Une nouvelle molécule anti-cancer

Cancer can most often be successfully treated when confined to one organ. But a greater challenge lies in treating cancer that has metastasized, or spread, from the primary tumor throughout the patient's body. Although immunotherapy can be effective in treating the metastatic phase of the disease, it is still applicable to a limited number of patients.

Prof. Uri Nir, of the Mina and Everard Goodman Faculty of Life Sciences at Bar-Ilan University, and his team have identified an enzyme that supports the survival and dissemination of metastatic cells, and developed a synthetic compound that targets the enzyme and kills the metastatic cells in mice with cancer. Their research has just been published in the journal Nature Communications.

When leaving the primary tumor, cancer cells possess greater tools to survive in very harsh conditions, such as shortage of basic nutrients like glucose. Metastatic cells can safeguard against this metabolic deficiency by reprogramming their energy generation system. Prof. Nir and his team found the existence of an enzyme (FerT) in the mitochondria (an organ which generates energy within the cells) of cancer cells that they couldn't find in the mitochondria of normal cells. When they targeted the enzyme in the laboratory, the malignant cells failed to produce energy and died. The team then began searching for the enzyme elsewhere in the body. They detected it in only one specific cell -- none other than sperm cells.

Sperm cells are the only cells in our body which exert their functions outside our body. "Like metastatic cells, sperm cells are unique in that they can also generate energy under very harsh conditions. Once they have entered the female birth canal, where there is no blood supply for them, they produce and expend enormous amounts of energy under very extreme or abnormal conditions," explains Prof. Nir. "We found that very aggressive metastatic cancer cells looked for and identified this sperm specific protein, learned how to produce it and harnessed it in order to potentiate their mitochondria and produce energy under very harsh conditions."

Using advanced chemical and robotic approaches, the team developed a synthetic compound which can be administered orally or by injection to animals or patients. When applied to metastatic cells in culture or mice with metastatic tumor, the compound, called E260, enters the metastatic cells and then into the mitochondria ("power station"). It then binds the enzyme FerT, distorts its activity and, quite notably, not only inhibits its activity, but as a result of the inhibition causes a complete collapse of the entire mitochondria power station.

Metastatic cells are very capable, says Nir. When they identify the damage to the mitochondria power station they start to activate a recycling process (termed autophagy) aimed at decomposing and rebuilding mitochondria. This recycling process, however, requires a lot of energy and this ongoing energy consumption leads to a severe energy depletion, metabolic crisis and death of the metastatic. "We have treated mice with metastatic cancer and this compound completely cured them with no adverse or toxic affect that we can see. We have also checked several normal cells and they are not affected," says Nir.

Prof. Nir and team have now shown that not only do sperm initiate life, but also carry with them the potential to terminate life. They hope to pursue Phase 1 clinical trials within a year-and-a-half.

---

Le cancer peut le plus souvent être traité avec succès lorsqu'il est confiné à un seul organe. Mais un plus grand défi réside dans le traitement du cancer qui a métastasé, ou se propager, de la tumeur primaire à travers le corps du patient. Bien que l'immunothérapie puisse être efficace dans le traitement de la phase métastatique de la maladie, elle est encore applicable à un nombre limité de patients.

Le prof. Uri Nir de la faculté des sciences de la vie avec Mina et Everard Goodman de l'Université de Bar-Ilan et leur équipe a identifié une enzyme qui soutient la survie et la dissémination des cellules métastatiques et développé un composé synthétique qui cible l'enzyme et tue le cellules métastatiques chez les souris atteintes de cancer. Leur recherche vient d'être publiée dans la revue Nature Communications.

En quittant la tumeur primaire, les cellules cancéreuses possèdent de plus grands outils pour survivre dans des conditions très difficiles, comme la pénurie de nutriments de base comme le glucose. Les cellules métastatiques peuvent protéger contre cette déficience métabolique en reprogrammant leur système de génération d'énergie. Le professeur Nir et son équipe ont trouvé l'existence d'une enzyme (FerT) dans les mitochondries (un organe qui génère de l'énergie dans les cellules) de cellules cancéreuses qu'ils ne pouvaient pas trouver dans les mitochondries des cellules normales. Quand ils ont ciblé l'enzyme dans le laboratoire, les cellules malignes n'ont pas réussi à produire de l'énergie et sont mortes. L'équipe a ensuite commencé à chercher l'enzyme ailleurs dans le corps. Ils l'ont détecté dans une seule cellule spécifique - le spermatozoïde.

Les spermatozoïdes sont les seules cellules de notre corps qui exercent leurs fonctions en dehors de notre corps. "Comme les cellules métastatiques, les spermatozoïdes sont uniques en ce qu'ils peuvent générer de l'énergie dans des conditions très difficiles. Une fois qu'ils sont entrés dans le canal génital femelle, où ils ne sont pas approvisionnés en sang, ils produisent et dépensent énormément d'énergie ou des conditions anormales ", explique le professeur Nir. «Nous avons découvert que des cellules cancéreuses métastatiques très agressives ont recherché et identifié cette protéine spécifique du sperme, appris comment la produire et l'exploiter pour potentialiser leurs mitochondries et produire de l'énergie dans des conditions très difficiles.

En utilisant des approches chimiques et robotiques avancées, l'équipe a développé un composé synthétique qui peut être administré par voie orale ou par injection à des animaux ou à des patients. Lorsqu'il est appliqué à des cellules métastatiques en culture ou à des souris présentant une tumeur métastatique, le composé, appelé E260, pénètre dans les cellules métastatiques puis dans les mitochondries («centrale»). Il se lie alors à l'enzyme FerT, déforme son activité et, tout particulièrement, non seulement inhibe son activité, mais à cause de l'inhibition provoque un effondrement complet de la centrale des mitochondries.

Les cellules métastatiques sont très capables, dit Nir. Lorsqu'elles identifient les dommages causés à la centrale des mitochondries, ils commencent à activer un processus de recyclage (appelé autophagie) visant à décomposer et à reconstruire les mitochondries. Ce processus de recyclage nécessite cependant beaucoup d'énergie et cette consommation d'énergie continue conduit à un épuisement énergétique sévère, à une crise métabolique et à la mort du métastatique. «Nous avons traité des souris atteintes d'un cancer métastatique et ce composé les a complètement guéries sans aucun effet nocif ou toxique que nous pouvons voir. Nous avons également vérifié plusieurs cellules normales et elles ne sont pas affectées», explique Nir.

Le professeur Nir et l'équipe ont maintenant montré que non seulement les spermatozoïdes initient la vie, mais entraînent également la possibilité de mettre fin à leur vie. Ils espèrent poursuivre les essais cliniques de phase 1 d'ici un an et demi.

Aspirine NOSH : haute valeur ajoutée contre le cancer ?

rédigé le 14 mars 2012 par La rédaction d'Allodocteurs.fr, mis à jour le 14 mars 2012


L'aspirine ? Nous en avons tous un tube dans notre armoire à pharmacie. Mais l'aspirine NOSH, une forme chimiquement transformée de la molécule, aurait montré dans une étude américaine menée sur la souris, un énorme potentiel dans la lutte contre le cancer.

L'aspirine est connue pour lutter contre les maux de tête. Mais elle a d'autres vertus avérées : plusieurs études récentes ont démontré l'intérêt de la molécule dans la prévention de certains cancers, comme le cancer colorectal.

Une étude, menée par une équipe du City College of New York, et publiée dans la revue scientifique ACS Medicinal Chemistry Letters, va plus loin. Les chercheurs ont travaillé sur une forme chimiquement modifiée de l'aspirine traditionnelle. Ils ont ajouté à la molécule de base un groupement NO (monoxyde d'azote) et un groupement SH (hydrogène sulfuré). D'où le nom de la nouvelle molécule ainsi créee : l'aspirine NOSH.

"Ces groupements ont des propriété sur certains épithéliums, pour 'booster' les effets anti-cancéreux", nous explique le Pr. François Chast, pharmaco-toxicologue à l'hôpital de l'Hôtel-Dieu. Et c'est justement ce potentiel que les chercheurs du City College ont voulu évaluer.

Une "super-aspirine"… en éprouvette et sur la souris

L'aspirine "à valeur ajoutée" s'attaquer à onze formes différentes de cancer, incluant la leucémie , le cancer du , du , de la , et du . Le tout sans causer de dommages aux cellules saines.

Deux expériences ont été menées par les scientifiques américains. La nouvelle molécule a tout d'abord été utilisée pour traiter une culture de cellules de côlon cancéreuses in vitro. Après 24h de traitement, l'aspirine NOSH a démontré un potentiel 100 000 fois plus important que l'aspirine de base. Et 250 000 fois plus important à 72h.

Dans un deuxième temps, elle a été testée in vivo sur la souris, porteuse d'un cancer du côlon. Administrée sous forme orale à l'animal, elle a également montré un pouvoir de destruction des cellules cancéreuses, d'inhibition de leur prolifération, et de réduction significative des tumeurs, sans signes de toxicité pour la souris.

Parallèlement à cette efficacité décuplée, la nouvelle aspirine serait plus sûre que celle que l'on trouve sur les dans les tiroirs des pharmaciens. Notre aspirine quotidienne peut en effet provoquer, à haute dose, des saignements, des ulcères et une défaillance rénale.

Et pour l'homme ?

Selon le chercheur qui a mené l'étude, "si les résultats obtenus sur l'animal avec l'aspirine NOSH pouvaient être transposés à l'homme, elle pourrait être utilisée en association avec d'autres médicaments pour réduire les tumeurs avant une chimiothérapie ou une chirurgie."

Pour le Pr. Chast, il faut raison garder. "Ces études sur l'animal sont certes très excitantes, mais il y a une très grand différence entre des études sur des lignées cancéreuses et des essais cliniques randomisés chez l'homme". De plus, si l'aspirine NOSH, qui fait naître tant d'espoir est un dérivé d'une molécule très bien connue, elle n'en reste pas moins… une nouvelle molécule. " Nous ne connaissons pas encore les éventuels effets secondaires de ce médicament. Les études à effectuer sont encore très longues."

Cependant, bien que prudent, le médecin ne cache pas un certain enthousiasme : "Cette étude est très intéressante. Elle confirme l'intérêt des anti-inflammatoires dans la prévention et la lutte contre les cancers. De plus, tout cela va au-delà de la simple aspirine. Peut-être va-t-on déterminer une nouvelle classe médicamenteuse ?"

Source : "NOSH–aspirin (NBS-1120), a novel nitric oxide- and hydrogen sulfide-releasing hybrid is a potent inhibitor of colon cancer cell growth in vitro and in a xenograft mouse model", Biochemical and Biophysical Research Communications, Volume 419, Issue 3, 16 March 2012

C’est au cœur de la division cellulaire que se glissent les erreurs responsables du développement des tumeurs. « Lors de la division, les chromosomes sont copiés pour donner deux cellules comportant le même matériel génétique. Les microtubules accrochent les chromosomes et les tirent pour les séparer. Des points de contrôle permettent de vérifier que le processus se déroule correctement et de « corriger » les erreurs. Mais lorsque certains gènes sont défectueux, les anomalies ne sont pas corrigées et s’accumulent. Les cellules vont se multiplier de façon anarchique et former une tumeur, explique Marie Franck, chargée de communication scientifique au CRBM. Les erreurs peuvent survenir au niveau des microtubules, au point de contrôle ou dans la programmation de la mort cellulaire. »

L’équipe d’Ariane Abrieu se concentre sur le fonctionnement des microtubules. Sergey Tcherniuk, l’un de ses collaborateurs, a ainsi découvert une molécule qui pourrait palier les phénomènes de résistance aux chimiothérapies. « Nous faisions des expériences sur des cellules en culture. Nous voulions utiliser la molécule UA62784 pour inhiber CENP-E, une sorte de petit moteur capable de marcher le long des microtubules pour tirer les chromosomes, mais nous avons découvert par hasard un effet très fort de cette molécule sur les microtubules eux-mêmes », explique Ariane Abrieu. La molécule affecte en effet leur fonctionnement normal et bloque ainsi la division des cellules cancéreuses, les orientant majoritairement vers la mort cellulaire. « Beaucoup de drogues utilisées en chimiothérapie inhibent les microtubules, mais cette molécule est dix fois plus efficace.

Nous avons testé plusieurs combinaisons de drogues avec UA62784 et montré que leur synergie permettrait d’utiliser des doses plus faibles et de lutter ainsi contre les résistances aux chimiothérapies. » Une découverte qui n’en est qu’à ses prémices. Les chercheurs poursuivent actuellement les tests in vitro avant que la possibilité, financière notamment, de passer aux tests animaux ne se présente.

Des chercheurs du CNRS ont découvert une molécule capable de bloquer in vitro la prolifération des cellules cancéreuses, mais également d'entraîner leur mort cellulaire.

Publiés dans la revue scientifique Chemistry and Biology, les travaux des chercheurs de l'Inserm et du CNRS pourraient permettre de bloquer la division et la propagation des cellules cancéreuses.


Baptisée "UA62784", la molécule découverte par Ariane Abrieu et son équipe du Centre de recherche en biochimie macromoléculaire du CNRS de Montpellier pourrait affecter le fonctionnement normal des microtubules, c’est-à- dire des fibres responsables de la répartition des chromosomes lors de la division cellulaire, empêchant ainsi la prolifération des cellules cancéreuses.


Selon les chercheurs, la molécule a également la capacité de provoquer la mort de ces cellules cancéreuses.


De plus, contrairement aux médicaments actuels, les doses efficaces de la molécule "UA62784 " sont beaucoup plus faibles. "Cette découverte n'en est encore qu'au stade expérimental, mais permet d'envisager des avancées dans les traitements cliniques par chimiothérapie, tant pour les tumeurs jusqu'à présent totalement résistantes, que pour celles présentant des cas de rechute", expliquent les auteurs de l'étude.


Dominique Desaunay
le 30/05/2011 modifié le 31/05/2011


----------------


Ariane Abrieu est une Rouquairole de cœur. En effet, elle a passé toutes ses vacances à La Roque, chez ses grands-parents. Son grand-père, Émile Frach fut le maire du village de la Libération à 1973 et c'est sous son mandat que le village fut classé à l'inventaire ses sites. Sa mère, Monique Descazeaux-Frach est l'auteur d'une étude historique sur La Roque au XVIIIe siècle, actuellement sous presse. Il est à noter que l'écrivain nîmois Christian Giudicelli (prix Renaudot) lui a offert une magnifique préface. Son père, Hervé Abrieu, fut professeur agrégé à Gérard-Philipe. Il est bien connu pour ses conférences et nombreuses publications.

Jusqu'au bac, Ariane a fait ses études à Bagnols à Ventadour puis à Gérard-Philipe. Après sa thèse de biochimie, elle est partie cinq ans à San Diego (Californie) pour continuer sa formation scientifique.


Actuellement, elle habite à Castelnau-le-Lez et elle dirige à Montpellier un laboratoire de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (INSERM).

Avec son équipe, elle a ouvert, tout récemment, une nouvelle piste pour vaincre les résistances aux chimiothérapies dans le traitement du cancer, en identifiant une molécule capable d'empêcher la prolifération de cellules cancéreuses, de les tuer et d'améliorer l'efficacité d'autres molécules déjà utilisées.

---------------

Une équipe du Centre de recherche en biochimie macromoléculaire du CNRS de Montpellier a découvert une nouvelle molécule capable d'empêcher in vitro la prolifération des cellules cancéreuses. Les résultats de son étude ont été publiés dans la revue Chemistry and Biology le 26 mai 2011.

UA62784 est une molécule dotée d'une faculté précieuse puisque dans les conditions in vitro, elle bloque la prolifération des cellules cancéreuses. Ariane Abrieu et son équipe du CNRS de Montpellier viennent de faire cette découverte.

Selon eux, l'élément agit en bloquant la division des cellules cancéreuses et en les engageant vers la mort cellulaire. En poussant leur étude un peu plus loin, les chercheurs se sont également aperçus que l'action d'UA62784 pouvait être amplifiée lorsque celle-ci était associée à d'autres molécules déjà utilisées cliniquement en chimiothérapie. Autre fait non négligeable : la molécule présente des doses efficaces beaucoup plus faibles que celles administrées par les traitements actuels, ce qui permettrait de réduire les cas de résistance aux chimiothérapies.

La découverte, pour le moment à l'état expérimental, laisse entrevoir de prochaines avancées dans les traitements par chimiothérapie. Les chercheurs poursuivent à présent les tests in vitro dans l'intention de concentrer une série de données conséquentes sur l'efficacité d'UA62784. Des informations nécessaires pour parvenir à comprendre comment optimiser son effet lors d'un couplage ou non avec d'autres molécules classiques.

Les molécules actuellement utilisées dans les traitements anti-cancer ont la particularité de cibler particulièrement les microtubules, des filaments constituant le squelette des cellules et jouant un rôle déterminant dans la division de celles-ci. Leur action consiste à déstabiliser ces filaments afin de bloquer la phase de division et donc de propagation. Toutefois ces médicaments ne sont pas toujours efficaces notamment face à des résistances de certaines tumeurs.

Premier essai jugé prometteur pour une nouvelle molécule anti-cancer


Une nouvelle molécule anti-cancer destinée à asphyxier la tumeur, en réduisant l'alimentation en sang, a été testée lors d'un essai prometteur sur un très petit échantillon de volontaires, selon une étude publiée aujourd'hui en ligne par la revue médicale The Lancet Oncology.
Cette molécule testée sur 18 patients souffrant de différents cancers (poumon, prostate, col de l'utérus) vise à bloquer l'action d'une enzyme entraînant la production d'oxyde d'azote.
« Nous avons montré in vivo sur des patients cancéreux que l'oxyde d'azote a un rôle dans le maintien de l'alimentation sanguine de la tumeur », a déclaré le Pr Peter Hoskin (Mount Vernon Cancer Center, Royaume-Uni).
« Nous apportons une première preuve clinique que l'inhibition de la synthèse de l'oxyde d'azote a une action anti-vasculaire sur la tumeur », ajoute-t-il.