Le gène ou la protéine NEDD9

Jan. 14, 2013 — Breast cancer is the second leading cause of cancer deaths among women in the United States. Many of these deaths occur when there is an initial diagnosis of invasive or metastatic disease. A protein called NEDD9 -- which regulates cell migration, division and survival -- has been linked to tumor invasion and metastasis in a variety of cancers. Researchers at Fox Chase Cancer Center have now shown that NEDD9 plays a surprising role in the early stages of breast tumor development by controlling the growth of progenitor cells that give rise to tumors.

Une protéine appelée NEDD9, qui régule la migration des cellules, leur division et leur survie a été liée aux métastases dans une variété de cancers. Des chercheurs ont montré que NEDD9 joue un rôle surprenant dans les premiers stages du développement de la tumeur du en contrôlant la croissance des cellules qui donnent naissance aux tumeurs.

The findings, published in the journal Oncogene on January 14, 2013, could lead to personalized treatment strategies for women with breast cancer based on the levels of NEDD9 in their tumors.

Des découvertes qui pourrait conduire à des stratégies de traitement personnalisé pour les femmes avec le cancer du sein basé sur le niveau de NEDD9 dans leurs tumeurs.

"For several years, NEDD9 has been linked to tumor metastasis and invasion at later stages. This is the first study that really shows how important NEDD9 can be for the initiation of tumors in breast cancer, and to link this initiation process to progenitor cells," says lead study author Joy Little, PhD, a postdoctoral fellow at Fox Chase who works in the laboratory of senior study investigator Erica A. Golemis, PhD, Deputy Chief Scientific Officer and Vice President at Fox Chase.

Depuis plusieurs années NEDD9 est lié aux métastases et à l'invasion aux derniers stages. C'est la première étude qui montre réellement comment NEDD9 peut être importante pour l'initiation des tumeurs dans le cancer du et de lier cette initiation aux cellules progénitrices.

In the study, Little, Golemis and their collaborators mated mice without the NEDD9 gene to mice engineered to develop HER2+ mammary tumors and unexpectedly found that these mice were largely resistant to tumor formation. Only 18% of the mice developed mammary tumors, compared with 80% of mice that had a functional NEDD9 gene. In contrast to previous research findings showing that an increase in NEDD9 levels promotes tumor aggressiveness, the researchers found that loss of NEDD9 had little effect on tumor metastasis, indicating that it is not required for this process in this specific context. Once formed, the tumors in mice lacking NEDD9 grew rapidly, suggesting that it either plays a less important role at later stages of tumor growth or tumors undergo compensatory changes that allow them to bypass the need for NEDD9.

Dans L'étude, les souris sans le gène NEDD9 étaient résistantes à la formation de tumeurs mamaires, seulement 18% de ces souris développaient les tumeurs alors que 80% des souris avec le gène fonctionnel NEDD9 en développaient. En contraste avec les études précédentes qui montraient qu'une augmentation dans les niveaux de NEDD9 promouvaient les métastases, les chercheurs ont trouvé que la perte NEDD9 avait peu d'effet sur les métastases. Une fois formées, les métastases dans les souris manquant de NEDD9 croissaient rapidement, ce qui pouvait vouloir dire que soit que la protéine joue un rôle moins important à des stages tardif de croissance de tumeur ou que les tumeurs subissent des changement qui leur permettent de se passer de NEDD9.

Importantly, mice lacking NEDD9 showed a significant reduction in progenitor cell populations in the mammary gland compared with mice that had a functional NEDD9 gene. Progenitor cells from NEDD9-null mice were less likely to form three-dimensional mammospheres in culture, but proliferated at the same rate as cells from control mice. The loss of Nedd9 also made progenitor cells more sensitive to lower doses of two tumor-inhibiting drugs -- a Food and Drug Administration-approved Src inhibitor called dasatinib, and a focal adhesion kinase inhibitor from a class of drugs currently being tested in clinical trials for the treatment of cancer. These findings suggest that these types of drugs would more effectively control breast cancer tumors with low levels of NEDD9.

Fait important, les souris dépourvues NEDD9 a montré une réduction significative des populations de cellules progénitrices dans la glande mammaire par rapport aux souris qui avaient un gène fonctionnel NEDD9. Les cellules progénitrices de souris sans NEDD9 étaient moins susceptibles de former des mammosphères en trois dimensions dans la culture, mais proliféraient au même rythme que les cellules de souris témoins. La perte de NEDD9 rendaient les cellules progénitrices également plus sensibles à de faibles doses de deux inhibiteurs de tumeurs médicaments - l'inhibiteur de Src appelé dasatinib, et un inhibiteur de la kinase d'adhésion focale d'une classe de médicaments actuellement l'objet d'essais cliniques pour le traitement du cancer. Ces résultats suggèrent que ces types de médicaments contrôleraient plus efficacement les tumeurs du cancer du sein avec de faibles niveaux de NEDD9.

"Eventually, with a biopsy, you may be able to get a read-out of all the mutations that a tumor has, and each one would potentially dictate whether or not a certain line of therapy would work for a specific tumor," Little says. "If NEDD9 levels are higher in a particular tumor, we could potentially determine whether or not it would be more sensitive to specific inhibitors."

"Finalement, avec une biopsie, vous pourrez peut-être obtenir une lecture de toutes les mutations qua une tumeur, et cela pourrait potentiellement dicter si oui ou non une certaine ligne de thérapie pourrait fonctionner pour une tumeur spécifique," Little dit . "Si les niveaux de NEDD9 sont plus élevés dans une tumeur particulière, nous pourrions déterminer si oui ou non elle serait plus sensible à certains inhibiteurs spécifiques."

To follow up on this work, the researchers plan to determine the mechanisms by which NEDD9 controls tumor formation, and examine whether NEDD9 plays a similar role in early stages of other types of cancer.

Pour faire suite à ce travail, les chercheurs envisagent de déterminer les mécanismes par lesquels NEDD9 contrôle la formation de tumeurs, et examiner si NEDD9 joue un rôle similaire dans les stades précoces d'autres types de cancer.

Co-authors on the study include Victoria Serzhanova, Eugene Izumchenko, Brian L. Egleston, Andres J. Klein-Szanto, and Maria Shubina of Fox Chase; Erica Parise of the University of Pittsburgh; Grace Loudon of Bryn Mawr College; Sachiko Seo and Mineo Kurokawa of the University of Tokyo; and Michael F. Ochs of Johns Hopkins University.

(Aug. 15, 2012) — New research from Western University has identified a potential new target for the treatment of melanoma, the deadliest of all skin cancers.

Une nouvelle recherche a identifié une potentielle nouvelle cible pour le traitement du mélanome

Silvia Penuela and Dale Laird have discovered a new channel-forming protein called Pannexin (Panx1) that is expressed in normal levels on the surface of healthy skin cells. But they found, in melanoma, Panx1 is over-produced to a pathological level.

Silvia Penuela et Dale Laird ont découvert un nouveau canal de formation de protéine appelé Panx1 (Pannexin) qui est exprimé dans des niveaux normaux dans les cellules de la peau en santé. Mais ils ont trouvé dans le mélanome une sur-production de Panx1.

The research is published in the August 17th issue of the Journal of Biological Chemistry.

La recherche est publiée dans le Journal of Biological.

Malignant melanoma only accounts for four per cent of all skin cancers, and yet it's responsible for 79 per cent of skin cancer-related deaths. The World Health Organization says there are 200,000 cases of melanoma diagnosed each year and 65,000 melanoma-related deaths (2000 statistics).

"We think this over-production of Panx1 enables the melanoma to become very aggressive. The cells have these extra Panx1 channels and they can leave the primary tumor and invade other tissues," explained Laird, a Professor in the Department of Anatomy and Cell Biology.

"Nous pensons que cette sur-production de Panx1 permet la mélanome de devenir très agressif. Les cellules ont ces canaux de plus de Panx1 et elles peuvent quitter la tumeur primaire et envahissent les autres tissus"

"And when you find a protein that is highly up-regulated in a disease cell such as a melanoma, the question becomes, is there therapeutic value in targeting a drug to that protein to reduce its production or block its function. Would that be an effective treatment?"

"Et quand vous trouvez une protéine qui est sur-exprimée dans une cellule malade comme celle du mélanome, la question devient, est-ce que c'est une cible pour un médicament qui réduirait sa production ou bloquerait sa fonction ?"

"We now want to correlate our discovery to patient samples using the human melanoma bank through our collaboration with Dr. Muriel Brackstone and other clinicians at the London Health Sciences Centre, to see if this is a cancer marker," added Penuela, a Postdoctoral Fellow working in the Laird lab.

"Nous voulons corréler notre découverte avec des biopsies de patients en utilisant la bank de mélanomes, pour voir si c'est une marque du cancer."

"So if a melanoma lesion has a lot of this protein, it might be a tool for prognosis, in saying this is more advanced, or going to be highly metastatic. And because it's on the skin, it would be more accessible for treatment."

"ainsi si une lésion de mélanome a beaucoup de cette protéine, cela pourra être un outil de diagnostic pour savoir si le cancer sera métastasique ou s'il est avancé. Et parce que c'est sur la peau c'est accessible pour un traitement, une crème par exemple.

Penuela suggests potential treatment might be in the form of a topical medication to use on melanoma lesions.

La quantité fait le poison. Ce principe vaut aussi pour l’activine, une protéine analysée à l’Ecole polytechnique fédérale de Zurich. Celle-ci permet de guérir plus rapidement les blessures. Mais en trop grande quantité, elle favorise le cancer de la peau.

«Le cancer utilise les mêmes mécanismes nécessaires à la cicatrisation d’une blessure», explique Sabine Werner, professeure de biologie cellulaire à l’EPF Zurich, dont les propos sont cités sur le site Internet de l’institution «ETH LIFE». Le cancer se soumet à ces mécanismes et les cellules malignes se propagent alors de façon incontrôlée pour former des métastases.

La professeure et son équipe ont établi un lien entre la cicatrisation et le cancer de la en étudiant l’activine. Le résultat de leur étude a été publié dans le magazine spécialisé «Nature Communications».

Les chercheurs ont modifié génétiquement des souris de laboratoire pour relancer continuellement la production d’activine dans les cellules de leur peau. Ils ont par la suite traité ces animaux et d’autres non modifiés génétiquement, avec des produits cancérigènes.

Tumeurs virulentes

L’expérience a démontré de façon significative que les souris ayant davantage d’activine ont développé fréquemment des tumeurs ayant proliféré de façon plus virulente et pernicieuse. Les chercheurs ont pu établir quelles cellules de protéine se modifient et donc comment une tumeur peut surgir.

Les scientifiques ont ensuite analysé le niveau d’activine dans le cas du cancer humain. Le résultat correspondait à celui trouvé chez la souris: le taux d’activine y était plus élevé, particulièrement dans les tissus atteints par le carcinome spinocellulaire, un cancer grave.

L’équipe de la professeure Werner veut maintenant examiner si le risque de cancer peut être éliminé dans le cas où l’activine est bloquée par un inhibiteur. Cela pourrait certes perturber le processus de cicatrisation mais, selon la professeure, c’est déjà le cas avec maintes thérapies actuelles contre le cancer.

(12 octobre 2010) - Des chercheurs constatent que la perte d'une seule protéine, NEDD9, ralentit d'abord la formation de cancers, mais rend ensuite les tumeurs plus agressive. La bonne nouvelle, cependant, c'est que le manque de NEDD9 qui rend les tumeurs plus agressives. les rend aussi plus sensibles à une classe de médicaments qui est déjà utilisées en clinique.

"Si une tumeur est en mesure de surmonter la perte de cette protéine, elle devient plus agressive», explique Erica A. Golemis, Ph.D., professeur et co-leader de la thérapeutique développementale au Fox Chase, et auteur principal de la nouvelle étude: "Ce n'est pas sans rappeler la situation que vous obtenez lorsque vous traiter les patients cancéreux avec un médicament et obtenez une première réponse. Toutefois, par la suite leur tumeur remplace le médicament, et puis vous avez une tumeur très difficile."

Un certain nombre d'études ont montré que l'expression NEDD9 accrue est associée aux métastases dans une variété de cancers humains, y compris le cancer du . L'an dernier, le groupe Golemis a rapporté que la suppression de NEDD9 un modèle murin de tumeur du cancer du sein retardait la croissance des tumeurs, par rapport aux animaux témoins. Maintenant, ils rapportent que les cellules isolées à partir des tumeurs déficientes en NEDD9 forment plus rapidement de nouvelles tumeurs chez la souris, et donner lieu plus facilement à des métastases pulmonaires, contrairement aux tumeurs avec des niveaux normaux de NEDD9.

Parce que NEDD9 interagit directement avec Src, une protéine qui a été la cible d'un médicamemt important, le principal auteur de l'étude, Mahendra K. Singh, Ph.D., a testé si le dasatinib inhibiteur de Src et déjà approuvé pour le traitement du cancer, permettrait de contrôler les tumeurs agressives déficeintes en NEDD9. Il a trouvé que le dasatinib a rapidement tué les cellules tumorales déficientes en NDD9, même à faibles doses.

Golemis, Singh et ses collègues espèrent maintenant s'associer à des collègues cliniciens pour des essais pour comparer l'action du médicament chez les patients atteints de cancer du sein mais dont les tumeurs ont l'expression en NEDD9 faible. «Mon intuition est que cela va être très important pour comprendre la meilleure façon de traiter les patients dans le futur,» a dit Singh.

(20 avril 2010) - Des chercheurs de Fox Chase Cancer Center ont identifié un potentiel important dans le développement moléculaire du cancer du sein agressif. Les conclusions de l'équipe montrent qu'une protéine appelée NEDD9 est essentiel dans la formation de tumeurs mammaires induites par des niveaux élevés du récepteur de surface cellulaire HER2/neu chez la souris. cancer du sein HER2-moteur est connu pour être l'une des formes les plus agressives de la maladie.


Joy L. Petit, Ph.D., stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de Erica A. Golemis, Ph.D., au Fox Chase Cancer Center, a présenté les résultats lors de la réunion annuelle de 2010 de l'American Association for Cancer Research.

Chez les souris modifiées pour surexprimer le gène HER2/neu, Little et ses collègues ont découvert que 89% des souris avec le gène NEDD9 développé des tumeurs sur une période de 18 mois. En comparaison, seulement 29% des souris dépourvues de ce gène NEDD9 développé des tumeurs. Ces résultats indiquent un nouveau rôle pour NEDD9 dans l'initiation des tumeurs.

"Il ya beaucoup de recherche décrivant les contributeurs à la formation de cancer, mais il est toujours très excitante lorsque les études montrent que la perte ou l'absence de quelque chose empêche le cancer de se produire», dit Little. "Le fait que dans la plupart de nos animaux, les tumeurs HER2-moteur ne font pas sans NEDD9 de nouvelles informations, nous pouvons utiliser pour afficher NEDD9 comme un biomarqueur potentiel. Si les tumeurs montrent des niveaux élevés de NEDD9, il pourrait être qu'ils sont plus agressifs ».

Sur la base des données recueillies, les chercheurs sont maintenant prêts à approfondir la découverte de ce que sur la biologie de NEDD9 rend crucial dans les étapes de la formation de tumeurs HER2-moteur. Pharmacologiques ciblant des NEDD9 pourrait également être thérapeutique pertinente, Little notes.

Co-auteurs de l'étude comprennent Fox Chase chercheurs Eugène Izumchenko, Ph.D. Mahendra K. Singh, Ph.D., Egleston Brian, Ph.D., Andres Klein-Szanto, MD, et Erica A. Golemis, Ph.D.

Le financement de cette recherche provient des subventions de l'Institut national du cancer, National Institutes of Health, Israel Cancer Association, Stanley Abersur Research Foundation, l'Université Ben Gourion du Néguev, Pew Charitable Fund, et le Commonwealth de Pennsylvanie.

Les chercheurs de l'institut de Cancer Dana-Farber ont découvert un gène, NEDD9, qui est présent dans plus de un tiers des mélanomes qui sont des cancers de la peau. Le gène apparait dans les cancer qui ont métastasés et non dans ceux qui n'ont pas métastasés. Le mélanome n'est pas un gros cancer par lui-même, c'est les métastases qui vont qu ele cancer devient mortel.


En utiliser des souris trangénique et en induisant le mélanome, les chercheurs ont été capable d'identifier le gène NEDD9 dans les tumeurs des souris et ont établi que le même gène gère les métastase chez l'humain. Les chercheurs croient que cette identification peut conduire à l'identification d'un autre gène impliqué dans le cancer.


C'est une démonstration du principe que la souris a des changement dans les gènes qui sont importants pour le cancer et nous pouvons utiliser le modèle de la souris comme un filtre pour nous aider quel gène est responsable du développement de quel cancer et quel gène controle les métastase.