Le tamoxifen

Making drugs cheaper doesn't always require pricey investments. A joint initiative by researchers from Eindhoven University of Technology (TU/e), the Dutch company Syncom BV and the Antoni van Leeuwenhoek hospital proves just that. What started out as a Bachelor project at TU/e laid the foundation for a much cheaper production of the promising cancer drug Z-endoxifen.

Tamoxifen is known world-wide as a blockbuster chemotherapeutic drug for the treatment of breast cancer, but it is not always effective. Before it can exert its healing effect, the patient's body must first convert it into the active component Z-endoxifen. Unfortunately, the conversion depends on the patient's genes, which can lead to a variable therapeutic response in patients. By not administering Tamoxifen but Z-endoxifen directly, this genetic dependence is circumvented and the medicine therefore becomes more effective and less toxic due to lower dosing. This has also been demonstrated by clinical trials in the US.

The application of Z-endoxifen had quite a hurdle to overcome: the drug's production was only feasible in small amounts, which led to the exorbitant price of about ten thousand euros per gram. Researchers from TU/e and Syncom have now overcome this hurdle with an improved method to produce Z-endoxifen. During a Bachelor project attentive researchers from TU/e recognized that the HPLC (high-pressure liquid chromatography) purification method used was not at all necessary. Especially on a larger scale HPLC can be particularly expensive.

The existing production method yields two variants (Z- and E-stereo isomers) of endoxifen in a 70:30 ratio, of which the latter is undesired. HPLC was necessary to remove the unwanted 30%. The researchers from Eindhoven made the seredipitous discovery that the ratio one step earlier in the process could be increased to 95:5 in favour of the preferred Z-isomer. At this purity a chemical process known as trituration is possible, which enables removal of the the remaining 5% unwanted E-isomer by paper filter, not unlike filtering coffee granules from your morning coffee. The Dutch company Syncom showed this to be the case, andtook the project to the next level by scaling up the production and rendering the synthesis more robust using a tailored protective group on the molecule. Finally, Prof Jos Beijnen's group in Amsterdam proved that this new approach did indeed produce pure Z-endoxifen and that the alternative method of purification is effective.

For the next phase of clinical trials of Z-endoxifen, it is important that researchers are able to obtain sufficient quantities of the potential drug at a sufficiently low price. The retail price of pure Z-endoxifen is estimated to be approximately 75,000 euros per gram. By comparison, the invention from Eindhoven makes it possible to produce dozens of grams or even kilos of high purity at the same time, a lot easier, and at a cost of production that is 1,000 times lower. The big breakthrough means that if medical research groups want to do research into the effects of the drug, they are no longer dependent on expensive producers, but they can now produce the drug themselves and at a much lower cost.

Former bachelor student Daphne van Scheppingen worked on the synthesis of Z-endoxifen under the supervision of assistant professor Dr Lech-Gustav Milroy, in 2011. The aim of Van Scheppingen's project was to synthesize 30-50 milligrams of Z-endoxifen for a collaboration with the research group of Prof Jos Beijnen of the Antoni van Leeuwenhoek hospital. At that time, the drug was still in pre-clinical development and still had to undergo clinical testing. Van Scheppingen and Milroy made the discovery through careful inspection of the final steps in an already existing synthesis route. These steps include the purification of a mixture of the synthesis products into the pure substance, and involved a much cheaper and simpler alternative purification method. Since the clinical testing had not yet been completed, the scientific interest in Z-endoxifen was still small. Since the the publication of the clinical trial data, the project has received a new impulse and the work has quickly been published. Bartjan Koning and Jan Koek of Syncom have scaled up the synthesis significantly to dozens of grams. This opens the doors to more research into the activity and selectivity of the cancer medication.

In order to make the drug available to patients, the newly discovered production method must be scaled up even further to industrial production (kilograms). The researchers expect that this will require approximately one year of R&D. More research is also needed on the effects of the drug, the so-called Phase II and III, which typically last between 1 and 6 years.

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Rendre les médicaments moins chers n'exige pas toujours des investissements coûteux. Une initiative conjointe de chercheurs de l'université de technologie d'Eindhoven (TU / e), de la société néerlandaise Syncom BV et de l'hôpital Antoni van Leeuwenhoek le prouve. Ce qui a commencé comme un projet de baccalauréat à TU / e a jeté les bases d'une production beaucoup moins cher du Z-endoxifène, un médicament prometteur contre le cancer.

Le tamoxifène est connu dans le monde entier comme un médicament chimiothérapeutique à grand succès pour le traitement du cancer du sein, mais il n'est pas toujours efficace. Avant de pouvoir exercer son effet de guérison, le corps du patient doit d'abord le convertir en composant actif Z-endoxifène. Malheureusement, la conversion dépend des gènes du patient, ce qui peut entraîner une réponse thérapeutique variable chez les patients. En n'administrant pas directement le tamoxifène mais le Z-endoxifène, cette dépendance génétique est contournée et le médicament devient donc plus efficace et moins toxique en raison d'une posologie plus faible. Cela a également été démontré par des essais cliniques aux États-Unis.

L'application de Z-endoxifène avait tout un obstacle à surmonter: la production du médicament n'était réalisable qu'en petite quantité, ce qui a conduit au prix exorbitant d'environ dix mille euros par gramme. Les chercheurs de TU / e et Syncom ont maintenant surmonté cet obstacle avec une méthode améliorée pour produire du Z-endoxifène. Au cours d'un projet de baccalauréat, des chercheurs attentifs de TU / e ont reconnu que la méthode de purification par HPLC (chromatographie en phase liquide à haute pression) n'était absolument pas nécessaire. Surtout à plus grande échelle, la HPLC peut être particulièrement coûteuse.

La méthode de production existante donne deux variantes (isomères stéréo Z et E) de l'endoxifène dans un rapport de 70:30, ce dernier n'étant pas souhaité. La HPLC était nécessaire pour éliminer les 30% non désirés. Les chercheurs d'Eindhoven ont fait la découverte sérieuse que le rapport une étape plus tôt dans le processus pourrait être augmenté à 95: 5 en faveur de l'isomère Z préféré. À cette pureté, un processus chimique connu sous le nom de trituration est possible, ce qui permet l'élimination de l'isomère E indésirable à 5% par un filtre en papier, un peu comme filtrer les grains de café de votre café du matin. La société hollandaise Syncom a montré que c'était le cas, et a pris le projet à un niveau supérieur en augmentant la production et en rendant la synthèse plus robuste en utilisant un groupe protecteur sur mesure sur la molécule. Enfin, le groupe du Professeur Jos Beijnen à Amsterdam a prouvé que cette nouvelle approche produisait effectivement du Z-endoxifène pur et que la méthode de purification alternative était efficace.

Pour la prochaine phase d'essais cliniques du Z-endoxifène, il est important que les chercheurs puissent obtenir des quantités suffisantes du médicament potentiel à un prix suffisamment bas. Le prix de détail du Z-endoxifène pur est estimé à environ 75 000 euros par gramme. En comparaison, l'invention d'Eindhoven permet de produire des dizaines de grammes ou même des kilos de grande pureté en même temps, beaucoup plus facilement, et à un coût de production 1000 fois plus faible. La grande percée signifie que si les groupes de recherche médicale veulent faire des recherches sur les effets du médicament, ils ne dépendent plus de producteurs coûteux, mais ils peuvent maintenant produire le médicament eux-mêmes et à un coût beaucoup plus bas.

Daphne van Scheppingen, ancienne bachelière, a travaillé en 2011 sur la synthèse du Z-endoxifène sous la direction du Dr Lech-Gustav Milroy, professeur assistant. Le but du projet de Van Scheppingen était de synthétiser 30-50 milligrammes de Z-endoxifène pour une collaboration avec le groupe de recherche du Prof. Jos Beijnen de l'hôpital Antoni van Leeuwenhoek. À cette époque, le médicament était encore en développement pré-clinique et devait encore subir des tests cliniques. Van Scheppingen et Milroy ont fait la découverte en examinant minutieusement les étapes finales d'une voie de synthèse déjà existante. Ces étapes comprennent la purification d'un mélange des produits de synthèse dans la substance pure, et impliquent une méthode de purification alternative beaucoup moins chère et plus simple. Comme les essais cliniques n'étaient pas encore terminés, l'intérêt scientifique pour le Z-endoxifène était encore faible. Depuis la publication des données des essais cliniques, le projet a reçu une nouvelle impulsion et le travail a été rapidement publié. Bartjan Koning et Jan Koek de Syncom ont considérablement augmenté la synthèse à des dizaines de grammes. Cela ouvre la porte à plus de recherche sur l'activité et la sélectivité du médicament contre le cancer.

Afin de mettre le médicament à la disposition des patients, la méthode de production nouvellement découverte doit être étendue à la production industrielle (kilogrammes). Les chercheurs s'attendent à ce que cela nécessitera environ une année de R & D. Plus de recherche est également nécessaire sur les effets du médicament, les Phase II et III, qui durent généralement entre 1 et 6 ans.

Selon une étude réalisée par des chercheurs de l'Université de Caroline du Nord (USA), le tamoxifène pourrait diminuer le fort risque de développer un cancer du sein chez certaines femmes.

Cet essai clinique IBIS-1 a été réalisé sur plus de 7 000 femmes âgées de 35 à 70 ans, et à haut risque de cancer, qui ont pris pendant cinq ans, soit le médicament, soit un placebo. Elles ont ensuite été suivies pendant 22 ans, afin d’évaluer l’impact à long terme du traitement.

À l'issue de cet essai, les chercheurs ont constaté 350 diagnostics de cancer du sein dans le groupe placebo, contre 251 dans le groupe tamoxifène. Il semble donc que ce médicament anticancéreux réduise de 29 % le risque de cancer du sein. Il est en outre particulièrement efficace en prévention des cancers invasifs à récepteurs aux oestrogènes positifs.

Cet effet préventif "est très significatif, avec une réduction d’environ un tiers du taux de cancer du sein", commente le principal auteur de l’essai, Jack Cuzick, qui ajoute "Cet impact reste fort et ne se relâche pas après 20 ans de traitement". L'étude précise néanmoins que la prise du tamoxifène n'entraîne pas une réduction de la mortalité par cancer du sein : 31 femmes sont décédées dans le groupe tamoxifène, contre 26 dans le groupe placebo.

"Pour les femmes non ménopausées à risque élevé, le tamoxifène est la seule option pour la prévention du cancer du sein et c’est une bonne option, comme le prouvent ces nouvelles données", estime le Docteur Jack Cuzick.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

L'exposition à la lumière, même faible, pendant la nuit rendrait le cancer du sein résistant au tamoxifène, un médicament couramment utilisé, suggère une étude publiée dans la revue Cancer Research. L'éclairage de nuit interrompt le production nocturne de l'hormone mélatonine qui, montre l'étude, serait essentielle à l'efficacité du tamoxifène.

Cette étude, menée par Steven Hill de l'Université de Tulane et ses collègues avec des rongeurs, a potentiellement des implications très importantes pour les femmes traitées avec le tamoxifène.

Dans une première phase de l'étude, les rongeurs étaient soumis à un cycle de 12 heures de lumière et 12 heures de noirceur complète (cette dernière permettant une production élevée de mélatonine). Dans une deuxième phase, ils étaient soumis à la même lumière du jour mais à une très faible lumière de nuit, équivalente à une lumière passant sous la porte (cette faible lumière suffisant néanmoins pour empêcher la production de mélatonine).

La mélatonine en elle-même, retardait la formation de tumeurs et ralentissait significativement leur croissance. Mais le tamoxifène provoquait une régression drastique des tumeurs chez les animaux qui avaient des niveaux élevés de mélatonine grâce à l'obscurité complète ou chez ceux qui recevaient une supplémentation de mélatonine pendant leur exposition à une faible lumière (pénombre) de nuit.

Ces résultats ont potentiellement des implications importantes pour les femmes traitées avec le tamoxifène et qui sont régulièrement exposées à la lumière nocturnes en raison de problèmes de sommeil, d'un travail de nuit ou de l'exposition à la lumière des écrans d'ordinateur ou de télévision, soulignent le chercheur.

"Des niveaux élevés de mélatonine la nuit mettent les cellules de cancer du sein en dormance en désactivant des mécanismes clés de croissance, explique David Blask, coauteur. Ces cellules sont alors sensibles au tamoxifène. Mais en présence de lumière qui supprime la production de mélatonine, les cellules cancéreuses "se réveillent" et ignorent tamoxifène.

L'étude pourrait mener à considérer la lumière nocturne comme un nouveau facteur de risque sérieux pour le développement d'une résistance au tamoxifène et à d'autres médicaments anticancéreux et à adopter l'utilisation de la mélatonine en combinaison avec le tamoxifène (administrée au moment optimal de la journée ou de la nuit), comme traitement standard pour les personnes atteintes d'un cancer du sein.

Une efficacité selon ce premier essai comparable après 10 semaines d'application, ce gel à base de tamoxifène pourrait bien concurrencer le même traitement par voie orale, mais avec un risque bien diminué de caillot sanguin. Les résultats de cet essai, mené à la Northwestern et présenté dans la revue Clinical Cancer Research, montrent en effet que ce gel, appliqué directement sur les seins de patientes atteintes de cancer du sein non invasif réduit la croissance des cellules cancéreuses au même degré que le médicament pris sous forme orale, mais avec moins d'effets secondaires.



Le tamoxifène, un médicament oral utilisé pour la prévention du cancer du sein et dans le traitement du cancer du sein non invasif et invasif présente un certain nombre d’effets secondaires qui peuvent parfois même décourager les patientes de poursuivre leur traitement. Ce gel absorbé à travers la peau directement par le tissu du sein, implique des niveaux de médicament dans le sang plus faibles, donc, entraîne moins d’effets secondaires dangereux dont, en particulier la formation de caillots de sang. Les femmes atteintes de cancer du sein, ayant subi une chirurgie ou une radiothérapie se voient prescrire du tamoxifène par voie orale pendant 5 ans pour réduire le risque de récidive sur le même sein ou l'autre sein.



Testé sur des femmes atteintes d'un carcinome non invasif canalaire in situ (CCIS), une forme de cancer dans laquelle les cellules anormales se multiplient dans les canaux mammaires, le gel parvient à "remplacer" le tamoxifène par voie orale sans entraîner de dommages collatéraux. «Le gel minimise l'exposition du reste du corps et permet une concentration du médicament in situ, en évitant le risque de formation de caillots ou de développement de cancer de l'utérus », précise le Pr Khan de l'Université Northwestern Feinberg School of Medicine. Cet essai clinique de phase II a comparé, chez 26 femmes, âgés de 45 à 86 ans, diagnostiquées avec CCIS et randomisées, les effets du gel, « 4-OHT », avec le tamoxifène par voie orale et constate après 6 à 10 semaines d'application du gel que la réduction d’un marqueur de croissance des cellules cancéreuses est similaire avec le gel qu’avec le traitement par voie orale. De plus les niveaux sanguins de 4-OHT, corrélés au risque de formation de caillots sanguins sont plus de 5 fois inférieurs avec le gel.



Le gel pourrait être plus efficace pour de nombreuses femmes qui « activent » mal, via le foie des enzymes nécessaires à la réponse au tamoxifène par voie orale. Il est clair que cette formulation la prévention du cancer du sein et le traitement CCIS, les concentrations de médicaments efficaces sont nécessaires dans la poitrine. Pour ces femmes, circulant à haute concentrations de médicaments ne causent des dommages collatéraux».

June 15, 2013 — A drug approved in Europe to treat osteoporosis has now been shown to stop the growth of breast cancer cells, even in cancers that have become resistant to current targeted therapies, according to a Duke Cancer Institute study.

The findings, presented June 15, 2013, at the annual Endocrine Society meeting in San Francisco, indicate that the drug bazedoxifene packs a powerful one-two punch that not only prevents estrogen from fueling breast cancer cell growth, but also flags the estrogen receptor for destruction.

"We found bazedoxifene binds to the estrogen receptor and interferes with its activity, but the surprising thing we then found was that it also degrades the receptor; it gets rid of it," said senior author Donald McDonnell, PhD, chair of Duke's Department of Pharmacology and Cancer Biology.

In animal and cell culture studies, the drug inhibited growth both in estrogen-dependent breast cancer cells and in cells that had developed resistance to the anti-estrogen tamoxifen and/or to the aromatase inhibitors, two of the most widely used types of drugs to prevent and treat estrogen-dependent breast cancer. Currently, if breast cancer cells develop resistance to these therapies, patients are usually treated with toxic chemotherapy agents that have significant side effects.

Bazedoxifene is a pill that, like tamoxifen, belongs to a class of drugs known as specific estrogen receptor modulators (SERMs). These drugs are distinguished by their ability to behave like estrogen in some tissues, while significantly blocking estrogen action in other tissues. But unlike tamoxifen, bazedoxifene has some of the properties of a newer group of drugs, known as selective estrogen receptor degraders, or SERDs, which can target the estrogen receptor for destruction.

"Because the drug is removing the estrogen receptor as a target by degradation, it is less likely the cancer cell can develop a resistance mechanism because you are removing the target," said lead author Suzanne Wardell, PhD, a research scientist working in McDonnell's lab.

Many investigators had assumed that once breast cancer cells developed resistance to tamoxifen, they would be resistant to all drugs that target the estrogen receptor, McDonnell explained.

"We discovered that the estrogen receptor is still a good target, even after it resistance to tamoxifen has developed," he said.

The investigators tested a variety of breast cancer cell types, including tamoxifen-sensitive cells that are resistant to the drug lapatinib, another targeted therapy that is used to treat patients with advanced breast cancer whose tumors contain the mutant HER2 gene. These cells had previously been shown to reactivate estrogen signaling in order to acquire drug resistance. In this cell type, bazedoxifene also potently inhibited cell growth.

Paradoxically, in bone tissue, bazedoxifene mimics the action of estrogen, helping protect it from destruction. Because bazedoxifene has already undergone safety and efficacy studies as a treatment for osteoporosis, it may be a viable near-term option for patients with advanced breast cancer whose tumors have become resistant to other treatment options, Wardell reported. In clinical trials, the most often reported side effect was hot flashes in the bazedoxifene treatment groups.

The study was funded by a research grant from Pfizer Pharmaceuticals, maker of bazedoxifene.

In addition to Wardell and McDonnell, Erik Nelson and Christina Chao of the Department of Pharmacology and Cancer Biology, Duke University School of Medicine, contributed to the research.

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15 juin 2013 - Un médicament approuvé en Europe pour traiter l'ostéoporose a été désigné pour empêcher la croissance des cellules du cancer du sein, même dans les cancers qui sont devenues résistantes aux traitements ciblés actuels, selon une étude de l'Institut du cancer Duke.


Les résultats, présentée le 15 Juin 2013 à la réunion annuelle de l'Endocrine Society à San Francisco, montrent que le bazedoxifene produit un puissant double coup qui non seulement empêche l'oestrogène d'alimenter la croissance des cellules du cancer du sein, mais marque le récepteur d'oestrogène pour destruction.

«Nous avons constaté que le bazedoxifene se lie au récepteur des œstrogènes et interfère avec son activité, mais la chose surprenante que nous avons ensuite trouvé c'est qu'il dégrade le récepteur, il se débarrasse de lui", a déclaré l'auteur principal Donald McDonnell, PhD, directeur du Département de Duke pharmacologie et de biologie du cancer.

Dans les études de culture de cellules animales, le médicament inhibe la croissance à la fois dans les cellules de cancer du sein dépendant de l'œstrogène et de cellules qui avaient développé une résistance au tamoxifène anti-oestrogène et / ou aux inhibiteurs de l'aromatase, deux des types les plus largement utilisés des médicaments à prévenir et traiter le cancer du sein dépendant des oestrogènes. Actuellement, si les cellules cancéreuses du sein développent une résistance à ces traitements, les patients sont généralement traités avec des agents chimiothérapeutiques toxiques qui ont des effets secondaires importants.

Le Bazedoxifene est une pilule qui, comme le tamoxifène, appartient à une classe de médicaments appelés modulateurs sélectifs des récepteurs aux œstrogènes (SERM spécifiques). Ces médicaments se distinguent par leur capacité à se comporter comme des oestrogènes dans certains tissus, tout en bloquant de manière significative l'action des oestrogènes dans d'autres tissus. Mais contrairement au tamoxifène, le bazedoxifene possède certaines des propriétés d'une nouvelle classe de médicaments, connue sous le nom de dégradeurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques ou SERDs, qui peut cibler le récepteur des oestrogènes pour la destruction.

"Parce que le médicament peut marquer le récepteur d'oestrogène comme cible par la dégradation, il est moins probable que la cellule cancéreuse puisse développer un mécanisme de résistance parce que vous supprimez la cible", a déclaré l'auteur principal de Suzanne Wardell, PhD, un chercheur travaillant dans le laboratoire de McDonnell .

De nombreux chercheurs avaient supposé que les cellules du cancer du sein une fois qu'elles avaient développé une résistance au tamoxifène, seraient résistantes à tous les médicaments qui ciblent le récepteur des oestrogènes.

"Nous avons découvert que le récepteur d'oestrogène est toujours une bonne cible, même après la résistance au tamoxifène a été développé," at-il dit.

Les chercheurs ont testé une variété de types de cellules du cancer du sein, y compris les cellules tamoxifène sensibles qui sont résistantes au médicament lapatinib, une autre thérapie ciblée qui est utilisé pour traiter les patientes atteintes de cancer avancé du sein dont les tumeurs contiennent le gène HER2 mutant. Ces cellules avaient été précédemment montré pour réactiver la signalisation d'oestrogène dans le but d'acquérir une résistance aux médicaments. Dans ce type de cellules, le bazedoxifene a aussi puissamment inhibé la croissance cellulaire.

Paradoxalement, dans le tissu osseux, bazedoxifene imite l'action des oestrogènes, aidant à protéger de la destruction. Parce bazedoxifene a déjà fait l'objet d'études d'efficacité comme traitement de l'ostéoporose et de sécurité, il peut être une option viable à court terme pour les patients atteints de cancer avancé du sein dont les tumeurs sont devenues résistantes à d'autres options de traitement, selon Wardell. Dans les essais cliniques, l'effet indésirable le plus souvent rapporté était des bouffées de chaleur chez les groupes de traitement au bazédoxifène.

L'étude a été financée par une subvention de recherche de Pfizer Pharmaceuticals, le fabricant de bazedoxifene.

En plus de Wardell et McDonnell, Erik Nelson et Christina Chao du Département de pharmacologie et de biologie du cancer, Duke University School of Medicine, ont contribué à la recherche.

Apr. 23, 2013 — Tamoxifen is a time-honored breast cancer drug used to treat millions of women with early-stage and less-aggressive disease, and now a University of Rochester Medical Center team has shown how to exploit tamoxifen's secondary activities so that it might work on more aggressive breast cancer.

The research, published in the journal EMBO Molecular Medicine, is a promising development for women with basal-like breast cancer, sometimes known as triple-negative disease. This subtype has a poor prognosis because it is notoriously resistant to treatment. In fact, basal-like cancers lack the three most common breast cancer biomarkers -- the estrogen receptor, the progesterone receptor, and theHer2/neu receptor -- and without these receptors, the usual front-line treatments are not effective.

Until recently, tamoxifen was known primarily for its ability to block estrogen receptors on the outside of cancer cells. However, new studies have suggested that when tamoxifen is given in higher doses, it works through a second mechanism of action independent of the estrogen receptor. This second mechanism was the focus of the Rochester laboratory.

Led by doctoral student Hsing-Yu Chen and Mark Noble, Ph.D., professor of Biomedical Genetics at URMC, the team studied the molecular mechanism that allows basal-like breast cancer cells to escape the secondary effects of tamoxifen, and discovered that two proteins are critical in this escape. One protein, called c-Cbl, controls the levels of multiple receptors that are critical for cancer cell function. A second protein, Cdc42, can inhibit c-Cbl and is responsible for the tumor's underlying resistance.

The team also discovered that targeting Cdc42 -- and thus inhibiting the inhibitor -- with an experimental drug compound known as ML141 restored c-Cbl's normal function. Through additional work in animal models and in human cell cultures, the team demonstrated that when ML141 is paired with tamoxifen, it enhances the ability of tamoxifen to induce cancer cell death and suppress the growth of new cancer cells. Neither drug alone had the same effect on basal-like breast cells.

Noble believes there is considerable value to targeting Cdc42, because elevated levels of the protein have been observed in multiple types of cancer. (In this context, scientists are also studying the potential for tamoxifen as a therapy for other cancers.)

The powerful ML141-tamoxifen drug combination looks like it has two more important features: It selectively targets cancer cells while sparing normal, healthy cells; and it appears to cripple cancer stem cells, the primitive cells responsible for initiating new tumors and for fueling the bulk of the tumor cell population.

"Our work is very exciting because our approach simultaneously addresses two of the most critical challenges in cancer research -- to increase the utility of existing therapies and to discover new vulnerabilities of cancer cells," said Noble, who also is a leader at UR's Stem Cell and Regenerative Medicine Institute. "Based on these discoveries, we are already pushing forward with new compounds and with new approaches that might make clinical translation of this discovery much more rapid than would occur with traditional drug-discovery approaches."

The National Institutes of Health, Susan G. Komen for the Cure, the U.S. Department of Defense, and the New York State NYSTEM initiative funded the research. Co-authors include Yin Miranda Yang, Ph.D., and Brett Stevens, Ph.D.

Hsing-Yu Chen won a Howard Hughes Medical Institute Award of Excellence in 2012 for a poster presentation on this topic.


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23 avril 2013 - Le tamoxifène est un médicament consacré et utilisé pour le cancer du sein pour traiter des millions de femmes avec la maladie à un stade précoce et moins agressif, et maintenant à l'Université de Rochester Medical Center équipe a montré comment exploiter les activités secondaires du tamoxifène afin qu'il puisse fonctionner sur le cancer du sein plus agressif.

La recherche, publiée dans la revue EMBO Molecular Medicine, est un développement prometteur pour les femmes atteintes de cancer du sein de type basal-like, parfois appelé triple négatif. Ce sous-type de cancer a un mauvais pronostic car il est notoirement résistant au traitement. En effet, les cancers de type basal n'ont pas les trois biomarqueurs les plus courantes du cancer du sein - le récepteur des oestrogènes, le récepteur de la progestérone et récepteurs Her2/neu - et sans ces récepteurs, les traitements de première ligne habituels ne sont pas efficaces.

Jusqu'à récemment, le tamoxifène a été connu principalement pour sa capacité à bloquer les récepteurs d'oestrogène à l'extérieur des cellules cancéreuses. Cependant, de nouvelles études ont suggéré que lorsque le tamoxifène est administré à des doses plus élevées, il fonctionne grâce à un deuxième mécanisme d'action indépendant du récepteur des oestrogènes. Ce second mécanisme a été au centre des études du laboratoire Rochester.

L'équipe a étudié le mécanisme moléculaire qui permet aux cellules du cancer du sein de type basal d'échapper aux effets secondaires du tamoxifène, et a découvert que deux protéines sont essentielles dans cette évasion. Une protéine appelée c-Cbl, contrôlant les niveaux de multiples récepteurs qui sont critiques pour le fonctionnement des cellules du cancer. Une deuxième protéine, Cdc42, peut inhiber c-Cbl et est responsable de la résistance sous-jacente de la tumeur.

L'équipe a également découvert que cibler Cdc42 - en inhibant ainsi l'inhibiteur - avec un composé de médicament expérimental connu sous le nom ML141 rétabli le fonctionnement normal de c-Cbl. Grâce à un travail supplémentaire dans les modèles animaux et dans les cultures de cellules humaines, l'équipe a démontré que lorsque ML141 est jumelé avec le tamoxifène, il améliore la capacité du tamoxifène d'induire la mort des cellules cancéreuses et inhiber la croissance de nouvelles cellules cancéreuses. Le médicament seul n'a pas eu le même effet sur les cellules mammaires de type basal.

Noble estime que c'est une valeur considérable de cibler Cdc42, parce que des niveaux élevés de la protéine ont été observés dans plusieurs types de cancer. (Dans ce contexte, les scientifiques étudient également la possibilité pour le tamoxifène comme traitement pour d'autres cancers.)

La combinaison puissante des médicaments ML141-tamoxifène dirait qu'il a deux caractéristiques les plus importantes: Il cible sélectivement les cellules cancéreuses tout en épargnant les cellules normales et saines, et elle semble paraliser les cellules souches du cancer, les cellules primitives chargées d'engager de nouvelles tumeurs et pour alimenter l'essentiel de la population de cellules tumorales.

«Notre travail est très excitant parce que notre approche répond simultanément à deux des défis les plus importants dans la recherche sur le cancer - soit augmenter l'utilité des traitements existants et découvrir de nouvelles vulnérabilités des cellules cancéreuses», a déclaré Noble. "Sur la base de ces découvertes, nous poussons avec de nouveaux composés et de nouvelles approches qui pourraient rendre la traduction clinique de cette découverte beaucoup plus rapide que celui de découverte de médicaments traditionnels."

Publié le 23/12/2012

Cancer du sein : poursuivre le tamoxifène pendant 10 ans est bénéfique !

Dans les cancers du sein avec positivité des récepteurs œstrogèniques (RE +), un traitement par tamoxifène (TMX) administré pendant 5 ans au lieu de 2 réduit considérablement le risque de récidive, non seulement durant la période de traitement mais encore dans les 15 ans suivant le diagnostic. Il améliore la mortalité spécifique sans effet notable sur la mortalité globale. La possibilité de poursuivre un traitement adjuvant par TMX 5 années de plus, soit 10 ans au total, a été évaluée.
Une cohorte de près de 13 000 patientes

Un premier essai, dénommé Tamoxifen-To offer more? (aTTom) avait inclus plus de 7 000 patientes mais n'avait pu donner de résultats à long terme. L'essai international ATLAS (Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter) a enrôlé 12 894 patientes, originaires de 36 pays, dont 846 (5 %) RE+, qui ont été randomisées en 2 groupes : arrêt à 5 ans ou poursuite du TMX pendant encore 5 ans (essai ouvert). Les critères d'éligibilité étaient des antécédents de cancer du sein à un stade précoce, un traitement préalable de longue durée par TMX, l'absence d'évolutivité néoplasique patente tant locorégionale que métastatique et la possibilité d'un suivi annuel. L'âge, l'intervention chirurgicale initiale, le type histologique, l'état des récepteurs hormonaux et le statut ganglionnaire ne constituaient pas des contre-indications à l'entrée dans l'étude. Par contre, une grossesse, un allaitement, une rétinopathie, des traitements actifs sur la coagulation, une intolérance connue au TMX, une hyperplasie endomètriale, un risque estimé trop bas de récidive de cancer mammaire ou une maladie menaçant le pronostic vital étaient des contre-indications potentielles. L'inclusion s'est déroulée entre 1996 et 2005. La randomisation, effectuée par ordinateur central, a été de 1/1 avec allocation en fonction des pays et des principaux éléments pronostiques. La posologie a été de 20 mg/J de TMX (généralement administrée sous forme de Nolvadex®). Aucun placebo n’a été délivré dans le groupe contrôle. Le suivi a été annuel, recensant plus particulièrement les récidives (définies comme première récidive après inclusion), les nouveaux cancers, les événements cardiovasculaires, les hospitalisations et les décès. En 2005, la publication de l'essai MA 1 a amené à l' arrêt des inclusions dans ATLAS avec maintien du suivi.

Le but principal du travail était l'appréciation des récidives, de la mortalité spécifique et globale chez les 6 846 patientes RE+, randomisées avec prolongation du TMX pendant 5 années supplémentaires (n = 3 428) ou sans (les 3 418 autres constituant le groupe contrôle). L'analyse des effets secondaires a porté sur l'ensemble de la cohorte, 12 894 patientes au total, quel que fût l'état des récepteurs hormonaux (positif, négatif ou inconnu). La compliance d'ensemble était de 80 % à 7 ans. Le taux de suivi a été identique dans les 2 bras de l'étude, de 98 % à 10 ans et de 77 % à 15.
Une diminution du taux de récidive de 3,7 % en valeur absolue

Dans l' ensemble de la cohorte sont survenues 1 328 récidives, 895 entre 5 et 9 ans, 379 entre 10 et 14 ans, 50 au delà de 15 ans. La prise prolongée de TMX a abaissé le risque de récidive (617 vs 711, soit un risque relatif, RR, de 0,84 ; p= 0,002). Ont aussi été notées une baisse significative de la mortalité spécifique (331 vs 397, p = 0,01) et de la mortalité globale (639 vs 722, p = 0,01). Avec la poursuite du traitement, le risque de récidive entre 5 et 14 ans s'établit à 21,4 % face à 25,1 % dans le groupe témoin, soit une réduction de 3,7 % en valeur absolue. La mortalité globale est passée de 15 % à 12,2 % sous TMX, (réduction nette de 2,8 %). Aucun effet rebond n’a été observé à l'arrêt du traitement. La majorité des récidives étant le fait des 5 premières années, le bénéfice lié à la prolongation du traitement n'est apparu nettement que dans la deuxième décennie suivant le diagnostic. Le RR est passé ainsi de 0,9 pour la période de 5 à 9 ans à 0,75 après la dixième année. De même le RR de mortalité spécifique a diminué de 0,97 à 0,71 après 10 ans. Aucune différence n’a été observée en fonction des caractéristiques initiales du cancer et du type de rechutes. Il n' y a eu aucun impact thérapeutique sur les 1 248 patientes RE- et un impact modéré sur les 4 800 autres, incluses dans l' étude mais au statut hormonal non précisé. La mortalité d'origine autre, extra néoplasique, a été identique qu’il y ait eu prolongation ou non du TMX pendant 5 années (691 vs 679).
Moins de coronaropathies mais plus d’embolies pulmonaires

Les effets secondaires ont été analysés sur l'ensemble du collectif, soit 12 894 patientes. Il a été noté une augmentation significative du risque d'embolies pulmonaires (RR = 1,87 ; p = 0,01), dont 0,2 % mortelles dans l'un et l'autre groupe. Il a aussi été dénombré une augmentation notable du risque de cancers endométriaux avec un RR très significatif à 1,74 (p = 0,001), à l’origine de 0,4 % de la mortalité sous TMX face à 0,2 % dans le groupe contrôle. Il a été observé par contre un recul du risque de coronaropathies (RR= 0,76 ; p = 0,01) sans modification notable de celui des accidents vasculaires cérébraux (RR à 1,06).

Ainsi, l'essai ATLAS confirme que doubler le temps de traitement par TMX en le portant à 10 ans au lieu des 5 habituels diminue le risque de récidive et la mortalité des cancers du sein RE +, notamment dans la 2ème décennie. Le suivi, après la clôture de l’inclusion en 2005, permettra peut être à l'avenir de préciser au mieux ces résultats et d'apporter des informations complémentaires. Il pourra en être de même avec les résultats de la méta-analyse EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaboration Group) qui, de façon périodique, inclut les essais de traitement adjuvant par TMX et évalue leur efficacité relative en fonction de la durée d'administration.

Atlas retrouve aussi, sous TMX, une protection accrue contre les coronaropathies, par le biais d' une amélioration du profil lipidique des patientes. A l'inverse, il met l'accent sur une majoration du risque de cancer endomètrial chez la femme ménopausée non hystérectomisée, risque cependant très inférieur aux bénéfices attendus sur les récidives tumorales, la mortalité globale et spécifique, notamment dans la 2ème décennie suivant le diagnostic.

Dans l'avenir, d’autres travaux devront préciser l'intérêt de prolonger également le traitement d'autres classes thérapeutiques, comme les inhibiteurs d'aromatases dans les cancers du sein post ménopausiques.

D'ores et déjà, chez la femme jeune, avant la ménopause, porteuse d'un cancer RE +, la poursuite du TMX pendant 10 ans laisse espérer un gain significatif de la durée de vie.


Dr Pierre Margent

Un certain gène joue bel et bien un rôle important dans la lutte contre l'apparition de tumeurs au sein, confirment les travaux de chercheurs du Centre de recherche sur le cancer Goodman de l'Université McGill.

Le gène en question, le 14-3-3σ, intervient dans l'interruption du déclenchement et la progression de ce type de cancer qui frappera environ 23 700 nouvelles femmes au Canada en 2011 et qui en emportera 5300.

Le gène pourrait ainsi devenir, selon le Pr William J. Muller et ses collègues, une nouvelle cible de traitement permettant de ralentir et même d'arrêter la progression du cancer du sein. Ce gène serait aussi, selon l'équipe, efficace contre d'autres types de cancer.

Explications

De précédentes observations cliniques montraient que l'expression du gène 14-3-3σ était pratiquement inexistante dans une proportion élevée de cancers du .

Les oncologues pensent depuis un moment déjà que ce gène empêche la scission de cellules cancéreuses, et l'équipe montréalaise voulait confirmer cette hypothèse.

Pour le faire, elle a eu recours à un modèle de souris transgénique qui exprime l'oncogène ErbB2, largement associé aux cancers du sein agressifs. L'équipe avait aussi pris la peine de désactiver le gène 14-3-3σ dans la glande mammaire.

« Nous avons découvert que la perte de cette expression entraînait l'accélération radicale de l'apparition d'une tumeur. Les gènes 14-3-3 et ErbB2 coopèrent, le premier agissant comme un frein. Sans ce frein, l'ErbB2 peut induire la scission indéfinie des cellules. Par ailleurs, non seulement la capacité de ces cellules à se fractionner augmente-t-elle, mais ces cellules deviennent métastatiques et peuvent envahir des zones distantes. » — Pr William J. Muller

Le détail de cette étude est publié dans la revue Cancer Discovery.

(Aug. 18, 2011) — For the first time, researchers at Seattle Cancer Care Alliance have demonstrated the feasibility of using serial positron emission tomography (PET) scans, using a special estrogen-containing isotope, to confirm the relative effectiveness of estrogen-blocking and estrogen-depleting therapy in patients with metastatic breast cancer.

Pour la première fois, les chercheurs de Seattle ont démontré la faisabilité d'utiliser un PET scan avec un isotope contenant une oestrogène spéciale pour confirmer l'efficacité ou non des thérapies qui bloque l'oesrogène ou qui la ralentisse chez les patientes avec le cancer du métastasique.

The results of the research are published online in Clinical Cancer Research.

The PET scans, taken before, during and after hormonal therapy, confirmed the superior effectiveness of estrogen-receptor-blocking drugs such as tamoxifen and fulvestrant over estrogen-depleting therapies such as aromatase inhibitors in blocking the estrogen receptor in cancer cells. The study also confirmed that tamoxifen is superior to fulvestrant in blocking estrogen.

Les PEt scans pris avant pendant et après la thérapie hormonale ont confirmé l'efficacité supérieure d'une thérapie qui bloque les récepteurs d'oestrogène comme le tamoxifen et le fulvestrant sur une thérapie qui baisse la quantité d'hormone comme les inhibiteurs d'aromatase dans les cellules cancéreuses. L'étude a cofirmé également que le tamoxifen est supérieur au fulvestrant pour bloquer l'oestrogène.

Cette étude publiée dans l’édition avancée en ligne du 29 juillet du Lancet fait le point sur les dernières données concernant le tamoxifène, un antagoniste du récepteur des oestrogènes, comme traitement adjuvant du cancer du sein précoce, à l’issue de 5 ans. La précision et la pertinence des mesures des récepteurs hormonaux progressent et les résultats sont de plus en plus fiables. Ces résultats confirment à nouveau une réduction de moitié du risque de récidive pour cette durée de traitement.

Les auteurs ont donc effectué une méta-analyse des derniers essais portant sur le traitement adjuvant de 5 ans au tamoxifène. Ils ont sélectionné 20 essais portant au total sur 21.457 patientes ayant un cancer du sein précoce et ayant suivi un traitement adjuvant au Tamoxifène durant 5 ans vs des patients témoins sans traitement adjuvant. Leurs critères étaient les taux de récidive et de décès à l’issue de 5 ans de traitement.

La conclusion est plus que positive: Dans les cancers du positifs pour les récepteurs des œstrogènes (ER) (n = 10 645), un traitement d'environ 5 ans par tamoxifène réduit considérablement les taux de récidive pendant les 10 premières années (RR: 0,53 pendant 0 à 4 ans et RR: 0,68 pendant la période de la 5è à la 9 è année de traitement. Et même pour les cancers marginalement ER-positif, la réduction du taux de récidive est importante (RR: 0,67).

Absence de bénéfice supplémentaire à compter de la 10è année de traitement: Cependant, à partir de la 10è année de traitement (en fait pour la période (10-14è année): RR: 0,97, ce qui suggère l'absence de bénéfice supplémentaire à poursuivre le traitement.

La mortalité par cancer du sein est réduite d'environ un tiers dans les 15 premières années (RR:0,71 de 0 à 4 ans, RR: 0,66 de 5 à 9 ans, et RR:0,68 de 10 à 14 ans)*. Globalement la mortalité pour d’autres causes que le cancer du sein est peu affectée, malgré de petites augmentations en valeur absolue de mortalité par cancer thromboembolique et de l'utérus donc, globalement, la mortalité toutes causes est sensiblement réduite.

Sur les cancers ER-négatifs, le tamoxifène a peu voire aucun effet sur la récidive du cancer ou sur la mortalité.

Donc, c’est confirmé: 5 ans de tamoxifène en traitement adjuvant réduisent en toute sécurité les risques de récidive du cancer du sein et de décès.

* réduction de la mortalité supplémentaire pendant chaque période de temps séparée

Source: The Lancet Early Online Publication, 29 July 2011 doi:10.1016/S0140-6736(11)60993-8 “Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials” (Visuel BMJ.com)

Le Tamoxifen, un médicament antioestrogène administré pour le traitement de certaines formes de cancer du sein, pourrait aussi contribuer à réduire la mortalité des personnes atteintes de cancer du poumon, relève une étude parue lundi dans la revue américaine Cancer.
De précédentes études avaient montré que les femmes qui suivaient une thérapie hormonale à l'oestrogène pour traiter les effets de la ménopause avaient un risque plus élevé de décéder d'un cancer du poumon.

L'étude publiée lundi se fonde ainsi sur l'hypothèse selon laquelle le fait de bloquer les oestrogènes pourrait améliorer la survie des personnes atteintes de cancer du .

Elle porte sur 6655 femmes atteintes d'un cancer du sein entre 1980 et 2003, selon le registre genevois des tumeurs, dont près de la moitié, soit 3066 où 46%, ont reçu un traitement antioestrogène.


L'étude, menée par le Dr Elisabetta Rapiti qui a suivi l'état de santé de ces femmes jusqu'en 2007, relève que celles qui ont pris des antioestrogènes ont eu 87% de risques en moins de décéder d'un cancer du poumon que les autres.

En revanche, l'étude ne relève pas d'incidence significative du traitement antioestrogène sur les risques d'avoir un cancer du poumon.

«Nos conclusions confortent l'hypothèse selon laquelle il existe une influence hormonale sur le cancer du poumon», indique le Dr Rapiti.

«Si de futures études confirment nos conclusions et déterminent que les agents antioestrogènes améliorent la survie des personnes atteintes de cancer du poumon, ceci pourrait avoir des conséquences substantielles sur la pratique clinique», ajoute-t-elle.

Tu as raison Denis , de plus , vu que l'esprit conditionne le corps , il suffit de ce dire et répéter qu'on aura et on a aucun éffets secondaires pour ne plus s'en inquiter

Je ne parle pas des effets secondaires des médicaments parce que j'ai essayé originellement de mettre l'accent sur l'espoir et que de parler des effets secondaires me parait contrevenir à ça. Je ne veux pas inquiéter les gens qui viennet chercher avant tout un espoir à ce que j'imagine. Ça me semble un bon site que j'ai déja fréquenter pour avoir de l'information mais le mot "drug" anglais se traduit par "médicament" sinon ça altère le sens de l'article.


Pour le cancer du sein, d'après un article que j'ai mis dans prévention, les esamens pourront "bientôt" être fait en temps réel dans le cabinet du médecin ou chez soi !

que pense tu de ce lien Denis ?

http:/ww.news-medical.net/health/Side-Effects-of-Tamoxifen-(French).aspx

(Oct. 15, 2010) — Scientists in London have found a potential new way of boosting the effectiveness of the anti-breast cancer drug, tamoxifen.

Les scientifiques ont trouvé un nouveau moyen dA'méliorer l'efficacité du taximofen.

The work carried out by Professor Clare Isacke and her team at the Breakthrough Breast Cancer Research Centre at The Institute of Cancer Research (ICR), and partly funded by AICR (Association for International Cancer Research) could open the door to new treatments for those who have developed a resistance to tamoxifen, and has been described as an important new discovery.

Les travaux du professeur Clare Isacke peuvent ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour celles qui ont développé une résistance au taximofen et sont décrits comme une importante découverte.


Many breast cancers require the female sex hormones oestrogen and progesterone. Described as: 'hormone sensitive' or 'hormone receptor positive' they can be treated with drugs that block the effects of oestrogen and progesterone, such as tamoxifen.


Plusieurs cancers du monoppolisent les hormones comme la progestérone et l'oestrogène pour avancer, ils peuvent être traités avec certains médicaments qui bloquent les effets de la progestérone et de l'oestrogène comme le taximofen.


Tamoxifen is given to most women for five years after they are first diagnosed with breast cancer to help prevent the disease recurring.

Le Tamoxifen est donné pour 5 ans à la plupart des femmes après le premier diagnostique du cancer du pour prévenir la récurence de la maladie.

However, some breast cancers are resistant to the drug, or can develop resistance over time, allowing the cancer to recur or continue growing. Professor Isacke's discovery could lead to new drugs that counteract this resistance.

Toutefois quelques cancers du sein sont résistant au médicament ou peuvent développer de la résistance avec le temps permettant au cancer de se développer et de revenir.Le professeur Isacke a decouvert quelque chose qui pourrait amener de nouveaux médicaments pour contrer cette résistance.


AICR's Scientific Co-ordinator Dr Mark Matfield, explained that resistance to treatment is a major problem for cancer patients.

Cette résistance est un problème majeur pour les patientes atteintes d'un cancer.

"These findings are an exciting and important new discovery, as they could potentially help in the development of new treatments for women who have become resistant to tamoxifen," he said.

More than a million women worldwide, are diagnosed with breast cancer every year, accounting for a tenth of all new cancers and nearly a quarter of all new female cancer cases. In the UK alone, breast cancer is now the most common cancer: in 2007 almost 45,000 women -- and 277 men -- were diagnosed with the disease.

Tamoxifen, developed more than 30 years ago to treat breast cancer, prevents oestrogen from stimulating the growth of breast cancer cells. It is prescribed for women who are ER positive. That means that oestrogen receptors (ER) have been found on their breast cancer cells. The oestrogen receptor is the part of the breast cancer cell that oestrogen attaches itself to, triggering a chain of events which can lead to the cell growing and dividing in an uncontrolled manner and forming a tumour.

Work from Professor Isacke's team, funded by AICR and Breakthrough Breast Cancer, focuses on situations where, even when oestrogen is not present, the oestrogen receptor can become activated.

même quand l'oestrogène n'est pas présent, le récepteur d'oestrogène peut être activé.
In their current paper, published in the cancer journal Oncogene, they show that when a protein called RET is switched on, it can activate the oestrogen receptor in the absence of any oestrogen.

To confirm their findings from the laboratory, they took tissue samples from oestrogen positive breast cancer patients and found that they had increased levels of RET. They went on to show that reducing the levels of RET actually makes the breast cancer cells more sensitive to tamoxifen and more likely to die.


Les scientifiques ont trouvé des niveaux élevés d'une protéine appelée RET et lorsqu'ils réduisent le niveau de cette protéine, le cancer redevient sensible au tamoxifen.

Speaking from the Breakthrough Breast Cancer Research Centre at the ICR, in London, where she leads the Molecular Cell Biology Team Professor Isacke said: "We are very excited by these findings. Our challenge now is to work out how RET activates the oestrogen receptor so that we can develop new treatments for tamoxifen-resistant breast cancers."

Notre priorité est maintenant de comprendre coment RET active les récepteurs d'oestrogène pour pouvoir développer de nouveaux traitement pour contrer la résistance au tamoxifen.

Cancer du sein : pourquoi le tamoxifène peut être inefficace



Il y a 21 heures


PARIS (AFP) — Des chercheurs britanniques ont trouvé comment fonctionnait le tamoxifène, un médicament essentiel pour nombre de femmes souffrant d'un cancer du sein, et pourquoi chez certaines d'entre elles il était inopérant.

De nombreux cancers du sein se développent sous l'action de l'hormone féminine oestrogène et peuvent donc être traités par des médicaments bloquant les effets de l'hormone. C'est ainsi que le tamoxifène, mis au point il y a trente ans et administré en général cinq ans après l'irruption de la maladie pour empêcher les récidives, a contribué à réduire les décès par cancer du sein dans les pays développés.

De nos jours, plus de 80% des femmes chez lesquelles ce cancer a été décelé sont encore en vie cinq ans après le diagnostic, contre 50% il y a 30 ans, selon l'institut britannique de recherche sur le cancer à Cambridge (Cancer Research UK : www.cancerresearchuk.org).

Le tamoxifène est par ailleurs utilisé en préventif chez des femmes ménopausées à très haut risque de cancer du sein.
Les chercheurs, dont les travaux sont publiés dans la revue britannique spécialisée Nature, ont pu établir le mode opératoire du tamoxifène, dont on savait seulement jusqu'à maintenant qu'il empêchait l'oestrogène de multiplier les cellules cancéreuses.

Selon l'étude menée sous l'autorité du chercheur Jason Carroll, le médicament utilise une protéine, la Pax2, pour brider à l'intérieur même de la cellule cancéreuse le gène ErbB2 qui permet l'exposition de la cellule à l'oestrogène et cause la division cellulaire, et donc la multiplication des cellules cancéreuses.

La résistance au tamoxifène intervient quand la Pax2 ne bride pas le gène, ne pouvant donc enrayer le développement d'une tumeur.

L'équipe de chercheurs a réussi à établir que plus le niveau de Pax2 était haut, plus les chances de survie étaient importantes.

Elle a constaté aussi que dans les tumeurs des personnes résistantes au tamoxifène on trouvait de hauts niveaux d'une autre molécule, la AIB-1, en compétition avec la Pax2 pour l'expression du gène ErbB2. Au total, le rapport Pax2/AIB-1 prédit l'efficacité du tamoxifène, souligne l'étude.

...Jordan reports on efforts to use the lessons learned about tamoxifen to develop new hormone receptor-related drugs for both women and men at the 2008 Annual Meeting of the American Association for the Advancement of Science in Boston on February 15.

...Les rapports de Jordan sur les efforts pour utiliser les leçons apprises sur le tamoxifen pour développer des médicaments reliés aux récepteurs 'hormone pour les hommes et les femmes ont été présentés à la société américaine de l'avancement pour la science.

"As both a preventative and therapeutic agent, tamoxifen has been credited with saving the lives of more than a half million women over the last 30 years," says Jordan, the Alfred G. Knudson Jr., M.D., Ph.D., Chair in Cancer Research at Fox Chase. "The process of discovery that made tamoxifen a reality has given us insights into molecular mechanisms that are currently being used to advance the creation and refinement of better drugs."

"comme agent préservatif et thérapuetique, le tamoifène a été crédité du sauvetage d'un demi-million de vies depuis les 30 dernières années." a dit Jordan. "Le processus de la découverte qui a fait du tamoxifène une réalité nous a aussi permis de voir dans les mécanismes moléculaires ce qui nous a poussé à améliorer et à raffinerles médicaments.

In the 1970s, Jordan's laboratory pioneered the work that turned tamoxifen into a cancer therapy, which then jump-started a field of study into so-called designer estrogens. These drugs, called selective estrogen receptor modulators (SERMS), can have different effects on their targets, estrogen receptors, depending on where the receptor is located within a woman's body.

Dans les années 1970, le laboratoire de Jordan a initié le travail qui a changé le tamoxifen en thérapie anti-cancer, ce qui a ouvert la porte à un nouveau champs d'études sur les oestrogènes modifiées. Ces médicaments appelés SERMS peuvent avoir différents effets sur leur cibles, les récepteurs d'oestrogènes, dépandamment d'ou les récepteurs sont situés dans le corps de la femme.

The SERM raloxifene, for example, exhibits an anti-estrogen activity that can prevent cancer in breast tissue, but in other tissue the same drug has an estrogen-like effect that increases bone density. Currently, raloxifene, which was also developed in Jordan's laboratory, is approved in post-menopausal women to prevent osteoporosis and treat breast cancer.

Le SERM raloxife par exemple montre une activité anti-cancer qui peut prévenir l cancer dansles tissus du sein, mais dans d'autres tissus le même médicament a un effet comparable aux oestrogènes qui acccroissent la densité des os. Couramment, le raloxifen, qui a été ausi développé dans les laboratoire de Jordan est pour les femmes post-ménauposées pour prévenir l'ostéoporose et traiter le cancer du

"The idea that SERMs could act like an estrogen in one place and an anti-estrogen in the other has created a new dimension in drug development," Jordan says. "Now we can look at the design of these drugs and see how they can be applied to modulate other receptor sites throughout the body."

According to Jordan, recent studies have shown light on the complex -- and seemingly contradictory -- mechanisms behind the activity of receptors for steroids, such as estrogen. These mechanisms include slight structural differences in the estrogen receptors themselves in different tissues, as well as co-regulatory molecules that can influence whether a SERM will turn on or shut down a particular receptor. Of the 48 or so members of the nuclear receptor family, which include the molecules inside cells that bind to estrogen and other hormones, nearly half are able to be regulated in some way.

"Our knowledge of how tamoxifen and raloxifene work is now being applied to develop new drugs that are selective male hormone receptor modulators that could be used in men to improve muscle weight during sickness, but without stimulating glands like the prostate," Jordan says. "Indeed, a whole variety of nuclear steroid hormone receptor mediated drugs are now possible because of the understanding of SERM action."

"Depuis de nombreuses années, le tamoxifène constitue la référence dans le traitement hormonal du cancer du sein hormono-dépendant, qu¿il soit métastasé ou non métastasé. Dans des études récentes réalisées chez des femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein non métastasé contenant des récepteurs hormonaux, les inhibiteurs de l'aromatase sont apparus plus efficaces que le tamoxifène en terme de survie sans récidive. Bien que ces résultats soient encourageants, certaines questions restent sans réponse, en particulier en ce qui concerne leur efficacité et leur innocuité à long terme, la durée optimale du traitement ainsi que le moment optimal pour instaurer le traitement. Les inhibiteurs de l¿aromatase peuvent avoir une place dans le traitement du cancer du sein non métastasé chez des femmes ménopausées, par exemple en cas de contre-indication ou de résistance au tamoxifène. Chez des femmes ménopausées et préménopausées atteintes d'un cancer du sein non métastasé avec surexpression de la protéine HER-2, des résultats encourageants ont été publiés avec le trastuzumab, un anticorps monoclonal recombinant. Les avantages de ces nouveaux traitements doivent cependant toujours être mis en balance avec leur coût très élevé" [Belgique ]

Les effets du traitement hormonal tamoxifène sont toujours présents longtemps après que les femmes ont arrêté de prendre le médicament.

Deux recherches montrent en effet que les femmes qui ont pris le traitement ont moins de risques de développer certains types de cancer du sein, même des années après l'arrêt du médicament.

Le tamoxifène est un médicament anti-oestrogène administré pour le traitement et la prévention de certaines formes de cancer du sein.

En 2002, une étude avait établi que le médicament réduisait l'incidence du cancer du sein de 32 % pendant quatre ans.


Or, une étude montre maintenant que, cinq ans plus tard, même les femmes qui ont arrêté le traitement sont toujours protégées, avec un risque de développer un cancer du sein de 27 %, soit moins de cinq cancers pour 1000 femmes.

Les bénéfices du tamoxifène s'étendent au-delà de la période du traitement, tandis que ses effets secondaires s'arrêtent dès la fin de la prise. — Jack Cuzick, de l'Institut Wolfson de médecine préventive

Dans une autre étude, qui a utilisé des données d'une précédente recherche de 1998, il est montré que, même après 20 années, le tamoxifène réduit de 39 % les risques du cancer du sein à récepteur oestrogène positif.

Les deux recherches sont publiées dans le Journal of the National Cancer Institute.