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 Nouvelle cible pour le glioblastome.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Ven 3 Aoû 2018 - 10:49

A new study by KAIST researchers identified where the mutation causing glioblastoma starts. According to the study, neural stem cells away from the tumor mass are the cells of origin that contain mutation drivers for glioblastoma, one of the most aggressive brain tumor. This breakthrough research, reported in Nature on August 1, gives insights for understanding why glioblastomas almost always grow back, even after surgery, and suggests novel ways to treat glioblastoma, which was previously thought to be incurable.

Like most cancers, glioblastoma is treated with surgery to remove as much of the tumor as possible, then radiation and chemotherapy. However, it almost always returns in less than a year and its median survival time is only 15 months. Precision therapeutic approaches targeting tumors themselves didn't lead to any breakthroughs.

Professor Jeong Ho Lee's team at the Graduate School of Medical Scicence and Engineering described direct genetic evidence through the deep sequencing of all triple-matched samples: normal SVZ tissue away from the tumor mass, tumor tissue, and normal cortical tissue. The research team studied 28 patients with glioblastomas and other types of brain tumors who underwent supra-total resection or other surgical resections of tumors, providing access to normal subventricular zone (SVZ) tissue (where neural stem cells are located) away from the tumor mass. The researchers used various deep and single cell sequencing technologies to conduct comparative DNA analysis on the samples from the patient's SVZ tissue and tumors.

They reported that normal SVZ tissue away from the tumor in 56.3% of patients with glioblastoma already contained low-level glioblastoma driver mutations that were observed at high levels in their matching tumors. Furthermore, the research team generated a genome edited mouse carrying glioblastoma mutations in the SVZ and showed that neural stem cells with mutations migrate from the SVZ lead to the development of glioblastomas in distant brain regions.

Professor Lee conducted this study in collaboration with Professor Seok-Gu Kang of the Brain Tumor Center at Severance Hospital of Yonsei University. He said, "It's easier to understand when we compare it to fireworks. Every flare flying around sky can be likened to cancer cells even though the fireworks are triggered on the ground. We found the trigger." The identification of this mutation pathway of glioblastomas will lead to a new paradigm for therapeutic strategies. He added, "Now, we can focus on interrupting the recurrence and evolution of glioblastomas."

Professor Lee has investigated mutations arising in the brain for a decade. He is developing innovative diagnostics and therapeutics for untreatable brain disorders including intractable epilepsy and glioblastoma at a tech-startup, SoVarGen. "All technologies we used during the research were transferred to the company. This research gave us very good momentum to reach the next phase of our startup," he remarked.


Une nouvelle étude menée par des chercheurs du KAIST a permis de déterminer l’origine de la mutation causant le glioblastome. Selon l'étude, les cellules souches neurales éloignées de la masse tumorale sont les cellules d'origine contenant des facteurs de mutation du glioblastome, l'une des tumeurs cérébrales les plus agressives. Cette étude de pointe, rapportée dans Nature le 1er août, donne des indications pour comprendre pourquoi les glioblastomes repoussent presque toujours, même après une intervention chirurgicale, et suggère de nouvelles façons de traiter le glioblastome, qui était auparavant considéré comme incurable.

Comme la plupart des cancers, le glioblastome est traité par chirurgie pour enlever autant de tumeur que possible, puis radiothérapie et chimiothérapie. Cependant, il revient presque toujours en moins d'un an et sa durée de survie médiane n'est que de 15 mois. Les approches thérapeutiques de précision ciblant les tumeurs elles-mêmes n'ont conduit à aucune percée.

L'équipe du professeur Jeong Ho Lee de la Graduate School of Medical Scicence and Engineering a décrit des preuves génétiques directes grâce au séquençage en profondeur de tous les échantillons triples: tissu SVZ normal loin de la masse tumorale, tissu tumoral et tissu cortical normal. L'équipe de recherche a étudié 28 patients atteints de glioblastomes et d'autres types de tumeurs cérébrales ayant subi une résection supra-totale ou d'autres résections chirurgicales de tumeurs, donnant accès au tissu sous-ventriculaire normal (où sont situées les cellules souches neurales). . Les chercheurs ont utilisé diverses technologies de séquençage de cellules profondes et simples pour effectuer des analyses comparatives de l'ADN sur les échantillons prélevés sur les tissus et les tumeurs de la SVZ du patient.

Ils ont rapporté que le tissu SVZ normal, éloigné de la tumeur chez 56,3% des patients atteints de glioblastome, contenait déjà des mutations de bas niveau du glioblastome observées à des taux élevés dans leurs tumeurs correspondantes. En outre, l'équipe de recherche a généré une souris modifiée par le génome portant des mutations du glioblastome dans la SVZ et a montré que les cellules souches neuronales présentant des mutations migrent de la SVZ et entraînent le développement de glioblastomes dans des régions cérébrales distantes.

Le professeur Lee a mené cette étude en collaboration avec le professeur Seok-Gu Kang du Brain Tumor Center du Severance Hospital de l'Université Yonsei. Il a dit: "Il est plus facile de comprendre quand on le compare à des feux d’artifice. Chaque fusée éclairante volant autour du ciel peut être comparée à des cellules cancéreuses même si les feux d’artifice sont déclenchés sur le sol. Nous avons trouvé la gâchette." L'identification de cette voie de mutation des glioblastomes conduira à un nouveau paradigme pour les stratégies thérapeutiques. Il a ajouté: "Maintenant, nous pouvons nous concentrer sur l'interruption de la récidive et de l'évolution des glioblastomes."

Le professeur Lee a étudié les mutations du cerveau pendant une décennie. Il développe des diagnostics et des traitements innovants pour les troubles cérébraux impossibles à traiter, notamment l'épilepsie et le glioblastome intraitables, lors d'un démarrage technologique, SoVarGen. "Toutes les technologies que nous avons utilisées pendant la recherche ont été transférées à l'entreprise. Cette recherche nous a donné un très bon élan pour atteindre la prochaine phase de notre démarrage", a-t-il fait remarquer.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Mar 24 Avr 2018 - 9:59

Glioblastoma (GBM) is the most common and aggressive form of brain cancer. Response to standard-of-care treatment is poor, with a two-year survival rate of only 15 percent. Research is beginning to provide a better understanding of the processes underlying cell-to-cell differences within GBM tumors -- a crucial finding because these differences contribute to therapy resistance.

The ultimate goal is to identify what pathways can be targeted to block glioma progression.

To this end, a multi-institutional team led by Professor Roel Verhaak, Ph.D., of The Jackson Laboratory (JAX) and Ana C. deCarvalho, Ph.D., Assistant Professor from Henry Ford Health System's Hermelin Brain Tumor Center in Detroit, MI, tracked genomic alterations detected in patient samples during tumor cell evolution in culture, in patient-derived xenograft (PDX) mouse models from the cultures, as well as before and after treatment in patients. In a recent paper in Nature Genetics, the team reports that tumor progression was often driven by cancer-promoting genes, known as oncogenes, on extrachromosomal pieces of DNA.

Detailed analyses of the tumor cells from patient to culture to mouse revealed that, for the most part, the cells retained the same genomic lesions. This is good news overall, as it indicates that PDX mice can provide a relatively accurate and effective experimental platform for GBM. The primary caveat was the finding that in a few cases, the numbers of oncogene copies differed between tumors and the cultures and PDX mouse samples derived from them. If an oncogene is increased, or amplified, that can both cause and maintain cancer, so differences in gene amplification can be very important.

But why did the levels of oncogene amplification change? What the researchers found was that the differences were caused by oncogenes that weren't part of chromosome sequences as usual. Instead, they were on separate circular pieces of DNA, known as extrachromosomal (ec) DNA. These pieces of DNA are not found in normal cells, and cause major increases in the expression of oncogenes. More detailed investigation showed that many instances of oncogene amplification found in the glioma tumors involved ecDNA elements.

"The selective advantage conferred to tumor cells by the regulation of oncogene copy number in ecDNA has not been sufficiently addressed in interpreting results in the laboratory or in clinical trials. Using the GBM patient-derived models carrying ecDNA amplification of the most frequent oncogenes, we are developing and testing novel combination therapies specific for each unique tumor," says deCarvalho.

ecDNA elements were first observed directly under microscopes in cancer cells more than 50 years ago, but it remains unknown how they arise in the first place. Technological limitations have impeded studies of ecDNA in detail, despite a recent publication in Nature suggesting their presence in nearly half of cancers. In fact, their role in disease has not been extensively studied, but it's an important topic. Unlike chromosomal DNA, ecDNA is inherited inconsistently as a tumor grows. That is, when a cancer cell divides, the DNA on the chromosomes almost always gets accurately duplicated and remains the same in the daughter cells. But ecDNA inheritance appears to be far more random. Sometimes both daughter cells inherit ecDNA, but sometimes all or most of it will end up in one cell and not the other.

"The process quickly creates important differences between cells within the same tumor, and it helps accelerate the evolution of the cancer," says Verhaak. "It provides the cells with more ways to evade stress. Therefore, there's a better chance that at least some of the cells will survive severe stress, such as stresses caused by a chemotherapy or radiation."

One reason ecDNA has been relatively ignored is that it's hard to detect using standard sequencing methods, which don't accurately detect and separate it from chromosomal DNA. But it's now attracting more attention, and the work moving forward will likely help explain why cancers such as GBM are difficult to treat and evolve therapy resistance so rapidly.

"We think targeting ecDNA has huge potential for the development of new cancer treatments" says Verhaak. "We're now working to develop sequencing-based protocols to identify ecDNA more efficiently. The bigger goal is to learn how and why ecDNA elements form. If we can block those mechanisms, we'll have a way to prevent the evolution, and perhaps even the formation, of many cancers."


La recherche commence à fournir une meilleure compréhension des processus qui sous-tendent les différences de cellule à cellule dans les tumeurs GBM - une découverte cruciale, car ces différences contribuent à la résistance au traitement.

Le but ultime est d'identifier quelles voies peuvent être ciblées pour bloquer la progression du gliome.

À cette fin, une équipe multi-institutionnelle dirigée par le professeur Roel Verhaak, a suivi des modifications génomiques détectées dans les échantillons de patients au cours de l'évolution des cellules tumorales en culture, dans des modèles de souris xénogreffe (PDX) provenant des cultures, ainsi que avant et après le traitement chez les patients. Dans un article récent paru dans Nature Genetics, l'équipe rapporte que la progression de la tumeur était souvent induite par des gènes favorisant le cancer, connus sous le nom d'oncogènes, sur des fragments d'ADN extrachromosomiques.

Des analyses détaillées des cellules tumorales du patient à la culture en souris ont révélé que, pour la plupart, les cellules conservaient les mêmes lésions génomiques. C'est une bonne nouvelle dans l'ensemble, car elle indique que les souris PDX peuvent fournir une plate-forme expérimentale relativement précise et efficace pour le GBM. La principale réserve était que, dans quelques cas, le nombre de copies d'oncogènes différait entre les tumeurs et les cultures et les échantillons de souris PDX qui en étaient dérivés. Si un oncogène est augmenté, ou amplifié, qui peut à la fois causer et maintenir le cancer, les différences dans l'amplification des gènes peuvent être très importantes.

Mais pourquoi les niveaux d'amplification des oncogènes ont-ils changé? Ce que les chercheurs ont trouvé était que les différences étaient causées par des oncogènes qui ne faisaient pas partie des séquences chromosomiques comme d'habitude. Au lieu de cela, ils étaient sur des morceaux circulaires distincts d'ADN, connu sous le nom d'ADN extrachromosomique (ec). Ces morceaux d'ADN ne sont pas trouvés dans les cellules normales, et provoquent des augmentations majeures dans l'expression des oncogenes. Une étude plus détaillée a montré que de nombreux cas d'amplification d'oncogène trouvés dans les tumeurs du gliome impliquaient des éléments d'ADNc.

"L'avantage sélectif conféré aux cellules tumorales par la régulation du nombre de copies oncogènes dans l'ecDNA n'a pas été suffisamment pris en compte dans l'interprétation des résultats en laboratoire ou dans les essais cliniques.Avec les modèles dérivés du patient GBM portant amplification de l'ADNc des oncogènes les plus Nous développons et testons de nouvelles thérapies combinées spécifiques à chaque tumeur unique », explique DeCarvalho.

Les éléments de l'ecDNA ont été observés pour la première fois directement sous des microscopes dans des cellules cancéreuses il y a plus de 50 ans, mais on ne sait pas comment ils se présentent en premier lieu. Les limitations technologiques ont entravé les études de l'ecDNA en détail, malgré une publication récente dans Nature suggérant leur présence dans près de la moitié des cancers. En fait, leur rôle dans la maladie n'a pas été étudié en profondeur, mais c'est un sujet important. Contrairement à l'ADN chromosomique, l'ADNc est hérité de façon incohérente à mesure que la tumeur se développe. Autrement dit, lorsqu'une cellule cancéreuse se divise, l'ADN sur les chromosomes est presque toujours dupliqué avec précision et reste le même dans les cellules filles. Mais l'hérédité de l'ecDNA semble être beaucoup plus aléatoire. Parfois, les deux cellules filles héritent de l'ADNc, mais parfois tout ou presque finira dans une cellule et pas l'autre.

"Le processus crée rapidement des différences importantes entre les cellules au sein de la même tumeur, et il contribue à accélérer l'évolution du cancer", explique Verhaak. «Cela donne aux cellules plus de moyens d'échapper au stress, donc il y a de meilleures chances qu'au moins certaines cellules survivent à un stress sévère, comme les stress causés par une chimiothérapie ou une radiothérapie.

Une raison pour laquelle l'ecDNA a été relativement ignoré est qu'il est difficile à détecter en utilisant des méthodes de séquençage standard, qui ne le détectent pas avec précision et ne le séparent pas de l'ADN chromosomique. Mais il attire maintenant plus d'attention, et le travail qui va de l'avant aidera probablement à expliquer pourquoi les cancers tels que le GBM sont difficiles à traiter et font évoluer la résistance au traitement si rapidement.

"Nous pensons que le ciblage de l'ecDNA a un énorme potentiel pour le développement de nouveaux traitements contre le cancer", explique Verhaak. «Nous travaillons actuellement à développer des protocoles basés sur le séquençage afin d'identifier plus efficacement l'ecDNA.Le plus grand objectif est d'apprendre comment et pourquoi les éléments de l'ADNe se forment.Si nous pouvons bloquer ces mécanismes, nous aurons un moyen d'empêcher l'évolution, et peut-être même la formation de nombreux cancers. "

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Lun 13 Nov 2017 - 17:18

The Telomere and Telomerase Group at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) has shown that it is possible to block the growth of human and murine glioblastoma in mouse models by blocking the TRF1 protein; an essential component of the telomere-protective complex known as shelterin. The study, published in Cancer Cell, describes a new and promising way to combat this type of brain tumour, considered one of the most lethal and difficult to treat, by attacking its ability to regenerate and divide immortally.

The average life expectancy of patients with glioblastoma is about 14 months. This brain tumour (which is the most common) can evade and overcome the limited therapeutic options that exist today to treat it. It is particularly known for its ability to regenerate, because, the tumour contains a subset of cells with characteristics that are similar to stem cells, called glioblastoma stem cells (GSCs), one of these cells is capable of reproducing the entire tumour.

These GSCs cells are the cornerstone of glioblastoma and one of its identifying features. One of their characteristics is that they have very high levels of the telomeric protein TRF1, which in addition to being essential for protecting telomeres, is required to maintain the capacity of these cells to regenerate the tumour.

"We know that TRF1 is expressed particularly in stem cells, so we thought it would be interesting to see what would happen in tumours that had a strong tumour stem cell nature if we blocked TRF1," explains Maria A. Blasco, head of the Telomeres and Telomerase Group and senior author of the paper. Glioblastoma is clearly a type of tumour that could benefit from blocking TRF1 owing to the ability of its glioma stem cells to regenerate the tumours after current treatments.


"The first thing we saw was that TRF1 is highly overexpressed in both mouse and human glioblastomas, which indicated that by blocking it we could perhaps impair its growth," says Leire Bejarano, a member of Blasco's group and first author of the paper.

Consequently, Blasco, Bejarano and colleagues started working with mouse models. They removed TRF1 during the initiation of the tumour, as well as blocked it once the glioblastomas had already formed. "Both strategies -- said Bejarano -- led to a significant increase in the survival rate of the mice with glioblastomas." In the first case, the increase in survival was of 80% and in the case of already-existing tumours the increase in survival was of 30%.

By studying the mechanisms by which TRF1 inhibition limited tumour growth, they found that inhibiting TRF1 caused a reduction in the proliferation and in the stem properties of glioma stem cells. This was in turn triggered by an increase in DNA damage at telomeres, which resulted from the destruction of glioblastoma telomeres. In the end, they prevented the tumour cells from continuing to multiply.

After the success in the mouse models, they began to work with human tumour cells. This required grafting glioblastoma stem cells derived from human patients into mice and treating them with a series of compounds developed at CNIO that inhibit TRF1 and which mechanism of action has been described recently by the same CNIO group. When compared with the animals treated with TRF1 inhibitors with those treated with a placebo, those treated with the TRF1 inhibitor displayed a reduction in the growth and size of the tumours, accompanied by an 80% decrease in tumour TRF1 levels and an increase in the survival rate.


In addition to the anti-tumoural properties observed, blocking TRF1 appears to be safe because did not affect the olfactory and neuromuscular functions, nor the memory, of the mice. This strengthens the idea that we now have a new therapeutic window to inhibit TRF1 in this type of brain tumour.

"It has a major therapeutic effect on glioblastoma," says Blasco. "We see that inhibiting TRF1 is an effective strategy for treating glioblastoma both by itself and in combination with current radiation and temozolomide therapies," explained the authors, who also collaborated with the Seve-Ballesteros Foundation Brain Tumour Group at CNIO, headed by Massimo Squatrito, the CNIO drug dicovery Experimental Therapeutics Programme, directed by Joaquin Pastor, and the CNIO Confocal Microscopy Unit, led by Diego Megías.

The next step -- which they are already working on -, is to verify the effectiveness of the TRF1 inhibitors developed at CNIO in combination with other drugs that are already being used in the clinic.


Le groupe des télomères et télomérases du Centre national de recherche sur le cancer (CNIO) a montré qu'il est possible de bloquer la croissance du glioblastome humain et murin dans les modèles murins en bloquant la protéine TRF1; un composant essentiel du complexe télomère-protecteur connu sous le nom d'abriin. L'étude, publiée dans Cancer Cell, décrit une nouvelle façon prometteuse de combattre ce type de tumeur cérébrale, considérée comme l'une des plus meurtrières et difficiles à traiter, en s'attaquant à sa capacité à se régénérer et à se diviser immortellement.

L'espérance de vie moyenne des patients atteints de glioblastome est d'environ 14 mois. Cette tumeur cérébrale (qui est la plus commune) peut échapper et surmonter les options thérapeutiques limitées qui existent aujourd'hui pour le traiter. Elle est notamment connue pour sa capacité à se régénérer, car la tumeur contient un sous-ensemble de cellules aux caractéristiques proches des cellules souches, appelées cellules souches du glioblastome (CSG), l'une de ces cellules est capable de reproduire l'ensemble de la tumeur.

Ces cellules GSC sont la pierre angulaire du glioblastome et l'une de ses caractéristiques d'identification. Une de leurs caractéristiques est qu'ils ont des niveaux très élevés de la protéine télomérique TRF1, qui en plus d'être essentielle pour protéger les télomères, est nécessaire pour maintenir la capacité de ces cellules à régénérer la tumeur.

"Nous savons que TRF1 est particulièrement exprimé dans les cellules souches, nous avons donc pensé qu'il serait intéressant de voir ce qui se passerait dans les tumeurs qui avaient une forte portions de cellules souches tumorales si nous bloquions TRF1", explique Maria A. Blasco, responsable des télomères. et Telomerase Group et auteur principal de l'article. Le glioblastome est clairement un type de tumeur qui pourrait bénéficier du blocage du TRF1 en raison de la capacité de ses cellules souches du gliome à régénérer les tumeurs après les traitements actuels.


«La première chose que nous avons vue était que TRF1 était fortement surexprimé dans les glioblastomes humains et de souris, ce qui indiquait qu'en le bloquant, nous pourrions peut-être entraver sa croissance», explique Leire Bejarano, membre du groupe Blasco et premier auteur du document.

Par conséquent, Blasco, Bejarano et ses collègues ont commencé à travailler avec des modèles de souris. Ils ont enlevé TRF1 pendant l'initiation de la tumeur, et ils l'ont bloqué une fois que les glioblastomes étaient déjà formés. "Les deux stratégies - a déclaré Bejarano - ont conduit à une augmentation significative du taux de survie des souris atteintes de glioblastomes." Dans le premier cas, l'augmentation de la survie était de 80% et dans le cas des tumeurs déjà existantes, l'augmentation de la survie était de 30%.

En étudiant les mécanismes par lesquels l'inhibition de TRF1 a limité la croissance tumorale, ils ont trouvé que l'inhibition de TRF1 entraînait une réduction de la prolifération et des propriétés de la tige des cellules souches du gliome. Cela a été déclenché à son tour par une augmentation des lésions de l'ADN au niveau des télomères, résultant de la destruction des télomères des glioblastomes. Au final, ils ont empêché les cellules tumorales de continuer à se multiplier.

Après le succès dans les modèles de souris, ils ont commencé à travailler avec des cellules tumorales humaines. Cela a nécessité de greffer des cellules souches de glioblastome provenant de patients humains sur des souris et de les traiter avec une série de composés développés au CNIO qui inhibent TRF1 et dont le mécanisme d'action a été décrit récemment par le même groupe CNIO. Comparés aux animaux traités avec les inhibiteurs de TRF1 avec ceux traités avec un placebo, ceux traités avec l'inhibiteur de TRF1 présentaient une réduction de la croissance et de la taille des tumeurs, accompagnée d'une diminution de 80% des taux tumoraux de TRF1 et une augmentation du taux de la survie.


En plus des propriétés anti-tumorales observées, le blocage de TRF1 semble sûr car il n'affecte pas les fonctions olfactives et neuromusculaires, ni la mémoire des souris. Cela renforce l'idée que nous avons maintenant une nouvelle fenêtre thérapeutique pour inhiber le TRF1 dans ce type de tumeur cérébrale.

"Il a un effet thérapeutique majeur sur le glioblastome", explique Blasco. "Nous voyons qu'inhiber TRF1 est une stratégie efficace pour traiter le glioblastome à la fois par lui-même et en combinaison avec les thérapies actuelles de radiation et de témozolomide", expliquent les auteurs, qui ont également collaboré avec le groupe de tumeurs cérébrales de la Fondation Seve-Ballesteros. , le Programme expérimental de thérapeutique des drogues du CNIO, dirigé par Joaquin Pastor, et l'Unité de microscopie confocale du CNIO, dirigée par Diego Megías.

La prochaine étape, sur laquelle ils travaillent déjà, est de vérifier l'efficacité des inhibiteurs de TRF1 développés au CNIO en association avec d'autres médicaments déjà utilisés en clinique.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Ven 29 Sep 2017 - 6:23

Scientists have found that deadly childhood brain tumours are actually 10 different diseases that should each be diagnosed and treated based on their specific genetic faults.

The major new study has important implications for treatment, since personalising care for each type of brain tumour is likely to be much more effective than grouping them all together as one.

A team at The Institute of Cancer Research, London, found stark differences among children's 'high grade' brain tumours, or gliomas, and that they could be split into at least 10 different cancers.

Some types should be far more treatable than others using drugs under development or already on the market.

The study, published today (Thursday) in Cancer Cell, is the world's largest of these aggressive childhood brain cancers and should lead to more accurate diagnostic tests to ensure each child receives the best possible treatment.

Many of the children had mutations in their tumours that can be targeted by existing drugs approved for adult cancers, demonstrating the benefit of testing children for genetic mutations in their tumours at the point of diagnosis.

The research was funded by The Institute of Cancer Research (ICR) itself along with many different charitable funders -- Cancer Research UK, CRIS Cancer Foundation, Abbie's Army, The Lyla Nsouli Foundation, Christopher's Smile and the INSTINCT network funded by The Brain Tumour Charity, Great Ormond Street Hospital Children's Charity and Children with Cancer UK.

Researchers gathered genetic data from 910 cases from 20 previously published analyses and 157 new cases, from children or young adults up to the age of 30 with high-grade glioblastoma or diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG).

Although rare, these are the biggest cause of cancer-related death in people under 19 years of age because survival rates are so poor -- children with these tumours are only expected to live an average of 9-15 months.

It is therefore vital to find out more about their biology, what makes them so deadly, and how they might be treated.

The tumours could be split into different subtypes based on different characteristics, such as age at diagnosis, area of the brain, the number of genetic mutations and -- crucially -- errors in key genes that drive the disease.

One of the striking findings from the study was that while some children's tumours were driven by a single genetic error in which two genes were fused together, others had tens of thousands of genetic errors -- among the highest number of mutations in any human cancer.

Tumours with mutations in a gene called BRAF were found to be much less aggressive than some of the other cancers, and actually shouldn't be classified as 'high grade' at all. These tumours could be susceptible to several adult cancer drugs that target BRAF mutations.

Scientists at the ICR, a research institute and charity, found mutations in common cancer genes such as PDGFRA, KIT, MYCN, EGFR, CDK6, and genes involved in DNA repair -- all of which can be targeted by existing drugs.

They also uncovered numerous new potential therapeutic targets within each subtype, such as the gene TOP3A -- a gene involved in DNA replication -- in tumours with a specific type of histone mutation called H3.3K27M.

Three of the subtypes were distinguished by the presence or absence of different mutations in genes that produce histones -- proteins that DNA is wrapped around to pack it tightly into cells. Histones are also involved in turning off and on certain genes -- a role that can be very important in cancer.

Although there are currently no drugs that can target histone mutations, there are some in development and the presence or absence of these mutations gave clues about how aggressive the cancer is, and could point to future approaches to treatment.

The data produced by this study is now considered the definitive dataset on these cancers, and will be made available on a public data portal so the research community can use it to develop new tests and treatments.

Study leader Professor Chris Jones, Professor of Childhood Brain Tumour Biology at The Institute of Cancer Research, London, said:

"Our study uncovered a wealth of new information about children's brain cancers. We found that tumours that have historically been lumped together under one diagnosis are in fact comprised of many, remarkably different, diseases.

"Treating cancer based only on what we see down the microscope simply isn't good enough any more. We need to start thinking about these as completely different cancers and diagnosing and treating them based on their genetic faults. It's exciting that several types look like they could be clearly treatable using either existing drugs on the market or other treatments under development.

"We worked with colleagues across the world to gather enough data on these rare cancers to understand better what makes them so aggressive, and what mutations occur that might make them susceptible to different treatments."

Professor Paul Workman, Chief Executive of The Institute of Cancer Research, London, said:

"A diagnosis with one of these high-grade brain tumours in children is devastating for families. We desperately needed to understand the biology of the diseases better if we are ever to find ways of treating them effectively. This important study is a vital step forward.

"We really need to get much better at making modern, targeted cancer treatments available for children, which means improving access to genetic testing and changing regulations so more drugs get tested in paediatric clinical trials."

Jo Williams lost her son Lucas after he was diagnosed with a brain tumour in May 2015. Jo and her husband Andrew set up the charity Lucas' Legacy in their son's name, to fund research into, and raise awareness of, childhood brain tumours. Jo said:

"We lost Lucas, our beautiful only child, in August 2015 following a short battle with a brain tumour. Before this Lucas had never been ill, or had a day off school. After a roller coaster of desperate hope and extreme despair, Lucas died at home -- 11 weeks and one day after first becoming ill, and just four weeks away from his seventh birthday.

"After Lucas died, we were so sad to find out how little is invested in developing treatments for children with brain cancer. The standard treatment regimes that children receive for high-grade brain tumours are brutal, and Lucas went through so much. He fought so hard, but he deserved so much more, to have better treatments in his brave and courageous fight against this devastating illness.

"Professor Jones and his team are working hard to understand children's brain tumours better and to develop personalised treatments for children like Lucas, kinder treatments that will give them a better chance of survival.

"We are still so shocked that this happened to our seemingly healthy six-year-old boy. Lucas was a really kind, funny, clever, sporty boy and the centre of our world. We know that he would have grown up to be something really special. We know that he would have changed the world for the better. We still hope he will."


Les scientifiques ont constaté que les tumeurs mortelles du cerveau de l'enfance sont en fait 10 maladies différentes qui devraient être diagnostiquées et traitées en fonction de leurs fautes génétiques spécifiques.

La nouvelle étude majeure a des implications importantes pour le traitement, car la personnalisation des soins pour chaque type de tumeur cérébrale est susceptible d'être beaucoup plus efficace que de les regrouper ensemble.

Une équipe de l'Institut de recherche sur le cancer de Londres a constaté d'importantes différences entre les tumeurs cérébrales ou les gliomes chez les enfants et qu'ils pouvaient être divisés en au moins 10 cancers différents.

Certains types devraient être beaucoup plus faciles à traiter que d'autres qui utilisent des médicaments en cours de développement ou déjà sur le marché.

L'étude, publiée aujourd'hui (jeudi) dans Cancer Cell, est la plus grande au monde de ces cancers agressifs et devrait conduire à des tests de diagnostic plus précis pour s'assurer que chaque enfant reçoit le meilleur traitement possible.

Beaucoup d'enfants ont eu des mutations dans leurs tumeurs qui peuvent être ciblées par les médicaments existants approuvés pour les cancers adultes, démontrant l'avantage de tester les enfants pour des mutations génétiques dans leurs tumeurs au moment du diagnostic.

Les chercheurs ont recueilli des données génétiques auprès de 910 cas de 20 analyses publiées précédemment et de 157 nouveaux cas, d'enfants ou de jeunes adultes jusqu'à 30 ans avec un glioblastome de haut grade ou un gliome pontin intrinsèque diffus (DIPG).

Bien qu'elles soient rares, elles constituent la principale cause de décès lié au cancer chez les personnes de moins de 19 ans parce que les taux de survie sont si médiocres.

Il est donc essentiel d'en savoir plus sur leur biologie, ce qui les rend si mortels et comment ils pourraient être traités.

Les tumeurs pourraient être divisées en différents sous-types en fonction de différentes caractéristiques, telles que l'âge au diagnostic, la zone du cerveau, le nombre de mutations génétiques et, sur le plan crucial, les erreurs dans les gènes clés qui entraînent la maladie.

L'une des conclusions frappantes de l'étude a été que, bien que certaines tumeurs d'enfants aient été générées par une seule erreur génétique dans laquelle deux gènes ont été fusionnés, d'autres ont eu des dizaines de milliers d'erreurs génétiques - parmi le plus grand nombre de mutations de n'importe quel cancer humain.

Les tumeurs atteintes de mutations dans un gène appelé BRAF se sont révélées être beaucoup moins agressives que certains autres cancers, et ne devraient en aucun cas être classées comme «haut grade». Ces tumeurs pourraient être sensibles à plusieurs médicaments contre le cancer chez l'adulte qui visent les mutations BRAF.

Les scientifiques de l'ICR, un institut de recherche et une association de bienfaisance, ont trouvé des mutations dans des gènes cancéreux communs tels que PDGFRA, KIT, MYCN, EGFR, CDK6 et les gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, qui peuvent être ciblés par des médicaments existants.

Ils ont également découvert de nombreuses nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans chaque sous-type, telles que le gène TOP3A - un gène impliqué dans la réplication de l'ADN - dans les tumeurs avec un type spécifique de mutation d'histone appelée H3.3K27M.

Trois des sous-types se distinguent par la présence ou l'absence de différentes mutations dans les gènes qui produisent des histones - des protéines que l'ADN est enveloppé pour l'emmener étroitement dans les cellules. Les histones sont également impliqués dans l'extinction et sur certains gènes - un rôle qui peut être très important dans le cancer.

Bien qu'il n'existe actuellement aucun médicament susceptible de cibler les mutations d'histone, il y en a un en développement et la présence ou l'absence de ces mutations donnait des indices sur l'agressivité du cancer et pourrait indiquer les approches futures du traitement.

Les données produites par cette étude sont maintenant considérées comme l'ensemble des données définies sur ces cancers et seront mises à disposition sur un portail public de données afin que la communauté de recherche puisse l'utiliser pour développer de nouveaux tests et traitements.

Chef d'étude Le Professeur Chris Jones, professeur de Biologie des tumeurs cérébrales chez l'Enfant à l'Institute of Cancer Research de Londres, a déclaré:

"Notre étude a révélé de nombreuses nouvelles informations sur les cancers du cerveau chez les enfants. Nous avons constaté que les tumeurs qui ont été historiquement regroupées sous un même diagnostic sont en fait constituées par de nombreuses maladies remarquablement différentes.

"Traiter le cancer en se fondant uniquement sur ce que nous voyons au microscope ne suffit plus plus. Nous devons commencer à penser à ces cancers complètement différents, à les diagnostiquer et à les traiter en fonction de leurs fautes génétiques. Il est excitant que plusieurs types se ressemblent, ils pourraient être clairement traités en utilisant des médicaments existants sur le marché ou d'autres traitements en cours de développement.

«Nous avons travaillé avec des collègues à travers le monde pour recueillir suffisamment de données sur ces cancers rares pour mieux comprendre ce qui les rend tellement agressifs, et quelles mutations se produisent qui pourraient les rendre susceptibles de faire face à différents traitements ".

Le professeur Paul Workman, directeur général de l'Institute of Cancer Research, à Londres, a déclaré:

"Un diagnostic avec une de ces tumeurs cérébrales de haut grade chez les enfants est dévastateur pour les familles. Nous avons désespérément besoin de mieux comprendre la biologie des maladies si jamais nous avons des moyens de les traiter efficacement. Cette étude importante est une étape importante .

«Nous avons vraiment besoin d'améliorer considérablement la mise en place de traitements cancéreux modernes et ciblés pour les enfants, ce qui signifie améliorer l'accès aux tests génétiques et à modifier les réglementations afin que plus de drogues soient testées dans les essais cliniques pédiatriques».

Jo Williams a perdu son fils Lucas après avoir été diagnostiqué une tumeur cérébrale en mai 2015. Jo et son mari, Andrew, ont mis en place l'organisme de bienfaisance Lucas 'Legacy au nom de leur fils, pour financer la recherche et sensibiliser les tumeurs cérébrales chez les enfants. Jo a déclaré:

"Nous avons perdu Lucas, notre beau fils unique, en août 2015 suite à une courte bataille avec une tumeur cérébrale. Avant cela, Lucas n'avait jamais été malade ou eu un jour de congé. Après un roller coaster d'espoir et d'extrême désespoir, Lucas est mort à la maison - 11 semaines et un jour après la première maladie et à quatre semaines seulement de son septième anniversaire.

"Après la mort de Lucas, nous avons été tellement tristes de découvrir combien peu d'investissements ont été investis dans le développement de traitements pour les enfants atteints d'un cancer du cerveau. Les régimes de traitement standard que les enfants reçoivent pour les tumeurs cérébrales de haut grade sont brutales et Lucas a subi beaucoup. si dur, mais il méritait beaucoup plus, d'avoir de meilleurs traitements dans sa lutte courageuse et courageuse contre cette maladie dévastatrice.

"Le professeur Jones et son équipe travaillent fort pour mieux comprendre les tumeurs cérébrales des enfants et pour développer des traitements personnalisés pour les enfants comme Lucas, des traitements kinder qui leur donneront une meilleure chance de survie.

"Nous sommes tellement choqués que cela soit arrivé à notre garçon apparemment en bonne santé de six ans. Lucas était un garçon vraiment gentil, drôle, intelligent et sportif et le centre de notre monde. Nous savons qu'il aurait grandi pour être quelque chose vraiment spécial. Nous savons qu'il aurait changé le monde pour le mieux. Nous espérons qu'il le fera.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Sam 13 Mai 2017 - 16:01

Researchers have pinpointed two key molecules that drive the growth of an aggressive type of adult brain cancer.

The findings shed light on the mechanisms that underpin brain cancer progression and could eventually reveal targets for the development of much-needed therapies, researchers say.

Scientists conducted lab tests on tumour cells from patients with glioblastoma, a rare but aggressive type of brain cancer.

Previous studies have found that glioblastoma cells share similarities with normal brain stem cells, which give rise to the many different cell types in the brain during development.

The team identified two molecules that are produced at high levels by the cells -- called FOXG1 and SOX2.

Similar levels of these molecules are found in brain stem cells and are a defining feature of these cells.

The researchers found that SOX2 drives glioblastoma cells to keep dividing, a hallmark of cancer.

FOXG1 stops the cells from responding to other signals that would usually point them towards becoming specialised, the team found.

Both FOXG1 and SOX2 work by controlling when key target genes are switched on and off by the cell.

The researchers analysed which genes were affected and identified several factors that are involved in controlling cell division.

The insights could open the door to new therapies that stop or slow tumour growth, the researchers say.

Glioblastoma is a fast-growing type of brain tumour. There are few options for treatment and only one in five patients will survive more than one year after diagnosis.

The study was led by scientists at the Medical Research Council Centre for Regenerative Medicine at the University of Edinburgh. The research is published in Genes and Development and was funded by Cancer Research UK and the Wellcome Trust.

Lead researcher Dr Steve Pollard, CRUK Senior Cancer Research Fellow at the University of Edinburgh, said: "Brain cancer cells seem to be hijacking important cell machinery that is used by normal brain stem cells. The tactic they appear to use is to produce high levels of these key regulators. This locks the tumour cells into perpetual cycles of growth and stops them listening to the signals that normally control cell specialisation."

Dr Áine McCarthy, Cancer Research UK's Senior Science Information Officer, said: "While survival for many types of cancer have improved dramatically, tackling brain tumours remains a challenge and we urgently need to develop new, kinder treatments.

"This research provides an exciting new insight into how two specific molecules might play a key role in driving the growth of glioblastoma tumours, the most common type of brain tumour. The next step will be for scientists to see if they can develop a way to stop glioblastoma cells from using these molecules as a way to survive and then to test it in clinical trials to see whether this affects tumour growth in people."


Les chercheurs ont identifié deux molécules clés qui stimulent la croissance d'un type agressif de cancer du cerveau chez les adultes.

Les résultats éclairent les mécanismes qui sous-tendent la progression du cancer du cerveau et pourraient éventuellement révéler des cibles pour le développement de thérapies indispensables, selon les chercheurs.

Les scientifiques ont mené des tests de laboratoire sur des cellules tumorales de patients atteints de glioblastome, un type rare mais agressif de cancer du cerveau.

Des études antérieures ont révélé que les cellules de glioblastome partagent des similitudes avec des cellules souches cérébrales normales, ce qui donne lieu à de nombreux types de cellules différentes dans le cerveau au cours du développement.

L'équipe a identifié deux molécules produites à des niveaux élevés par les cellules - appelées FOXG1 et SOX2.

Des niveaux similaires de ces molécules se trouvent dans les cellules souches du cerveau et sont une caractéristique déterminante de ces cellules.

Les chercheurs ont constaté que SOX2 conduit les cellules du glioblastome à se diviser, une caractéristique du cancer.

FOXG1 empêche les cellules de répondre à d'autres signaux qui leurs indiqueraient généralement de devenir spécialisés, selon ce que l'équipe a trouvé.

Les deux FOXG1 et SOX2 fonctionnent en contrôlant lorsque les gènes cibles clés sont activés et désactivés par la cellule.

Les chercheurs ont analysé quels gènes ont été affectés et identifié plusieurs facteurs impliqués dans le contrôle de la division cellulaire.

Ces idées pourraient ouvrir la porte à de nouvelles thérapies qui arrêtent ou ralentissent la croissance tumorale, disent les chercheurs.

L'étude a été menée par des scientifiques du Medical Research Council Centre for Regenerative Medicine de l'Université d'Édimbourg. La recherche est publiée dans Genes and Development et a été financée par Cancer Research UK et Wellcome Trust.

Le chercheur principal, le Dr Steve Pollard, chercheur principal de CRUK, à l'Université d'Édimbourg, a déclaré: «Les cellules cancéreuses semblent détourner d'importantes machines cellulaires utilisées par des cellules souches cérébrales normales. La tactique qu'ils semblent utiliser est de produire des niveaux élevés de ces régulateurs clés. Cela bloque les cellules tumorales dans des cycles de croissance perpétuels et les empêche d'écouter les signaux qui contrôlent normalement la spécialisation cellulaire ".

Dr Áine McCarthy, agent principal de l'information scientifique du Cancer Research UK, a déclaré: «Bien que la survie de nombreux types de cancer se soit considérablement améliorée, la lutte contre les tumeurs cérébrales reste un défi et nous devons d'urgence développer de nouveaux traitements plus doux.

"Cette recherche fournit un nouvel aperçu de la façon dont deux molécules spécifiques pourraient jouer un rôle clé dans la croissance des tumeurs du glioblastome, le type de tumeur cérébrale le plus commun. La prochaine étape sera que les scientifiques verront s'ils peuvent développer un moyen d'empêcher les cellules de glioblastome d'utiliser ces molécules comme moyen de survivre et ensuite de l'examiner dans les essais cliniques pour voir si cela affecte la croissance tumorale chez les personnes ".

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Dim 18 Déc 2016 - 21:19

In a paper published today in Cancer Research, researchers: 1) identify a biomarker enzyme associated with aggressive glioma brain tumors, 2) reveal the regulatory mechanism for that enzyme, and 3) demonstrate potent efficacy, using a mouse model of glioma, for a small molecule inhibitor they have developed.

The inhibitor, GA11, retains a core structure that resembles natural inhibitors of the biomarker enzyme; but the inhibitor has been modified to help it pass through the blood-brain barrier.

"In principle, both these features make GA11 an attractive drug candidate to target glioma stem-like cells in glioblastoma multiforme tumors," said Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., and colleagues in the paper.

Nakano, a professor of neurosurgery and academic neurosurgeon at the University of Alabama at Birmingham, and Vito Coviello and Concettina La Motta, University of Pisa, Italy, are doing further preclinical evaluation of the GA11 and its analogs.

Glioblastoma multiforme, or GBM, is a formidable cancer foe. Only two therapeutic improvements have appeared in the past 30 years, increasing the average survival of patients from five months to 15 or 16 months, Nakano says.

A GBM tumor is a mix of different cells that respond differently to therapies. Small numbers of glioma stem-like cells, or GSCs, drive the tumorigenicity of GBM and thus are prime targets for possible treatments. One GSC subtype called the mesenchymal GSC is more malignant and the most therapy-resistant, so Nakano and fellow researchers reasoned that identifying the regulatory molecules active in mesenchymal GSCs might lead to novel and effective therapeutics.

Study details

Nakano and colleagues found that one form of the enzyme aldehyde dehydrogenase -- ALDH1A3 -- is a specific marker for mesenchymal GSCs, and his group is the first to show that, among the heterogeneous mix of cells in a GBM tumor, cells with high levels of ALDH1A3 expression were more tumorigenic in vivo than are cells that are low in ALDH1A3.

The researchers also found that the FOXD1 transcription factor regulates the production of ALDH1A3 in mesenchymal GSCs. In clinical samples of high-grade gliomas from patients, the expression levels of both FOXD1 and ALDH1A3 were inversely correlated with disease progression -- gliomas with high levels were more rapidly fatal than were gliomas with low levels.

Astonishingly, the same mechanism that drives the mesenchymal GSC tumorigenicity in humans acts in an evolutionarily distant organism, the fruit fly. Knocking down the expression of either the fruit fly version of the FOXD1 gene or the fruit fly version of ALDH1A3 blocks the formation of brain tumors in a brain cancer model of the fruit fly species Drosophila melanogaster, the researchers found. Thus, this signaling has been highly conserved in evolution.

The FOXD1 transcription factor is normally active during development from a fertilized egg and embryo to a fetus, and it is silent after birth. The role of FOXD1 in GBM, Nakano and colleagues say, suggests that the mesenchymal GSCs have hijacked the molecular mechanism of normal embryonic development to promote tumor growth.

In preclinical testing, GA11 was validated several ways. The researchers showed that it inhibited ALDH in yeast, reduced ALDH1 activity in cell-culture spheres of mesenchymal GSCs, inhibited proliferation of glioma spheres in cell culture, and inhibited xenograft growth of GBM in mouse brains.

"In conclusion," Nakano and fellow researchers wrote, "the FOXD1-ALDH1A3 axis is critical for tumor initiation in mesenchymal GSCs, therefore providing possible new molecular targets for the treatment of GBM and other ALDH1-activated cancers."

Nakano says his study of the role of GSCs in GBM is just one approach to treat glioma tumors. Other labs are pursuing immunotherapy, the use of check-point inhibitors, vaccination and efforts to increase sensitivity to radiotherapy.

It will take combined therapies to treat glioblastoma, Nakano says. "We don't believe that one therapy will be effective."

Nakano expects to launch a new clinical trial for glioblastoma in 2017, in conjunction with Burt Nabors, M.D., professor of neurology at UAB. Nakano says UAB will be the only site in the Deep South for this unique trial aimed at a molecular target in glioma stem cells, a target that is different from the ones described in the Cancer Research paper. The referral contact to Nakano's service will be Lydia P. Harrell.

The Nakano lab is also working on brain metastases, tumors that spread into the brain from other parts of the body. Similar to high-grade gliomas, which originate in the brain, these metastatic brain tumors are lethal, and there are very few therapeutic options. Nakano believes the core stem cell genes and signaling pathways are shared between gliomas and brain metastases.

"If so," he said, "the molecular targets identified for gliomas are most likely essential in brain metastases. Studies are underway, and similar to the glioma therapy development, I am working to develop clinical trials for brain metastasis, together with medical oncologists Mansoor Saleh, M.D., Andres Forero, M.D., and others at UAB."


Dans un article publié aujourd'hui dans Cancer Research, les chercheurs: 1) identifient une enzyme biomarqueuse associée à des tumeurs cérébrales agressives de gliome, 2) révélent le mécanisme de régulation de cette enzyme, et 3) démontrent une efficacité puissante, en utilisant un modèle de souris de gliome, pour un petit inhibiteur de molécule qu'ils ont développé.

L'inhibiteur, GA11, conserve une structure de noyau qui ressemble à des inhibiteurs naturels de l'enzyme biomarqueuse; Mais l'inhibiteur a été modifié pour l'aider à traverser la barrière hémato-encéphalique.

"En principe, ces deux caractéristiques font de GA11 un candidat médicament attractif, pour cibler les souches du gliome comme les cellules dans les tumeurs du glioblastome multiforme", a déclaré Ichiro Nakano, M.D., Ph.D., et ses collègues dans le document.

Nakano, professeur de neurochirurgie et neurochirurgien universitaire à l'Université de l'Alabama à Birmingham, et Vito Coviello et Concettina La Motta, Université de Pise, en Italie, fait une évaluation préclinique supplémentaire de la GA11 et ses analogues.

Une tumeur GBM est un mélange de différentes cellules qui répondent différemment aux thérapies. Un petit nombre de cellules souches de type gliome, ou GSC, sont à l'origine de la tumorigénicité du GBM et sont donc des cibles principales pour les traitements possibles. Un sous-type GSC appelé le GSC mésenchymateux est plus malin et le plus résistant à la thérapie, donc Nakano et ses collègues chercheurs ont raisonné que l'identification des molécules régulatrices actives dans les GSCs mésenchymateux pourrait conduire à une thérapeutique nouvelle et efficace.

Détails de l'étude

Nakano et ses collègues ont découvert qu'une forme de l'enzyme aldéhyde déshydrogénase - ALDH1A3 - est un marqueur spécifique pour les GSC mésenchymateux, et son groupe est le premier à montrer que, parmi le mélange hétérogène de cellules dans une tumeur GBM, les cellules avec des niveaux élevés De l'expression d'ALDH1A3 sont plus tumorigènes in vivo que les cellules qui sont faibles en ALDH1A3.

Les chercheurs ont également constaté que le facteur de transcription FOXD1 régule la production d'ALDH1A3 dans les GSC mésenchymateux. Dans les échantillons cliniques de gliomes de haut grade de patients, les niveaux d'expression de FOXD1 et ALDH1A3 étaient inversement corrélés avec la progression de la maladie - les gliomes avec des niveaux élevés étaient plus rapidement mortels que les gliomes avec des niveaux bas.

Étonnamment, le même mécanisme qui entraîne la tumorigénicité mésenchymateuse GSC chez l'homme agit dans un organisme évolutivement distant, la mouche des fruits. Les chercheurs ont découvert que l'expression de la version de la mouche des fruits du gène FOXD1 ou de la version de la mouche des fruits de l'ALDH1A3 bloque la formation de tumeurs cérébrales dans un modèle de cancer du cerveau des espèces de mouches des fruits Drosophila melanogaster. Ainsi, cette signalisation a été fortement conservée dans l'évolution.

Le facteur de transcription FOXD1 est normalement actif pendant le développement d'un œuf fécondé et d'un embryon à un fœtus, et il est silencieux après la naissance. Le rôle de FOXD1 dans le GBM, selon Nakano et ses collègues, suggère que le GSC mesenchymal a détourné le mécanisme moléculaire du développement embryonnaire normal pour favoriser la croissance de tumeur.

Dans les tests précliniques, GA11 a été validée de plusieurs façons. Les chercheurs ont montré que lorsqu'ils inhibent l'ALDH dans la levure, ils réduisent l'activité de l'ALDH1 dans les sphères de culture cellulaire des GSC mésenchymateuses, inhibent la prolifération des sphères de gliomes en culture cellulaire et inhibent la croissance des xénogreffes de GBM dans les cerveaux de souris.

"En conclusion," l'axe FOXD1-ALDH1A3 est crucial pour l'initiation tumorale dans les GSCs mésenchymateux, ce qui fournit de nouvelles cibles moléculaires possibles pour le traitement du GBM et d'autres cancers activés par ALDH1 ".

Nakano dit que son étude du rôle des GSC dans le GBM est juste une approche pour traiter les tumeurs de gliome. D'autres laboratoires poursuivent l'immunothérapie, l'utilisation d'inhibiteurs de point de contrôle, la vaccination et les efforts visant à augmenter la sensibilité à la radiothérapie.

Il faudra des traitements combinés pour traiter le glioblastome, dit Nakano. "Nous ne croyons pas qu'une seule thérapie sera efficace."

Nakano prévoit lancer un nouveau test clinique pour le glioblastome en 2017, en collaboration avec Burt Nabors, M.D., professeur de neurologie à l'UAB. Nakano dit UAB sera le seul site dans le Sud profond pour ce test unique visant une cible moléculaire dans les cellules souches du gliome, une cible qui est différente de celles décrites dans l'article de Cancer Research.

Le laboratoire de Nakano travaille également sur les métastases cérébrales, les tumeurs qui se propagent dans le cerveau d'autres parties du corps. Comme pour les gliomes de haut grade, qui proviennent du cerveau, ces tumeurs cérébrales métastatiques sont mortelles et il existe très peu d'options thérapeutiques. Nakano estime que les gènes des cellules souches et les voies de signalisation sont partagés entre les gliomes et les métastases cérébrales.

"Si c'est le cas, les cibles moléculaires identifiées pour les gliomes sont très probablement essentielles dans les métastases cérébrales. Des études sont en cours et similaires

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Ven 23 Sep 2016 - 17:36

Researchers from the University of Southampton have discovered a potential way of stopping one of the most aggressive types of brain tumor from spreading, which could lead the way to better patient survival.

Glioblastoma is one of the most common types of malignant brain tumors in adults. They are fast growing and can spread easily. The tumor has threadlike tendrils that extend into other parts of the brain making it difficult to remove it all.

Although there have been great advances made in the treatment of leukemias and other cancers, little is known about how Glioblastomas are formed and how these tumors infiltrate the brain tissue.

Published in Molecular Neurobiology, the study led by Dr Elodie Siney under the supervision of Dr Sandrine Willaime-Morawek, Lecturer in Stem Cells and Brain Repair at the University, analysed how enzymes called ADAMs affect the movement and function of the human tumor cells.

The findings suggest that if you are able to block specific enzymes called ADAM10 and ADAM17 the tumor stops growing and spreading. It also moves the cancer cells away from the place where they were growing which could allow them to be removed through traditional cancer treatments such as radiotherapy, chemotherapy or surgery.

"When confirmed in animal models of glioblastoma, this finding will be of great importance for patients and clinicians," said Sandrine. "Glioblastoma is a devastating disease which is often untreatable. We have found that blocking ADAMs may lead to reduced tumor growth and less recurrence following conventional treatments, improving the chance of complete surgical removal and improving survival rates."


Des chercheurs de l'Université de Southampton ont découvert un moyen potentiel d'arrêter l'un des types les plus agressifs de tumeur cérébrale de se propager, ce qui pourrait ouvrir la voie à une meilleure survie des patients.

Le glioblastome est l'un des types les plus courants de tumeurs cérébrales malignes chez l'adulte. Ils sont de plus en plus rapide et peut se propager facilement. La tumeur a des vrilles filiformes qui se prolongent dans d'autres parties du cerveau ce qui rend difficile d'enlever tout cela.

Bien qu'il y ait eu de grands progrès réalisés dans le traitement des leucémies et d'autres cancers, on sait peu sur la façon dont glioblastomes sont formés et comment ces tumeurs infiltrent le tissu cérébral.

Publié en neurobiologie moléculaire, l'étude menée par le Dr Elodie Siney sous la supervision du Dr Sandrine Willaime-Morawek, Professeur de cellules souches et de réparation du cerveau à l'Université, a analysé comment les enzymes appelées ADAMs affectent le mouvement et la fonction des cellules tumorales humaines.

Les résultats suggèrent que si vous êtes en mesure de bloquer les enzymes spécifiques appelées ADAM10 et ADAM17 la tumeur cesse de croître et de se propager. Cela déplace également les cellules cancéreuses loin de l'endroit où elles se sont multipliées de plus en plus ce qui pourrait  permettre leur élimination par les traitements du cancer traditionnels tels que la radiothérapie, la chimiothérapie ou la chirurgie.

"Lorsque confirmé dans des modèles animaux de glioblastome, cette constatation sera d'une grande importance pour les patients et les cliniciens», a déclaré Sandrine. "Le glioblastome est une maladie dévastatrice qui est souvent incurable. Nous avons trouvé que le blocage des ADAMs peut conduire à une croissance tumorale réduite et à moins de récidives suite à des traitements conventionnels, l'amélioration de la chance de l'ablation chirurgicale complète et l'amélioration des taux de survie."

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Mer 15 Juin 2016 - 10:23

A new study suggests that blocking an enzyme called PRMT5 in tumor cells could be a promising new strategy for the treatment of glioblastoma (GB), the most aggressive and lethal form of brain cancer.

The study by researchers at The Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James) shows that knocking down PRMT5 (protein arginine methyltransferase 5) might force the cells into senescence and slow or stop tumor growth.

PRMT5 regulates gene transcription and other cell processes by transferring methyl groups and modifying chromatin. Overexpression of the enzyme in GB is associated with more aggressive disease.

The researchers showed that PRMT5 inhibits the activity of a major tumor-suppressor gene called PTEN. Overall, they found that PRMT5 has different roles in undifferentiated cells, where it promotes proliferation, and in differentiated GB cells, where it is essential for cancer-cell survival.

The study is published in the journal Oncogene.

"Our findings show that inhibiting PRMT5 can affect both mature and immature tumor cells in glioblastoma, and they underscore the importance of developing PRMT5 inhibitors as a promising therapeutic approach for patients with these tumors," says principal investigator and OSUCCC -- James researcher Balveen Kaur, PhD, professor and vice chair of research in the Department of Neurological Surgery at Ohio State.

More than 11,880 new cases of GB were estimated to occur in 2015 in the United States. Despite advances in surgery, radiation and drug therapy, overall survival averages 12 to 15 months. Therapies that are more effective are urgently needed.

One factor thought responsible for poor GB-treatment outcomes is that the tumors consist of immature, undifferentiated, stem-like cells that are resistant to radiation and chemotherapy, along with cells that are more differentiated and sensitive to therapy.

In this study, Kaur and her colleagues used primary tumor cells from patients and an animal model to examine how loss of PRMT5 affects survival, proliferation, apoptosis (programmed cell death) and senescence in both undifferentiated and differentiated GB cells.

Key findings included:

    In differentiated primary tumor cells, depleting PRMT5 led to cell death by apoptosis;
    In undifferentiated cells, depleting the enzyme led to cell-cycle arrest and senescence;
    In undifferentiated cells, PRMT5 repressed the PTEN tumor-suppressor gene, leading to cell proliferation; PTEN repression was not seen in differentiated cells;
    Inhibiting PRMT5 in tumors transplanted into mice decreased the size and growth rate of the tumors.

Une nouvelle étude suggère que le blocage d'une enzyme appelée PRMT5 dans les cellules tumorales pourrait être une nouvelle stratégie prometteuse pour le traitement du glioblastome (GB), la forme la plus agressive et mortelle de cancer du cerveau.

L'étude menée par des chercheurs de l'Ohio State Cancer Centre University Comprehensive - Cancer Hospital Arthur G. James et Richard J. Institut de recherche Solove (de OSUCCC - James) montre que rabattre PRMT5 (protéine arginine méthyltransférase 5) pourrait forcer les cellules vers la sénescence et ralentir ou arrêter la croissance tumorale.

PRMT5 régule la transcription des gènes et d'autres processus cellulaires par transfert de groupes méthyle et modifie la chromatine. La surexpression de l'enzyme dans le document GB est associée à une maladie plus agressive.

Les chercheurs ont montré que PRMT5 inhibe l'activité d'un gène majeur suppresseur de tumeur appelé PTEN. Dans l'ensemble, ils ont constaté que PRMT5 a des rôles différents dans des cellules indifférenciées, où elle favorise la prolifération, et dans les cellules différenciées GB, où il est essentiel pour la survie des cellules cancéreuses.

L'étude est publiée dans la revue Oncogene.

"Nos résultats montrent que l'inhibition de PRMT5 peut affecter les cellules tumorales matures et immatures dans le glioblastome, et ils soulignent l'importance de développer des inhibiteurs de PRMT5 comme une approche thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de ces tumeurs," explique le chercheur principal et OSUCCC - James chercheur Balveen Kaur , PhD, professeur et vice-président de la recherche dans le département de chirurgie neurologique à l'Ohio State.

ont été estimées Plus de 11.880 nouveaux cas de GB à se produire en 2015 aux États-Unis. Malgré les progrès de la chirurgie, la radiothérapie et la thérapie médicamenteuse, les moyennes de survie globale de 12 à 15 mois. Les thérapies qui sont plus efficaces sont nécessaires d'urgence.

L'un des facteurs responsables probables des résultats médiocres du traitement du glioblastome est que les tumeurs sont composées de cellules non différenciées immatures, sorte de cellules souches qui sont résistantes à la chimiothérapie et radiothérapie, ainsi que des cellules qui ne sont plus différenciées et insensibles au traitement.

Dans cette étude, Kaur et ses collègues ont utilisé des cellules tumorales primaires de patients et un modèle animal pour examiner comment la perte de PRMT5 affecte la survie, la prolifération, l'apoptose (mort cellulaire programmée) et la sénescence dans les deux cellules indifférenciées et différenciées GB.

Les principales conclusions comprennent:

    Dans les cellules tumorales primaires différenciées, l'appauvrissement de PRMT5 conduit à la mort cellulaire par apoptose;
    Dans les cellules indifférenciées, l'appauvrissement de l'enzyme a conduit à l'arrêt et la sénescence du cycle cellulaire;
    Dans les cellules non différenciées, PRMT5 réprime le gène suppresseur de tumeur PTEN, ce qui conduit à une prolifération cellulaire; la répression de PTEN n'a pas été observée dans les cellules différenciées;
    Inhiber PRMT5 dans des tumeurs transplantées chez des souris réduit le taux des tumeurs en taille et en croissance.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Jeu 31 Mar 2016 - 16:50

The altered metabolism of two essential amino acids helps drive the development of the most common and lethal form of brain cancer, according to a new study led by researchers at The Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James). The findings suggest new ways to treat the malignancy, slow its progression and reveal its extent more precisely.

The study shows that in glioblastoma (GBM), the essential amino acids methionine and tryptophan are abnormally metabolized due to the loss of key enzymes in GBM cells.

The altered methionine metabolism leads to activation of oncogenes, while the changes in tryptophan metabolism shield GBM cells from detection by immune cells. Together, the changes promote tumor progress and cancer-cell survival.

"Our findings suggest that restricting dietary intake of methionine and tryptophan might help slow tumor progression and improve treatment outcomes," says first author and OSUCCC -- James researcher Kamalakannan Palanichamy, PhD, research assistant professor in Radiation Oncology.

The study is published in the journal Clinical Cancer Research.

"While we need to better understand how these abnormally regulated metabolites activate oncogenic proteins, our intriguing discovery suggests novel therapeutic targets for this disease," says principal investigator and study leader Arnab Chakravarti, MD, chair and professor of Radiation Oncology and co-director of the Brain Tumor Program at the OSUCCC -- James.

"For example, restoring the lost enzymes in the two metabolic pathways might slow tumor progression and reduce aggressiveness by inactivating oncogenic kinases and activating immune responses," says Chakravarti, who holds the Max Morehouse Chair in Cancer Research.

Chakravarti further notes that because GBM cells take up methionine much faster than normal glioma cells, positron emission tomography that uses methionine as a tracer (MET-PET) might help map GBM tumors more accurately, allowing more precise surgical removal and radiation-therapy planning. (MET-PET is currently an experimental imaging method.)

More than 11,880 new cases of GBM were estimated to occur in 2015, with overall survival averaging 12 to 15 months, so there is an urgent need for more effective therapies.

Amino acids are the building blocks of proteins. Tryptophan and methionine are essential amino acids -- the diet must provide them because cells cannot make them. Normally, the lack of an essential amino acid in the diet can lead to serious diseases and even death. Foods rich in tryptophan and methionine include cheese, lamb, beef, pork, chicken, turkey, fish, eggs, nuts and soybeans.

Palanichamy, Chakravarti and their colleagues conducted this study using 13 primary GBM cell lines derived from patient tumors, four commercially available GBM cell lines and normal human astrocyte cells. Metabolite analyses were done using liquid chromatography coupled with mass spectrometry.

Key technical findings include:

   GBM cells concentrate methionine 5-100 times more than normal human astrocytes;
   Growing GBM cells without methionine slowed their proliferation 40-60 percent;
   Abnormal methionine metabolism leads to aberrant methylation and gene silencing;
   Reinforcing kynurenine catabolic enzymes in the tryptophan pathway might enable immune cells to recognize and destroy GBM cells.


Le métabolisme altéré de deux acides aminés essentiels contribue à stimuler le développement de la forme la plus courante et mortelle de cancer du cerveau, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs du Cancer Center Ohio State University Comprehensive - Cancer Hospital Arthur G. James et Richard J . Institut de recherche Solove (OSUCCC - James). Les résultats suggèrent de nouvelles façons de traiter la tumeur maligne, de ralentir sa progression et de révéler son étendue plus précisément.

L'étude montre que dans le glioblastome (GBM), les acides aminés essentiels méthionine et le tryptophane sont anormalement métabolisés en raison de la perte d'enzymes clés dans les cellules de glioblastome.

Le métabolisme de la méthionine modifiée conduit à l'activation des oncogènes, tandis que les changements dans les cellules de le métabolisme du tryptophane prot`ge le cancer de la détection par les cellules immunitaires. Ensemble, les changements favorisent le progrès de la tumeur et la survie des cellules cancéreuses.

"Nos résultats suggèrent que la restriction de l'apport alimentaire de la méthionine et le tryptophane pourrait aider la progression tumorale lente et d'améliorer les résultats du traitement», explique le premier auteur et OSUCCC - James chercheur Kamalakannan Palanichamy, PhD, professeur assistant de recherche en radio-oncologie.

L'étude est publiée dans la revue Clinical Cancer Research.

"Alors que nous avons besoin de mieux comprendre comment ces métabolites anormalement réglementés activent des protéines oncogènes, notre découverte intrigante suggère de nouvelles cibles thérapeutiques pour cette maladie», a dit le chercheur et l'étude principal dirigeant Arnab Chakravarti, MD, président et professeur de radio-oncologie et co-directeur de le programme des tumeurs cérébrales au OSUCCC - James.

"Par exemple, la restauration des enzymes perdues dans les deux voies métaboliques pourrait ralentir la progression de la tumeur et de réduire l'agressivité en inactivant les kinases oncogènes et l'activation des réponses immunitaires», dit Chakravarti, titulaire de la Chaire Max Morehouse en recherche sur le cancer.

Chakravarti note en outre que parce que les cellules de glioblastome prennent de la méthionine beaucoup plus rapidement que les cellules de gliome normales, la tomographie par émission de positrons qui utilise la méthionine comme traceur (MET-PET) pourrait aider à tracer  les cartes de GBM avec plus de précision, ce qui permet de plus précises ablations chirurgicales et la planification de radiothérapie-thérapie  (MET-FDG est actuellement une méthode d'imagerie expérimentale).

On a estimé que plus de 11.880 nouveaux cas de GBM  se sont produits en 2015.

Les acides aminés Tryptophane et de méthionine sont les éléments constitutifs des protéines qui sont des acides aminés essentiels - que le régime alimentaire doit leur fournir parce que les cellules ne peuvent pas les faire. Normalement, l'absence d'un acide aminé essentiel dans l'alimentation peut conduire à des maladies graves et même la mort. Les aliments riches en tryptophane et la méthionine comprennent le fromage, agneau, boeuf, porc, poulet, dinde, poisson, œufs, noix et le soja.

Palanichamy, Chakravarti et leurs collègues ont mené cette étude en utilisant 13 lignées de cellules GBM primaires dérivées de tumeurs de patients, quatre disponibles dans le commerce de lignées de cellules de glioblastome et des cellules astrocytes humaines normales. Les analyses des métabolites ont été effectuées en utilisant des  chromatographies liquides couplées à la spectrométrie de masse.

Les constatations techniques clés comprennent:

- Les cellules GBM concentrent la méthionine 5-100 fois plus que les astrocytes humains normaux;
- Faire croitre les cellules GBM sans méthionine a ralenti leur prolifération 40-60 pour cent;
- Le  métabolisme de la méthionine anormale conduit à une méthylation aberrante et un silençage génique;
 -  Le renforcement des enzymes cataboliques kynurénine dans la voie du tryptophane pourrait permettre à des cellules immunitaires de reconnaître et détruire les cellules de glioblastome.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Dim 6 Mar 2016 - 15:58

Je veux bien mais ce n'est pas tout le monde qui va s'écrier qu'une ville vivante c'est une ville où il y a de la bouffe disponible à chaque coin de rue parce qu'il n'y a pas que la nourriture dans le vie. Il faut manger pour vivre et non vivre pour manger.

M.Villeneuve qui bloque déjà une avenue près de chez moi pour y mettre quoi ? -Des gens qui vendent de la nourriture en accord avec la ville et donc avec le maire de la ville devrait être le dernier à se plaindre du manque de proposition de vente de nourriture dans la rue.

Moi j'aime bien les rues toutes bêtes comme les rues de mon enfance, faites simplement pour aller d'un endroit à un autre, ou les parcs faits pour que les enfants y jouent et pour que les vieux s'y assoient en paix pour méditer. J'aime assez aussi quand le paysage n'est pas gâché par une annonce de 20 pieds par 30 pour nous vendre je ne sais quoi. Là on rajoute par dessus le lot des vendeurs de nourriture itinérants, la prochaine étape c'est quoi ? Les trucks food vont engager des squeegees pour t'attirer vers le truck en te menaçant plus ou moins au coin de la rue de te passer leur brosse à laver dans les lunettes ?


Glioblastoma multiforme (GBM) is a highly aggressive brain tumor with low survival rates, with newly diagnosed patients surviving a median of 14 months and recurrent patients surviving a median of only 3 to 9 months. New therapeutic targets and biomarkers for prognosis are urgently needed. Moffitt Cancer Center researchers recently reported that expression of the protein BIRC3 is associated with poor survival and recurrent disease in GBM patients; and therefore may be a good therapeutic target.

The standard treatment options for GBM are temozolomide chemotherapy and radiation. These treatment options are effective for a short period of time; however, eventually patients experience tumor recurrence.

One mechanism by which tumors recur and escape anti-cancer treatment is by evading cell death and increasing expression of proteins that inhibit cell death. The Inhibitor of Apoptosis Proteins (IAPs) is a family of proteins that are overexpressed in GBM and prevent cell death; however, it is unknown how the IAP family contributes to GBM treatment outcomes and recurrence.

The Moffitt researchers analyzed IAP gene expression data from 524 GBM patient samples. They found that BIRC3 was the only IAP whose expression was correlated with overall survival in GBM patients. Patients who had high expression of BIRC3 had a significantly shorter overall survival than patients who had low expression of BIRC3. They confirmed this association in a second dataset of 153 GBM patients. Additionally, they reported that BIRC3 expression was significantly higher in patients with recurrent disease than patients with newly diagnosed GBM.

These observations suggest that GBM cells increase levels of BIRC3 in response to treatment in order to survive. They confirmed this hypothesis by showing that the standard GBM therapies temozolomide and radiation cause BIRC3 expression levels to increase. GBM cells that overexpress BIRC3 were resistant to temozolomide and radiation treatment and had significantly lower levels of cell death in a mouse model of GBM following temozolomide treatment.

Analyzing changes in BIRC3 tissue levels in GBM patients could help in determining patient responses to therapy, including long-term prognosis, and may allow resistance to standard therapy to be detected earlier.

"BIRC3 could serve as a biomarker whose expression can be closely followed as patients progress through standard GBM therapy to ascertain if standard treatment is beneficial or not. This could be very advantageous because treatment resistance could be detected earlier since gene expression changes occur well in advance of MRI findings," said senior study author Arnold B. Etame, M.D., Ph.D., assistant member of the Neuro-Oncology Program at Moffitt.

Additionally, BIRC3's role in preventing cell death suggests that it is a viable target for anti-cancer therapies that could be combined with standard treatment regimens in GBM.


Le glioblastome multiforme (GBM) est une tumeur au cerveau très agressive. De nouvelles cibles thérapeutiques et de biomarqueurs pour le pronostic sont nécessaires d'urgence. Les chercheurs du Moffitt Cancer Center ont récemment rapporté que l'expression de la protéine BIRC3 est associée à une mauvaise survie et à une maladie récurrente chez les patients GBM; et peut donc être une bonne cible thérapeutique.

Les options de traitement standard pour GBM sont chimiothérapie avec témozolomide et la radiothérapie. Ces options de traitement sont efficaces pendant une courte période de temps; Cependant, les patients éprouvent éventuellement une récidive tumorale.

Un mécanisme par lequel les tumeurs se reproduisent et échappent à un traitement anti-cancer est en éludant la mort cellulaire et l'augmentation de l'expression de protéines qui inhibent la mort cellulaire. Le inhibitrices de l'apoptose des protéines (IAPs) est une famille de protéines qui sont surexprimés dans GBM et empêchent la mort cellulaire; Cependant, on ne sait pas comment la famille IAP contribue aux résultats de traitement GBM et à la récidive.

Les chercheurs ont analysé les données d'expression génique de IAP de données de 524 patients GBM. Ils ont constaté que BIRC3 était le seul IAP, dont l'expression a été corrélée avec la survie globale chez les patients atteints de GBM. Les patients qui avaient une expression élevée de BIRC3 avaient une survie globale significativement plus courte que les patients qui ont eu une faible expression de BIRC3. Ils ont confirmé cette association dans un second ensemble de données de 153 patients atteints de GBM. En outre, ils ont signalé que l'expression de BIRC3 était significativement plus élevée chez les patients présentant une maladie récurrente que les patients atteints de GBM nouvellement diagnostiqué.

Ces observations suggèrent que les cellules GBM augmentent les niveaux de BIRC3 en réponse au traitement pour survivre. Ils ont confirmé cette hypothèse en montrant que la norme thérapeutique en ce qui a trait aux niveaux de témozolomide et de rayonnement cause l'augmentation de l'expression de BIRC3. Les cellules GBM qui surexpriment BIRC3 étaient résistants au traitement de témozolomide et de radiothérapie et avaient des niveaux significativement plus faibles de mort cellulaire dans un modèle de souris de GBM après le traitement au témozolomide.

Analyser les changements des niveaux de tissu BIRC3 chez les patients GBM pourraient aider à déterminer les réponses des patients à la thérapie, y compris le pronostic à long terme, et peuvent permettre de détecter la résistance à la thérapie standard plus tôt.

"BIRC3 pourrait servir de biomarqueur dont l'expression peut servir à suivre de près les patients qui progressent grâce à la thérapie GBM standard pour déterminer si le traitement standard est bénéfique ou non. Cela pourrait être très avantageux, car la résistance au traitement pourrait être détectée plus tôt puisque les changements d'expression des gènes se produisent bien à l'avance des résultats de l'IRM », a déclaré l'auteur principal de l'étude Arnold B. Etame, MD, Ph.D., membre adjoint du programme de neuro-oncologie au Moffitt.

En outre, le rôle de BIRC3 dans la prévention de la mort cellulaire suggère qu'il est une cible viable pour les thérapies anti-cancer qui pourraient être combinés avec des schémas de traitement standard dans GBM.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Jeu 3 Mar 2016 - 18:45

Healthy cells actively collaborate with tumours by creating a mesh of collagen that encourages cancer cells to build new blood vessels, a new study shows.

Researchers found that 'collaborator' cells build a beneficial environment around the tumour which helps it to build the new blood vessels it needs to grow.

Scientists at The Institute of Cancer Research, London, and the Cancer Research UK Beatson Institute in Glasgow, showed that a type of signal called transfer RNA plays a key role in driving collagen production to increase the blood supply to tumours.

Their study sheds light on the key role played by the surrounding environment in a tumour's growth and development -- and could open up novel approaches to treatment.

It is published in Current Biology and was funded by organisations including Cancer Research UK and Breast Cancer Now.

Cells called fibroblasts are the body's natural factories for collagen, the main structural protein of the body. In most healthy tissues, fibroblasts mainly generate type I collagen.

But researchers found that fibroblasts near tumours switch from producing type I collagen to type II collagen. They showed that this change in collagen production helps the tumour to build new blood vessels -- supporting its growth.

The researchers found that fibroblast cells that were activated by malignant breast tumours produced much more of a type of transfer RNA called the initiator methionine tRNA, than they would normally. The increase in this particular transfer RNA allowed fibroblasts to increase their production of type II collagen.

The initiator methionine tRNA is required for all protein production in the cell, so it might be expected that increased levels of it would raise levels of all cellular proteins. However, the researchers showed that increased levels of the transfer RNA resulted in increased levels of specific proteins only, including collagen II.

The work therefore reveals an unexpected role for the initiator methionine tRNA in controlling production of secreted collagens that promote blood vessel growth in tumours.

Study co-leader Dr Andrew Reynolds, Leader of the Tumour Biology Team at The Institute of Cancer Research, London, said:

"Cancers can't gather together the resources they need to grow and spread all by themselves -- they need the support of surrounding healthy cells. Our study shows that a specific type of transfer RNA can ramp up production of collagen II protein in fibroblasts, stimulating the blood vessel growth in tumours that promotes cancer growth. Our results could open up new approaches to treatment, such as drugs that are designed to disrupt cancer's ability to manipulate its environment."

Study co-leader Professor Jim Norman, Leader of the Integrin Cell Biology Laboratory at the Cancer Research UK Beatson Institute, Glasgow, said:

"It is known that cancers have alterations to their repertoire of transfer RNAs -- in particular they display elevated levels of the initiator methionine tRNA. Our study is important because it shows that this does not lead directly to increased synthesis of cellular protein to make more cells -- as had previously been suggested -- but very selectively alters production of certain secreted proteins, such as collagen II. This then indirectly drives tumour growth by helping the tumour solicit its own blood supply."

Dr Laura McCallum, Cancer Research UK's Senior Research Information Manager, said:

"This exciting study adds to the growing evidence that no cancer cell acts alone. Understanding how cancer cells manipulate healthy neighbouring cells to support them is vital if we are to find new ways to stop the disease in its tracks."

Dr Richard Berks, Senior Research Communications Officer at Breast Cancer Now, said:

"This early study highlights one way that normal cells could be helping tumours grow and spread, by promoting the growth of new blood vessels.

"We know tumours cannot exist in isolation; they must recruit non-cancer cells in their local environment to help them progress and researchers are now trying to understand whether this relationship could provide an effective target for treatments.

"Improving our understanding of the tumour micro-environment, and how it helps tumours to grow, will be critical to finding ways to stop breast and other cancers. We look forward to further discoveries in this area in the future."


Les cellules saines collaborent activement avec les tumeurs en créant un maillage de collagène qui encourage les cellules cancéreuses pour construire de nouveaux vaisseaux sanguins, selon une nouvelle étude.

Les chercheurs ont constaté que les cellules 'collaboratrices' construisent un environnement favorable autour de la tumeur dont elles aident à construire les nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires à sa croissance.

Les scientifiques de l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, et le Research UK Institut Beatson Cancer à Glasgow, ont montré qu'un type de signal appelé ARN de transfert joue un rôle clé dans la conduite de la production de collagène pour augmenter l'approvisionnement en sang des tumeurs.

Leur étude éclaire sur le rôle clé joué par l'environnement dans une croissance de la tumeur et le développement - et pourraient ouvrir de nouvelles approches pour le traitement.

Elle est publié dans "Current Biology" et a été financée par des organisations, y compris le Cancer Research UK et le cancer du sein.

Les cellules appelées fibroblastes sont des usines naturelles de l'organisme pour le collagène, la principale protéine structurale du corps. Dans les tissus les plus sains, les fibroblastes produisent principalement du collagène de type I. Mais les chercheurs ont constaté que les fibroblastes près de tumeurs passer de la production de collagène de type I collagène à celui de type II. Ils ont montré que ce changement dans la production de collagène aide la tumeur pour construire de nouveaux vaisseaux sanguins et soutenir sa croissance.

Les chercheurs ont découvert que des cellules de fibroblastes qui ont été activées par des tumeurs malignes du sein ont produit beaucoup plus d'un type d'ARN de transfert appelé initiateur methionine ARNt, qu'ils ne le feraient normalement. L'augmentation de cet ARN a permis notamment les fibroblastes de transfert d'augmenter leur production de collagène de type II.

L'ARNt initiateur de méthionine est nécessaire pour toute la production de protéine dans la cellule, de sorte qu'il pourrait être prévu que l'augmentation des niveaux de celui-ci ferait monter le niveau de toutes les protéines cellulaires. Cependant, les chercheurs ont montré que l'augmentation des niveaux de l'ARN de transfert ont donné lieu à des niveaux accrus de protéines spécifiques seulement, y compris le collagène II.

Le travail révèle donc un rôle inattendu pour l'initiateur méthionine ARNt dans le contrôle de la production de collagènes sécrétés qui favorisent la croissance des vaisseaux sanguins dans les tumeurs.

Le co-chef de file de l'étude Dr Andrew Reynolds, chef de l'équipe de biologie tumorale à l'Institut de recherche sur le cancer, Londres, a déclaré:
"Les cancers ne peuvent pas rassembler les ressources dont ils ont besoin pour croître et se propager par eux-mêmes - ils ont besoin de l'appui des cellules saines environnantes Notre étude montre qu'un type spécifique de l'ARN de transfert peut augmenter la production de protéines de collagène II dans les fibroblastes et la stimulation de la croissance des vaisseaux sanguins dans les tumeurs qui favorise la croissance du cancer. Nos résultats pourraient ouvrir de nouvelles approches thérapeutiques tels que des médicaments qui sont conçus pour perturber la capacité du cancer à manipuler son environnement. "

Le co-chef de file de l'étude du professeur Jim Norman, chef du Laboratoire de biologie cellulaire intégrine au Research UK Institut Beatson Cancer, Glasgow, a déclaré:

"Il est connu que les cancers ont des altérations à leur répertoire de ARNs de transfert - en particulier, ils présentent des niveaux élevés d'initiateur méthionine ARNt Notre étude est importante car elle montre que cela ne conduit pas directement à une synthèse accrue des protéines cellulaires pour faire plus de cellules - comme cela avait déjà été suggéré -. mais modifie de façon très sélective la production de certaines protéines sécrétées, comme le collagène II Cette entraîne alors indirectement la croissance tumorale en aidant la tumeur qui sollicite son propre approvisionnement en sang ».

Le Dr Laura McCallum, directeur principal de l'information de recherche de Cancer Research UK, a déclaré:

«Cette étude passionnante ajoute à l'évidence croissante qu'aucune cellule cancéreuse n'agit seul. Comprendre comment les cellules cancéreuses manipulent des cellules voisines saines pour les soutenir est vital si nous voulons trouver de nouvelles façons d'arrêter la maladie."

Dr Richard Berks a déclaré: «Cette étude encore récente met en évidence une façon dont les cellules normales pourraient aider les tumeurs à se développer et se propager, en favorisant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.

"Nous savons que les tumeurs ne peuvent pas exister dans l'isolement, ils doivent recruter des cellules non-cancéreuses dans leur environnement local pour les aider à progresser et les chercheurs tentent maintenant de comprendre si cette relation pourrait constituer une cible efficace pour les traitements.

«L'amélioration de notre compréhension de la micro-environnement tumoral, et comment il aide les tumeurs à se développer sera essentiel pour trouver des moyens d'arrêter le cancer du et d'autres cancers. Nous attendons avec impatience de nouvelles découvertes dans ce domaine à l'avenir."

Mais alors qu’est-ce qui l’empêche de se dire féministe alors que dans les faits, elle l’est ? Est-ce le mot ? L’étiquette ? La peur de déplaire aux hommes ? La peur de faire peur au monde ? Ou est-ce en fin de compte la coquetterie d’une femme privilégiée et étrangère à la solidarité, qui veut croire qu’elle s’est faite toute seule et qu’elle ne doit donc rien à personne ? Un peu comme Donald Trump, mais en jupe courte et en talons hauts ?

J’espère que je me trompe.


Children with brain cancer may soon get some help from mice with the same disease, thanks to new research from University of Michigan Medical School scientists and their colleagues.

In a new paper in Science Translational Medicine, the U-M team describes how they developed a novel brain tumor model in mice.

The mice have the same genetic problems as those seen in many children with the most dangerous forms of brain cancer. That means the mice should be able to serve as a new test bed for treatments aimed at shrinking children's tumors.

Unlike adults with brain cancer, children cannot receive radiation therapy, so doctors must rely on medications and other strategies. Brain tumors are the leading cause of cancer death in children. A lack of treatment options keeps survival rates low.

"This is exciting because it's the first animal model of pediatric high-grade gliomas, or malignant brain tumors," says Maria Castro, Ph.D., senior author of the paper and a professor in the departments of Neurosurgery and Cell and Developmental Biology at U-M. "The mice carry the genetic mutations found in human tumors, and develop tumors that closely resemble what children and adolescents do."

And unlike previous attempts by others, the model generated at the U-M has a fully functional immune system, which makes it even more alike the children they mimic.

Brain cancer biology

In addition to developing the new genetically engineered mouse model for the form of cancer called glioblastoma multiforme, the researchers made a key discovery about brain tumor biology via the mice. Their work focuses on a protein called ATRX, and its role in helping cells repair damage to DNA. About one-third of children and young adults with brain cancer have ATRX mutations in their cancer cells.

Using a special genetic technique that introduced the same mutation in mice, soon after birth, the scientists were able to generate brain tumors that made less of the ATRX protein. Then, they showed that when the cancer cells didn't make enough ATRX, the cells couldn't join together the two ends of a broken DNA strand.

This genetic instability accelerated tumor growth and reduced the survival of mice that went without treatment.

But in an ironic -- and potentially beneficial -- twist, the researchers also showed that if they treated the mice's tumors with drugs that damage DNA, they could actually shrink tumors more effectively and improve survival.

DNA-damaging cancer drugs already exist, and are used for other purposes in adults. If further research in the mice bears out, they could soon be tested in children whose brain tumors also show a decrease in ATRX production.

The first author of the study, U-M children's cancer specialist Carl Koschmann, M.D., helps guide the treatment of children with brain cancer at U-M's C.S. Mott Children's Hospital. He also studies brain cancer at the basic cell level in the Castro laboratory.

"We are very excited about this tumor model as it mimics the developmental environment of a pediatric or adolescent human brain tumor," he says. "We desperately need new therapies for pediatric GBM patients, as less than 20 percent of children diagnosed with GBM will survive five years. We currently base their treatment on a regimen designed for adult patients with GBM, which are very different tumors at the molecular level. Our mouse model has given us a great step towards developing targeted therapies to specific changes found in pediatric and adolescent GBM."

Accelerating discovery

Dr Castro's team at U-M, and their colleagues on teams at the Johns Hopkins School of Medicine, the University of Rochester, and the Institute of Cancer Research in London have been working toward this goal for several years.

A crucial aspect of the mouse model development was the ability to use what's called the "Sleeping Beauty" technique of inserting genes into stem cells in the brain of newborn mice. This allows their brain to develop normally, but also triggers the development of cancer by adding mutated ATRX genes and other genes known to be involved in cancer.

They also looked at genetic data on several hundreds of adult and pediatric brain tumors from around the world. That helped them confirm that mutations in the gene that directs cells to make ATRX are responsible for making the tumors genetically unstable.

Personalizing treatment for brain tumors based on an individual's ATRX mutation status is still a concept, not a reality. But the researchers believe their mouse model and the close collaboration with pediatric brain cancer treatment teams at Mott Hospital will accelerate the ability to do so.


Les enfants atteints de cancer du cerveau pourraient bientôt obtenir de l'aide de la souris avec la même maladie, grâce à une nouvelle recherche de l'Université de Michigan Medical School scientifiques et leurs collègues.

Dans un nouveau document dans Science Translational Medicine, l'équipe U-M décrit comment ils ont développé un nouveau modèle de tumeur du cerveau chez les souris.

Les souris ont les mêmes problèmes génétiques que ceux observés chez de nombreux enfants avec les formes les plus dangereuses de cancer du cerveau. Cela signifie que les souris doivent être en mesure de servir de nouveau banc d'essai pour des traitements visant à rétrécir les tumeurs de l'enfant.

Contrairement aux adultes atteints d'un cancer du cerveau, les enfants ne peuvent pas recevoir la radiothérapie, les médecins doivent compter sur des médicaments et d'autres stratégies. Les tumeurs cérébrales sont la principale cause de décès par cancer chez les enfants. Un manque d'options de traitement maintient les taux de survie faible.

"Ceci est intéressant, car il est le premier modèle animal de gliomes de haut grade pédiatrique, ou des tumeurs malignes du cerveau», dit Maria Castro, Ph.D., auteur principal du document et un professeur dans les départements de neurochirurgie et de biologie cellulaire et développementale à l'UM. "Les souris portent les mutations génétiques qui se trouvent dans les tumeurs humaines, et développent des tumeurs qui ressemblent étroitement à ce que les enfants et les adolescents ont."

Et contrairement à des tentatives précédentes par d'autres, le modèle généré à l'U-M a un système immunitaire entièrement fonctionnel, ce qui rend encore plus semblables aux enfants qu'ils imitent.

la biologie du cancer du cerveau

En plus de développer le nouveau modèle de souris génétiquement modifiées pour la forme de cancer appelé glioblastome, les chercheurs ont fait une découverte clé sur la biologie des tumeurs cérébrales par les souris. Leur travail se concentre sur une protéine appelée ATRX, et son rôle en aidant les cellules à réparer les dommages à l'ADN. Environ un tiers des enfants et des jeunes adultes atteints de cancer du cerveau ont des mutations ATRX dans leurs cellules cancéreuses.

En utilisant une technique génétique particulière qui a introduit la même mutation chez la souris, peu après la naissance, les scientifiques ont été en mesure de générer des tumeurs cérébrales qui ont fait moins de la protéine ATRX. Ensuite, ils ont montré que, lorsque les cellules cancéreuses ne faisaient pas assez ATRX, les cellules ne pouvaient pas réunir les deux extrémités d'un brin d'ADN cassé.

Cette instabilité génétique accéléré la croissance des tumeurs et une réduction de la survie des souris qui sont sans traitement.

Mais dans un ironique - et potentiellement bénéfique - détournement, les chercheurs ont également montré que s'ils ont traité les tumeurs des souris avec des médicaments qui endommagent l'ADN, cela pourrait effectivement réduire les tumeurs de façon plus efficace et d'améliorer la survie.

les médicaments anticancéreux endommageant l'ADN existent déjà et sont utilisés à d'autres fins chez l'adulte. Si d'autres recherches dans les souris confirment, ils pourraient bientôt être testés chez les enfants dont les tumeurs cérébrales montrent aussi une diminution de la production ATRX.

Le premier auteur de l'étude, le cancer spécialiste de U-M enfants Carl Koschmann, M.D., aide à guider le traitement des enfants atteints d'un cancer du cerveau à l'Hôpital de C.S. Mott Children U-M. Il étudie aussi le cancer du cerveau au niveau de la cellule de base dans le laboratoire Castro.

«Nous sommes très heureux de ce modèle de tumeur car il imite l'environnement de développement d'une tumeur pédiatrique ou un cerveau humain adolescent». "Nous avons désespérément besoin de nouvelles thérapies pour les patients GBM pédiatriques, moins de 20 pour cent des enfants atteints de GBM survivront cinq ans. Nous basons actuellement leur traitement sur un régime conçu pour les patients adultes atteints de GBM, qui ont des tumeurs très différentes au niveau moléculaire . Notre modèle de souris nous a donné un grand pas vers le développement de thérapies ciblées vers des changements spécifiques trouvés chez l'enfant et l'adolescent GBM ».

Accélérer lla découverte

L'équipe du Dr Castro à U-M, et leurs collègues des équipes à l'École de médecine Johns Hopkins, l'Université de Rochester, et l'Institut de recherche sur le cancer à Londres ont travaillé pour atteindre cet objectif depuis plusieurs années.

Un aspect crucial du développement du modèle de souris a été la possibilité d'utiliser ce qu'on appelle la technique "Sleeping Beauty" de l'insertion de gènes dans des cellules souches dans le cerveau de souris nouveau-nés. Ceci permet leur cerveau de se développer normalement, mais déclenche aussi le développement du cancer en ajoutant des gènes mutés ATRX et d'autres gènes connus pour être impliqués dans le cancer.

Ils ont également examiné les données génétiques sur plusieurs centaines de tumeurs cérébrales pédiatriques et adultes du monde entier. Cela a aidé à confirmer ces mutations dans le gène qui dirige les cellules pour faire ATRX sont responsables de rendre les tumeurs génétiquement instables.

La personnalisation du traitement pour les tumeurs cérébrales basées sur le statut de mutation ATRX d'un individu est encore un concept, pas une réalité. Mais les chercheurs estiment que leur modèle de souris et la collaboration étroite avec les équipes de traitement du cancer du cerveau pédiatriques à l'hôpital Mott accéléreront la capacité de le réaliser.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Mer 4 Mar 2015 - 14:37

Researchers at UC Davis have developed and characterized a molecule that interferes with the internal regulation of cancer cells, causing them to self-destruct. This novel mechanism was found to be effective against glioma cells -- responsible for a usually fatal type of brain cancer -- and could be applicable to other highly aggressive cancers.

The article, to be published in the April 2015 issue of Molecular Pharmacology.

"We have elucidated the mode of action of a drug that destroys glioma cells in a manner that has not previously been described," said Nagarekha Pasupuleti, lead author of the study and project scientist in the Department of Neurology. "We anticipate that it will lead to new treatments to fight cancers that are resistant to standard therapies."

The investigators performed a series of studies utilizing high-content analysis, which quantifies changes in living cells in response to a drug treatment. The lab focused on the effects of a patented small molecule previously developed at UC Davis, known as UCD38B, on four different human glioma cell lines.

Gliomas arise from glia cells in the brain, which provide structural support and protection to neurons. Treatment of glioma typically involves a combination of surgery, radiation therapy and chemotherapy. Although apparently eradicated from the body after treatment, the cancer has a high rate of recurrence.

According to Pasupuleti, the problem with conventional therapy is that a subpopulation of non-dividing cancer cells tends to remain unaffected by treatment. These cells, which have many properties in common with normal stem cells, remain quiescent for a time, later replicate and regenerate the tumor. This population of glioma-initiating cancer cells resides in tumor regions having negligible or no blood supply and minimal oxygen, making them very difficult to destroy.

The research team's study showed that UCD38B is effective against such non-dividing glioma cells, as well as dividing cells destroyed by conventional therapy. They found that UCD38B acts by targeting a cellular regulatory system called the urokinase plasminogen activator system. This system is normally important when tissue needs to be re-organized, such as during wound healing, a process that requires new cells to be made and others destroyed. Components of the urokinase plasminogen activator system have been found to be highly active in many aggressive cancers, including gliomas, as well as metastatic breast, lung and pancreatic cancers. The system is believed to play an important role in the ability of cancer cells to grow uncontrollably and metastasize to other parts of the body.

UCD38B disrupts the intracellular components of the urokinase plasminogen activator system. After entering glioma cells, UCD38B causes "mis-trafficking" of urokinase plasminogen activator system components to the wrong region of the cancer cell, ultimately triggering the cells to signal their own destruction rather than proliferate. UCD38B does this by disrupting the cell's endosomal transport system, which normally functions to direct cellular components to areas where they may be needed, or if not needed, destroyed. Within a few hours of administration, UCD38B causes plasminogen activator system components to be sent to mitochondria near the cell nucleus instead of the cell surface, causing factors to be released that destroy the cell.

Preliminary studies in rodents implanted with human glioma cells have found that a new small molecule based upon UCD38B is very effective in destroying this population of hypoxic glioma cells within the tumor without evidence of adverse effects. The research team will continue these studies and, in collaboration with the UC Davis School of Veterinary Medicine, hopes to try the drug in dogs with high- grade glial brain cancers, for which there are no other treatment options.

"Understanding the drug mechanism of action of UCD38B and its more potent derivatives is the culmination of many years of work of characterizing the processes causing cancer recurrence and developing molecules that target therapeutically resistant cancer cell types," said Fredric Gorin, principal investigator, chair of the UC Davis Department of Neurology School of Medicine and professor of molecular biosciences in the UC Davis School of Veterinary Medicine. "We are hopeful that this new class of drug will one day become an important adjunct to conventional therapies in fighting these especially difficult-to-treat cancers."

The article is titled "Mis-trafficking of endosomal urokinase proteins triggers drug-induced glioma non-apoptotic cell death."


Des chercheurs de l'UC Davis ont développé et caractérisé une molécule qui interfère avec le règlement intérieur des cellules cancéreuses, les obligeant à s'autodétruire. Ce nouveau mécanisme a été prouvé être efficace contre les cellules de gliome - responsables d'un type habituellement mortelle de cancer du - et pourrait être applicable à d'autres cancers très agressifs.

L'article, qui sera publié dans le numéro d'Avril 2015 pharmacologie moléculaire.

"Nous avons élucidé le mode d'action d'un médicament qui détruit les cellules de gliome d'une manière qui n'a pas été précédemment décrit," dit Nagarekha Pasupuleti, auteur principal de l'étude scientifique des projets dans le département de neurologie. "Nous prévoyons que cela conduira à de nouveaux traitements pour lutter contre les cancers qui résistent aux traitements standards."

Les investigateurs ont effectué une série d'études utilisant l'analyse à haut contenu, qui quantifie les changements dans les cellules vivantes en réponse à un traitement médicamenteux. Le laboratoire a porté sur les effets d'une petite molécule brevetée développée précédemment à l'UC Davis, connu sous le nom UCD38B, sur quatre lignes différentes de cellules de gliome humaines.

Les gliomes proviennent de cellules gliales dans le cerveau, qui fournissent un support structurel et de protection pour les neurones. Le traitement du gliome implique généralement une combinaison de chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Bien qu'apparemment éradiqué du corps après le traitement, le cancer a un taux élevé de récidive.

Selon Pasupuleti, le problème avec la thérapie conventionnelle est que la sous-population de cellules cancéreuses de non-séparation tend à rester inchangée par le traitement. Ces cellules, qui ont de nombreuses propriétés en commun avec les cellules souches normales, reste au repos pendant un certain temps, et se réplique plus tard régénérer la tumeur. Cette population de cellules cancéreuses gliome initiant réside dans des régions tumorales ayant un taux d'oxygène négligeable, ayant aucune alimentation en sang ou une almentation minimale, ce qui les rend très difficiles à détruire.

L'étude de l'équipe de recherche a montré que UCD38B est efficace contre ces cellules de gliome ne se divisant pas, comme la thérapie conventionnelle est efficace contre celles se divisant. Ils ont constaté que UCD38B agit en ciblant un système de régulation cellulaire appelé le système d'activateur de plasminogène d'urokinase. Ce système est normalement important lorsque le tissu doit être réorganisé, comme pendant la cicatrisation des plaies, un processus qui nécessite de nouvelles cellules à être détruites. Les composants du système d'activateur de plasminogène urokinase se sont révélés être très actifs dans de nombreux cancers agressifs, notamment les gliomes, ainsi que les métastases du , du et du . Le système est censée jouer un rôle important dans la capacité des cellules cancéreuses à se développer de façon incontrôlée et se métastaser vers d'autres parties du corps.

UCD38B perturbe les composants intracellulaires du système activateur du plasminogène urokinase. Après avoir pénétré dans les cellules de gliome, UCD38B provoque "l'arrêt du traffic" de l'urokinase plasminogène et de composantes du système d'activateur de la cellule cancéreuse, finalement il déclenche les cellules à signaler leur propre destruction plutôt que de proliférer. UCD38B le fait en perturbant le système de transport endosomal de la cellule, qui fonctionne normalement pour diriger les composantes cellulaires dans les régions où elles peuvent être nécessaires, mais lorsque ce n'est pas nécessaire, ces domposantes sont détruites. En quelques heures suivant l'administration, cela provoque l'envoie de UCD38B vers les mitochondries à proximité du noyau de la cellule à la place de la surface de la cellule, provoquant la libération de facteurs qui détruisent la cellule.

Des études préliminaires chez les rongeurs implantés avec des cellules de gliome humain ont montré qu'une nouvelle petite molécule basée sur UCD38B est très efficace pour détruire cette population de cellules de gliome hypoxiques dans la tumeur sans preuve d'effets indésirables. L'équipe de recherche va continuer ces études et, en collaboration avec l'École de médecine vétérinaire de l'UC Davis, espère d'essayer le médicament chez les chiens avec haut grade gliales de cancers du cerveau, pour lequel il n'y a pas d'autres options de traitement.

"Comprendre le mécanisme d'action du médicament  UCD38B et ses dérivés plus puissants est l'aboutissement de nombreuses années de travail pour caractériser les processus provoquant la récidive du cancer et le développement de molécules qui ciblent thérapeutiquement  des types de cellules résistantes du cancer ", a déclaré Fredric Gorin de l'UC Davis. "Nous espérons que cette nouvelle classe de médicament deviendra un jour un complément important aux thérapies conventionnelles dans la lutte contre ces cancers particulièrement difficiles à traiter."

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Jeu 26 Fév 2015 - 22:01

Glioblastomas are a highly aggressive type of brain tumor, with few effective treatment options. Moffitt Cancer Center researchers are one step closer to understanding glioblastoma development following the identification of a key protein signaling pathway involved in brain tumor stem cell growth and survival. Brain tumor stem cells are believed to play an important role in glioblastoma development and may be possible therapeutic targets.

The neurotrophin protein pathway controls nerve growth, survival and specialization. In an article published in the Feb. 6 issue of The Journal of Biological Chemistry, Moffitt researchers reported that the neurotrophin pathway is also involved in the survival and growth of brain tumor stem cells. The stem cells have high levels of neurotrophin receptors called TrkB and TrkC. Cellular signals from normal brain cells can activate TrkB and TrkC on the stem cells and stimulate cell growth. And when scientists inhibited TrkB and TrkC, they found decreased stem cell survival. This suggests that TrkB and TrkC may be possible drug targets for stem cells in gliomas and glioblastomas.

"This work might be a first step in developing new treatment approaches targeting brain tumor stem cells. It may also partly explain why brain tumors can grow so quickly since proteins from the surrounding normal brain might be used by the tumor to grow even faster," said Peter A. Forsyth, M.D., chair of the Department of Neuro-Oncology at Moffitt.

Researchers also reported a potential reason why several clinical trials targeting a protein called EGFR in glioblastoma patients have failed to live up to expectations. EGFR is frequently activated in glioblastoma, but results from trials using EGFR inhibitors showed little or no patient improvement. Moffitt scientists discovered that TrkB and TrkC maintain brain stem cell survival and growth even when EGFR inhibitors are used. These observations suggest that one reason why EGFR inhibitors may be ineffective in glioblastoma is that TrkB and TrkC are active, thereby bypassing EGFR inhibition and allowing stem cells to continue to grow.

This is the first time that scientists have shown that TrkB and TrkC are involved in brain tumor stem cell growth. Currently, no drugs that target TrkB and TrkC have been used as brain cancer treatments. Researchers hope that these results might encourage the development of drugs that target both the stem cell compartment and the more differentiated parts of the brain tumor and result in more effective therapies.


Des chercheurs ont fait un pas de plus pour comprendre le développement du glioblastome suite à l'identification d'une voie de signalisation de la protéine clé impliquée dans la croissance et la survie des cellules souches de tumeur cérébrale. Les cellules souches tumorales du cerveau sont soupçonnés de jouer un rôle important dans le développement du glioblastome et peuvent être des cibles thérapeutiques possibles.

La voie de la protéine neurotrophine contrôle la croissance nerveuse, la survie et la spécialisation. Dans un article publié dans le numéro 6 février du Journal of Biological Chemistry, les chercheurs ont rapporté que la voie de neurotrophine est également impliquée dans la survie et la croissance des cellules souches de tumeurs cérébrales. Les cellules souches ont des niveaux élevés de récepteurs appelés neurotrophines TrkB et TrkC. Des signaux cellulaires à partir de cellules cérébrales normales peuvent activer TrkB et TrkC sur les cellules souches et de stimuler la croissance cellulaire. Et quand les scientifiques ont inhibés TrkB et TrkC, ils ont diminué la survie des cellules souches. Ceci suggère que TrkB et TrkC peuvent être des cibles de médicaments possibles pour les cellules souches dans les gliomes et les glioblastomes.

«Ce travail pourrait être une première étape dans le développement de nouvelles approches thérapeutiques ciblant les cellules souches de tumeur cérébrale. Il peut aussi expliquer en partie pourquoi les tumeurs cérébrales peuvent se développer si rapidement car les protéines du cerveau normal environnant pourraient être utilisés par la tumeur pour croître encore plus vite», a déclaré Peter A. Forsyth, MD, président du Département de Neuro-Oncologie au Moffitt.

Les chercheurs ont également signalé une raison possible pour laquelle plusieurs essais cliniques ciblant une protéine appelée EGFR chez les patients de glioblastome n'ont pas réussi à la hauteur des attentes. L'EGFR est fréquemment activé dans le glioblastome, mais les résultats des essais utilisant des inhibiteurs EGFR a montré peu ou pas d'amélioration patient. Les chercheurs ont découvert que TrkB et TrkC maintenir la survie des cellules souches du cerveau et de la croissance, même quand on utilise des inhibiteurs d'EGFR. Ces observations suggèrent que l'une des raisons pourquoi les inhibiteurs EGFR peuvent être inefficaces dans le glioblastome est que TrkB et TrkC sont actifs, contournant ainsi l'inhibition de l'EGFR et permettant aux cellules souches de continuer à croître.

C'est la première fois que les scientifiques ont montré que TrkB et TrkC sont impliqués dans la croissance des cellules souches de tumeur cérébrale. Actuellement, aucun des médicaments qui ciblent TrkB et TrkC n'ont été utilisés comme traitements du cancer du cerveau. Les chercheurs espèrent que ces résultats pourraient encourager le développement de médicaments qui ciblent à la fois les cellules souches et les parties les plus différenciées de la tumeur au cerveau et entraîner des thérapies plus efficaces.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Dim 11 Jan 2015 - 16:10

Le glioblastome est le cancer du système nerveux le plus fréquent. Alors qu’aucune avancée scientifique concernant cette maladie n’avait été signalée depuis 10 ans, un traitement porteur d’espoir a été présenté au dernier congrès de neuro-oncologie à Miami, rapporte Le Figaro.

Ce cancer, dont la survie moyenne des patients est d’environ un an, touche près de 3 000 personnes en France chaque année. Grâce à la technique du Tumor Treating Field (TTF), basée sur l’application de courant électrique sur le cerveau des malades, associée à la chimiothérapie après chirurgie et radiothérapie, augmente la durée de survie globale de 43% des patients à deux ans. En effet, le courant électrique freine la progression du cancer.

Un dispositif difficile à porter

Une étude menée par la société Novocure dans 12 pays, dont la France, et concernant 700 patients a été lancée en 2010. L’Agence américaine des produits de santé (FDA) a demandé une publication des résultats à la mi-parcours pour avoir une idée de l’efficacité du traitement. Les données des 315 premiers patients prouvent une tolérance et une efficacité encourageantes.

Si certains malades ont été effrayés par le dispositif à mettre en place, à savoir des électrodes fixées sur le crâne, à changer tous les trois jours, et reliées à un générateur de 3 kg à porter non-stop, d’autres ont apprécié le côté non médicamenteux de cette technique. Les médecins restent toutefois prudents car seuls les malades sans troubles cognitifs ou moteurs peuvent bénéficier du TTF. Davantage d’informations seront disponible au moment de la publication des résultats définitifs, fin 2016 ou courant 2017.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Lun 8 Sep 2014 - 20:36

Jusqu’ici, les tumeurs dues au glioblastome étaient extrêmement difficiles à traiter chirurgicalement car elles compriment les tissus du cerveau produisant des dommages au fur et à mesure qu’elles grossissent. La chimiothérapie et la radiothérapie se révèlent souvent inefficaces et le temps moyen de survie est d’un peu plus d’un an. Seulement 10% des patients atteints de glioblastome sont toujours en vie cinq ans après le diagnostic.

Ces chercheurs du laboratoire du Docteur Rotem Karni ont montré que l’épissage – processus par lequel les éléments de l’ARN (acide ribonucléique) se séquencent – opère de manière différente lorsqu’une personne est atteinte du cancer sous l’influence du gène hnRNP A2/B1.

L’étude a été menée sur des souris de laboratoire auxquelles ont été injectées des cellules cancéreuses de glioblastomes. Suite à ces injections, les souris ont développé de grosses tumeurs, mais lorsque les chercheurs ont réduit les niveaux du gène de la protéine, hnRNP A2/B1, avant l’injection des cellules cancéreuses, les souris ont alors développé soit des petites tumeurs soit aucune tumeur.

Ces recherchent montrent donc que le gène hnRNP A2/B1 est un oncogène responsable de la mutation de cellules saines en cellules cancéreuses et intervient directement dans le développement du glioblastome. Le Docteur Rotem Karni confirme que “la régulation des niveaux de hnRNP A2/B1 dans les cellules de glioblastome doit être considérée comme une nouvelle stratégie pour le traitement d’un glioblastome”. Les chercheurs tentent maintenant de déterminer quels gènes sont régulés par hnRNP A2/B1.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Lun 18 Aoû 2014 - 16:14

Research led by the Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO) evidence the most conclusive preclinical results to-date validating Myc inhibition as a therapeutic strategy in glioma -- a highly agressive tumor type that notoriously outsmarts current anti-cancer therapies. The study led by Laura Soucek, Principal Investigator of VHIO´s Mouse Models of Cancer Therapies Group, published in Nature Communications, not only represents an important step forward in ultimately providing brain glioma patients with new therapeutic avenues, but also reveals new insights into the biology of Myc that could further impact on its therapeutic potential.

In a study published last year, the group succeded in eradicating lung tumors in transgenic mice by adopting the same strategy involving the expression of Omomyc, a Myc inhibitor designed by Soucek. They also confirmed that there were no side effects post-administration of repeated and long-term treatment. Importantly, there was no evidence of resistance to therapy -- one of the greatest challenges in the treatment of cancer. These results therefore confirmed Myc inhibition as a sound and effective therapeutic strategy for the development of novel cancer drugs.

Soucek and her group were to raise the bar yet higher. Firstly, the focus on gene expression-based therapy under experimental study progressed and re-programed on the development of an administrable Omomyc-based drug. Second, the group continued to show the efficacy of Myc inhibition across different tumors and, above and beyond transgenic models, they showed the same success in human tumors using a technique that transfers human cancer cells to immunodeficient mice. "Upon reporting initial results at preclinical level, our main concern was how do demonstrate these findings in human tumors," says Laura Soucek. "Firstly, we focused on how they could apply to other tissues and other more aggressive tumor types for which there are no effective treatments, whereby an ´Omomyc solution´ could make all the difference. We also aimed to reveal new insights into the mechanism of action of Omomyc in tumor cells." It seems that Soucek's group has now found answers to all these questions. "All our efforts must now concentrate on finding a means for its pharmacological administration. Based on our research currently underway, we have every reason to be optimistic" asserts Soucek.

A novel therapy for the most common and aggressive brain tumor

After four years´ exhaustive research, these latest results bring more good news and with them, preclinical Myc inhibition has also been validated as a therapeutic strategy against astrocytoma, a type of glioma, in vivo in mouse models and in vitro in stem cells of these tumors. In these models, which develop advanced brain tumors with clear neurological symptoms, treatment with the Omomyc transgene drastically reduces tumors and improves the associated symptoms until the mouse recovers and starts to act completely normally. Mice treated with Omomyc survived, whereas those without, did not. "We did not stop there," explains Soucek, "we applied therapy with Omomyc to both human glioblastoma cell lines and mice with patient-derived tumor xenografts that faithfully recapitulate human tumors." The therapeutic impact of Omomyc lies in its structure, which is similar to that of Myc, making it possible to block the transcription of genes controlled by this protein. Myc inhibition leads to "defects" in tumor cells and often results in their death by inducing mitotic aberrations, thus halting normal cell division.

"Our results undoubtedly show that Myc inhibition is effective in mouse tumors and, more notably, in human glioma." she explains. The group has demonstrated the additional therapeutic potential of Omomyc thanks to their clinically orientated approach aimed against the most common and aggressive primary tumor to affect the adult central nervous system -- glioblastoma, for which there is a critical call to improve current therapies which are largely ineffective. "This is the very first time that the use of Omomyc in human tumor specimens have been validated. We have also confirmed that Myc inhibition is effective against the tumor once it has developed, acts against tumor initiating cells, and prevents them from dividing, proliferating and forming the tumor again." continues Dr. Soucek.

Mitotic catastrophe as the therapeutic mechanism of Myc inhibition

The Myc protein plays an important role in regulating gene transcription, controlling the expression of up to 15% of human genes. It is also implicated in cellular proliferation, differentiation and apoptosis (programmed cell death which is necessary for tissue regeneration and the elimination of damaged cells). However, alterations in this protein trigger uncontrolled cell proliferation, which can result in cancers developing in different tissues. Myc deregulation is actually found in most tumors including cancer of the cervix, breast, colon, lung, pancreas, and stomach.

Brain tumors can now be added to this list of potential tumors that can be targeted with Myc inhibition.

At the cellular level, we now know more about its mechanism of action. Regardless of the experimental system used, Myc inhibition reduces proliferation and increases cell death. "Importantly, the cells we treated with Omomyc went crazy. They showed problems with cell proliferation, with aberrant mitosis and the formation of cells with many nuclei that then died through mitotic catastrophe, that is, due to the inability to divide properly" explains Laura Soucek. "If we do not allow Myc to function normally, tumor cells cannot divide efficiently." she affirms. Myc is not deregulated in healthy cells, hence, its inhibition does not generate any significant side effects that might limit the use of this therapy.

To conclude, Myc inhibition as a therapeutic strategy against brain tumors opens up new avenues signposting fresh hope and improved, more effective therapies for patients. Soucek and her team are consequently concentrating on translating their findings to the clinic. Preliminary results show promise.


Les recherches menées par l'Institut Vall d'Hebron d'oncologie (VHIO) apportent la preuve des résultats précliniques les plus concluantes à ce jour pour valider l'inhibition de Myc comme une stratégie thérapeutique dans les gliomes - un type de tumeur très agressive qui déjoue notoirement les thérapies anticancéreuses actuelles. L'étude menée par Laura Soucek, chercheuse principale contre le cancer sur des modèles de souris VHIO, publiée dans Nature Communications, non seulement représente une étape importante devant ultimement fournir aux patients avec un caner du cerveau (gliome) de nouvelles avenues thérapeutiques, mais révèle aussi de nouvelles perspectives sur la la biologie de Myc qui pourraient favoriser impact sur son potentiel thérapeutique.

Dans une étude publiée l'année dernière, le groupe a succédé dans l'éradication des tumeurs pulmonaires chez des souris transgéniques en adoptant la même stratégie impliquant l'expression de Omomyc, un inhibiteur de Myc conçu par Soucek. Ils ont également confirmé qu'il n'y avait pas d'effets secondaires après l'administration d'un traitement répété et à long terme. Fait important, il n'y avait pas de preuve d'une résistance au traitement - l'un des plus grands défis dans le traitement du cancer. Ces résultats confirment donc que l'inhibition Myc semble une stratégie thérapeutique efficace pour le développement de nouveaux médicaments contre le cancer.

Soucek et son groupe essayaient d'élever encore plus haut la barre. En premier lieu, ilfallait faire le ficus sur la mise au point du traitement à base de l'expression du gène et l'étude expérimentale a progressé et re-programmer sur le développement d'un médicament à base d'Omomyc administrable. Deuxièmement, le groupe a continué à montrer l'efficacité de l'inhibition de Myc dans différentes tumeurs et, au-delà des modèles transgéniques, ils ont montré le même succès dans les tumeurs humaines en utilisant une technique qui permet de transférer des cellules cancéreuses humaines à des souris immunodéficientes. "Lors de la présentation des résultats initiaux au niveau préclinique, notre principale préoccupation était de savoir comment ces résultats seraient atteints dans les tumeurs humaines," dit Laura Soucek. «Tout d'abord, nous nous sommes concentrés sur la façon dont ils pourraient s'appliquer à d'autres tissus et d'autres types de tumeurs plus agressives pour lesquelles il n'existe aucun traitement efficace, par laquelle un solution''Omomyc pourrait faire toute la différence. Nous avons également cherché à révéler de nouvelles informations sur le mécanisme de l'action de Omomyc dans les cellules tumorales. "Il semble que le groupe Soucek a trouvé des réponses à toutes ces questions. «Tous nos efforts doivent maintenant se concentrer sur la recherche d'un moyen pour l'administration pharmacologique. Basé sur notre recherche en cours, nous avons toutes les raisons d'être optimiste" affirme Soucek.

Un nouveau traitement pour la tumeur au cerveau la plus fréquente et la plus agressive

Après quatre years de recherches exhaustives, ces derniers résultats sont encore de bonnes nouvelles et avec elles, l'inhibition de Myc préclinique a également été validée comme une stratégie thérapeutique contre l'astrocytome, un type de gliome, in vivo dans des modèles de souris et in vitro dans les cellules souches de ces tumeurs. Dans ces modèles, qui développent des tumeurs cérébrales avancées avec des symptômes neurologiques clairs, le traitement par le transgène Omomyc réduit considérablement les tumeurs et améliore les symptômes associés jusqu'à ce que la souris récupère et commence à agir tout à fait normalement. Les souris traitées avec Omomyc ont survécues, tandis que ceux qui n'ont pas été traitées, non. "Mais on ne s'arrête pas là», explique Soucek, "nous avons appliqué un traitement par Omomyc de deux lignées cellulaires de glioblastome humain et la souris avec xénogreffes de tumeurs provenant de patients qui répliquent fidèlement les tumeurs humaines." L'effet thérapeutique de Omomyc réside dans sa structure, qui est similaire à celle de Myc, ce qui permet de bloquer la transcription de gènes contrôlés par cette protéine. L'inhibition de Myc conduit à des «défauts» dans les cellules tumorales et conduit à leurs morts en induisant des aberrations mitotiques, de la division cellulaire normale ainsi stopper.

"Nos résultats montrent sans aucun doute que l'inhibition Myc est efficace dans les tumeurs de la souris et, plus particulièrement, dans le gliome humain." elle explique. Le groupe a démontré le potentiel thérapeutique supplémentaire de Omomyc grâce à leur approche clinique orientée dirigée contre la tumeur primaire la plus courante et agressive pour affecter le système nerveux central adulte - le glioblastome, pour lesquelles la demande est sérieuse afin d'améliorer les thérapies actuelles, qui sont largement inefficaces. «C'est la première fois que l'utilisation de Omomyc dans des échantillons de tumeurs humaines ont été validées. Nous avons également confirmé que l'inhibition de Myc est efficace contre la tumeur une fois qu'elle s'est développée, elle agit contre les cellules tumorales initiales, et les empêche de se diviser, de proliférer et de former la tumeur à nouveau poursuit le Dr Soucek.

Catastrophe mitotique que le mécanisme thérapeutique de l'inhibition Myc

La protéine Myc joue un rôle important dans la régulation de la transcription du gène, contrôlant l'expression de jusqu'à 15% des gènes humains. Elle est également impliquée dans la prolifération cellulaire, la différenciation et l'apoptose (mort cellulaire programmée qui est nécessaire pour la régénération des tissus et l'élimination des cellules endommagées). Toutefois, des modifications de cette protéine entraînent une prolifération cellulaire non contrôlée, ce qui peut conduire à des cancers dans différents tissus. La dérégulation de Myc est en fait présente dans la plupart des tumeurs, notamment le cancer du col de l'utérus, du , du , du , du et de l'estomac.

Les tumeurs cérébrales peuvent maintenant être ajoutées à cette liste de tumeurs potentielles qui peuvent être ciblés par inhibition Myc.

Au niveau cellulaire, nous en savons maintenant plus sur son mécanisme d'action. Quel que soit le système expérimental utilisé, l'inhibition de la prolifération et la réduction de Myc augmente la mort cellulaire. "De façon iportante, les cellules, que nous avons traité avec Omomyc sont devenus folles. Elles ont montré des problèmes avec la prolifération cellulaire, la mitose aberrante et la formation des cellules avec de nombreux noyaux puis sont mortes par catastrophe mitotique, en raison de l'impossibilité de diviser correctement», explique Laura Soucek. "Si nous ne permettons pas Myc de fonctionner normalement, les cellules tumorales ne peuvent pas se diviser de manière efficace." affirme-t-elle. Myc n'est pas dérégulée dans les cellules saines, en conséquence, son inhibition ne produit pas d'effets secondaires significatifs qui pourraient limiter l'utilisation de cette thérapie.

Pour conclure, l'inhibition Myc comme une stratégie thérapeutique contre les tumeurs du cerveau ouvre de nouvelles voies jalonnant un nouvel espoir et l'amélioration de thérapies plus efficaces pour les patients. Soucek et son équipe sont donc concentrés sur la traduction de leurs résultats à la clinique. Les résultats préliminaires sont prometteurs.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Dim 27 Juil 2014 - 5:41

Regina Golan-Gerstl, post-doctorante de l’Ecole Médicale Hadassa de l’Université Hébraïque de Jérusalem a identifié la protéine génique impliquée dans le développement du “glioblastome” qui est la forme la plus courante et la plus agressive des cancers du cerveau chez l’adulte.

Jusqu’ici, les tumeurs dues au glioblastome étaient extrêmement difficiles à traiter chirurgicalement car elles compriment le ou les tissus du cerveau produisant des dommages au fur et à mesure qu’elles grossissent. La chimiothérapie et la radiothérapie se révèlent souvent inefficaces et le temps moyen de survie est d’un peu plus d’un an. Seulement 10% des patients atteints de glioblastome sont toujours en vie cinq ans après le diagnostic.

Regina Golan-Gerstl qui travaille dans le laboratoire du Docteur Rotem Karni, a montré que l’épissage – processus par lequel les éléments de l’ARN (acide ribonucléique) se séquencent – opère de manière différente lorsqu’une personne est atteinte du cancer sous l’influence du gène hnRNP A2/B1.

L’étude a été menée sur des souris de laboratoire auxquelles ont été injectées des cellules cancéreuses de glioblastomes. Suite à ces injections, les souris ont développé de grosses tumeurs, mais lorsque les chercheurs ont réduit les niveaux du gène de la protéine, hnRNP A2/B1, avant l’injection des cellules cancéreuses, les souris ont alors développé soit des petites tumeurs soit aucune tumeur. Aucune d’entre elles n’a développé de grosses tumeurs.

Ainsi, le hnRNP A2/B1 serait un oncogène responsable de la mutation de cellules saines en cellules cancéreuses et serait même le gène contribuant directement au développement du glioblastome. Cette découverte laisse entrevoir de nouveaux traitements. Le Docteur Rotem Karni confirme que “la régulation des niveaux de hnRNP A2/B1 dans les cellules de glioblastome doit être considérée comme une nouvelle stratégie pour le traitement d’un glioblastome”. Les chercheurs tentent maintenant de déterminer quels gènes sont régulés par hnRNP A2/B1. Rotem Karni explique que dans une précédente étude portant sur des cellules cancéreuses du cerveau et du sein avec “effet de choc” sur le hnRNP A2 : “nous avons identifié les principaux gènes impliqués de manière importante dans le développement et la résistance du cancer”, ainsi que des gènes qui indiquent la prolifération du cancer ou la suppression des tumeurs.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Lun 7 Juil 2014 - 12:18

Scientists at the Montreal Neurological Institute and Hospital, McGill University and McGill University Health Centre have shown that a member of the protein family known as SUMO (small ubiquitin-like modifier) is a key to why tumour cells multiply uncontrollably, especially in the case of glioblastoma. The SUMO family proteins modify other proteins and the SUMOylation of proteins are critical for many cellular processes. Identifying SUMO's role in the cancer cell growth will lead to a new strategy for glioblastoma treatment.

Des scientifiques de Montréal ont démontré qu'un membre de la famille de la protéine connue comme SUMO est une clé de la multiplication incontrôlable des cellules spécialement dans le cas du glioblastome. La famille de la protéine SUMO modifie les autres protéines et c'est un processus important dans plusieurs cellules. Identifier le rôle de SUMO dans la croissance de la cellule cancéreuse conduira à une nouvelle stratégie de traitement pour le glioblastome.

The molecular mechanisms that control cancer growth through cell cycle progression, involve a whole host of proteins and many aspects of this complex process are still unknown. One group of proteins termed cyclin-dependent kinases (CDKs) drive the cell cycle; yet, it is unclear why the cancer cells maintain a large amount of CDK proteins.

Le mécanisme moléculaire qui contrôle la croissance du cancer à travers le cycle de la cellule implique beaucoup de protéines et plusieurs aspects de processus complexes sont encore inconnus.
Le groupe des protéines CDKs dirige le cycle de la cellule mais ce n'est pas claire pourquoi les cellules maintiennnet un si grand groupe de protéines CDKs.

"In investigation of the cell cycle of human glioblastoma, we uncovered that CDK6 is modified by SUMO1.CDK6 sumoylation inhibits its degradation and thus stabilizes CDK6 protein in the cancer," says Dr. Anita Bellail, a researcher at the Montreal Neurological Institute and Hospital, McGill University and McGill University Health Centre, and lead author on the paper published in Nature Communications. Co-authors on the paper include Jeffrey J. Olson of the Department of Neurosurgery at Emory University and Chunhai "Charlie" Hao, Department of Pathology, Montreal Neurological Institute and Hospital at McGill University and McGill University Health Centre.

"En investiguant le cycle de la cellules du glioblastome, nous avons découvert que la CDK6 est modifiée par SUMO1.CDK6 ce qui inhibe sa dégradation et stabilise l aprotéine CDK6 dans le cancer" dit Anita Bellail.

"We found that CDK6 sumoylation is required for the renewal and growth of the cancer stem cells in glioblastoma. Inhibition of SUMO1 eliminates the stem cells and suppresses the cancer progression."

"Nous avons découvert que CDK6 est reuqis pour le renouvellment et la croissance des cellules souches cancéreuses dans le glioblastome. Inbiter SUMO1 élimine les cellules souches cancéreuses et supprime
la progression du cancer.

Their finding adds concrete evidence to recent studies examining sumoylation pathways in human cancer development and progression. With the new understanding of how SUMO affects the cell cycle in cancer stem cells, this group of scientists are currently screening for SUMO1 targeted new drugs for the treatments of human glioblastoma.

Leur découverte ajoute une preuve concrète aux récentes études qui examinent les chemins cellulaires de la sumoylation dans le développement du cancer et sa progression. Avec cette nouvelle compréhension de comment SUMO affecte le cycle de la cellule souche cancéreuse , ce groupe de scientifique sont couramment en recherche pour de nouveaux médicament pour cibler SUMO1 pour le traitement du glioblastome.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Sam 8 Mar 2014 - 9:19

Researchers at the University of California, San Diego School of Medicine have discovered that FDA-approved anti-psychotic drugs possess tumor-killing activity against the most aggressive form of primary brain cancer, glioblastoma. The finding was published in this week's online edition of Oncotarget.

The team of scientists, led by principal investigator, Clark C. Chen, MD, PhD, vice-chairman, UC San Diego, School of Medicine, division of neurosurgery, used a technology platform called shRNA to test how each gene in the human genome contributed to glioblastoma growth. The discovery that led to the shRNA technology won the Nobel Prize in Physiology/Medicine in 2006.

"ShRNAs are invaluable tools in the study of what genes do. They function like molecular erasers," said Chen. "We can design these 'erasers' against every gene in the human genome. These shRNAs can then be packaged into viruses and introduced into cancer cells. If a gene is required for glioblastoma growth and the shRNA erases the function of that gene, then the cancer cell will either stop growing or die."

Chen said that one surprising finding is that many genes required for glioblastoma growth are also required for dopamine receptor function. Dopamine is a small molecule that is released by nerve cells and binds to the dopamine receptor in surrounding nerve cells, enabling cell communication.

Abnormal dopamine regulation is associated with Parkinson's disease, schizophrenia, and Attention Deficit Hyperactivity Disorder. Because of the importance of dopamine in these diseases, drugs have been developed to neutralize the effect of dopamine, called dopamine antagonists.

Following clues unveiled by their shRNA study, Chen and his team tested the effects of dopamine antagonists against glioblastoma and found that these drugs exert significant anti-tumor effects both in cultured cells and mouse models. These effects are synergistic when combined with other anti-glioblastoma drugs in terms of halting tumor growth.

"The anti-glioblastoma effects of these drugs are completely unexpected and were only uncovered because we carried out an unbiased genetic screen," said Chen.

"On the clinical front, the finding is important for two reasons," said Bob Carter, MD, PhD, chairman of UC San Diego, School of Medicine, division of neurosurgery. "First, these drugs are already FDA-cleared for human use in the treatment of other diseases, so it is possible these drugs may be re-purposed for glioblastoma treatment, thereby bypassing years of pre-clinical testing. Second, these drugs have been shown to cross the blood-brain barrier, a barrier that prevents more than 90 percent of drugs from entry into the brain."


Des chercheurs de l'Université de Californie ont découvert que les médicaments anti- psychotiques approuvés par la FDA possèdent une activité anti-tumorales contre la forme la plus agressive de cancer du cerveau primaire, le glioblastome. La découverte a été publiée dans l'édition en ligne de cette semaine de Oncotarget .

L'équipe de scientifiques , dirigée par le chercheur principal , Clark C. Chen, a utilisé une plate-forme technologique appelée shARN pour tester la façon dont chaque gène dans le génome humain contribue à la croissance du glioblastome. La découverte qui a mené à la technologie shRNA a remporté le prix Nobel de physiologie/médecine en 2006 .

"Les ShRNA sont des outils précieux dans l'étude de ce que les gènes font. Ils fonctionnent comme des effaceurs moléculaires ", a déclaré Chen . " Nous pouvons concevoir ces" gommes "contre chaque gène dans le génome humain. Ces ARNsh peuvent ensuite être introduits dans des virus et puis dans des cellules cancéreuses. Si un gène est nécessaire pour la croissance du glioblastome, le shRNA efface la fonction de ce gène, puis le cellule cancéreuse doit cesser de croître ou mourir. "

Chen dit que l'une constatation surprenante est que de nombreux gènes nécessaires à la croissance de glioblastome sont également nécessaires pour la fonction des récepteurs de la dopamine. La dopamine est une petite molécule qui est libérée par les cellules nerveuses et se lie au récepteur de la dopamine dans les cellules nerveuses environnantes , permettant une communication cellulaire.

La régulation de la dopamine anormale est associée à la maladie de Parkinson, la schizophrénie et le trouble d'hyperactivité du déficit d'attention. En raison de l'importance de la dopamine dans ces maladies, les médicaments ont été développés afin de neutraliser l' effet de la dopamine et des antagonistes de la dopamine.

Après indices dévoilés par leur étude shRNA , Chen et son équipe ont testé les effets de la dopamine antagonistes contre le glioblastome et a constaté que ces médicaments ont des effets antitumoraux significatifs à la fois dans les cellules cultivées et des modèles de souris . Ces effets sont synergiques lorsqu'il est combiné avec d'autres médicaments anti- glioblastome en termes de croissance et d'arrêt de la tumeur.

" Les effets anti- glioblastome de ces médicaments sont tout à fait inattendue et n'ont été découverts car nous avons effectué un crible génétique impartiale ", a déclaré Chen .

" Sur le plan clinique , la constatation est importante pour deux raisons ", a déclaré Bob Carter, président de l'UC San Diego School of Medicine, division de neurochirurgie . «D'abord, ces médicaments sont déjà approuvés par la FDA pour une utilisation humaine dans le traitement d'autres maladies, il est donc possible que ces médicaments peuvent être re -conçu pour le traitement d'un glioblastome, contournant ainsi des années d'essais pré-cliniques. Deuxièmement, ces médicaments ont été représenté à traverser la barrière hémato-encéphalique , une barrière qui empêche plus de 90 pour cent des médicaments d'entrer dans le ".

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Jeu 9 Jan 2014 - 10:22

Une tumeur GBM contient une combinaison complexe de différents types de cellules , notamment des cellules souches « analogue » qui sont capables d'initier la croissance des tumeurs du cerveau , même lorsqu'ils sont présents en très petit nombre . Ces cellules , appelées cellules tumorales du cerveau d'amorçage ( BTICs ) , sont soupçonnés d'être parmi les cellules qui peuvent ré- initier GBM si elles ne sont pas complètement éliminées par la chirurgie , la radiothérapie et la chimiothérapie . Ainsi, BTICs représentent une cible thérapeutique importante pour les stratégies de traitement de GBM .

«Nous voulions savoir comment BTICs dérivés d'un glioblasstome sont en mesure de lancer une tumeur dans le but ultime de prévenir la re-croissance de cette forme mortelle de cancer du cerveau», explique le Dr Stefano Stifani , neuroscientifique au Neuro et chercheur principal sur le papier . " Nous avons constaté que par l'altération de l'activité de deux facteurs de transcription (protéines qui contrôlent l'expression des gènes ) , appelés FOXG1 et TLE , nous pouvons réduire de façon significative la capacité de BTICs pour donner naissance à des tumeurs cérébrales . " Les chercheurs ont étudié la croissance des tumeurs du cerveau dans un modèle in vivo de souris à l'aide BTICs humains dérivés de gloiblastome. Cette approche fournit ce qu'on appelle un environnement in vivo qui ressemble de près les tumeurs d'origine du cerveau humain . La démonstration que les protéines de FOXG1 et TLE sont importantes pour la capacité de BTICs droits GBM dérivées tumeur formation a des implications à long terme parce FOXG1 et TLE contrôlent l'expression de nombreux gènes . Identifier les gènes dont l'expression est contrôlée par FOXG1 et TLE devrait fournir de plus amples informations sur les mécanismes impliqués dans la tumorigenèse GBM . À long terme , les chercheurs espèrent identifier plusieurs régulateurs importants , afin de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour nuire à la capacité tumorigène de BTICs .

"L'implication de facteurs de transcription FOXG1 et TLE dans la capacité de la tumeur formation de BTICs ouvre la porte à des stratégies possibles pour bloquer la croissance tumorale - une avancée majeure dans la lutte contre le GBM . "

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Lun 5 Aoû 2013 - 16:53

Aug. 5, 2013 — A team of researchers at the Herbert Irving Comprehensive Cancer Center at Columbia University Medical Center has identified 18 new genes responsible for driving glioblastoma multiforme, the most common -- and most aggressive -- form of brain cancer in adults.

Une équipe de chercheurs a identifié 18 nouveaux gènes responsables pour le glioblastome multiforme.

The study was published August 5, 2013, in Nature Genetics.

"Cancers rely on driver genes to remain cancers, and driver genes are the best targets for therapy," said Antonio Iavarone, MD, professor of pathology and neurology at Columbia University Medical Center and a principal author of the study.

Les cancers reposent sur les gènes qui les "drivent" pour rester des cancers et les ces gènes drivers sont les meilleurs cibles pour des thérapies.

"Once you know the driver in a particular tumor and you hit it, the cancer collapses. We think our study has identified the vast majority of drivers in glioblastoma, and therefore a list of the most important targets for glioblastoma drug development and the basis for personalized treatment of brain cancer."

Une fois que vous savez le driver d'une tumeur spécifique et que vous la frappez, le cancer s'effondre. Nous pensons que notre étude a identifié la vaste majorité des drivers pour le glioblastome et donc une liste des cibles les plsu importantes et une base pour faire des traitements personnalisés du cancer du

Personalized treatment could be a reality soon for about 15 percent of glioblastoma patients, said Anna Lasorella, MD, associate professor of pediatrics and of pathology & cell biology at CUMC.

Des traitements personnalisés pourront être bientôt une réalité pour 15 % des patients avec un glioblastome.

"This study -- together with our study from last year, Research May Lead to New Treatment for Type of Brain Cancer -- shows that about 15 percent of glioblastomas are driven by genes that could be targeted with currently available FDA-approved drugs," she said. "There is no reason why these patients couldn't receive these drugs now in clinical trials."

Cette étude et celle de l'annéepassé mises ensemble pourraient
conduire à un nouveau traitement pour ce type de cancer du
bec% des cancers du glioblastome pourront être ciblés par des médicaments déjà approuvés par la FDA. Il n'y a pas de raison pourquoi ces patients ne pourraient pas recevoir ces médicaments maintenant dans des essais cliniques

New Bioinformatics Technique Distinguishes Driver Genes from Other Mutations

In any single tumor, hundreds of genes may be mutated, but distinguishing the mutations that drive cancer from mutations that have no effect has been a longstanding problem for researchers.

The Columbia team used a combination of high throughput DNA sequencing and a new method of statistical analysis to generate a short list of driver candidates. The massive study of nearly 140 brain tumors sequenced the DNA and RNA of every gene in the tumors to identify all the mutations in each tumor. A statistical algorithm designed by co-author Raul Rabadan, PhD, assistant professor of biomedical informatics and systems biology, was then used to identify the mutations most likely to be driver mutations. The algorithm differs from other techniques to distinguish drivers from other mutations in that it considers not only how often the gene is mutated in different tumors, but also the manner in which it is mutated.

"If one copy of the gene in a tumor is mutated at a single point and the second copy is mutated in a different way, there's a higher probability that the gene is a driver," Dr. Iavarone said.

The analysis identified 15 driver genes that had been previously identified in other studies -- confirming the accuracy of the technique -- and 18 new driver genes that had never been implicated in glioblastoma.

Significantly, some of the most important candidates among the 18 new genes, such as LZTR1 and delta catenin, were confirmed to be driver genes in laboratory studies involving cancer stem cells taken from human tumors and examined in culture, as well as after they had been implanted into mice.

A New Model for Personalized Cancer Treatment

Because patients' tumors are powered by different driver genes, the researchers say that a complicated analysis will be needed for personalized glioblastoma treatment to become a reality. First, all the genes in a patient's tumor must be sequenced and analyzed to identify its driver gene.

"In some tumors it's obvious what the driver is; but in others, it's harder to figure out," said Dr.Iavarone.

Once the candidate driver is identified, it must be confirmed in laboratory tests with cancer stem cells isolated from the patient's tumor.

About 15 percent of glioblastoma driver genes can be targeted with currently available drugs, suggesting that personalized treatment for some patients may be possible in the near future. Personalized therapy for glioblastoma patients could be achieved by isolating the most aggressive cells from the patient's tumor and identifying the driver gene responsible for the tumor's growth (different tumors will be driven by different genes). Drugs can then be tested on the isolated cells to find the most promising candidate. In this image, the gene mutation driving the malignant tumor has been replaced with the normal gene, transforming malignant cells back into normal brain cells. Image: Anna Lasorella.

"Cancer stem cells are the tumor's most aggressive cells and the critical cellular targets for cancer therapies," said Dr. Lasorella. "Drugs that prove successful in hitting driver genes in cancer stem cells and slowing cancer growth in cell culture and animal models would then be tried in the patient."

Personalized Treatment Already Possible for Some Patients

For 85 percent of the known glioblastoma drivers, no drugs that target them have yet been approved.

But the Columbia team has found that about 15 percent of patients whose tumors are driven by certain gene fusions, FDA-approved drugs that target those drivers are available.

The study found that half of these patients have tumors driven by a fusion between the gene EGFR and one of several other genes. The fusion makes EGFR -- a growth factor already implicated in cancer -- hyperactive; hyperactive EGFR drives tumor growth in these glioblastomas.

"When this gene fusion is present, tumors become addicted to it -- they can't live without it," Dr. Iavarone said. "We think patients with this fusion might benefit from EGFR inhibitors that are already on the market. In our study, when we gave the inhibitors to mice with these human glioblastomas, tumor growth was strongly inhibited."

Other patients have tumors that harbor a fusion of the genes FGFR (fibroblast growth factor receptor) and TACC (transforming acidic coiled-coil), first reported by the Columbia team last year. These patients may benefit from FGFR kinase inhibitors. Preliminary trials of these drugs (for treatment of other forms of cancer) have shown that they have a good safety profile, which should accelerate testing in patients with glioblastoma.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Mar 21 Fév 2012 - 11:23

En étudiant les mécanismes impliqués dans le développement du glioblastome, une des principales tumeurs du , des chercheurs espagnols ont mis au jour une protéine, USP15, qui pourrait, à terme, être un cible thérapeutique de choix pour enrayer la progression de la maladie. C’est ce que révèle une étude publiée dans la revue Nature Medecine.

Joan Seoane et ses collègues de l’Institut d’oncologie de Vall d’Hebron en Espagne, ont découvert que la protéine USP15 stimulait le facteur de croissance TGFa. Ce dernier est un immunodépresseur qui permet à la tumeur d’échapper au système immunitaire et ainsi, de se développer sans encombre.

Par ailleurs, TGFa intervient aussi sur les vaisseaux sanguins permettant la vascularisation de la tumeur et par conséquent, son expansion et la formation de métastases.

En empêchant la production d’USP15 sur un modèle de glioblastome humain, les chercheurs ont constaté que faute d’activation du TGFa, la tumeur ne se développait pas. Ainsi, il est tout à fait possible d’imaginer qu’un traitement agissant sur la production de la protéine USP15 pourrait, à terme, permettre de traiter efficacement ce type de cancer.

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Mar 31 Jan 2012 - 23:42

Une équipe de scientifiques internationale dirigée par l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (IR CUSM) a réalisé une percée majeure en génétique qui pourrait révolutionner, à l'avenir, les traitements de cancers pédiatriques. Les chercheurs ont découvert deux mutations génétiques responsables de près de 40 pour cent des glioblastomes chez l'enfant - une des formes les plus mortelles de cancer du qui ne répond pas aux traitements de chimiothérapie et de radiothérapie (La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. L'irradiation a pour but de détruire toutes les...). Ces mutations seraient impliquées dans la régulation (« Régulation » redirige ici. Pour les autres significations, voir Régulation (homonymie) ) de l'ADN, ce qui expliquerait la résistance de la tumeur aux traitements traditionnels. Cette découverte pourrait avoir des implications importantes sur le traitement d'autres cancers. L'étude vient d'être publiée dans Nature.

Les chercheurs ont pu, grâce aux connaissances et à la technologie (Le mot technologie possède deux acceptions de fait Smile avancée du Centre d'innovation Génome Québec et Université (Une université est un établissement d'enseignement supérieur dont l'objectif est la production du savoir (recherche), sa conservation et sa transmission (études supérieures). Peirce[1], un philosophe américain a défini 1891...) McGill, identifier deux mutations dans un gène primordial: l'histone H3.3. Ce gène, l'un des gardiens de notre patrimoine génétique, est un élément clé lors de la modulation de l'expression de nos gènes. "Ces mutations empêchent les cellules de se différencier normalement et aident à protéger l'information génétique de la tumeur, la rendant moins sensible aux traitements de chimiothérapie et de radiothérapie", nous explique la docteure Jabado, hématologue-oncologue pédiatre à L'Hôpital de Montréal (Montréal est à la fois région administrative et métropole du Québec[2]. Cette grande agglomération canadienne constitue un centre majeur du commerce, de l'industrie, de la culture, de la finance et des affaires...) pour enfants du Centre universitaire de santé McGill (CUSM) et principale chercheuse de l'étude.

"Cette recherche (La recherche scientifique désigne en premier lieu l’ensemble des actions entreprises en vue de produire et de développer les connaissances scientifiques. Par extension...) explique l'inefficacité des traitements traditionnels utilisés contre les cancers chez les enfants et les adolescents. Nous ne frappions pas à la bonne porte !" livre la docteure Jabado, également professeure agrégée de pédiatrie à l'Université McGill. "On sait aujourd'hui que le glioblastome de l'enfant est dû à des mécanismes moléculaires différents de celui de l'adulte et ne doit pas être considéré ni traité de la même façon. Plus important encore, nous savons maintenant où concentrer nos efforts et nos traitements au lieu de travailler dans le noir."

Une régulation inappropriée de ce gène a été observée dans d'autres cancers tels le cancer du colon, du pancréas, le lymphome, la leucémie et le cancer neuroendocrinien. En conséquence, de futures recherches pourraient permettre de trouver de meilleurs traitements pour ces maladies. "Ce qui rend cette recherche unique, c'est que pour la première fois, on identifie une mutation chez l'Homme dans un des gènes les plus importants du système de protection et de régulation de notre information génétique", explique la docteure Jabado. "C'est la preuve irréfutable que notre génome, s'il se trouve modifié, peut conduire à des cancers et probablement à d'autres maladies. Ce que la génomique nous a montré aujourd'hui n'est que le commencement."

"Génome Québec est fière d'avoir contribué à un projet (Un projet est - dans un contexte professionnel - une aventure temporaire entreprise dans le but de créer un produit ou un service unique:) dont les résultats auront un impact probant dans le traitement du glioblastome pédiatrique," souligne le président-directeur général de Génome Québec, Marc LePage. "L'apport exceptionnel des experts en génomique ainsi que des nouvelles technologies de séquençage, mis à disposition par le Centre d'innovation Génome Québec et Université McGill dans le projet de la docteure Jabado, constitue une preuve de plus que la génomique est devenue un vecteur (En mathématiques, le vecteur est un objet véhiculant plus d'information que les nombres usuels, ou scalaires, et sur lequel on peut effectuer des opérations simples.) incontournable dans le développement et l'innovation en recherche médicale. Je tiens, en ce sens, à saluer l'excellence des équipes impliquées dans cette étude et le modèle de collaborations interdisciplinaires qui a été mis en oeuvre."

"Le potentiel autour de la médecine (La médecine est une science, un art, et une technique dont l'objet est à la fois l'étude du corps humain et de son fonctionnement, ainsi que la conservation et le rétablissement de la santé. Appliquée aux...) personnalisée est remarquable pour plusieurs domaines en santé, tels que les infections, les maladies rares et le cancer. Des chercheurs, comme ceux de cette équipe, jouent un rôle vital en transposant ces découvertes, au niveau clinique, par les soins aux patients", ajoute la professeure Morag Park, directrice scientifique (Un scientifique est une personne qui se consacre à l'étude d'une science ou des sciences et qui se consacre à l'étude d'un domaine avec la rigueur et les méthodes scientifiques.) de l'Institut du cancer des IRSC. "Grâce aux avancements en recherche comme celui-ci, il y a maintenant davantage d'accent mis sur l'utilisation de l'information génétique dans la prise de décisions cliniques. Nous félicitons la docteure Jabado et son équipe pour ces résultats."

Les tumeurs du cerveau sont la première cause de décès chez l'enfant par cancer en Europe (L’Europe est considérée comme un continent ou une partie de l’Eurasie (péninsule occidentale), voire de l’Eurafrasie, selon le point de vue. Elle est parfois qualifiée de « Vieux Continent »...) et en Amérique du Nord (Le nord est un point cardinal, opposé au sud.). Le glioblastome chez l'enfant et l'adolescent reste mortel et les chances d'en guérir sont nulles. Chaque année (Une année est une unité de temps exprimant la durée entre deux occurrences d'un évènement lié à la révolution de la Terre autour du Soleil.), au Canada, 200 enfants décèdent de ce type de cancer. La plupart des enfants décède au cours des deux années suivant le diagnostic (Le diagnostic (du grec δι?γνωση, diágnosi, à partir de δια-, dia-, „par, à travers, séparation, distinction“ et γν?ση, gnósi,...), indépendamment du traitement

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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Lun 30 Jan 2012 - 16:24

(Jan. 30, 2012) — An international research team led by the Research Institute of the McGill University Health Centre (RI MUHC) has made a major genetic breakthrough that could change the way pediatric cancers are treated in the future. The researchers identified two genetic mutations responsible for up to 40 per cent of glioblastomas in children -- a fatal cancer of the brain that is unresponsive to chemo and radiotherapy treatment. The mutations were found to be involved in DNA regulation, which could explain the resistance to traditional treatments, and may have significant implications on the treatment of other cancers.

Des chercheurs de McGill ont fait une découverte majeure qui pourrait changer la façon dont les cancers pédiatriques sont traités dans le futur. Les chercheurs ont identifié 2 mutations génétiques responsable pour 40% des glioblastomes chez les enfants. Les mutations sont responsables de la régulation de l'adn ce qui pourrait expliquer la résistance aux médicaments traditionnels et pourraient avoir des implications profondes pour le traitement d'autres cancers.

The study was published this week in the journal Nature.

Using the knowledge and advanced technology of the team from the McGill University and Génome Québec Innovation Centre, the researchers identified two mutations in an important gene known as the histone H3.3. This gene, one of the guardians of our genetic heritage, is key in modulating the expression of our genes. "These mutations prevent the cells from differentiating normally and help protect the genetic information of the tumor, making it less sensitive to radiotherapy and chemotherapy," says Dr. Nada Jabado, hematologist-oncologist at The Montreal Children's Hospital of the McGill University Health Centre (MUHC) and principal investigator of the study.

Utilisant la connaissance et la technologie avancée de l'équipe de chercheurs de McGill et de Génome Québec, les chercheurs ont identifié ces deux mutations sur un gène important connu sous le nom de histone H3.3. Ce gène, un des gardiens de l'héritage génétique est important dans la modulation de l'expression des gènes. Ces mutations empêchent les cellules de se différencier normalement et aident à protéger l'information génétique de la tumeur, la rendant moins sensible à la radiothérapie et de la chimio.

"This research helps explain the ineffectiveness of conventional treatments against cancer in children and adolescents -- we've been failing to hit the right spot," says Dr. Jabado, who is also an Associate Professor of Pediatrics at McGill University. "It is clear now that glioblastoma in children is due to different molecular mechanisms than those in adults, and should not be treated in the same way. Importantly, we now know where to start focusing our efforts and treatments instead of working in the dark."

"Cette recherche explique l'inefficacité des traitements conventionnels contre le cancer chez les enfants et les adolescents. Nous ne frappions pas au bon endroit. C'est claire maintenant que le glioblastome chez les enfants est dû à d'autres mécanismes moléculaires que ceux chez les adultes et ne devraient pas être traité de la même manière. Nous savons maintenant ou faire porter nos efforts."

Inappropriate regulation of this gene has been observed in other cancers such as colon, pancreatic, lymphoma, leukemia and pancreatic neuroendocrine cancer, and future research could therefore reveal improved treatments for these diseases. "What is significant here is that for the first time in humans we have identified a mutation in one of the most important genes that regulates and protects our genetic information. This is the irrefutable proof that our genome, if modified, can lead to cancer and probably other diseases. What genomics has shown us today is only the beginning," says Dr. Jabado.

Une régulation inappropriée de ce gène a été observé aussi dans d'autres cancers lymphome er le cancer du neuroendocrinal et des recherches futures pourraient trouver des traitements améliorés pour ces maladies. Ce qui est signifiant ici c'est que pour la première fois chez les humains nous avons identifié une mutation dans un des gènes les plus importants qui régule et protège notre information génétique. C'est la preuve irréfutable que, si modifié, notre génome peut conduire au cancer et probablement à d'autres maladies. Et ce n'est que le commencement.


Dernière édition par Denis le Jeu 16 Aoû 2012 - 18:11, édité 2 fois
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MessageSujet: Re: Nouvelle cible pour le glioblastome.   Mar 24 Jan 2012 - 23:33

(Jan. 18, 2012) — Brain cancer is hard to treat: it's not only strong enough to resist most chemotherapies, but also nimble enough to migrate away from radiation or surgery to regrow elsewhere.

Le cancer du est difficille à traiter, il n'est pas seulement assez fort pour résister à la plupart des thérapies mais aussi assez agile pour migrer loin des radiations ou de la chirurgie pour pouvoir recommencer à croitre ailleurs.

New research at the University of Colorado Cancer Center shows how to stop both.

Une nouvelle recherche de l'université du Colorado montre comment arrêtre ces deux manières pour le cancer de continuer à vivre.

Specifically, cells signal themselves to survive, grow, reproduce, and migrate. Two years ago, researchers at the CU Cancer Center showed that turning off a family of signals made brain cancer cells less robust -- it sensitized these previously resistant cells to chemotherapy.

Les cellules ont comme caractéristiques de survivre, croitre, se reproduire et migrer. Voici 2 ans les chercheurs ont montré que si on éteint une famille de signaux ça rend les cellules cancéreuses du cerveau moins robuste- cela les sensibilise à la chimio thérapie.

But the second major problem -- migration -- potentially remained.

Mais le deuxième problème, la migration, demeurait potentiellement.

"I thought, aha, I have this great way to treat this cancer, but needed to check that we weren't going to cause other problems. We wondered if turning off TAM family signaling would make brain cancer cells crawl away to a new spot where they might make new problems," says Amy Keating, MD, investigator at the CU Cancer Center and senior author of the study, recently published in the journal Nature: Oncogene.

"J'ai pensé, j'ai ce moyen extraordinaire de traiter le cancer mais j'ai besoin de vérifier que nous n'allons pas créer d'autres problèmes. On s'est demandé si éteindre le chemin cellulaire de la famille de signaux TAM pourrait faire que les cellules canécreuses s'échapperaient vers un autre endroit ou elles feraient de nouveaux problèmes." a dit Amy Keating

So Keating and colleagues went inside this TAM signaling family to explore how its members affect not only proliferation but migration. When they inhibited signaling through the other family member Axl, little changed (actually this was good: at least turning off this signaling pathway didn't promote cancer cell migration).

Les chercheurs ont explorer comment les membres de cette famille de signaux affectaient la prolifération et la migration des cellules. Quand ils ont inhiber les signaux d'un autre membre de la famille Axl, pas grand chose n'a changé (c'était bien ça n'encourageait pas la migration des cellules.)

But when Keating and colleagues turned off signaling through the Mer pathway, it was neither too hot nor too cold -- it was just right, and these affected cancer cells were not only more sensitive to chemotherapy, but also unable to escape to safer areas of the brain.

Mais quand Keating et ses collègues ont arrêtés le chemin cellulaire Mer cela devenait parfait, cela rendait les cellules cancéreuses sensibles à la chimio mais aussi cela les empêchaient de s'échapper vers d'autres zones du cerveau.

Currently glioblastoma multiforme affects 45,000 people in the United States every year, the majority of whom will not survive 14 months after diagnosis.

"This represents a new targeted therapy, offering a potential new direction that nobody's tried before," says Keating, assistant professor of pediatrics at the University of Colorado School of Medicine.

Cela représente une nouvelle thérapie ciblée qui offre une nouvelle direction qui personne n'a essayé avant.

After these extremely promising results with cell lines, Keating and colleagues are currently testing the technology in mice, after which all involved hope to move soon to human clinical trials.

Après ces résultats extremement prometteurs, Keating et ses collègues sont en train de tester cette technologie sur des souris. après quoi ils espérent y aller d'essais cliniques au plus vite.

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