Les étapes pour avoir un nouveau médicament

Researchers at the University of Waterloo have discovered a new way to create designer proteins that have the potential to transform biotechnology and personalized medicines.

In a range of experiments Professor Elizabeth Meiering, in collaboration with colleagues from India and the United States, created a protein that can withstand a range of physiological and environmental conditions -- a problem that has challenged chemists looking to create super stable, highly functional proteins.

Their results are published this month in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences.

Protein drugs can be engineered to act like antibodies and search out specific cells. Such personalized medicines can attach only where they are needed, greatly reducing side effects in cancer and arthritis treatments. For example, the blockbuster drug Herceptin, currently used to treat several forms of breast cancer, targets HER2 growth receptor sites on the surface of cancer cells and tags the cells so the body's immune system can destroy them.

Nevertheless, designing a protein that can withstand a range of conditions is challenging and can be risky. Proteins rely on their unique structure to perform their function and one small change to that structure can lead to an allergic reaction, or even a deadly cascade immunological response.

"It's not enough to design a protein partially right--it needs to be exactly right in order for the protein to be stable and functional and for a drug to work," said Professor Meiering. "Most natural proteins aren't very stable, and chemists are finding it hard to design stability. Our work represents a real shift in how researchers can engineer and understand proteins."

Traditionally protein designers focus on either structure or function because working with each property is challenging in its own right.

Professor Meiering and her colleagues were able to incorporate both structure and function into the design process by using bioinformatics to leverage information from nature. They then analyzed what they made and measured how long it took for the folded, functional protein to unfold and breakdown.

"A protein can be energetically unstable, yet still unfold extremely slowly--meaning it remains folded and functional for a long time," said Professor Meiering, a member of the Centre for Bioengineering and Biotechnology.

Using a combination of biophysical and computational analyses, the team discovered this kinetic stability can be successfully modeled based on the extent to which the protein chain loops back on itself in the folded structure. Because their approach to stability is also quantitative, the protein's stability can be adjusted to naturally break down when it is no longer needed.

This different way of thinking will allow researchers to move forward with designing proteins with precisely controlled stability for challenging applications such as biosensors and personalized therapeutics.

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Des chercheurs de l'Université de Waterloo ont découvert une nouvelle façon de créer des protéines qui ont le potentiel de transformer la biotechnologie et les médicaments personnalisés.

Dans une série d'expériences Professeur Elizabeth Meiering, en collaboration avec des collègues de l'Inde et les États-Unis, a créé une protéine qui peut résister à une gamme de conditions physiologiques et environnementaux - un problème qui a chimistes contestées qui cherchent à créer des protéines super stable, hautement fonctionnels .

Leurs résultats sont publiés ce mois-ci dans la procédure de revue de l'Académie nationale des sciences.

Les médicaments protéiques peuvent être conçus pour agir comme des anticorps et rechercher des cellules spécifiques. Ces médicaments personnalisés peuvent s'attacher seulement là où ils sont nécessaires, réduisant considérablement les effets secondaires des traitements contre le cancer et l'arthrite. Par exemple, le médicament de superproduction Herceptin, actuellement utilisés pour traiter différentes formes de cancer du sein, cible les sites récepteurs de croissance HER2 à la surface des cellules cancéreuses et les cellules de manière à les baliser pour le système immunitaire de l'organisme afin qu'il puisse les détruire.

Néanmoins, la conception d'une protéine qui peut résister à une gamme de conditions est difficile et peut être risqué. Les protéines comptent sur leur structure unique pour remplir leur fonction et un petit changement à cette structure peut conduire à une réaction allergique, ou même à une réponse immunologique avec cascade mortelle.

"Il ne suffit pas de concevoir une protéine presque parfaite - il faut être tout à fait exact pour que la protéine soit stable et fonctionnelle pour que le médicament travaille" a déclaré le professeur Meiering. "La plupart des protéines naturelles ne sont pas très stable, et les chimistes ont du mal à concevoir la stabilité. Notre travail représente un véritable changement dans la façon dont les chercheurs peuvent concevoir et comprendre les protéines."

Traditionnellement les concepteurs de protéines se concentrent sur une ou l'autre structure ou la fonction parce que travailler avec chaque propriété est difficile en soi-même..

Le Professeur Meiering et ses collègues ont réussi à intégrer à la fois la structure et la fonction dans le processus de conception en utilisant la bioinformatique pour exploiter les informations de la nature. Ils ont ensuite analysé ce qu'ils ont fait et mesuré combien de temps il a fallu pour la protéine repliée fonctionnelle de se dérouler et de se défaire.

"Une protéine peut être énergétiquement instable ou encore se dérouler très lentement - ce qui signifie qu'elle reste plié et fonctionnelle pendant une longue période", a déclaré le professeur Meiering, un membre du Centre de bio-ingénierie et de biotechnologie.

En utilisant une combinaison d'analyses biophysiques et de calcul, cette équipe a découvert la stabilité cinétique peut être modélisée avec succès sur la base de la mesure dans laquelle la chaîne protéique se reboucle sur elle-même dans la structure repliée. Parce que leur approche de la stabilité est également quantitative, la stabilité de la protéine peut être ajusté pour se défaire lorsqu'elle n'est plus nécessaire.

Cette façon de penser permettra aux chercheurs d'aller de l'avant avec la conception de protéines avec la stabilité contrôlée avec précision pour des applications difficiles telles que les biocapteurs et des thérapies personnalisées.

La plupart des médicaments agissent sur des composants bien spécifiques de notre organisme : des protéines. Ce sont elles qui accomplissent les réactions chimiques nécessaires au fonctionnement d'un être vivant. Ce sont elles qui, une fois patraques, nous refilent une anémie, un diabète ou une hypertension. Ce sont elles qu'on cible en luttant contre la fièvre ou une vicieuse bactérie.

Les voies classiques : du gène à la protéine
Il s'agit alors, selon les cas, de soigner le patient par l'excitation ou l'anesthésie d'une protéine mal réglée, par un court-circuit si elle ne marche vraiment plus, ou par un raccommodage si elle a juste perdu un petit morceau d'elle-même.

Mais ça ne suffit pas toujours. Un cancer se révèle parfois trop compliqué pour être soigné par un ou plusieurs médicaments avec la même rapidité et la même efficacité qu'une angine.
On ne sait toujours pas soigner totalement la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA, affection de la rétine), avec pour bonne excuse le fait qu'on ne sait pas exactement d'où vient le problème.
Sans parler de maladies génétiques liées au dysfonctionnement d'un seul gène, donc d'une seule protéine, et qu'on ne soigne pourtant que cahin-caha.

Ah oui, il faut que je vous dise : dans tout être vivant, les protéines sont fabriquées à partir de gènes. Un gène -on ne le rappellera jamais assez- est un morceau d'ADN, une sorte de double spaghetti (cuit, le spaghetti) tressé en colimaçon. Ce gène peut être lu, traduit, décodé au cours d'une longue suite de réactions biochimiques au bout desquelles, ô miracle de la vie, ressort une protéine.

La relation « un gène = une protéine » n'est pas tout à fait exacte, les faits biologiques sont en réalité plus complexes. Ceux qui rêvaient déjà de me crucifier pour approximation calomnieuse peuvent rengainer leur marteau et leurs clous.

Les gènes sont toutefois devenus des cibles intéressantes pour soigner des maladies : en remplaçant un gène défectueux par le double spaghetti correct, on devrait rétablir la production de la protéine codée par ce gène, et donc diminuer voire supprimer la maladie ?

Raisonnement simple, efficace. C'est celui de la thérapie génique. Encore au stade de la recherche et des tests cliniques, avec des succès et des échecs… signes de futurs succès ? On l'espère. On croise les doigts.
Entre les deux, mon ARN balance

Mais dites-moi, entre l'ADN (le gène) et la protéine, n'existe-t-il pas un certain ARN, qui sert d'intermédiaire au cours de la traduction ? Ne pourrait-il pas servir de cible, lui aussi, pour réparer les circuits battant de l'aile ou, à l'inverse, calmer les ardeurs de gènes dont l'accélérateur serait bloqué sur « à fond » ?

C'est une idée. Toute récente, car la découverte de mécanismes liés à l'ARN et ouvrant des pistes thérapeutiques ne date que des années 1990. Mais c'est déjà prometteur.
Il y a un mois, des chercheurs américains publiaient dans le journal Nature les résultats de tests cliniques prouvant que certains petits morceaux d'ARN avaient une action intéressante sur des mécanismes liés au cancer. Des petits morceaux, mais pas n'importe lesquels !

L'ARN est, on l'a dit, un intermédiaire essentiel entre l'ADN et la protéine. L'ADN (le double spaghetti torsadé) est d'abord converti en ARN, constitué de composants similaires à ceux de l'ADN -à quelques atomes près, ne chipotons pas -mais formé d'un seul spaghetti. En langage technique, un « simple brin » au lieu d'un « double brin ».

Ce spaghetti sans jumeau est alors pris en charge par le traducteur officiel, le ribosome, qui tricote une protéine en utilisant l'ARN comme patron.

L'ARN est donc formé d'une seule nouille. Sauf chez certains virus dont le matériel génétique est constitué d'ARN organisé comme de l'ADN : à deux spaghettis en colimaçon. Ruse de la nature contre laquelle se sont protégés les organismes cibles de ces virus à ARN double brin. Un vigile à l'intérieur de leurs cellules traque spécifiquement cet ARN et le découpe en morceaux pour lui ôter toute velléité d'infecter qui que ce soit.

Principe de l'interférence ARN

Le mécanisme de destruction spécifique d'ARN double brin a été découvert en 1998 par Andrew Fire et Craig Mello, ce qui leur a valu le prix Nobel 2006 (Médecine et Physiologie). Détaillé et complété par d'autres équipes depuis, voilà ce qu'un tel mécanisme nous autorise aujourd'hui.

On sait introduire dans des cellules (humaines, entre autres) un court fragment d'ARN double brin artificiel, copie conforme d'une portion d'ARN intermédiaire entre un gène et une protéine donnée.
Et que se passe-t-il alors ? L'ARN artificiel est détecté par le vigile anti-virus, qui s'agrippe à lui, détache les deux brins, en relâche un dans la nature (il sera détruit rapidement) et utilise l'autre comme modèle pour ramasser autour de lui tous les ARN ressemblant à ce petit fragment. Car potentiellement viraux, donc dangereux. Ces ARN sont alors découpés à leur tour, puis détruits…

C'est là que surgit l'idée géniale : détourner ce mécanisme de lutte contre les ARN étrangers pour empêcher un gène donné de s'exprimer trop vigoureusement. Cela permettrait de lutter, par exemple, contre les cancers, au cours desquels des gènes sont totalement déréglés et tournent à 8 000% ; ou contre la DMLA, qui entraîne une production incontrôlée de vaisseaux sanguins.

On ne peut pas s'attaquer au gène (trop compliqué), ni à la protéine (on n'a pas dégoté le médicament adéquat) ? Qu'à cela ne tienne, taclons l'intermédiaire : l'ARN. Si on détruit l'ARN, alors le gène pourra toujours n'en faire qu'à sa tête, la protéine ne sera de toutes façons pas fabriquée. Et le tour est joué.

La technique s'appelle « Interférence ARN », car elle permet d'interférer dans la voie du gène à la protéine en ciblant les ARN et en utilisant des ARN.

Une première tentative enfin concluante

L'équipe américaine qui a publié ses travaux en avril dernier a testé la technique d'interférence ARN sur des patients atteints de cancers de la peau. Leur cible était une protéine impliquée dans la fabrication d'ADN.
Pourquoi ? Parce que des cellules deviennent cancéreuses lorsqu'elles se reproduisent de manière incontrôlée. Or à chaque reproduction, une cellule doit fournir sa future fille en ADN, afin qu'elle soit capable à son tour de vivre et de se reproduire. Si on lui coupe les vivres en l'empêchant de fabriquer de l'ADN, alors la reproduction devient impossible et le cancer s'arrête, ou au moins se limite…

La protéine était ici la « sous unité M2 de la ribonucléotide réductase ». Un nom à coucher dehors même par -15°C. Il n'empêche que grâce à elle (entre autres), les cellules fabriquent leur ADN. Les chercheurs ont donc fabriqué un petit ARN double brin (en anglais, siRNA pour « small interferring ») qui est l'exact complémentaire d'un bout de l'ARN codant pour la « civilité M2 de la ribotruc à tes souhaits ».
Ils ont incorporé les morceaux de siRNA dans des nanoparticules biodégradables, conçues exprès pour être reconnues puis avalées par les cellules cancéreuses (pour des détails sur le mécanisme, me contacter directement ou me demander poliment dans un commentaire ci-dessous).

Ils ont injecté les nanoparticules à coups d'intraveineuses à trois patients, puis ont observé le résultat quelques semaines après. Sur le cancer en lui-même ? Il est trop tôt pour conclure. Mais sur le mécanisme, alors là, oui !

En quelques semaines, on note dans les tissus cancéreux une diminution de moitié, voire des trois-quarts de l'ARN visé. Et une diminution d'environ un tiers de la protéine correspondante, ce qui est peut-être suffisant pour obtenir un effet sur la maladie. Les nanoparticules sont bien ciblées sur les cellules cancéreuses et elles seules, et elles sont bien dégradées rapidement-mais-pas-trop, ce qui leur laisse le temps de libérer leurs siRNA extincteurs.

Voilà comment on empêche un gène malfaisant de répandre sa mauvaise humeur dans tout un organisme. Voilà comment on espère traiter quelques dérèglements génétiques en détruisant, à l'aide de petits fragments d'ARN et d'un mécanisme naturel contre les virus, non pas les gènes ni les protéines, mais l'ARN intermédiaire.
Voilà comment on espère faire progresser la recherche médicale, en Amérique et même en France : c'est un riverain, travaillant actuellement sur les ARN interférents, qui m'a proposé d'en parler.

Attention, les siRNA ne sont encore que des objets de laboratoire, et sont encore loin de devenir des outils officiels de thérapies. Mais la piste est réelle et mérite approfondissement. Ce n'est vraiment pas le moment de leur sabrer les budgets, à ces chercheurs…

L'auteur
Damien Jayat


Après une formation scientifique et une thèse en biologie, puis un début de carrière dans la recherche, je mène aujourd'hui des activités de médiation scientifique : auteur de livres -un paru, un deuxième en cours- et de chroniques dans le magazine Ça m'intéresse, animateur scientifique pour l'association Délires d'Encre, près de Toulouse.

Merci beaucoup Denis, j'ai bien fait de te le demander, j'allais mettre un article directement.

Ben, en réalité ce n'est pas vraiment cela, je vais essayer de te simplifier la situation au maximum mais ce n'est pas gagné d'avance, j'ai juste quelques notions.

On a d'abord l'ADN (acide disoxyrhibose) qui constitue toute l'informations genetique de la cellule et qui se trouve en totalité dans le noyau.
Et il y a l'ARN qui se distingue de l’ADN non pas par sa structure, mais pas sa fonction qui est en effet celle de messager de l’information génétique contenue dans une cellule. D’un point de vue général, l’ARN va copier l’ADN pour le transporter et le transmettre au ribosome ("machine" à fabriquer des protéines à partir de l'information génétique) qui va lui se charger de créer une protéine avec les informations reçues. 3 types d’ARN vont se succéder dans cette phase de transcription et de traduction de l’information codée dans l’ADN : l’ARN polymérase, messager et de transfert.

"Ce qui va tout particulièrement nous intéresser est l’ARN interférent. C’est par un fabuleux coups du hasard que l’on s’est aperçu de l’utilité de l’ARN interférent contre les virus en général et plus particulièrement pour neutraliser un gène (le désactiver). " En 1990, Richard JORGENSEN, chercheur en sciences végétales à l’université de l’Arizona "16 fait une expérience sur une plante ; il découvre que le fait d’injecter un gène déjà présent à l’intérieur d’un organisme revient à inhiber l’expression de ce gène ci. L’expérience se révéla encore plus intéressante puisqu’elle s’appliquait aussi aux animaux. Dès lors, on pouvait empêcher la synthèse d’une protéine en désactivant le gène voulu dont l’ARN était complémentaire. Malheureusement la technique n’est pas fiable à 100% puisque certains gènes restent parfois encore quelque peu activés.

C’est " en juillet 2002 "16 que pour la première fois une ébauche de résultat positif sur l’homme a été faite. Devant un tel succès, l’ambition des scientifiques a explosé, une nouvelle voie thérapeutique semblait s’ouvrir devant eux, mais bien vite, ils se sont rendus à l’évidence. Ce n’est pas si simple qu’on voulait bien l’imaginer. L’ARN interférent doit avant tout rentrer dans la cellule, mais il faut ensuite qu’il y reste présent assez longtemps pour s’y exprimer et inhiber l’expression du gène indésirable et ceci est encore très difficile à réaliser. De plus, ces ARN ne sont pas très stables et bien souvent ils ne résistent pas à leur voyage dans le sang et n’atteignent donc jamais l’organe prévu. Il reste alors une alternative, c’est celle d’introduire la thérapie génique dans ce processus et de faire créer à un gène de l’ARN interférent.

On remarque donc que, les possibilités, mais aussi le travail sont énormes. Les premiers résultats concrets ne devraient pas voir le jour avant 8 ans. Il est donc encore beaucoup trop tôt pour l’utiliser comme un traitement, il devra avant cela passer le test des 3 phases des essais cliniques et assurer son efficacité face à la population. L’attrait que comporte cette technique vient du fait que c’est la seule qui supprime l’expression. Elle permet donc de faire d’innombrables expériences pour mieux comprendre le rôle de tel ou tel gène dans une tumeur."


Donc, les siRNA, sont en réalité des micro-ARN interference qui sont sectionnés en petits morceaux formé d'une moyenne de 21 a 25 paires de bases (A,U,C,G) et qui se dirigent vers ce fameux ARN messager en compagnie d'un complexe appelé RISC(RNA-Inclued Silencing Complex) et vont cliver l'ARNm cible qui est alors dégradé et n'est plus traduit en proteine. Ce mecanisme est très specifique car si une seule base des ARN messager et des siRNA ne correspond pas, il ne peut y avoir de degradation d'ARN messager et la traduction en proteine se poursuit.
Cette decouverte represente un grand pas dans le domaine oncologique car les genes des cellules cancereuses comportent des mutations -Et je vous apprend rien en disant cela- au niveau de l'ADN et ce qui serait interressant est de stopper la traduction de ces genes en degradant les ARN messager et arreter leur expression, ainsi ces genes seraient exterminés avant même d'être exprimés et donc leur effet nefaste va etre interrompu par la même occasion .

Voila Denis, j'ai essayé d'être la plus claire possible et ce n'est pas facile du tout :s, en tous les cas si un passage n'est pas clair ou comporte un quelconque probleme, je suis a ta disposition .

Jess

https://espoirs.forumactif.com/viewtopic.forum?t=1103
https://espoirs.forumactif.com/viewtopic.forum?t=973
https://espoirs.forumactif.com/viewtopic.forum?t=881

Citation :

Les petits RNA interferrants (siRNAs) ont été décrits en 2001, ce sont des petits morceaux de matériel génétique qui peuvent prévenir la transmission des gènes dans les protéines, incluant des protéines impliquées dans des réactions biochimiques qui promeuvent le cancer et d'autres maladies

Citation :

Ces très petits ARNs, qui ne totalisent que 20 à 25 paires de bases, sont dits non-codants parce qu'ils n'ont pas pour fonction d'exprimer un gène, explique Annick Harel-Bellan. Au contraire, il est maintenant prouvé qu'ils ont la spécificité de pouvoir inhiber cette expression." Ils jouent notamment un rôle important dans le contrôle du fragile équilibre entre différentiation et prolifération cellulaires, dont le dérèglement est à l'origine du développement du cancer."

Citation :

Les micro-ARNs ont aussi la capacité de détecter les mutations et d'inhiber les oncogènes puisqu'ils contrôlent la différentiation. On pense même qu'ils pourraient jouer un rôle dans le contrôle de la stabilité du génome, poursuit la chercheuse. Or, on sait aujourd'hui fabriquer des micro-ARNs interférants artificiels, baptisés siARNs ("si" pour "short interfering"), capables de cibler des gènes mutés. Non seulement ces siARNs synthétiques constituent des outils extrêmement intéressants pour comprendre la fonction des gènes puisqu'ils sont capables d'inhiber l'expression d'un gène cible, mais ils pourraient être utilisés directement pour le traitement du cancer

Ce que j'en comprends (et je peux être pas mal loin de la vraie chose...) c'est que l'arn, c'est lorsque l'Adn se dédouble en dans la cellule, les deux moitiés de "la petite échelle" se sépare et chaque moitié cherche un son complémentaire mais il arrive que ces filaments soient coupés et les petits bouts qui restent ce seraient ça les micros-ARN. C'est du matériel génétique mais qui est capable de rendre silencieux les gènes c'est à dire que les gènes ne produisent plus des protéines qui elles peuvent être néfastes. D'ou l'intérêt pour combattre le cancer et de les fabriquer en laboratoire.

Dans les liens, il y a des exemples d'essais sur des animaux qui ont l'air encourageants.

Denis

n.b. C'est très possible que je sois à coté de la coche...tu éclaireras ma lanterne si c'est le cas.

Oui, j'ai des trucs là-dessus, je vais essayer de les trouver et de te mettre les liens ici.

Denis

Je suis tombée sur ça aujourd'hui, c'est un résumé de ton article Denis si tu permet .

Les 3 phases d’essais cliniques d’un nouveau traitement

Avant de passer dans le domaine de la génomique, il est important de comprendre que la plupart des traitements que je vais présenter ne sont pas encore accessibles à la population car ils sont en phase d’étude, d’analyse. Ce chapitre présente donc ces différentes phases et estime combien de temps met un nouveau traitement pour passer du stade expérimental au stade final, donc sur la population.

Phase I
Les essais cliniques de phase I testent des médicaments ou des traitements qui vont être essayés pour la première fois sur l’Homme. On choisit habituellement " un petit nombre de personnes

(15 à 30) "2. L’objectif visé ici est d’assurer la sécurité du traitement et de déterminer la dose optimale qu’il faudra administrer aux futurs patients. Cette phase d’étude prend environ 1 an _. 3

Quand les tests se trouvent positifs, alors l’étape suivante peut être engagée, c’est la phase II

Phase II
Pour les essais cliniques de phase II, on choisit un nombre plutôt restreint de cancéreux (une centaine de personnes atteintes) chez qui tous les autres traitements ont été négatifs et qui ont tous un type de cancer différent. Ici le but premier est de prouver l’efficacité du traitement ou du médicament sur le patient ainsi que de relever tous les effets indésirables qui accompagnent ce traitement. Cette phase prend environ " 2 ans. "3

Phase III
C’est en fait une phase de comparaison et de confirmation du traitement. En effet, on va cette fois l’utiliser à grande échelle (30'000 personnes atteintes) et le comparer avec le meilleur des traitements en vigueur à ce moment là. C’est donc dans le moindre détail qu’il faudra étudier les réactions du patient face aux médicaments.

Enfin, quand le traitement a achevé toutes ces étapes, une demande d’approbation est déposée auprès des autorités compétentes. Si cette dernière barrière est franchie, alors ce traitement passe de statut expérimental à celui de standard. Dès lors, il peut être prescrit par un médecin.

Voila

Jess

PS: Dis moi Denis t'a déjà parlé de l'ARN interference . Il a été découvert et cette découverte represente une avancée assez importante en oncologie, d'ailleurs les chercheurs ont eu un prix nobel en octobre dernier. Tiens moi au courant, je l'etudie en genetique et je peux trouver un petit truc sur le sujet .

Essais cliniques : défis et espoirs, par Lynn Macdonald



Les essais cliniques sont des expériences scientifiques qui permettent de tester l’innocuité et l’efficacité de nouveaux médicaments ou de nouvelles interventions thérapeutiques. Ils constituent le moyen le plus rapide de trouver des traitements qui fonctionnent. L’idée à l’origine d’un essai clinique naît souvent d’une observation faite par un médecin. On commence habituellement par effectuer des essais in vitro ou sur des animaux pour évaluer les nouvelles thérapies ou les nouveaux procédés dont les résultats sont prometteurs. Après cette période d’essais précliniques approfondis, des sujets humains sont testés. À ce stade, le protocole de l’essai clinique est préparé. Il intègre toutes les données descriptives et justificatives nécessaires, ainsi que des détails sur l’admissibilité des patients, le calendrier des tests, les procédés, la médication, la posologie, la durée de l’étude et les rencontres prévues pour le contrôle de l’innocuité et de l’efficacité.

Le concept qui ressort tout au long de ce genre d’étude est l’équilibre. Les chercheurs sont amenés à effectuer un parallèle entre un médicament ou un traitement « A » et un médicament ou un traitement « B » pour identifier celui dont l’impact pourrait être supérieur dans une population « X ».Cela explique la randomisation et l’hypothèse « sans effet » selon laquelle les deux médicaments ou traitements ont une chance égale de se révéler efficaces. L’équilibre doit être présent dans tous les cas, qu’il s’agisse d’une étude ouverte, randomisée, contrôlée avec placebo (pilule en sucre ou action non spécifique à la maladie étudiée) ou en aveugle. Lorsque l’équilibre n’existe plus, l’étude est interrompue, car il aura été clairement démontré que l’un des médicaments ou traitements est supérieur à l’autre.

L’aspect éthique est également pris en considération, car toutes les études ont des implications éthiques. Dans un article sur l’éthique en recherche clinique signé Emanual et al.,1 on dresse une liste de sept conditions à respecter dans le cadre d’une étude. 1) La valeur : l’amélioration sur le plan de la santé ou des connaissances doit être clairement démontrée. 2) La validité scientifique : l’étude doit reposer sur une méthodologie rigoureuse. 3) Une sélection appropriée des sujets : l’étude doit prévoir des critères d’admission clairs. 4) Des risques et des avantages favorables : les avantages doivent être supérieurs aux risques. 5) Un contrôle indépendant : un groupe externe doit contrôler la recherche sur une base régulière et effectuer les modifications et interruptions nécessaires. 6) Un consentement informé : les avantages et les risques connus doivent être communiqués en détails et les chercheurs doivent obtenir le consentement volontaire des patients (le modèle de la clinique Mayo est un bon exemple). 7) Le respect des sujets inscrits : confidentialité assurée, possibilité de se retirer et bon suivi. Les trois termes d’éthique qui suivent sont aussi souvent cités. 1) Autonomie : respect des personnes. 2) Bienfait/préjudice : bon équilibre entre les avantages et les désavantages. 3) Équité : les avantages et les désavantages sont répartis de façon juste.

Aux États-Unis, tous les essais cliniques doivent être suivis par un conseil de surveillance de la sécurité des données (Data Safety Monitoring Board ou DSMB) local composé de membres issus des hôpitaux, des universités ou de l’industrie. Ils doivent également faire l’objet du contrôle d’un conseil d’examen institutionnel (Institutional Review Board ou IRB) connu au Canada sous le nom de Commission d’éthique. Le DSMB est un conseil indépendant qui regroupe de 3 à 10 membres. Ces derniers peuvent être statisticiens, physiciens, éthiciens, épidémiologistes, représentants de patients, commanditaires ou représentants de l’industrie. Ils examinent les résultats, les données de toxicité et l’évolution de l’essai. Ils déterminent si les résultats doivent être communiqués avant de faire l’objet d’un rapport et, si oui, à qui. Ils passent en revue des études connexes et enfin examinent les modifications proposées avant leur application, notamment l’interruption de l’essai, l’abandon d’une section suite aux résultats toxiques,ou autre, et l’augmentation de l’échantillonnage. Les DSMB sont essentiellement des filets de sécurité pour les patients qui participent aux études cliniques. Les administrateurs de ces études sont obligés par la loi de signaler les effets nocifs au DSMB dans un délai de 24 heures. Étant donné que les études cliniques se font maints défis et espoirs tenant à plusieurs endroits à la fois, des conseils d’examen centralisés (Central Review Boards ou CRB) apparaissent de plus en plus au Canada et aux États-Unis. Les examinateurs pour le compte des consommateurs peuvent participer aux trois. Les institutions canadiennes participent de plus en plus aux CRB.

Lorsqu’un médicament pour le cancer est prêt à être testé sur des humains aux États-Unis, il faut déposer une demande spéciale(Investigational New Drug ou IND) auprès de la FDA (Federal Drug Administration). Une fois que le projet est approuvé par la FDA, l’essai, ou plus particulièrement la phase I de l’essai clinique, peut commencer avec les humains. L’objet d’étude de la phase I est l’innocuité. Les chercheurs testent un nouveau médicament ou traitement au sein d’un petit groupe de 20 à 40 personnes en se concentrant particulièrement sur l’innocuité, la gamme posologique et les effets secondaires. Les premiers essais cliniques permettent aussi d’observer le comportement du médicament dans le corps humain, et plus spécifiquement sa transformation, son absorption dans le flux sanguin et d’autres organes, sa durée de demi-vie dans le corps, sa durée d’élimination et ses effets. Comme exemple, on peut citer la progression de Fibonacci (formule mathématique) où la dose est augmentée jusqu’à la limite d’innocuité. De 3 à 6 patients sont considérés pour chaque niveau de dosage.

La phase II de l’essai clinique, qui considère l’innocuité à court terme, est concentrée sur l’efficacité. Le traitement est administré à un plus grand groupe de personnes (30-100) pour voir s’il est efficace dans le cas d’une maladie en particulier et pour approfondir la question de l’innocuité. Par exemple, un médicament A peut être testé chez des patientes atteintes d’un cancer du sein au stade clinique II. Ces patientes seraient suivies pendant une période de temps (3 mois) au bout de laquelle les tumeurs seraient réévaluées.

Dans la phase III de l’essai clinique, on s’intéresse à l’innocuité, à l’efficacité et à la posologie. Le médicament ou traitement est administré à un groupe de personnes encore plus grand (500 – 3 000). Les objectifs consistent à confirmer l’efficacité, surveiller les effets secondaires et effectuer une comparaison avec d’autres traitements courants. Par exemple, un médicament A peut être testé par rapport à un médicament B chez des patientes atteintes d’un cancer du sein au stade clinique III.

Aux États-Unis, les nouveaux médicaments ou traitements sont habituellement parrainés par des institutions universitaires, des hôpitaux ou des compagnies pharmaceutiques ou biotechnologiques. À ce sujet, une demande d’approbation (New Drug Application ou NDA) doit être déposée à la FDA. Le dossier constitué doit comprendre toutes les données des essais précliniques. Le protocole de l’essai clinique doit également être présenté avec les données descriptives et justificatives, les détails sur l’admissibilité des patients, le calendrier des tests, les procédés, la médication, la posologie, la durée de l’étude et les rencontres prévues pour le contrôle de l’innocuité et de l’efficacité. Le dossier pour un nouveau médicament couvre donc les expériences précliniques, les études cliniques sur les humains, des détails sur la fabrication, l’étiquetage et d’autres données concernant notamment les résultats et autres indicateurs (le système de mesures et la progression dans le temps). Une fois que la FDA a autorisé la commercialisation, des études encore plus poussées sont possibles dans le cadre de la phase IV de l’essai clinique qui s’étend sur une longue période de temps (cinq à vingt ans). Ces études sont habituellement menées à partir de plusieurs centres et comparent une multitude de médicaments.

Lorsque les patients atteints d’un cancer entendent parler de chimiothérapie, ils pensent habituellement aux médicaments cytotoxiques, comme l’adriamicine ou le cyclophosphamide. Ces médicaments visent à détruire les tumeurs. Il existe en fait une gamme de médicaments cytostatiques dont l’action est plus spécifique. Des 374 composés oncologiques à l’étude, du stade préclinique à la phase III, 22 % concernent les médicaments cytotoxiques, 5 % la thérapie génique, 8 % les vaccins, 7 % les soins de soutien, 9 % les anticorps monoclonaux, 6 % les antiangiogéniques, 6 % les hormones, 8 % la transduction, 10 % d’autres sujets et 19 % des agents nouveaux.

La biologie moléculaire, où de nouvelles solutions thérapeutiques sont en cours d’identification et de développement, est le domaine d’avenir le plus prometteur. Les progrès au niveau de la mise au point de nouveaux médicaments sont aussi notables. Une quantité inégalée de nouveaux médicaments fait aujourd’hui l’objet d’essais cliniques. Dans le domaine oncopharmacogénomique, on projette de mesurer des mutations sur les gènes principaux, d’évaluer les schémas d’expression des lignées cellulaires de tumeurs dans des systèmes biologiques au moyen d’analyses ou de tests immunochimiques, de greffes xénogéniques (animalhumain) ou interventions antitumorales et de spécimens de tumeurs des patients d’essais cliniques potentiels. Toutes les données seront combinées et des algorithmes informatisés seront utilisés pour trier les gènes intéressants et les mettre en corrélation avec les résultats. La recherche « postgénomique » sur les médicaments contre le cancer favorisera avec de la chance une médecine personnalisée et ciblée et les maladies seront reclassées selon des marqueurs biologiques. La thérapie d’une personne sera individualisée en fonction des marqueurs biologiques. Les marqueurs biologiques permettront d’identifier aussi une prédisposition à une maladie (chimioprévention)2.

La progression méthodologique et philosophique des essais cliniques rend le procédé plus productif, fiable et bénéfique pour tous. Les représentants des consommateurs sont aujourd’hui avertis et prêts à participer à tous les niveaux du processus des essais cliniques (IRB, DSMB et conception clinique) ce qui permet d’espérer que les représentants des personnes ayant survécu à un cancer du sein auront une place à la table des décisions prises en matière de recherche.