérapie (5-15%).

L'équipe ajoute que les patients atteints de cancer de la prostate devraient parler de tous les traitements possibles avec leur équipe de soins de santé, afin qu'ils puissent examiner leurs options pleinement.

D'autres essais de suivi sont nécessaires pour suivre les progrès des patients après dix ans, ainsi que des essais qui comparent directement HIFU avec la chirurgie et la radiothérapie.

Anthony Murland a subi un traitement HIFU en Novembre l'année dernière pour traiter son cancer de la prostate. "J'ai d'abord entendu parler du traitement d'un ami, qui avait eu la procédure quelques mois auparavant, mais mon médecin généraliste n'avait pas entendu parler de HIFU, mais il était très intéressé, alors j'ai fini par l'éduquer à ce sujet. sur le NHS ", a expliqué le 67-ans de Suffolk.

"J'ai aimé le traitement aux ultrasons car il semblait l'option la moins invasive, avec un risque faible.Le traitement était terminé en un jour - je suis allé à la première heure le matin et était sorti le soir. Je n'avais pas de douleur, mais j,ai eu besoin d'un cathéter pendant cinq jours, ce qui était un peu inconfortable. "Je suis étroitement surveillé par mon médecin généraliste, et jusqu'à présent, le cancer n'est pas revenu."

Le travail a été financé par le Medical Research Council et SonaCare Inc.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeVen 29 Juin 2018 - 17:36

Researchers at the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center and the Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy (BKI) released a study investigating the use of combination checkpoint immunotherapy in the treatment of a lethal form of advanced prostate cancer. The study suggested a genetic subset of prostate cancer may benefit from this form of immunotherapy.

The study targeted AR-V7+ prostate cancer with a combination of two checkpoint blockers, ipilimumab and nivolumab, in 15 patients with this aggressive variant, first discovered at Johns Hopkins in 2014.

This is the first clinical trial to target this specific form of prostate cancer, which can kill patients in only six to nine months and has inadequate treatment options. It is the first reported study of combination immunotherapy using both ipilimumab and nivolumab in prostate cancer.

The study was published by Oncotarget on June 19, 2018.

"This is the first prostate cancer study to be supported by the Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy since the institute was launched and provides the first evidence that immunotherapy can indeed benefit some patients with prostate cancer, a cancer type previously thought to be completely immunotherapy resistant," said Drew Pardoll, M.D., Ph.D., director of the BKI.

Patients on the trial received treatment by IV infusion consisting of 3 milligrams per kilogram of nivolumab plus 1 milligram per kilogram of ipilimumab every three weeks for four doses, followed by a maintenance regimen of 3 milligrams per kilogram of nivolumab alone every two weeks thereafter. The patients were enrolled between December 2016 and October 2017.

The data showed two out of the 15 men (13 percent) experienced a decrease in the level of prostate-specific antigen (PSA) of at least 50 percent. More encouragingly, one-quarter of patients achieved an objective response, meaning that their tumors shrank partially or completely with combination immunotherapy. These responses were typically lasted at least nine months. At least two of the patients remain alive for more than 18 months, which is much longer than expected for men with AR-V7+ prostate cancer.

Six of 15 patients (40 percent) had a genetic subtype of prostate cancer that harbored somatic and/or germline mutations in one DNA-repair genes involved in the BRCA pathway, first shown to predispose women to breast and ovarian cancer. In these six men, gene mutations of BRCA2, ATM, and ERCC4 were individually detected in those patients.

"Remarkably, all of the benefit from ipilimumab plus nivolumab appeared to occur in patients who had one of these gene mutations, particularly in two men with BRCA2 mutations," said Emmanuel Antonarakis, M.B.B.Ch., senior author of the study.

"This finding is important, because BRCA2 is not a gene that was previously thought to sensitize patients to immune checkpoint inhibitors and, if true, will have profound implications for other diseases, such as breast and ovarian cancers where these genes are frequently mutated," said Antonarakis. "In the setting of prostate cancer, about 20-25 percent of patients have mutations in BRCA2 and related genes, which are involved in a DNA-repair process called homologous recombination. This study suggests that these gene mutations may be even more common in men with the AR-V7+ type of prostate cancer."

While prostate cancer is generally regarded as a low-mutation-burden tumor and immune-checkpoint blockade has resulted in only rare clinical regressions when used as a monotherapy, the data suggested AR-V7+ prostate cancers may be associated with a greater number of DNA-repair gene mutations and a higher mutation load and could be further exploited by using combination immunotherapy.

"If these findings are confirmed, this could offer some hope to these patients with AR-V7+ disease who have few, if any, good treatment options," said Antonarakis.

The study showed the combination of nivolumab plus ipilimumab demonstrated acceptable safety and tolerability in men with AR-V7+ advanced prostate cancer. Based on the encouraging preliminary findings, Antonarakis said he will expand his study to involve a greater number of patients. The expanded study is open to enrollment and actively seeking new patients.

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Des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de l'Institut Bloomberg ~ Kimmel pour l'immunothérapie du cancer (BKI) ont publié une étude portant sur l'utilisation de l'immunothérapie combinée dans le traitement d'une forme létale de cancer avancé de la prostate. L'étude a suggéré qu'un sous-ensemble génétique du cancer de la prostate pourrait bénéficier de cette forme d'immunothérapie.

L'étude visait le cancer de la prostate AR-V7 + avec une combinaison de deux bloqueurs de points de contrôle, l'ipilimumab et le nivolumab, chez 15 patients atteints de ce variant agressif, découvert pour la première fois à Johns Hopkins en 2014.

C'est le premier essai clinique à cibler cette forme spécifique du cancer de la prostate, qui peut tuer les patients en seulement six à neuf mois et qui ne dispose pas d'options de traitement adéquates. Il s'agit de la première étude sur l'immunothérapie combinée utilisant à la fois l'ipilimumab et le nivolumab dans le cancer de la prostate.

L'étude a été publiée par Oncotarget le 19 juin 2018.

"C'est la première étude sur le cancer de la prostate soutenue par l'Institut Bloomberg-Kimmel pour l'immunothérapie contre le cancer depuis son lancement et elle apporte la première preuve que l'immunothérapie peut effectivement bénéficier à certains patients atteints de cancer de la prostate. résistant », a déclaré Drew Pardoll, MD, Ph.D., directeur du BKI.

Les patients de l'essai ont reçu un traitement par perfusion intraveineuse de 3 milligrammes par kilogramme de nivolumab plus 1 milligramme par kilogramme d'ipilimumab toutes les trois semaines pour quatre doses, suivi d'un régime d'entretien de 3 milligrammes par kilogramme de nivolumab seul toutes les deux semaines par la suite. Les patients ont été inscrits entre décembre 2016 et octobre 2017.

Les données ont montré que deux des 15 hommes (13 pour cent) présentaient une diminution du taux d'antigène prostatique spécifique (APS) d'au moins 50 pour cent. Plus encourageant, un quart des patients ont obtenu une réponse objective, ce qui signifie que leurs tumeurs se sont rétrécies partiellement ou complètement avec l'immunothérapie combinée. Ces réponses duraient généralement au moins neuf mois. Au moins deux des patients restent en vie pendant plus de 18 mois, ce qui est beaucoup plus long que prévu pour les hommes atteints du cancer de la prostate AR-V7 +.

Six des 15 patients (40%) avaient un sous-type génétique de cancer de la prostate qui contenait des mutations somatiques et / ou germinales dans un gène de réparation de l'ADN impliqué dans la voie BRCA, prédisposant les femmes au cancer du sein et de l'ovaire. Chez ces six hommes, des mutations génétiques de BRCA2, ATM et ERCC4 ont été détectées individuellement chez ces patients.

"Remarquablement, tous les avantages de l'ipilimumab plus nivolumab semblent se produire chez les patients qui ont eu l'une de ces mutations génétiques, en particulier chez deux hommes avec des mutations BRCA2", a déclaré Emmanuel Antonarakis, M.B.B.Ch., auteur principal de l'étude.

"Cette découverte est importante, car BRCA2 n'est pas un gène qui était auparavant censé sensibiliser les patients aux inhibiteurs du point de contrôle immunitaire mais si cela était avéré, cela aurait des implications profondes pour d'autres maladies, telles que les cancers du sein et de l'ovaire. dit Antonarakis. "Dans le cadre du cancer de la prostate, environ 20-25% des patients ont des mutations dans BRCA2 et des gènes apparentés impliqués dans un processus de réparation de l'ADN appelé recombinaison homologue. Cette étude suggère que ces mutations génétiques sont encore plus fréquentes chez les hommes avec le type de cancer de la prostate AR-V7 +. "

Alors que le cancer de la prostate est généralement considéré comme une tumeur à faible mutation et que le blocage des points de contrôle immunitaire n'a entraîné que de rares régressions cliniques en monothérapie, les données suggèrent que les cancers de la prostate AR-V7 + peuvent être associés à un plus grand nombre de réparations d'ADN et un plus grand nombre de mutations génétiques locales et une charge de mutation plus élevée et cela pourrait être davantage exploité en utilisant une immunothérapie combinée.

"Si ces résultats sont confirmés, cela pourrait donner un peu d'espoir à ces patients atteints de la maladie AR-V7 + qui ont peu, voire pas, de bonnes options de traitement", a déclaré Antonarakis.

L'étude a montré que l'association de nivolumab et d'ipilimumab présentait une innocuité et une tolérabilité acceptables chez les hommes atteints d'un cancer avancé de la prostate AR-V7 +. Basé sur les résultats préliminaires encourageants, Antonarakis a dit qu'il étendra son étude pour impliquer un plus grand nombre de patients. L'étude élargie est ouverte à l'inscription et recherche activement de nouveaux patients.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeDim 24 Juin 2018 - 17:02

Dans le cancer de la prostate, quand il n’est pas accessible à un traitement curatif, chirurgical ou en radiothérapie, et qu’il n’est pas encore métastasé, le traitement repose sur la castration chirurgicale ou chimique. Certains malades sont cependant résistants, secondairement ou d’emblée, mais l’objectif est de retarder l’apparition de métastases.

Chez les hommes souffrant d'un cancer de la prostate non métastatique, mais résistant à la castration, l’apalutamide réduit de 72 % le risque de métastases ou de décès.

Ces données suggèrent que l’apalutamide pourrait être un nouveau standard de traitement chez les hommes résistant à la castration et à haut risque de métastases, métastases qui sont les principales pourvoyeuses de souffrances et de réduction de l’espérance de vie.

L’apalutamide est un inhibiteur compétitif de nouvelle génération qui se fixe directement sur le récepteur aux androgènes. Il est en cours de développement pour le traitement des hommes atteints de cancer de la prostate non encore métastasé. Il empêche la liaison des androgènes aux récepteurs aux androgènes sur les cellules cancéreuses et l’activation de ces cellules (transcription de l'ADN médiée par le récepteur androgène).

La médiane de survie sans métastase fait plus que doubler puisqu’elle est de 40,5 mois dans le bras apalutamide contre 16,2 mois dans le bras placebo (HR, 0,28, IC 95%, 0,23-0,35, P <0,0001). Sur la base de ces données, la FDA a accordé un examen prioritaire à l'apalutamide pour prescription dans ce contexte.

L'essai SPARTAN a évalué l'innocuité et l'efficacité de l'apalutamide par rapport au placebo chez 1207 patients atteints de cancer de la prostate à haut risque, résistant à la castration, et non encore métastatique : tous ces malades avaient un taux d'antigène prostatique spécifique en augmentation rapide, malgré une suppression androgénique en continu. Les malades devaient donc avoir un temps de doublement du PSA ≤ 10 mois, car des données antérieures ont montré que ce sont les patients les plus à risque de développer des métastases et de mourir.

80 % des hommes sous placebo ayant progressé et 56 % des patients sous apalutamide ont été traités ultérieurement pour leur cancer de la prostate. Les chercheurs ont noté que la survie sans progression est plus longue chez les patients traités par apalutamide. « Les résultats de cette étude suggèrent qu'il pourrait enfin y avoir un traitement prometteur pour prolonger leur qualité et leur espérance de vie », a déclaré le Professeur Sumanta K. Pal.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeLun 28 Mai 2018 - 16:00

The dark matter of the human genome may shed light on how the hormone androgen impacts prostate cancer.

Researchers at the University of Michigan Rogel Cancer Center identified a novel gene they named ARLNC1 that controls signals from the androgen receptor, a key player in prostate cancer. Knocking down this long non-coding RNA in mice led to cancer cell death, suggesting this may be a key target for future therapies. The study is published in Nature Genetics.

Current prostate cancer treatments aim to block the androgen receptor to stop cancer growth. But most patients become resistance to androgen-specific therapies, developing a challenging form of the disease called metastatic castration-resistant prostate cancer.

"The androgen receptor is an important target in prostate cancer. Understanding that target is important. This study identifies a feedback loop that we could potentially disrupt as an alternative to blocking the androgen receptor directly," says study senior author Arul Chinnaiyan, M.D., Ph.D., director of the Michigan Center for Translational Pathology.

Chinnaiyan's lab identified thousands of lncRNAs in a 2015 paper. Long non-coding RNAs are considered the dark matter of the genome because so little is known about them.

While searching for lncRNAs that might play a role in prostate cancer, the team discovered that ARLNC1 is elevated in prostate cancer relative to benign prostate tissue, which suggests a role in cancer development. And it was associated with androgen receptor signaling, which made it more intriguing.

The researchers found that the androgen receptor actually induces ARLNC1 expression. Then ARLNC1 binds to the androgen receptor messenger RNA transcript. This stabilizes the level of androgen receptor, which then feeds back to sustain ARLNC1.

"At the end of the day, you're creating or stabilizing more androgen receptor signaling in general and driving this oncogenic pathway forward. We're envisioning a potential therapy against ARLNC1 in combination with therapy to block the androgen receptor -- which would hit the target and also this positive feedback loop," Chinnaiyan says.

When researchers blocked ARLNC1 in cell lines expressing androgen receptor, it led to cancer cell death and prevented tumor growth. In mouse models, elevating ARLNC1 caused large tumors to form. Knocking down ARLNC1 in mice caused tumors to shrink.

Researchers plan to continue studying the biology of ARLNC1 to understand how it's involved in prostate cancer progression and androgen receptor signaling.

"We want to further characterize the dark matter of the genome," Chinnaiyan says. "There are a number of these lncRNAs that we don't understand how they functionally work. Some of them will certainly be very useful as cancer biomarkers and we think a subset are important in biological processes."

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La matière noire du génome humain peut faire la lumière sur la façon dont l'hormone androgène affecte le cancer de la prostate.

Les chercheurs de l'Université du Michigan Rogel Cancer Center ont identifié un nouveau gène appelé ARLNC1 qui contrôle les signaux du récepteur aux androgènes, un acteur clé du cancer de la prostate. Abattre ce long ARN non codant chez la souris a conduit à la mort des cellules cancéreuses, suggérant que cela pourrait être une cible clé pour de futures thérapies. L'étude est publiée dans Nature Genetics.

Les traitements actuels contre le cancer de la prostate visent à bloquer le récepteur des androgènes pour stopper la croissance du cancer. Mais la plupart des patients deviennent résistants aux thérapies spécifiques aux androgènes, développant une forme difficile de la maladie appelée cancer de la prostate métastatique résistant à la castration.

"Le récepteur des androgènes est une cible importante dans le cancer de la prostate.Cette étude identifie une boucle de rétroaction que nous pourrions potentiellement perturber comme une alternative au blocage du récepteur androgène directement", explique Arul Chinnaiyan, MD, Ph. .D., Directeur du Michigan Center for Translational Pathology.

Le laboratoire de Chinnaiyan a identifié des milliers de lncRNA dans un article de 2015. Les longs ARN non codants sont considérés comme la matière noire du génome, car on en sait si peu à leur sujet.

En cherchant des ARNnc qui pourraient jouer un rôle dans le cancer de la prostate, l'équipe a découvert que ARLNC1 est élevé dans le cancer de la prostate par rapport au tissu prostatique bénin, ce qui suggère un rôle dans le développement du cancer. Et il était associé à la signalisation des récepteurs aux androgènes, ce qui le rendait plus intrigant.

Les chercheurs ont découvert que le récepteur des androgènes induit effectivement l'expression de ARLNC1. Puis ARLNC1 se lie au transcrit d'ARN messager du récepteur des androgènes. Cela stabilise le niveau de récepteur des androgènes, qui se nourrit ensuite pour soutenir ARLNC1.

"En fin de compte, vous créez ou stabilisez plus de signalisation des récepteurs aux androgènes en général et vous dirigez cette voie oncogène vers l'avant.Nous envisageons une thérapie potentielle contre ARLNC1 en combinaison avec la thérapie pour bloquer le récepteur des androgènes - ce qui frapperait la cible et aussi cette boucle de rétroaction positive ", dit Chinnaiyan.

Lorsque les chercheurs ont bloqué ARLNC1 dans des lignées cellulaires exprimant le récepteur des androgènes, cela a entraîné la mort des cellules cancéreuses et empêché la croissance des tumeurs. Dans les modèles de souris, l'élévation de ARLNC1 a provoqué la formation de grandes tumeurs. Abattre ARLNC1 chez la souris a causé le rétrécissement des tumeurs.

Les chercheurs prévoient continuer à étudier la biologie de ARLNC1 pour comprendre comment il est impliqué dans la progression du cancer de la prostate et la signalisation des récepteurs d'androgènes.

"Nous voulons caractériser davantage la matière noire du génome", dit Chinnaiyan. "Il y a un certain nombre de ces ARNnc que nous ne comprenons pas comment ils fonctionnent.Certains d'entre eux seront certainement très utiles en tant que biomarqueurs du cancer et nous pensons qu'un sous-ensemble est important dans les processus biologiques."
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeMer 2 Mai 2018 - 18:55

UC San Francisco researchers have discovered a promising new line of attack against lethal, treatment-resistant prostate cancer. Analysis of hundreds of human prostate tumors revealed that the most aggressive cancers depend on a built-in cellular stress response to put a brake on their own hot-wired physiology. Experiments in mice and with human cells showed that blocking this stress response with an experimental drug -- previously shown to enhance cognition and restore memory after brain damage in rodents -- causes treatment-resistant cancer cells to self-destruct while leaving normal cells unaffected.

The new study was published online May 2, 2018 in Science Translational Medicine.

"We have learned that cancer cells become 'addicted' to protein synthesis to fuel their need for high-speed growth, but this dependence is also a liability: too much protein synthesis can become toxic," said senior author Davide Ruggero, PhD, the Helen Diller Family Chair in Basic Cancer Research and a professor of urology and cellular and molecular pharmacology at UCSF. "We have discovered the molecular restraints that let cancer cells keep their addiction under control and showed that if we remove these restraints they quickly burn out under the pressure of their own greed for protein."

"This is beautiful scientific work that could lead to urgently needed novel treatment strategies for men with very advanced prostate cancer," added UCSF Health prostate cancer surgeon Peter Carroll, MD, MPH, who is chair of the Department of Urology at UCSF and was a co-author on the new paper.

Prostate cancer is the second leading cause of cancer death for men in the United States: More than one man in ten will be diagnosed in his lifetime, and one in forty-one will die of the disease, according to data from the American Cancer Society. Tumors that recur or fail to respond to surgery or radiation therapy are typically treated with hormonal therapies that target the cancer's dependence on testosterone. Unfortunately, most cancers eventually develop resistance to hormone therapy, and become even more aggressive, leading to what is known as "castration-resistant" disease, which is nearly always fatal.

As part of a "growth first" strategy, many cancers contain gene mutations that drive them to produce proteins at such a high rate that they risk triggering cells' built-in self-destruct mechanisms, according to studies previously conducted by Ruggero and colleagues. But aggressive, treatment-resistant prostate cancers typically contain multiple such mutations, which led Ruggero and his team at the UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center to wonder how such cancers sustain themselves under the pressure of so much protein production.

Deadliest Cancers Throttle Excess Protein Synthesis

To explore this question, Ruggero's team genetically engineered mice to develop prostate tumors containing a pair of mutations seen in nearly 50 percent of patients with castration-resistant prostate cancer: one that causes overexpression of the cancer-driving MYC gene, and one that disables the tumor suppressor gene PTEN. They were surprised to discover that the highly aggressive cancers associated with these mutations actually had lower rates of protein synthesis compared to milder cancers with only a single mutation.

"I spent six months trying to understand if this was actually occurring, because it's not at all what we expected," said Crystal Conn, PhD, a postdoctoral researcher in the Ruggero lab and one of the paper's two lead authors. But she saw the same effects again and again in experiments in mouse and human cancer cell lines as well as in 3-dimensional "organoid" models of the prostate that could be studied and manipulated in lab dishes.

Conn's experiments eventually revealed that the combination of MYC and PTEN mutations trigger part of a cellular quality control system called the unfolded protein response (UPR), which reacts to cellular stress by reducing levels of protein synthesis throughout the cell. Specifically, these mutations alter the activity of a protein called eIF2a (eukaryotic translation initiation factor 2a) key regulator of protein synthesis, by turning it into an alternate form, P-eIF2a, which tunes down cellular protein production.

To assess whether levels of P-eIF2a in patient tumors could be used to predict the development of aggressive, treatment-resistant disease, Conn collaborated with Carroll, who holds the Ken and Donna Derr-Chevron Distinguished Professorship in Urology, and Hao Nguyen, MD, PhD, an assistant professor of urology, to examine 422 tumors surgically extracted from UCSF prostate cancer patients. They used a technique called tissue microarray to measure the levels of PTEN, Myc, and P-eIF2a proteins in these tumors, then asked how these biomarkers predicted patient outcomes using 10 years of clinical follow-up data.

They found that P-eIF2a levels were a powerful predictor of worse outcomes in patients with PTEN-mutant tumors: Only 4 percent of such tumors with low P-eIF2a continued to spread following surgery, while 19 percent of patients with high P-eIF2a went on to develop metastases, and many eventually died. In fact, the presence of PTEN mutations and high P-eIF2a levels in prostate tumors outperformed a current standard test (CAPRA-S) used to assess risk of cancer progression following surgery.

ISRIB Selectively Kills Aggressive Prostate Cancers

Next, the researchers examined whether blocking P-eIF2a's suppression of protein synthesis might effectively kill aggressive prostate cancers, said Nguyen, who was co-lead author on the new paper: "Once we realized that these cancers are activating part of the UPR to put the brakes on their own protein synthesis, we began to ask what happens to the cancer if you remove the brakes."

The researchers collaborated with UCSF biochemist Peter Walter, PhD, whose lab recently identified a molecule called ISRIB that reverses the effects of P-eIF2a activity. (Walter and UCSF neuroscientist Susanna Rosi, PhD, have shown that ISRIB can boost cognition and restore memory after severe brain damage in rodents -- likely by restoring the production of proteins needed for learning in injured brain cells.)

Conn tested ISRIB on mice with prostate tumors and in human cancer cell lines and discovered that the drug exposed aggressive cancer cells carrying combined PTEN/MYC mutations to their full drive for protein synthesis, causing them to self-destruct. Intriguingly, she found that the drug had little effect on normal tissue or even on less-aggressive cancers lacking the MYC mutation. In mice, PTEN/MYC prostate tumors began to shrink within 3 weeks of ISRIB treatment, and had not regrown after 6 weeks of treatment, while in contrast, PTEN-only tumors had expanded by 40 percent.

To further investigate the potential use of ISRIB against aggressive human prostate cancer, Nguyen implanted samples of human prostate cancer into mice, a research technique called "patient-derived xenografts" (PDX) that has historically been unsuccessful in studies of prostate cancer.

In one experiment, the researchers transplanted different groups of mice with cells from two tumors extracted from the same prostate cancer patient: one set of cells from the patient's primary prostate tumor and another from a nearby metastatic colony in the patient's lymph node. They found that mice implanted with cells from the metastatic sample -- which exhibited the expected "aggressive" proteomic profile of high MYC, low PTEN, and high P-eIF2a levels -- experienced dramatic tumor shrinkage and extended survival when treated with ISRIB, while mice implanted with cells from the less-aggressive primary prostate tumor experienced only a temporary slowing of tumor growth.

The authors used a third PDX model of metastatic prostate cancer to assess whether blocking the UPR could effectively treat advanced castration-resistant disease: they showed that transplanted tumors, which typically spread and kill mice within 10 days, were significantly reduced and the animals' lives significantly extended under ISRIB treatment.

"Together these experiments show that blocking P-eIF2? signaling with ISRIB both slows down tumor progression and also kills off the cells that have already progressed or metastasized to become more aggressive," Conn said. "This is very exciting because finding new treatments for castration-resistant prostate cancer is a pressing and unmet clinical need."

The researchers hope that this discovery will quickly lead to clinical trials for ISRIB or related drugs for patients with advanced, aggressive prostate cancer. "Most molecules that kill cancer also kill normal cells," Ruggero said. "But with ISRIB we've discovered a beautiful therapeutic window: normal cells are unaffected because they aren't using this aspect of the UPR to control their protein synthesis but aggressive cancer cells are toast without it."

"The only side effect we're aware of," Conn added, "is that this drug might make you smarter."

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Des chercheurs de l'UC San Francisco ont découvert une nouvelle ligne d'attaque prometteuse contre le cancer de la prostate létal et résistant au traitement. L'analyse de centaines de tumeurs humaines de la prostate a révélé que les cancers les plus agressifs dépendent d'une réponse de stress cellulaire intégrée pour freiner leur propre physiologie à fil chaud. Des expériences sur des souris et sur des cellules humaines ont montré que le blocage de cette réponse au stress avec un médicament expérimental - précédemment démontré pour améliorer la cognition et restaurer la mémoire après une lésion cérébrale chez les rongeurs - provoque l'autodestruction des cellules cancéreuses résistantes au traitement sans affecter les cellules normales.

La nouvelle étude a été publiée en ligne le 2 mai 2018 dans Science Translational Medicine.

"Nous avons appris que les cellules cancéreuses deviennent dépendantes de la synthèse des protéines pour alimenter leur besoin de croissance à haute vitesse, mais cette dépendance est aussi un handicap: trop de synthèse protéique peut devenir toxique", a déclaré l'auteur principal Davide Ruggero, Ph.D. Chaire familiale Helen Diller en recherche fondamentale sur le cancer et professeur d'urologie et de pharmacologie cellulaire et moléculaire à l'UCSF. «Nous avons découvert les contraintes moléculaires qui permettent aux cellules cancéreuses de maîtriser leur dépendance et montré que si nous supprimons ces contraintes, elles brûlent rapidement sous la pression de leur propre avidité en protéines.

"C'est un beau travail scientifique qui pourrait déboucher sur de nouvelles stratégies thérapeutiques urgentes pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate très avancé", a ajouté Peter Carroll, MD, MPH, chirurgien du cancer de la prostate de l'UCSF Santé et président du département d'urologie. co-auteur sur le nouveau papier.

Le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes aux États-Unis: plus d'un homme sur dix sera diagnostiqué dans sa vie et un sur quarante et un mourra de la maladie, selon les données de l'American Cancer Society . Les tumeurs qui réapparaissent ou ne répondent pas à la chirurgie ou à la radiothérapie sont généralement traitées avec des thérapies hormonales qui ciblent la dépendance du cancer à la testostérone. Malheureusement, la plupart des cancers finissent par développer une résistance à l'hormonothérapie et deviennent encore plus agressifs, conduisant à ce que l'on appelle la «maladie résistante à la castration», qui est presque toujours fatale.

Dans le cadre d'une stratégie de «croissance d'abord», de nombreux cancers contiennent des mutations génétiques qui les poussent à produire des protéines à un rythme tel qu'ils risquent de déclencher des mécanismes d'autodestruction intégrés aux cellules, selon des études antérieures menées par Ruggero et ses collègues. Mais les cancers de la prostate agressifs et résistants au traitement contiennent généralement plusieurs mutations de ce type, ce qui a conduit Ruggero et son équipe du Centre de cancérologie de la famille Helen Diller de l'UCSF à se demander comment ces cancers se maintiennent sous la pression de la production de protéines.

Les plus meurtriers Cancers Throttle Excess Synthèse de Protéines

Pour explorer cette question, l'équipe de Ruggero a conçu des souris génétiquement modifiées pour développer des tumeurs de la prostate contenant une paire de mutations observées chez près de 50% des patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration: celle qui cause la surexpresseion du gène MYC, et celle qui rend inefficace le supresseur de tumeur PTEN. Ils ont été surpris de découvrir que les cancers très agressifs associés à ces mutations présentaient en réalité des taux de synthèse protéique plus faibles que les cancers plus légers avec une seule mutation.

"J'ai passé six mois à essayer de comprendre si cela se produisait réellement, car ce n'est pas du tout ce que nous attendions", a déclaré Crystal Conn, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Ruggero et l'un des deux auteurs principaux du journal. Mais elle a vu les mêmes effets encore et encore dans des expériences dans des lignées de cellules cancéreuses humaines et murines ainsi que dans des modèles «organoïdes» tridimensionnels de la prostate qui pourraient être étudiés et manipulés dans des boîtes de laboratoire.

Les expériences de Conn ont finalement révélé que la combinaison des mutations MYC et PTEN déclenche une partie d'un système de contrôle de qualité cellulaire appelé la réponse protéique dépliée (UPR), qui réagit au stress cellulaire en réduisant les niveaux de synthèse protéique dans la cellule. Plus précisément, ces mutations modifient l'activité d'une protéine appelée eIF2a (facteur d'initiation de la traduction eucaryote 2a) régulateur clé de la synthèse protéique, en la transformant en une forme alternative, P-eIF2a, qui atténue la production de protéines cellulaires.

Pour évaluer si les niveaux de P-eIF2a dans les tumeurs des patients pourraient être utilisés pour prédire le développement d'une maladie agressive et résistante au traitement, Conn a collaboré avec Carroll, titulaire de la chaire Donna Derr-Chevron en urologie, et Hao Nguyen, MD , PhD, professeur adjoint d'urologie, pour examiner 422 tumeurs extraites chirurgicalement de patients atteints de cancer de la prostate UCSF. Ils ont utilisé une technique appelée microréseau tissulaire pour mesurer les niveaux de protéines PTEN, Myc et P-eIF2a dans ces tumeurs, puis ont demandé comment ces biomarqueurs prédisaient les résultats des patients en utilisant 10 ans de données cliniques de suivi.

Ils ont trouvé que les niveaux de P-eIF2a étaient un puissant prédicteur de plus mauvais résultats chez les patients avec des tumeurs PTEN-mutantes: Seulement 4% de ces tumeurs avec faible P-eIF2a ont continué à se propager après la chirurgie, tandis que 19% des patients avec P-eIF2a sur pour développer des métastases, et beaucoup sont finalement morts. En fait, la présence de mutations de PTEN et de niveaux élevés de P-eIF2a dans les tumeurs de la prostate a surpassé un test standard actuel (CAPRA-S) utilisé pour évaluer le risque de progression du cancer après une intervention chirurgicale.

L'ISRIB élimine sélectivement les cancers de la prostate agressifs

Ensuite, les chercheurs ont examiné si bloquer la suppression de la synthèse protéique de P-eIF2a pourrait effectivement tuer les cancers de la prostate agressifs, a déclaré Nguyen, co-auteur principal du document: "Une fois que nous avons réalisé que ces cancers activent une partie de l'UPR pour mettre les freins sur leur propre synthèse de protéines, nous avons commencé à demander ce qui arrive au cancer si vous supprimez les freins. "

Les chercheurs ont collaboré avec le biochimiste de l'UCSF, Peter Walter, PhD, dont le laboratoire a récemment identifié une molécule appelée ISRIB qui inverse les effets de l'activité P-eIF2a. (Walter et Susanna Rosi, neuroscientifique de l'UCSF, ont montré que l'ISRIB peut stimuler la cognition et restaurer la mémoire après de graves lésions cérébrales chez les rongeurs - probablement en rétablissant la production de protéines nécessaires à l'apprentissage des cellules cérébrales lésées.)

Conn a testé ISRIB sur des souris atteintes de tumeurs de la prostate et sur des lignées cellulaires cancéreuses humaines et a découvert que le médicament exposait des cellules cancéreuses agressives portant des mutations combinées PTEN / MYC à leur motivation complète pour la synthèse protéique, provoquant leur autodestruction. Curieusement, elle a découvert que le médicament avait peu d'effet sur les tissus normaux ou même sur les cancers moins agressifs dépourvus de la mutation MYC. Chez les souris, les tumeurs de la prostate PTEN / MYC ont commencé à rétrécir dans les 3 semaines suivant le traitement par ISRIB et n'avaient pas repoussé après 6 semaines de traitement, tandis que les tumeurs seulement PTEN avaient augmenté de 40%.

Nguyen a implanté des échantillons de cancer de la prostate humain chez la souris, une technique de recherche appelée «xénogreffe dérivée du patient» (PDX) qui a toujours échoué dans les études sur le cancer de la prostate.

Dans une expérience, les chercheurs ont transplanté différents groupes de souris avec des cellules provenant de deux tumeurs extraites du même patient atteint de cancer de la prostate: une série de cellules de la tumeur primaire de la prostate et une métastase voisine du ganglion lymphatique du patient. Ils ont découvert que les souris implantées avec des cellules de l'échantillon métastatique - qui présentaient le profil protéomique agressif attendu de MYC élevé, de faible PTEN et de niveaux élevés de P-eIF2a - ont connu un rétrécissement tumoral dramatique et une survie prolongée lorsqu'elles ont été traitées par ISRIB. les souris implantées avec des cellules provenant de la tumeur prostatique primaire moins agressive ont connu seulement un ralentissement temporaire de la croissance tumorale.

Les auteurs ont utilisé un troisième modèle PDX de cancer de la prostate métastatique pour évaluer si le blocage de l'UPR pouvait traiter efficacement une maladie avancée résistante à la castration: ils montraient que les tumeurs transplantées, qui se propageaient généralement et détruisaient les souris en 10 jours, étaient significativement réduites significativement étendu sous traitement ISRIB.

"Ensemble, ces expériences montrent que le blocage de la signalisation P-eIF2 ™ avec ISRIB ralentit la progression tumorale et tue aussi les cellules qui ont déjà progressé ou métastasé pour devenir plus agressives", a déclaré Conn. "C'est très excitant parce que trouver de nouveaux traitements pour le cancer de la prostate résistant à la castration est un besoin clinique pressant et non satisfait."

Les chercheurs espèrent que cette découverte mènera rapidement à des essais cliniques pour l'ISRIB ou des médicaments apparentés pour les patients atteints d'un cancer de la prostate avancé et agressif. "La plupart des molécules qui tuent le cancer tuent aussi les cellules normales", a déclaré Ruggero. "Mais avec ISRIB, nous avons découvert une belle fenêtre thérapeutique: les cellules normales ne sont pas affectées car elles n'utilisent pas cet aspect de l'UPR pour contrôler leur synthèse protéique, mais les cellules cancéreuses agressives sont grillées sans elle."

"Le seul effet secondaire que nous connaissons," a ajouté Conn, "c'est que ce médicament pourrait vous rendre plus intelligent."
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeLun 26 Fév 2018 - 20:41

Deux études – PROSPER et SPARTAN – qui ont été présentées à l’occasion du congrès Genitourinary Cancers Symposium (GUSC) 2018, ont montré que les inhibiteurs des récepteurs aux androgènes pourraient enfin permettre de proposer une prise en charge active chez les patients traités de façon radicale (chirurgie ou radiothérapie) pour un cancer de la prostate mais qui présentent un échappement biologique (doublement du PSA en moins de 10 mois) en dépit d’une castration chimique.

Les études PROSPER et SPARTAN ont évalué l’intérêt de deux molécules de la famille des inhibiteurs de la voie de signalisation aux androgènes utilisables par voie orale. La première, PROSPER, était fondée sur l’utilisation de l’enzalutamide, molécule qui a déjà obtenu l’AMM en France en 2015 dans une indication précise : les cancers métastatiques de la prostate résistant à la castration chez des patients asymptomatiques.

La seconde évaluait l’intérêt d’un nouveau venu dans cette classe thérapeutique, l’apalutamide. Les résultats des deux essais sont concordants : les anti-androgènes peuvent être utilisés bien plus tôt dans le cours de la maladie que ce qui était recommandé jusqu’à présent.

En effet, ils permettent une réduction du risque relatif de développement de métastases à distance ou de décès de plus de 70 %, et améliorent la survie sans métastases d’au moins 20 mois, en comparaison du placebo. Les deux essais ont été suspendus prématurément après l’analyse des résultats préliminaires en raison du bénéfice spectaculaire obtenu dans les bras traitement actif. Les anti-androgènes peuvent être utilisés bien plus tôt dans le cours de la maladie que ce qui était recommandé jusqu’à présent.

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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeSam 10 Fév 2018 - 8:32

Treatment with an investigational androgen receptor inhibitor significantly delayed the development of metastasis in patients with prostate cancer that had become resistant to standard androgen-deprivation therapy. The results of a multi-institutional, phase 3 clinical trial of apalutamide -- led by investigators from Massachusetts General Hospital (MGH) and University of California, San Francisco (UCSF) -- are receiving early release publication in the New England Journal of Medicine to coincide with a presentation today at the American Society for Clinical Oncology Genitourinary Cancers (ASCO-GU) Symposium.

"Our study found that apalutamide treatment markedly improved metastasis-free survival and other clinical outcomes in men with castration-resistant prostate cancers and no detectable metastases," says Matthew Smith, MD, PhD, of the MGH Cancer Center, corresponding author of the NEJM report. "At this time, there are no approved treatments for men in that situation, so we need to wait until their disease progresses to add the standard therapies that have been approved for metastatic disease."

Senior author Eric Small, MD, deputy director of the Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center at UCSF, who presented the data at the ASCO-GU Symposium, says, "This trial's results suggest that the availability of apalutamide should offer men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer a treatment that can delay or prevent the development of metastases and other complications associated with disease progression."

Androgen-deprivation therapy, either through surgical removal of the testicles or the use of drugs that suppress testosterone production, is standard treatment for men with metastatic prostate cancer and is also used for nonmetastatic cancer. Unfortunately, androgen deprivation stops working for almost all patients, leading to what is called castration-resistant disease. In such patients whose cancer has not yet spread, a rapid rise in prostate-specific antigen (PSA) levels warns of the near-term development of metastases, the major cause of complications and death from prostate cancer.

Apalutamide binds to the androgen receptor, blocking its activation by testosterone and other androgens. Apalutamide is being developed by The Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, which sponsored this study. A previous phase 2 clinical trial of apalutamide for men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer at high risk of progression showed that the drug was well tolerated and achieved responses in most patients.

The current trial was conducted at 322 sites in 26 countries in North American, Europe and the Asia-Pacific. More than 1,200 patients enrolled in the trial between October 2013 and December 2016. All participants had nonmetastatic prostate cancer that had stopped responding to androgen-deprivation therapy and a rapid PSA doubling time, indicating an elevated risk for metastasis. Participants were randomized to receive a daily oral dose of either apalutamide or a placebo and were evaluated every 16 weeks for signs of disease progression.

The NEJM study reports results based on data gathered by May 19, 2017. The average progression-free survival -- the time from randomization to the first evidence of metastasis -- was 40.5 months for participants receiving apalutamide, compared with 16.2 months for those taking a placebo. Taking apalutamide also reduced other signs of disease progression -- including development of imaging-confirmed metastasis or symptoms such as bone pain -- and death from any cause. Members of the apalutamide group who continued to benefit from the drug were able to continue treatment, and members of the placebo group could begin receiving apalutamide on an open-label basis.

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Le traitement avec un inhibiteur expérimental des récepteurs aux androgènes retarde significativement le développement de métastases chez les patients atteints d'un cancer de la prostate devenus résistants à la thérapie standard de privation androgénique. Les résultats d'un essai clinique multi-institutionnel de phase 3 sur l'apalutamide mené par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) et de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) font l'objet d'une publication anticipée dans le New England Journal of Medicine coïncidant avec une présentation aujourd'hui au symposium de l'American Society for Clinical Oncology Genitourinary Cancers (ASCO-GU).

«Notre étude a montré que le traitement par apalutamide améliorait nettement la survie sans métastases et d'autres résultats cliniques chez les hommes atteints de cancers de la prostate résistants à la castration et sans métastases détectables», explique Matthew Smith, MD, Ph.D., MGH Cancer Center, auteur correspondant du NEJM. rapport. "Pour le moment, il n'y a pas de traitement approuvé pour les hommes dans cette situation, nous devons donc attendre que la maladie progresse pour ajouter les thérapies standard qui ont été approuvées pour la maladie métastatique."

L'auteur principal Eric Small, MD, directeur adjoint du Centre de cancérologie de la famille Helen Diller de l'UCSF, a déclaré: «Les résultats de cette étude suggèrent que la disponibilité de l'apalutamide devrait offrir aux hommes un traitement du cancer de la prostate non métastatique, un traitement qui peut retarder ou prévenir le développement de métastases et d'autres complications associées à la progression de la maladie. "

La thérapie de privation d'androgènes, soit par l'ablation chirurgicale des testicules ou l'utilisation de médicaments qui suppriment la production de testostérone, est un traitement standard pour les hommes atteints de cancer de la prostate métastatique et est également utilisé pour le cancer non métastatique. Malheureusement, la privation d'androgènes cesse de fonctionner pour presque tous les patients, ce qui conduit à ce qu'on appelle une maladie résistante à la castration. Chez les patients dont le cancer ne s'est pas encore propagé, une augmentation rapide des taux d'antigène prostatique spécifique (APS) met en garde contre le développement à court terme de métastases, principale cause de complications et de décès par cancer de la prostate.

L'apalutamide se lie au récepteur des androgènes, bloquant son activation par la testostérone et d'autres androgènes. Apalutamide est développé par The Janssen Pharmaceutical Companies de Johnson & Johnson, qui a parrainé cette étude. Un essai clinique de phase 2 sur l'apalutamide chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate non métastatique et résistant à la castration et à haut risque de progression a montré que le médicament était bien toléré et permettait d'obtenir des réponses chez la plupart des patients.

L'essai en cours a été mené sur 322 sites dans 26 pays d'Amérique du Nord, d'Europe et d'Asie-Pacifique. Plus de 1 200 patients se sont inscrits à l'étude entre octobre 2013 et décembre 2016. Tous les participants avaient un cancer de la prostate non métastatique qui avait cessé de répondre au traitement de privation androgénique et un délai de doublement rapide du PSA, indiquant un risque élevé de métastases. Les participants ont été randomisés pour recevoir une dose orale quotidienne d'apalutamide ou d'un placebo et ont été évalués toutes les 16 semaines pour des signes de progression de la maladie.

L'étude NEJM rapporte des résultats basés sur les données recueillies avant le 19 mai 2017. La survie sans progression moyenne - le temps de randomisation à la première preuve de métastase - était de 40,5 mois pour les participants recevant l'apalutamide, comparé à 16,2 mois pour ceux prenant un placebo. La prise d'apalutamide a également réduit les autres signes de progression de la maladie - y compris le développement de métastases confirmées par imagerie ou de symptômes tels que la douleur osseuse - et la mort quelle qu'en soit la cause. Les membres du groupe apalutamide qui ont continué à bénéficier du médicament ont pu continuer le traitement, et les membres du groupe placebo pourraient commencer à recevoir l'apalutamide en mode ouvert.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeMar 30 Jan 2018 - 12:11

Intratumoral androgen biosynthesis has been recognized as an essential factor of castration resistant prostate cancer. The present study investigated the effects of curcumin on the inhibition of intracrine androgen synthesis in prostate cancer. Human prostate cancer cell lines, LNCaP and 22Rv1 cells were incubated with or without curcumin after which cell proliferation was measured at 0 h, 24 h, 48 h, and 72 h, respectively. Prostate tissues from the transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP) model were obtained after 1-month oral administration of 200 mg/kg/day curcumin. Testosterone and dihydrotestosterone concentrations in LNCaP prostate cancer cells were determined through LC-MS/MS assay. Curcumin inhibited cell proliferation and induced apoptosis of prostate cancer cells in a dose-dependent manner. Curcumin decreased the expression of steroidogenic acute regulatory proteins, CYP11A1 and HSD3B2 in prostate cancer cell lines, supporting the decrease of testosterone production. After one-month oral administration of curcumin, Aldo-Keto reductase 1C2 (AKR1C2) expression was elevated. Simultaneously, decreased testosterone levels in the prostate tissues were observed in the TRAMP mice. Meanwhile, curcumin treatments considerably increased the expression of AKR1C2 in prostate cancer cell lines, supporting the decrease of dihydrotestosterone. Taken together, these results suggest that curcumin's natural bioactive compounds could have potent anticancer properties due to suppression of androgen production, and this could have therapeutic effects on prostate cancer.

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La biosynthèse intratumorale des androgènes a été reconnue comme un facteur essentiel du cancer de la prostate résistant à la castration. La présente étude a étudié les effets de la curcumine sur l'inhibition de la synthèse d'androgènes intracrines dans le cancer de la prostate   307098 .

Les lignées cellulaires du cancer de la prostate humain, les cellules LNCaP et 22Rv1 ont été incubées avec ou sans curcumine après quoi la prolifération cellulaire a été mesurée à 0 h, 24 h, 48 h et 72 h, respectivement. Les tissus de la prostate provenant du modèle de l'adénocarcinome transgénique de la prostate chez la souris (TRAMP) ont été obtenus après l'administration par voie orale pendant 1 mois de 200 mg / kg / jour de curcumine. Les concentrations de testostérone et de dihydrotestostérone dans les cellules cancéreuses prostatiques LNCaP ont été déterminées par un test LC-MS / MS.

La curcumine a inhibé la prolifération cellulaire et induit l'apoptose des cellules cancéreuses de la prostate d'une manière dose-dépendante. La curcumine a diminué l'expression des protéines régulatrices aiguës stéroïdogéniques, CYP11A1 et HSD3B2, dans les lignées cellulaires du cancer de la prostate, ce qui favorise la diminution de la production de testostérone.

Après l'administration orale d'un mois de curcumine, l'expression d'Aldo-Keto réductase 1C2 (AKR1C2) était élevée. Simultanément, des niveaux réduits de testostérone dans les tissus de la prostate ont été observés chez les souris TRAMP.
Pendant ce temps, les traitements à base de curcumine ont considérablement augmenté l'expression d'AKR1C2 dans les lignées cellulaires du cancer de la prostate, ce qui favorise la diminution de la dihydrotestostérone.

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que les composés bioactifs naturels de la curcumine pourraient avoir des propriétés anticancéreuses puissantes en raison de la suppression de la production d'androgènes, et cela pourrait avoir des effets thérapeutiques sur le cancer de la prostate.

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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeMer 17 Jan 2018 - 21:39

Le cancer de la prostate est aujourd’hui la troisième cause de décès par cancer chez l’homme dans le monde. En France, il arrive au premier rang des cancers avec 71 000 nouveaux cas chaque année et est responsable de 9 000 décès par an. Les options thérapeutiques actuelles restent limitées par le manque de technologies de précision permettant de cibler directement la tumeur dans la prostate.

Pour répondre aux besoins médicaux non satisfaits dans le cancer de la prostate, KOELIS, une société grenobloise spécialiste de la chirurgie urologique assistée par ordinateur, a lancé en septembre l’étude FOSTINE, un essai pilote mené dans 2 centres en France et en Belgique sur 10 patients pendant 12 mois, dont l’objectif est de valider le traitement non chirurgical de la tumeur directement au sein de la prostate.

Le traitement s’effectue via l’insertion d’une fine aiguille guidée par imagerie médicale jusqu’à la cible thérapeutique dans la prostate pour y délivrer des ondes et détruire la tumeur. Cette approche très peu invasive pourrait présenter l'avantage de traiter les tumeurs de petite taille, de façon rapide et reproductible, tout en réduisant significativement le risque de complications.

Avec l’étude clinique FOSTINE, KOELIS entend proposer aux patients une solution thérapeutique précise, indolore et efficace. Un premier patient a d’ores et déjà été traité en première mondiale dans le cadre de cette étude par l’équipe du Professeur Nicolas Barry-Delongchamps, du service d’urologie de l’hôpital APHP Cochin.

Ce traitement ciblé du cancer de la prostate par micro-onde est aujourd’hui rendu possible par la technologie d’imagerie médicale de KOELIS qui permet, sur la base d’une cartographie 3D personnalisée, de guider précisément une aiguille dans toutes les zones de la prostate.

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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeVen 22 Déc 2017 - 14:34

Hokkaido University researchers have uncovered a cellular protein that stabilizes a tumor promoting signaling pathway, suggesting a new target to treat prostate cancer.

The drug Gefitinib is used to treat breast, lung, and other cancers by inhibiting epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling, but it has only a limited effect on prostate cancer. EGFR, present on the cell membrane, is involved in cell proliferation and the development of dermis, lung, and digestive tissues. When a mutation causes its over-activation, it can lead to increased cell proliferation and tumor formation.

Tadashi Matsuda of Hokkaido University and his colleagues in Japan investigated human prostate cancer cells to determine if there is an unknown up-regulation mechanism in the EGFR pathway.

When EGFR is attached to a small protein called ubiquitin, it is given "the kiss of death" and tagged for degradation inside the cell. This tagging process is facilitated by a protein called c-CBL. The degradation of EGFR leads to less signaling from the receptor and reduced cell proliferation.

Matsuda and his team found that signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) stabilizes EGFR by inhibiting its c-CBL-mediated ubiquitination. Furthermore, when the team suppressed STAP-2, the prostate cancer cells showed reduced proliferation and did not form a tumor when transplanted into mice.

"STAP-2 inhibitors could play a role in treating Gefitinib-resistant prostate cancers. Further studies on STAP-2 will provide new insights into cancer physiology and support the development of anticancer therapies," says Tadashi Matsuda. The study was published in the Journal of Biological Chemistry.

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Des chercheurs de l'Université de Hokkaido ont découvert une protéine cellulaire qui stabilise une voie de signalisation favorisant la tumeur, ce qui suggère une nouvelle cible pour traiter le cancer de la prostate.

Le médicament Gefitinibest utilisé pour traiter les cancers du sein, du poumon et autres en inhibant la signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), mais il n'a qu'un effet limité sur le cancer de la prostate. L'EGFR, présent sur la membrane cellulaire, est impliqué dans la prolifération cellulaire et le développement du derme, du poumon et des tissus digestifs. Lorsqu'une mutation provoque sa suractivation, elle peut entraîner une prolifération cellulaire accrue et la formation de tumeurs.

Tadashi Matsuda de l'Université de Hokkaido et ses collègues au Japon ont étudié les cellules cancéreuses de la prostate humaine pour déterminer s'il existe un mécanisme de régulation à la hausse inconnu dans la voie de l'EGFR.

Lorsque l'egfr est attaché à une petite protéine appelée ubiquitine, il reçoit «le baiser de la mort» et est étiqueté pour la dégradation à l'intérieur de la cellule. Ce processus de marquage est facilité par une protéine appelée c-CBL. La dégradation de l'EGFR entraîne une diminution de la signalisation du récepteur et une réduction de la prolifération cellulaire.

Matsuda et son équipe ont découvert que la protéine adaptatrice de transduction de signal-2 (STAP-2) stabilise l'EGFR en inhibant son ubiquitination médiée par c-CBL. En outre, lorsque l'équipe a supprimé STAP-2, les cellules cancéreuses de la prostate ont montré une prolifération réduite et n'ont pas formé de tumeur lorsqu'elles ont été transplantées chez la souris.

"Les inhibiteurs de la STAP-2 pourraient jouer un rôle dans le traitement des cancers de la prostate résistants au géfitinib, d'autres études sur le STAP-2 apporteront de nouvelles informations sur la physiologie du cancer et soutiendront le développement de thérapies anticancéreuses", explique Tadashi Matsuda. L'étude a été publiée dans le Journal of Biological Chemistry.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeMer 13 Déc 2017 - 13:57

In most cases, prostate cancer is cured by surgical removal of the tumour and/or by radiotherapy. However, 20% of patients will need treatment to remove tumour cells but this treatment ceases to be effective after two or three years and the cancer develops further. Once this stage of the disease has been reached, there is no cure. A team headed by Xavier Salvatella, ICREA researcher at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona), has discovered a new avenue through which to attack prostrate cancer cells that have developed drug-resistance. Published in the journal Structure, part of the Cell group, the study opens up new therapeutic avenues against a disease that causes 75,000 deaths a year in Europe alone (source: European Science Hub, 2015).

A clear target and new sites of attack

The survival and proliferation of prostate tumour cells calls for highly active androgen receptor protein. The drug used to remove tumour cells interferes with this protein by binding to a specific region of the receptor and blocking its activity. "Over time, the protein accumulates alterations and mutates, and there comes a point where it is futile to target this region with drugs because, in fact, it is no longer there," says Salvatella.

The Molecular Biophysics Laboratory, headed by Salvatella, studies the tridimensional structure and atomic movements of the androgen receptor, with the aim to find new binding sites. It has been known for some years that the protein has a small region, spanning only 20 amino acids, that is important for tumour cell survival. The study now describes for the first time that this region -- usually without a structure and therefore a priori disregarded as a drug target -- has a helix shape. Upon gaining this helix -- it is not known how the helix occurs -- , another protein, called TFIIF, binds to it. The study reveals that this interaction stimulates the activity of the androgen receptor and, consequently, facilitates the survival and multiplication of tumour cells.

To this 20-residue motif in the androgen receptor the IRB Barcelona teams now adds the protein TFIIF as a potential therapeutic target for prostate cancer. "The fact that TFIIF is a folded protein with a more defined structure makes it easier to search for drugs that can interfere with its interaction with the motif. For prostate tumour cells that have become resistant to treatment, we believe that this interaction could be their last mechanism through which to survive and proliferate," explains Salvatella.

"Using cells in vitro, we have seen that if we remove this region, the TFIIF protein can't bind to the androgen receptor. So if the interaction does not occur, the androgen receptor loses activity, which is what we are interested in achieving," says Elzbieta Maria Szulc, "la Caixa" PhD student at IRB Barcelona and co-first author of the study with Eva de Mol, a former "la Caixa" PhD student in the same lab who started this line of research.

In collaboration with experts in computational modelling, the scientists are searching for drugs that interfere with TFIIF. "We don't know whether such drugs will have a positive effect on cells, but the data available is promising," says Salvatella.

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Dans la plupart des cas, le cancer de la prostate est guéri par une ablation chirurgicale de la tumeur et / ou par radiothérapie. Cependant, 20% des patients auront besoin d'un traitement pour enlever les cellules tumorales mais ce traitement cesse d'être efficace après deux ou trois ans et le cancer se développe davantage. Une fois ce stade de la maladie atteint, il n'y a pas de remède. Une équipe dirigée par Xavier Salvatella, chercheur de l'ICREA à l'Institut de Recherche en Biomédecine (IRB Barcelone), a découvert une nouvelle voie pour attaquer les cellules cancéreuses de la prostate qui ont développé une résistance aux médicaments. Publié dans la revue Structure, qui fait partie du groupe Cell, l'étude ouvre de nouvelles voies thérapeutiques contre une maladie qui cause 75 000 décès par an rien qu'en Europe (source: European Science Hub, 2015).

Une cible claire et de nouveaux sites d'attaque

La survie et la prolifération des cellules tumorales de la prostate nécessite une protéine réactive aux androgènes hautement active. Le médicament utilisé pour éliminer les cellules tumorales interfère avec cette protéine en se liant à une région spécifique du récepteur et en bloquant son activité. «Au fil du temps, la protéine accumule des altérations et des mutations, et il arrive un moment où il est futile de cibler cette région avec des médicaments parce que, en fait, elle n'est plus là», explique Salvatella.

Le Laboratoire de Biophysique Moléculaire, dirigé par Salvatella, étudie la structure tridimensionnelle et les mouvements atomiques du récepteur des androgènes, dans le but de trouver de nouveaux sites de liaison. Il est connu depuis quelques années que la protéine a une petite région, couvrant seulement 20 acides aminés, ce qui est important pour la survie des cellules tumorales. L'étude décrit maintenant pour la première fois que cette région - généralement sans structure et donc a priori négligée comme cible de médicament - a une forme d'hélice. En obtenant cette hélice - on ne sait pas comment l'hélice se produit -, une autre protéine, appelée TFIIF, se lie à elle. L'étude révèle que cette interaction stimule l'activité du récepteur des androgènes et, par conséquent, facilite la survie et la multiplication des cellules tumorales.

À ce motif de 20 résidus dans le récepteur des androgènes, les équipes de l'IRB de Barcelone ajoutent maintenant la protéine TFIIF comme cible thérapeutique potentielle pour le cancer de la prostate. "Le fait que TFIIF soit une protéine repliée avec une structure plus définie facilite la recherche de médicaments qui peuvent interférer avec son interaction avec le motif.Pour les cellules tumorales de la prostate qui sont devenues résistantes au traitement, nous pensons que cette interaction pourrait être leur dernier mécanisme à travers lequel survivre et proliférer », explique Salvatella.

"En utilisant des cellules in vitro, nous avons vu que si nous supprimons cette région, la protéine TFIIF ne peut pas se lier au récepteur des androgènes, donc si l'interaction ne se produit pas, le récepteur des androgènes perd son activité, ce qui nous intéresse. », explique Elzbieta Maria Szulc, doctorante« la Caixa »à l'IRB de Barcelone et co-première auteur de l'étude avec Eva de Mol, ancienne doctorante« la Caixa »du même laboratoire qui a débuté cette recherche.

En collaboration avec des experts en modélisation computationnelle, les scientifiques recherchent des médicaments qui interfèrent avec TFIIF. "Nous ne savons pas si de tels médicaments auront un effet positif sur les cellules, mais les données disponibles sont prometteuses", explique Salvatella.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeJeu 7 Déc 2017 - 22:21

The retinoblastoma (RB) susceptibility gene was the first gatekeeper gene discovered for cancer. When it was removed, or damaged, cancers thrived. Over the years, researchers discovered many methods to experimentally remove the RB gene in order to study it, but just how the gene's loss made cancers more aggressive in patients was poorly understood. By studying patient samples, researchers at Thomas Jefferson University and colleagues found how one type of RB removal, but not another, caused large-scale genetic changes that could make cancer both resistant to treatment and more likely to spread.

"RB loss causes a major reprogramming of gene expression, allowing induction of pathways that promote features that induce characteristics of lethal disease," said senior author Karen Knudsen, PhD, Director of the Sidney Kimmel Cancer Center (SKCC) at Thomas Jefferson University. The study is the first to identify the molecular consequences of RB loss and illustrate the clinical relevance of RB-loss-induced transcriptional rewiring.

The work involved a multinational collaboration between SKCC investigators at Thomas Jefferson University and other US-based laboratories, as well as clinical and basic science researchers in the UK, Italy, Belgium, Finland and Sweden. It was published online December 4th in The Journal of Clinical Investigation.

Spearheaded by first author Christopher McNair, PhD, a graduate student in the laboratory of Dr. Knudsen, the study undertook an extensive analysis of tumor samples and cell-free DNA samples from patients with advanced, lethal-stage prostate cancer. Although there are several ways to remove RB from the cellular machinery, the group found that complete loss, rather than inactivation, of the RB gene was associated with changes in gene-networks closely linked to aggressive disease. Surprisingly, the cancer-promoting program that RB-loss unleashed was distinct from the cell-cycle control genes that RB is best known for controlling.

The new findings hold great promise for further clinical development and application. First, the research demonstrates that RB status can be tracked using cell-free DNA samples, an approach referred to as "liquid biopsy," in prostate cancer patient samples. This method will facilitate the analysis of patient tumors and the selection of the most appropriate therapy based on the individualized features of each patient's cancer subtype. Multiple clinical trials are now underway in Philadelphia that will determine the impact of RB status as a means to guide more precise cancer therapy. "Unlike breast cancer, all prostate cancers are currently treated in an identical fashion. This discovery, and the clinical trials we have underway, suggest that RB status might be used as means to stratify patients into more effective treatment regimens," said William Kevin Kelly, leader of the Prostate Cancer Program at SKCC.

In addition to Drs. McNair and Knudsen, SKCC investigator Benjamin Leiby, PhD, also contributed to the study. The SKCC is one of only eight National Cancer Institute (NCI)-designated Cancer Centers with a Program in Excellence in Prostate Cancer.

The research was funded by the National Cancer Institute CA159945, CA217329, and CA176401 to KEK, 4R00CA178199, the Cancer Prevention Research Institute of Texas RR140072, the Sidney Kimmel Cancer Center Support Grant 5P30CA056036-17 and the Biostatistics Shared Resource, the Prostate Cancer Foundation Challenge Award, the European Research Council ERCCoG648670, and, in part, the Pennsylvania Department of Health. The Department specifically disclaims responsibility for any analyses, interpretations, or conclusions. The authors report no conflicts of interest.


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Le gène de susceptibilité au rétinoblastome (RB) était le premier gène gardien découvert pour le cancer. Quand il est enlevé ou endommagé, les cancers prospérent.

Au fil des années, les chercheurs ont découvert de nombreuses méthodes pour éliminer expérimentalement le gène RB afin de l'étudier, mais la façon dont la perte du gène rendait les cancers plus agressifs chez les patients était mal comprise.

En étudiant des échantillons de patients, des chercheurs de l'Université Thomas Jefferson et leurs collègues ont découvert comment un type de RB, mais pas un autre, provoquait des changements génétiques à grande échelle qui pouvaient rendre le cancer résistant au traitement et plus susceptible de se propager.

"La perte de RB provoque une reprogrammation majeure de l'expression génique, permettant l'induction de voies qui favorisent les caractéristiques de la maladie létale", a déclaré Karen Knudsen, PhD, directrice du Sidney Kimmel Cancer Center (SKCC) à l'Université Thomas Jefferson. L'étude est la première à identifier les conséquences moléculaires de la perte de RB et à illustrer la pertinence clinique du recâblage transcriptionnel induit par la perte de RB.

Le travail impliquait une collaboration multinationale entre les chercheurs du SKCC à l'Université Thomas Jefferson et d'autres laboratoires américains, ainsi que des chercheurs en sciences cliniques et fondamentales au Royaume-Uni, en Italie, en Belgique, en Finlande et en Suède. Il a été publié en ligne le 4 décembre dans The Journal of Clinical Investigation.

Dirigée par le premier auteur Christopher McNair, PhD, un étudiant diplômé dans le laboratoire du Dr Knudsen, l'étude a entrepris une analyse approfondie des échantillons de tumeurs et des échantillons d'ADN sans cellules provenant de patients atteints d'un cancer avancé de la prostate au stade létal. Bien qu'il existe plusieurs façons d'éliminer le RB de la machinerie cellulaire, le groupe a constaté que la perte complète, plutôt que l'inactivation, du gène RB était associée à des changements dans les réseaux de gènes étroitement liés à une maladie agressive. Étonnamment, le programme de promotion du cancer que la perte de RB a déclenché était distinct des gènes de contrôle du cycle cellulaire que RB est mieux connu pour contrôler.

Les nouveaux résultats sont très prometteurs pour le développement clinique et l'application. Premièrement, la recherche démontre que le statut RB peut être suivi en utilisant des échantillons d'ADN sans cellule, une approche appelée «biopsie liquide», dans des échantillons de patients atteints de cancer de la prostate. Cette méthode facilitera l'analyse des tumeurs du patient et la sélection de la thérapie la plus appropriée en fonction des caractéristiques individualisées du sous-type de cancer de chaque patient.

Plusieurs essais cliniques sont actuellement en cours à Philadelphie, qui détermineront l'impact du statut de RB comme un moyen d'orienter une thérapie anticancéreuse plus précise. "Contrairement au cancer du sein, tous les cancers de la prostate sont actuellement traités de la même manière.

Cette découverte, ainsi que les essais cliniques en cours, suggèrent que le statut RB pourrait être utilisé pour stratifier les patients en traitements plus efficaces", a déclaré William Kevin Kelly. , chef du programme sur le cancer de la prostate à SKCC.

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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeVen 17 Nov 2017 - 8:47

Premier cancer en importance chez les hommes, le cancer de la prostate touche un Canadien sur sept. Le professeur Robert Day et son équipe viennent de découvrir un mécanisme biochimique majeur qui pourrait être au cœur de la progression de cette maladie. La percée, publiée dans Cancer Research, apparaît si prometteuse que l’équipe planche déjà sur des applications diagnostiques et thérapeutiques.

Le groupe de la Faculté de médecine et des sciences de la santé (FMSS) avait déjà identifié l’enzyme PACE4, une protéine qui est surexprimée chez les individus atteints. L’inhibition de la protéine PACE4 a pour effet de bloquer la progression du cancer de la prostate. Il n’en demeure pas moins que le mécanisme d’action de cette protéine restait mal compris… du moins jusqu’à aujourd’hui.

Professeur-chercheur au Département de chirurgie – service d’urologie de la FMSS et au Centre de recherche clinique du CHUS, Robert Day et son équipe ont fait une trouvaille tout à fait inattendue. Ils ont découvert que l’enzyme PACE4 a en fait une petite jumelle, sous une forme alternative. Appelée PACE4 alternative, cette protéine isoforme résulte d’une transformation interne de sa grande sœur, PACE4. Contrairement à PACE4, qui se retrouve dans toutes les cellules du corps, la PACE4 alternative se situe uniquement dans les cellules cancéreuses.

« Tous nos efforts de recherche se sont concentrés sur la protéine PACE4 dans le cancer de la prostate, alors de retrouver une forme alternative fut une grande surprise, révèle le professeur Day. Cette découverte fortuite s’avère très importante, car nous savons aujourd’hui que c’est la forme alternative qui joue un rôle important dans la progression des cellules cancéreuses. » La PACE4 alternative se retrouve également dans d’autres cancers tels que le cancer de la thyroïde, du prostate   565294389 et des prostate   307171 .

Membre de l’équipe de recherche et premier auteur de l’article paru dans Cancer Research, l’étudiant au doctorat en biochimie Frédéric Couture est tout aussi épaté par cette avancée. « La découverte va rendre le développement de cibles thérapeutiques plus optimal, c’est un espoir de taille pour les patients atteints du cancer de la prostate. Ça ouvre également la voie à de nouvelles avenues sur le plan du diagnostic et de la thérapie plus personnalisée. Il y a de quoi espérer pour la suite des choses! »

Majoritairement supportés par la Fondation Movember/Cancer de la prostate Canada, ces travaux n’auraient pu voir le jour sans la précieuse collaboration du chirurgien et urologue Robert Sabbagh. Professeur-chercheur à la FMSS et au Centre de recherche clinique du CHUS, Dr Sabbagh suit et opère de nombreux patients atteints du cancer de la prostate en plus de piloter plusieurs travaux de recherche sur le sujet. Contributeur actif de la banque d'échantillons biologiques et de données aux fins de recherche sur le cancer de la prostate, Dr Sabbagh est un complice de la première heure des travaux du professeur Day. Ce précieux mélange des expertises scientifique et clinique offre une perspective incomparable sur la réalité des patients et de la recherche.

« Nous sommes enchantés, à Cancer de la Prostate Canada, tout comme notre partenaire en santé masculine, la Fondation Movember, des travaux incroyables réalisés par le Pr Robert Day, et son équipe, d éclare Stuart Edmonds, Ph. D., vice-président de la Recherche, de la Promotion de la santé et du Soutien aux survivants à Cancer de la Prostate Canada. Cette publication dans une revue aussi prestigieuse représente une grande avancée dans les efforts que nous déployons collectivement pour trouver des cibles thérapeutiques qui non seulement soigneront les hommes atteints d’un cancer avancé de la prostate, mais serviront également à soigner d’autres formes de cancer en général. Au nom du Canadien sur sept qui aura un cancer de la prostate au cours de sa vie et de sa famille, nous remercions les Canadiennes et les Canadiens généreux qui, en participant à Movember et en donnant régulièrement à notre organisme de bienfaisance, rendent possibles des recherches aussi novatrices. »

À mes yeux, dit Pr Robert Day, la découverte de la PACE4 alternative et de son fonctionnement dans le cancer de la prostate est une percée importante. Les prochaines étapes seront critiques pour neutraliser efficacement cette protéine, essentielle à la progression tumorale. Nous sommes sur la bonne piste !

Cette recherche des professeurs Day et Sabbagh est soutenue également par la Société canadienne du cancer et La Fondation Mon Étoile pour la recherche sur le cancer.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeVen 20 Oct 2017 - 17:59

In a study in today's issue of Science, researchers at Albert Einstein College of Medicine, part of Montefiore Medicine, report that certain nerves sustain prostate cancer growth by triggering a switch that causes tumor vessels to proliferate. Their earlier research -- which first implicated nerves in fueling prostate cancer -- has prompted Montefiore-Einstein to conduct a pilot study testing whether beta blockers (commonly used for treating hypertension) can kill cancer cells in tumors of men diagnosed with prostate cancer.

"Solid tumors depend on an expanding blood supply to thrive," says study leader Paul Frenette, M.D., professor of medicine and of cell biology and director of the Ruth L. and David S. Gottesman Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine Research at Einstein and a member of the NCI-designated Albert Einstein Cancer Center. "Here we show that nerves stimulate the new blood vessels that encourage prostate tumor growth -- and that we can short-circuit nerve stimulation to prevent new vessels from forming. This opens up an entirely new strategy for treating prostate cancer -- one that we may be able to pursue using existing drugs."

Prostate cancer is second to skin cancer as the most common cancer in men. The National Cancer Institute estimates that 161,360 new cases of prostate cancer will be diagnosed in 2017, and 26,730 men will die from the disease, accounting for 4.4 percent of all cancer deaths.

In a 2013 paper, also in Science, Dr. Frenette and colleagues showed that nerves play a critical role in helping prostate tumors develop and spread. More specifically, the researchers found that nerves of the sympathetic nervous system, (responsible for activating the "fight or flight" response,) promote tumor growth by producing norepinephrine, which encourages tumor growth by binding to and stimulating receptors on tumor connective- tissue cells.

In the current study, the researchers used a mouse model of prostate cancer to determine precisely how nerves within connective tissue drive tumor growth. After being released by nerve fibers, norepinephrine binds to receptors on endothelial cells that line the inner surface of blood vessels. The researchers found that the binding of norepinephrine to those receptors triggers an "angio-metabolic switch" that changes how cells metabolize glucose. To make new blood vessels, the endothelial cells -- which ordinarily use oxidative phosphorylation to obtain energy from glucose -- were now relying almost exclusively on glycolysis. Using glycolysis to metabolize glucose is a phenomenon that had previously been observed in cancer cells.

To confirm norepinephrine's role in triggering this metabolic switch, the researchers deleted a gene in their animal model that codes for norepinephrine's receptor on vessel cells, thereby eliminating norepinephrine's binding target. They then observed that cells lacking the receptor were using oxidative phosphorylation rather than glycolysis. As a result, the formation of new vessels was inhibited.

"Oxidative phosphorylation generates more energy than glycolysis," says Dr. Frenette. "It may seem counter-intuitive, but this energy boost provided by oxidative phosphorylation diminishes endothelial cell function and inhibits angiogenesis -- the formation of new blood vessels that sustains tumor growth." In Dr. Frenette's mouse model of prostate cancer, stimulation from norepinephrine released by nerves had allowed endothelial cells to maintain use of glycolysis, enabling the rapid progression of prostate cancer from a low-grade precancerous stage to a high-grade malignant stage.

"While we need to learn more about the role that norepinephrine-releasing nerves play in prostate cancer, it's certainly worth exploring whether beta-blockers can improve disease outcomes," says Dr. Frenette, noting that beta-blockers work by blocking the effects of norepinephrine and similar compounds. Retrospective epidemiological studies, he says, have found that use of these drugs by men with prostate cancer was associated with reduced metastasis and increased survival.

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Dans une étude publiée dans le numéro de Science d'aujourd'hui, des chercheurs du Collège Albert Einstein de Montefiore Medicine rapportent que certains nerfs entretiennent la croissance du cancer de la prostate en déclenchant un changement qui fait proliférer les vaisseaux tumoraux. Leurs recherches antérieures - qui impliquaient d'abord les nerfs dans le cancer de la prostate - ont incité Montefiore-Einstein à mener une étude pilote pour déterminer si les bêta-bloquants (couramment utilisés pour traiter l'hypertension) peuvent tuer les cellules cancéreuses des hommes atteints de cancer de la prostate.

"Les tumeurs solides dépendent d'un approvisionnement en sang en expansion pour prospérer", explique Paul Frenette, MD, professeur de médecine et de biologie cellulaire et directeur de l'Institut Ruth L. et David S. Gottesman pour la recherche sur les cellules souches et régénératrices à Einstein. et un membre du Centre de cancérologie Albert Einstein désigné par le NCI. «Nous montrons ici que les nerfs stimulent les nouveaux vaisseaux sanguins qui favorisent la croissance des tumeurs de la prostate et que nous pouvons court-circuiter la stimulation nerveuse pour empêcher la formation de nouveaux vaisseaux, ce qui ouvre une toute nouvelle stratégie pour traiter le cancer de la prostate. peut être en mesure de poursuivre en utilisant des médicaments existants. "

Le cancer de la prostate est le deuxième cancer de la peau en tant que cancer le plus commun chez les hommes. Le National Cancer Institute estime que 161 360 nouveaux cas de cancer de la prostate seront diagnostiqués en 2017, et 26 730 hommes mourront de la maladie, ce qui représente 4,4 pour cent de tous les décès par cancer.

Dans un article de 2013, également en Science, le Dr Frenette et ses collègues ont montré que les nerfs jouent un rôle essentiel dans le développement et la propagation des tumeurs de la prostate. Plus spécifiquement, les chercheurs ont découvert que les nerfs du système nerveux sympathique (responsable de l'activation de la réponse «combat ou fuite») favorisent la croissance tumorale en produisant de la norépinéphrine, qui favorise la croissance tumorale en se liant aux récepteurs des cellules tumorales. .

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé un modèle murin de cancer de la prostate pour déterminer précisément comment les nerfs dans le tissu conjonctif stimulent la croissance tumorale. Après avoir été libérée par les fibres nerveuses, la noradrénaline se lie aux récepteurs des cellules endothéliales qui tapissent la surface interne des vaisseaux sanguins. Les chercheurs ont découvert que la liaison de la norépinéphrine à ces récepteurs déclenche un «changement angio-métabolique» qui modifie la façon dont les cellules métabolisent le glucose. Pour fabriquer de nouveaux vaisseaux sanguins, les cellules endothéliales - qui utilisent habituellement la phosphorylation oxydative pour obtenir de l'énergie à partir du glucose - dépendaient maintenant presque exclusivement de la glycolyse. L'utilisation de la glycolyse pour métaboliser le glucose est un phénomène qui avait déjà été observé dans les cellules cancéreuses.

Pour confirmer le rôle de la norépinéphrine dans le déclenchement de ce changement métabolique, les chercheurs ont supprimé un gène dans leur modèle animal qui code pour le récepteur de la norépinéphrine sur les cellules des vaisseaux, éliminant ainsi la cible de liaison de la noradrénaline. Ils ont ensuite observé que les cellules dépourvues du récepteur utilisaient la phosphorylation oxydative plutôt que la glycolyse. En conséquence, la formation de nouveaux vaisseaux a été inhibée.

«La phosphorylation oxydative génère plus d'énergie que la glycolyse», explique le Dr Frenette. "Cela peut sembler contre-intuitif, mais cet apport d'énergie fourni par la phosphorylation oxydative diminue la fonction des cellules endothéliales et inhibe l'angiogenèse - la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui soutiennent la croissance tumorale." Dans le modèle murin du cancer de la prostate du Dr Frenette, la stimulation de la noradrénaline libérée par les nerfs avait permis aux cellules endothéliales de conserver la glycolyse, permettant ainsi la progression rapide du cancer de la prostate d'un stade précancéreux de bas grade vers un stade malin de haut grade.

«Bien que nous ayons besoin d'en savoir plus sur le rôle des nerfs libérant de la norépinéphrine dans le cancer de la prostate, il vaut la peine d'examiner si les bêta-bloquants peuvent améliorer les résultats de la maladie», explique le Dr Frenette. norépinéphrine et composés similaires. Selon lui, des études épidémiologiques rétrospectives ont montré que l'utilisation de ces médicaments par les hommes atteints d'un cancer de la prostate était associée à une réduction des métastases et à une augmentation de la survie.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeLun 16 Oct 2017 - 13:59

Back-to-back discoveries from Cleveland Clinic demonstrate for the first time how a testosterone-related genetic abnormality can help predict individual patient responses to specific prostate cancer therapies.

The studies, published in the October 12 issue of JAMA Oncology, suggest that men who inherit this variant would benefit from a personalized treatment plan that targets specific hormonal pathways.

The research teams, led by Nima Sharifi, M.D., of the Cleveland Clinic Lerner Research Institute, studied the role of the HSD3B1(1245C) genetic variant in two different prostate cancer patient populations, following androgen deprivation therapy (ADT). ADT works by blocking prostate cancer's supply of male hormones in the testes. It is a cornerstone treatment for recurrent prostate cancer, but it often stops working, allowing cancer to progress and spread. In 2013, Dr. Sharifi discovered that prostate cancer cells with the genetic abnormality survive ADT by producing their own androgens.

In the first new study, Dr. Sharifi and colleagues from Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Harvard/Dana-Farber Cancer Institute and University of Michigan Comprehensive Cancer Center analyzed 213 men whose prostate cancer recurred after radiation therapy and underwent ADT. They found for the first time that following radiation and ADT, prostate cancer was much more likely to spread -- and spread rapidly -- in men who had the HSD3B1(1245C) variant.

The second study, performed in collaboration with researchers at University of California San Francisco, examined a group of 90 men with metastatic cancer that had become resistant to ADT. These patients were subsequently treated with the drug ketoconazole, which blocks the production of androgens outside of the testes (e.g., those developed by prostate cancer cells that are evading ADT treatment).

Surprisingly, men with the genetic anomaly fared better on ketoconazole than men without the variant. This finding raises the possibility that targeting variant tumors' backup androgen supply (outside of the testes) could be a successful strategy when ADT fails.

"We hypothesized that HSD3B1(1245C) variant tumors become resistant to ADT because they have a backup supply of androgens," said Dr. Sharifi. "However, relying on these extra-gonadal androgens makes them more sensitive to ketoconazole."

These discoveries complement earlier studies and support the use of HSD3B1(1245C) as a predictive biomarker to help guide critical treatment decisions. While the outlook of patients with this gene variant is poor, these studies offer hope for a new treatment strategy for these men, and more studies are needed using next-generation androgen inhibitors, such as abiraterone and enzalutamide.

"We are hopeful that these findings will lead to more personalized and effective treatments for prostate cancer," said Dr. Sharifi. "If men carry a specific testosterone-related genetic abnormality we may be able to personalize their therapy and treat specific patients more aggressively."

Dr. Sharifi is also a member of the Glickman Urological and Kidney Institute and Taussig Cancer Institute of Cleveland Clinic. He holds the Kendrick Family Chair for Prostate Cancer Research at Cleveland Clinic and co-directs Cleveland Clinic's Center of Excellence for Prostate Cancer Research. In 2017 he received a Top Ten Clinical Research Achievement award from the Clinical Research Forum for his landmark discovery that men who carry the HSD3B1(1245C) variant are more likely to die from their disease.

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Les découvertes consécutives de la clinique de Cleveland démontrent pour la première fois comment une anomalie génétique liée à la testostérone peut aider à prédire les réponses individuelles des patients à des traitements spécifiques contre le cancer de la prostate.

Les études, publiées dans le numéro du 12 octobre de JAMA Oncology, suggèrent que les hommes qui héritent de cette variante bénéficieraient d'un plan de traitement personnalisé ciblant des voies hormonales spécifiques.

Les équipes de recherche, dirigées par Nima Sharifi, M.D., de l'Institut de recherche Lerner de la Cleveland Clinic, ont étudié le rôle de la variante génétique HSD3B1 (1245C) chez deux populations différentes de patients atteints de cancer de la prostate. L'ADT agit en bloquant l'apport d'hormones mâles dans les testicules. C'est un traitement fondamental pour le cancer récurrent de la prostate, mais il cesse souvent de fonctionner, ce qui permet au cancer de progresser et de se propager. En 2013, le Dr Sharifi a découvert que les cellules cancéreuses de la prostate présentant une anomalie génétique survivent à l'ADT en produisant leurs propres androgènes.

Dans la première nouvelle étude, le Dr Sharifi et ses collègues du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, du Harvard / Dana-Farber Cancer Institute et de l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center ont analysé 213 hommes dont le cancer de la prostate a réapparu après une radiothérapie. Ils ont découvert pour la première fois que le cancer de la prostate était plus susceptible de se propager et de se propager rapidement chez les hommes qui avaient la variante HSD3B1 (1245C).

La deuxième étude, réalisée en collaboration avec des chercheurs de l'Université de Californie à San Francisco, a examiné un groupe de 90 hommes atteints d'un cancer métastatique devenu résistant à l'ADT. Ces patients ont ensuite été traités avec le médicament kétoconazole, qui bloque la production d'androgènes en dehors des testicules (par exemple, ceux développés par les cellules cancéreuses de la prostate qui se soustraient au traitement ADT).

Étonnamment, les hommes présentant une anomalie génétique ont mieux résisté sur le kétoconazole que les hommes sans la variante. Cette découverte soulève la possibilité que le ciblage de l'approvisionnement en androgènes substitutifs des tumeurs (en dehors des testicules) pourrait être une stratégie réussie lorsque l'ADT échoue.

"Nous avons émis l'hypothèse que les tumeurs variantes HSD3B1 (1245C) deviennent résistantes à l'ADT parce qu'ils ont une réserve d'androgènes", a déclaré le Dr Sharifi. "Cependant, en s'appuyant sur ces androgènes extra-gonadiques, ces variantes sont plus sensibles au kétoconazole."

Ces découvertes complètent les études antérieures et soutiennent l'utilisation de HSD3B1 (1245C) en tant que biomarqueur prédictif pour aider à guider les décisions critiques de traitement. Bien que les perspectives des patients présentant cette variante génétique soient médiocres, ces études offrent l'espoir d'une nouvelle stratégie de traitement pour ces hommes et d'autres études sont nécessaires en utilisant des inhibiteurs d'androgènes de nouvelle génération tels que l'abiratérone et l'enzalutamide.

"Nous espérons que ces résultats mèneront à des traitements plus personnalisés et efficaces pour le cancer de la prostate", a déclaré le Dr Sharifi. "Si les hommes portent une anomalie génétique spécifique liée à la testostérone , nous pourrions être en mesure de personnaliser leur thérapie et traiter des patients spécifiques de manière plus agressive."

Le Dr Sharifi est également membre de l'Institut urologique et du rein Glickman et de l'Institut du cancer Taussig de la Cleveland Clinic. Il est titulaire de la Chaire de la famille Kendrick pour la recherche sur le cancer de la prostate à la Cleveland Clinic et codirige le Centre d'excellence pour la recherche sur le cancer de la prostate de la Cleveland Clinic. En 2017, il a reçu un prix du Top Ten Clinical Research Achievement du Forum de recherche clinique pour sa découverte historique que les hommes qui portent la variante HSD3B1 (1245C) sont plus susceptibles de mourir de leur maladie.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeMar 3 Oct 2017 - 17:09

Therapy options are limited for men with advanced-stage, metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC), but a new treatment protocol offers hope. In the featured article of The Journal of Nuclear Medicine's October issue, German researchers report on their recent clinical experience, which establishes a dosing regimen for actinium-225 (225Ac)-labeled targeted alpha therapy of patients with prostate specific membrane antigen (PSMA)-positive tumors. The protocol balances treatment response with toxicity concerns to provide the most effective therapy with the least side effects.

"The idea of targeted alpha therapy is not completely novel," explains Clemens Kratochwil, MD, University Hospital Heidelberg in Germany. "However, in contrast to hundreds of preclinical research reports, the clinical experience is still very limited. Our current results present a milestone with regard to clinical translation, because we could demonstrate how preclinical knowledge can be applied to human beings."

Salvage therapy results show treatment with 100kBq/kg 225Ac-PSMA-617 is tolerated by patients and demonstrates promising anti-tumor response. In addition, it was determined that repeated treatments in intervals of eight weeks may lead to continuing tumor control.

"We developed a treatment protocol that presents a promising trade-off between toxicity and anti-tumor activity of PSMA-directed targeted alpha therapy," says Kratochwil. "However, our current results present only a starting-dose that, on the one hand, has still to be optimized and, on the other hand, needs further studies to evaluate its efficacy. Ultimately, there could be a new treatment modality to improve symptomatic patients and/or prolong survival."

Looking ahead, Kratochwil states, "If PSMA-targeted alpha therapy keeps its promise, it may earn a significant place in therapeutic nuclear medicine. However, it is the nature of all molecular targeting therapies that they can only be effective if the target is sufficiently expressed in the tumors. Thus, molecular imaging by means of PSMA-PET/CT also has an important role as a stratification criterion, and the 'theranostic' concept [combining diagnostic imaging of a biomarker with precise therapy] may be an additional motivation to establish PSMA-PET/CT as a routinely available imaging modality."

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Les options de thérapie sont limitées pour les hommes atteints d'un cancer de la prostate résistant à la castration métastatique et avancé (mCRPC), mais un nouveau protocole de traitement offre de l'espoir. Dans l'article en vedette du numéro d'octobre du Journal of Nuclear Medicine, les chercheurs allemands rapportent leur expérience clinique récente, qui établit un schéma de dosage pour la thérapie alpha ciblée par actinium-225 (225Ac) de patients atteints de tumeurs positives à l'antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) . Le protocole équilibre la réponse au traitement avec des problèmes de toxicité pour fournir le traitement le plus efficace avec le moins d'effets secondaires.

«L'idée d'une thérapie alpha ciblée n'est pas complètement novatrice», explique Clemens Kratochwil, MD, hôpital universitaire d'Heidelberg en Allemagne. "Cependant, contrairement à des centaines de rapports de recherche précliniques, l'expérience clinique est encore très limitée. Nos résultats actuels représentent une étape importante en ce qui concerne la traduction clinique, car nous pouvons démontrer comment les connaissances précliniques peuvent être appliquées aux êtres humains".

Les résultats de la thérapie de sauvetage montrent un traitement avec 100kBq / kg 225Ac-PSMA-617 est toléré par les patients et démontre une réponse antitumorale prometteuse. En outre, il a été déterminé que les traitements répétés en intervalles de huit semaines peuvent entraîner un contrôle continu des tumeurs.

«Nous avons développé un protocole de traitement qui présente un compromis prometteur entre la toxicité et l'activité antitumorale de la thérapie ciblée alpha dirigée par la PSMA», explique Kratochwil. "Cependant, nos résultats actuels ne présentent qu'une dose de départ qui, d'une part, doit encore être optimisée et, d'autre part, nécessite d'autres études pour évaluer son efficacité. En fin de compte, il pourrait y avoir une nouvelle modalité de traitement pour améliorer les symptomes des patients et / ou prolonger la survie ".

Dans l'avenir, Kratochwil déclare: «Si la thérapie alpha ciblée par PSMA continue de promettre, elle peut gagner une place importante dans la médecine nucléaire thérapeutique. Cependant, c'est la nature de toutes les thérapies de ciblage moléculaire qu'elles ne peuvent être efficaces que si la cible est suffisamment exprimé dans les tumeurs. Ainsi, l'imagerie moléculaire au moyen de PSMA-PET / CT a également un rôle important en tant que critère de stratification, et le concept «theranostic» [combinant l'imagerie diagnostique d'un biomarqueur avec une thérapie précise] peut être une motivation supplémentaire pour établissez PSMA-PET / CT comme une modalité d'imagerie habituellement disponible. "
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeSam 9 Sep 2017 - 23:29

Ground breaking research could reduce the recurrence of prostate cancer in males, a new study in the journal Nature Communications reports.

Une recherche révolutionnaire pourrait réduire la récurrence du cancer de la prostate chez les hommes, selon une nouvelle étude dans le journal Nature Communications.


During this in depth study, an international team of researchers led by British scientists investigated the impact of anti-hormone therapy on samples taken from patients with prostate cancer.

Anti-hormone therapy is a commonly prescribed treatment for cancer of the prostate, which helps to reduce the levels of male hormones -- that stimulate cancer cells to grow -- in the gland.

Researchers discovered that an inadvertent consequence of anti-hormone therapy treatment is the activation of the DNA repair enzyme, PARP.

The triggering of PARP enables cancer cells to withstand anti-hormone therapy treatment, causing cells to cultivate and develop into a more aggressive form.

To be effective and reduce recurrence of cancer in the prostate, researchers found that prescribing PARP inhibitors, a drug commonly used in breast cancer, alongside anti-hormone therapy treatment may benefit men with prostate cancer. PARP inhibitors prevent DNA repair causing cancer cells to die rather than repair.

Lead author Dr Mohammad Asim from the University of Surrey, said:

"Prostate cancer is a devastating illness with a high death rate. Our exciting discovery will help remedy this and increase chances of survival for the thousands of men who contract the disease every year.

"Our research shows that anti-hormone treatment could be combined with PARP inhibitor to prevent the progression of the disease."

Dr Catherine Pickworth from Cancer Research UK, said: "This early stage study adds to the growing evidence that some men with prostate cancer could benefit from being given PARP inhibitors alongside hormone deprivation treatment.

"The next step is to carry out clinical trials to test if this treatment combination is safe to use in patients and if it helps more men survive the disease."

Prostate cancer is the most common form of cancer in males with over 40,000 cases reported every year in the UK with 25 per cent of cases resulting in death. Latest figures from Prostate Cancer UK has found that 1 in 8 men will get prostate cancer in their lifetime showing the widespread prevalence of the disease.

This exciting new discovery offers hope to thousands of males and will limit the recurrence of prostate cancer.

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Une recherche révolutionnaire pourrait réduire la récurrence du cancer de la prostate chez les hommes, selon une nouvelle étude dans le journal Nature Communications.

Au cours de cette étude approfondie, une équipe internationale de chercheurs dirigée par des scientifiques britanniques a étudié l'impact de la thérapie anti-hormone sur des échantillons prélevés chez des patients atteints de cancer de la prostate.

La thérapie anti-hormone est un traitement couramment prescrit pour le cancer de la prostate, ce qui aide à réduire les taux d'hormones mâles - qui stimulent les cellules cancéreuses à cultiver - dans la glande.

Les chercheurs ont découvert qu'une conséquence par inadvertance du traitement anti-hormone thérapeutique est l'activation de l'enzyme de réparation d'ADN, PARP.

Le déclenchement de PARP permet aux cellules cancéreuses de résister à un traitement anti-hormone thérapeutique, ce qui provoque des cultures et se développent sous une forme plus agressive.

Pour être efficace et réduire la récurrence du cancer dans la prostate, les chercheurs ont constaté que prescrire des inhibiteurs de PARP, un médicament couramment utilisé dans le cancer du sein, aux côtés d'un traitement anti-hormone thérapeutique pourrait bénéficier aux hommes atteints de cancer de la prostate. Les inhibiteurs de PARP empêchent la réparation de l'ADN, ce qui entraîne la mort de cellules cancéreuses plutôt que la réparation.

L'auteur principal, le Dr Mohammad Asim de l'Université de Surrey, a déclaré:

«Le cancer de la prostate est une maladie dévastatrice avec un taux de mortalité élevé. Notre découverte passionnante aidera à remédier à cela et augmentera les chances de survie pour les milliers d'hommes qui contractent la maladie chaque année.

"Notre recherche montre que le traitement anti-hormone pourrait être combiné avec un inhibiteur de PARP pour prévenir la progression de la maladie".

Dr Catherine Pickworth, de Cancer Research UK, a déclaré: «Cette étude de stade précoce ajoute à la preuve croissante que certains hommes atteints de cancer de la prostate pourraient bénéficier d'inhibiteurs de PARP aux côtés d'un traitement de privation d'hormone.

"La prochaine étape consiste à effectuer des essais cliniques pour tester si cette combinaison de traitement est sûre d'utiliser chez les patients et si cela aide plus d'hommes à survivre à la maladie".

Le cancer de la prostate est la forme de cancer la plus fréquente chez les hommes, avec plus de 40 000 cas rapportés chaque année au Royaume-Uni, avec 25% des cas entraînant la mort. Les derniers chiffres de Prostate Cancer UK ont révélé que 1 homme sur 8 recevrait un cancer de la prostate au cours de sa vie montrant la prévalence généralisée de la maladie.

Cette nouvelle découverte passionnante offre de l'espoir à des milliers d'hommes et limitera la récurrence du cancer de la prostate.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeSam 2 Sep 2017 - 12:45



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-J'ai fait une conférence sur le fait d'utiliser l'immuno-thétapie contre le cancer de la prostate.
-J'ai parlé au début du pourquoi je pensais que l'immuno-thérpaie ne marcherait pas.
-Les tumeurs de la prostate n'ont pas beaucoup de cellules immunitaires et de mutations.
-Il y a eu un vaccin accepté par la FDA et un article écrit par Julie Graft sur le fait que donner des anti-PD1 en même temps que de l'hormono-thérapie pour la première fois faisait reculer le PSA et avoir des réponses objectives.
-Un autre concept dont nous avons parlé c'est que les cancers de la prostate n'ont pas beaucoup de cellules immunitaires, nous appelons ça être immunoligiquement "cold".
-Nous avons parlé un peu de comment rendre les "colds cancers" hots. On peut utiliser un vaccin pour avoir plus de cellules immunitaires, des cellules T et les loger dans la tumeur. Deux vaccins sont actuellement en cours d'essais.
-Nous avons aussi parler de résistance à ces traitements. Il y a de l'interféron qui vient dans la tumeur mais les tumeurs sont intelligentes et résistent à cela en augmentant le nombre de molécules PDL1. Aussi les vaccins doivent être utilisés avec des anti-PD1 ou anti-PDL1.
-Nous avons parler d'une couple d'autres moyens pour rendre les tumeurs de la prostate "hot" incluant la radiation, le médicament (je n'ai pas compris le nom) RAD3 ? actuellement en essais..
-Nous avons parler aussi d'une étrange idée qui est de geler la tumeur.
-Nous avons parler aussi de donner de l'immuno-thérapie avant la chirurgie. Même que ça peut guérir les métastases à distance.
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MessageSujet: Re: prostate    prostate   Icon_minitimeJeu 22 Juin 2017 - 15:10

Cleveland Clinic researchers have shown for the first time how a class of advanced prostate cancer drugs are processed in the body and how their anti-tumor activity might change depending on how they are metabolized. Their pre-clinical findings, just published in Cell Chemical Biology, may lay the foundation for improving therapies for treatment-resistant, aggressive prostate cancer.

Next-generation anti-androgens are potent drugs that work by cutting off the prostate tumor's supply of androgens (male hormones), which fuel prostate cancer. The drugs, used in patients whose cancer has become resistant to hormone deprivation therapy, have been shown to improve survival in men with metastatic disease. Unfortunately, prostate tumors eventually become resistant to these drugs, highlighting the need for new therapies.

"Despite an array of improved treatment options that have become available over the past decade, prostate cancer remains the second leading cause of cancer mortality in men in the United States. There are few therapeutic options for men whose cancer has become resistant to all therapies," said Nima Sharifi, M.D., lead author on the study. "Our goal is to improve the use and role of these existing drugs and hopefully design new therapies that work better and longer."

Galeterone is a steroidal anti-androgen that was recently studied in a clinical trial. Dr. Sharifi's team in the Cleveland Clinic Lerner Research Institute's Department of Cancer Biology has shown that when galeterone is metabolized, it is converted to the intermediate molecule D4G, which blocks androgen synthesis and reduces the amount of androgens available to cancer cells. A pitfall is that galeterone is also converted to another molecule that may stimulate the tumor.

Dr. Sharifi previously found that another steroidal anti-androgen drug, abiraterone, is metabolized in a similar manner. He went on to show in landmark studies that abiraterone's metabolite D4A has greater anti-tumor activity than abiraterone alone and that other molecules stimulate tumor growth, suggesting that the drug should be fine-tuned to improve efficacy.

Dr. Sharifi's new findings suggest that effective steroidal anti-androgens share common metabolic activities and that their metabolites should be closely examined for their effects on tumor survival. The findings may also guide medical decision making in the use of steroidal vs. nonsteroidal drugs for advanced prostate cancer.

"New agents and a clearer understanding of drug mechanisms are both urgently required to improve outcomes for treatment-resistant advanced prostate cancer," said Dr. Sharifi. "This work provides an important foundation that hopefully will lead to better treatment strategies for this disease."

---

Les chercheurs de Cleveland Clinic ont montré pour la première fois comment une classe de médicaments contre le cancer avancé de la prostate sont traités dans le corps et comment leur activité antitumorale pourrait changer en fonction de leur métabolisation. Les résultats précliniques, récemment publiés dans Cell Chemical Biology, peuvent jeter les bases d'une amélioration des thérapies pour un cancer de la prostate résistant au traitement et agressif.

Les anti-androgènes de la génération suivante sont des médicaments puissants qui fonctionnent en coupant l'approvisionnement en androgènes de la tumeur prostatique (hormones masculines), qui alimentent le cancer de la prostate. Les médicaments, utilisés chez les patients dont le cancer est devenu résistant à la dépression hormonale, ont montré qu'ils améliorent la survie chez les hommes atteints de maladie métastatique. Malheureusement, les tumeurs de la prostate deviennent éventuellement résistantes à ces médicaments, soulignant la nécessité de nouvelles thérapies.

"En dépit d'une gamme d'options de traitement améliorées qui sont devenues disponibles au cours de la dernière décennie, le cancer de la prostate reste la deuxième cause de mortalité par cancer chez les hommes aux États-Unis. Il existe peu d'options thérapeutiques pour les hommes dont le cancer est devenu résistant à toutes les thérapies, "A déclaré Nima Sharifi, MD, auteur principal de l'étude. «Notre objectif est d'améliorer l'utilisation et le rôle de ces médicaments existants et, espérons-le, concevoir de nouvelles thérapies qui fonctionnent mieux et plus longtemps».

La galeterone est un anti-androgène stéroïdien récemment étudié dans un essai clinique. L'équipe du Dr Sharifi dans le Département de cancérologie du Cleveland Clinic Lerner Research Institute a montré que lorsque la galeterone est métabolisée, elle est convertie en la molécule intermédiaire D4G, qui bloque la synthèse des androgènes et réduit la quantité d'androgènes disponibles pour les cellules cancéreuses. Un piège est que la galeterone est également convertie en une autre molécule qui peut stimuler la tumeur.

Le Dr Sharifi a déjà constaté qu'un autre médicament stéroïdien anti-androgène, l'abiratérone, est métabolisé d'une manière similaire. Il a poursuivi en montrant dans les études marquantes que le métabolite d'abiratte D4A a une plus grande activité antitumorale que l'abiratérone seule et que d'autres molécules stimulent la croissance de la tumeur, ce qui suggère que le médicament devrait être affiné pour améliorer l'efficacité.

Les nouveaux résultats du Dr Sharifi suggèrent que les anti-androgènes stéroïdiens efficaces partagent des activités métaboliques courantes et que leurs métabolites devraient être examinés de près pour leurs effets sur la survie des tumeurs. Les résultats peuvent également guider la prise de décision médicale dans l'utilisation de médicaments stéroïdiens versus non stéroïdiens pour le cancer avancé de la prostate.

«De nouveaux agents et une compréhension plus claire des mécanismes des médicaments sont tous deux urgents pour améliorer les résultats du cancer avancé de la prostate résistant au traitement», a déclaré le Dr Sharifi. "Ce travail fournit un fondement important qui, espérons-le, conduira à de meilleures stratégies de traitement pour cette maladie".
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