Du platine contre le cancer.

A class of drugs used increasingly to help fight cancer may have the additional benefit of protecting the kidneys when packaged with the powerful chemotherapy agent cisplatin.

The nearly 40-year-old cisplatin can be a strong opponent against aggressive cancers, such as head and neck, ovarian and lung cancers.

But in more than 10 percent of patients, the drug, given intravenously for typically a handful of days, can also take a quick and potentially deadly toll on the kidneys, said Dr. Ganesan Ramesh, kidney pathologist at the Vascular Biology Center at the Medical College of Georgia at Augusta University and at the university's Cancer Center.

Ramesh and his colleagues have new laboratory evidence that histone deacetylase inhibitors, or HDAC inhibitors, can eliminate 80-90 percent of that kidney toxicity.

"Cisplatin is a very effective drug, and we don't want to stop using it," said Ramesh, corresponding author of the study in the journal Kidney International. "We want to reduce its toxicity to the normal tissue."

The super-busy kidneys filter the entire blood volume of the body every 20 minutes. A big part of their job is removing toxins for elimination in the urine and pushing back into the body valuables such as glucose and nutrients. The major problem with cisplatin is it can get stuck in the kidneys, where the platinum metal compounds the drug releases to kill a tumor can do serious harm. Inside the kidneys, the malingerer stimulates inflammation, DNA damage, free-radical production and cell death.

When MCG researchers gave HDAC inhibitors to mice receiving cisplatin, it dramatically suppressed the usual inflammation and cell death that follow cisplatin dosing alone.

Histones are the protein spools DNA wraps around, and histone deacetylase enables DNA to be wound tightly and regulates gene expression and protein function. One way HDAC inhibitors help fight cancer is by temporarily loosening DNA, increasing the expression of tumor-suppressing genes and making the tumor more vulnerable. Evidence that HDAC inhibitors also can protect kidneys following injury, led Ramesh to reason it was logical to pair these drugs with cisplatin.

Inside the kidneys, the researchers found HDAC inhibitors suppress inflammation and subsequent cell death. "You basically cut down the level of inflammation, which reduces the toxicity," Ramesh said.

They found at least one way HDAC inhibitors do this is by inducing a small anti-inflammatory molecule with a big name, AMWAP, or activated microglia/macrophage WAP domain protein.

In fact, when they just infused AMWAP with cisplatin, the kidneys were still protected. The AMWAP effect is a new finding about how HDAC inhibitors work, Ramesh said, and needs further study. But they suspect that HDAC typically silences potentially helpful AMWAP.

Preclinical next steps include also using their combination therapy in mice with grafts of human tumors, which are typically targeted by cisplatin.

Currently, physicians try to reduce cisplatin's negative impact by also giving a lot of intravenous fluids to help keep the drug from building up in the kidneys. At the first sign of kidney toxicity, patients may be taken off their cancer therapy to give their kidneys the opportunity to recover before resuming cancer treatment.

"It's a very dangerous situation," Ramesh said. "You want to save the life, but you also want to save the kidneys."

---

Une classe de médicaments utilisés de plus en plus pour aider à combattre le cancer peut avoir l'avantage supplémentaire de protéger les reins lorsqu'ils sont emballés avec le puissant cisplatine, un agent chimiothérapique.

Le cisplatine a près de 40 ans et peut être un adversaire fort contre les cancers agressifs, tels que le cancer de la tête et du , celui de l'  et les cancers du .

Mais dans plus de 10 pour cent des patients, le médicament, administré par voie intraveineuse pour généralement une poignée de jours, peut également prendre un péage rapide et potentiellement mortelle sur les reins, a déclaré M. Ganesan Ramesh.

Ramesh et ses collègues ont de nouvelles preuves de laboratoire que les inhibiteurs d'histone déacétylase, ou les inhibiteurs de HDAC, peuvent éliminer 80-90 pour cent de cette toxicité rénale.

"Le cisplatine est un médicament très efficace, et nous ne voulons pas cesser de l'utiliser», a déclaré Ramesh, auteur de l'étude dans la revue Kidney International correspondante. "Nous voulons réduire sa toxicité pour les tissus normaux."

Les reins sont des organes très occupés pour filtrer le total du volume sanguin toutes les 20 minutes. Une grande partie de leur travail consiste à éliminer les toxines pour l'élimination dans l'urine et repousser dans le corps les objets tels que le glucose et les nutriments. Le problème majeur avec le cisplatine est qu'il peut se coincer dans les reins, où les composés du métal de platine peuvent coller dans les riens et causer de graves dommages. A l'intérieur les reins, les composés du médicaments stimule l'inflammation, des lésions de l'ADN, la production de radicaux libres et la mort cellulaire.

Lorsque les chercheurs ont donné des inhibiteurs d'HDAC aux souris recevant le cisplatine, ils ont supprimé de façon spectaculaire l'inflammation et la mort cellulaire habituelle qui suivent la dose de  cisplatine.

Les histones sont des bobines de protéines enveloppés autour de l'adn, et les histone déacétylase permettent à l'Adn d'être enroulé étroitement et de réguler l'expression des gènes et la fonction des protéines. Une façon que les inhibiteurs d'HDAC aident à lutter contre le cancer est en desserrant temporairement l'ADN, ce qui augmente l'expression des gènes suppresseurs de tumeurs et rend la tumeur plus vulnérable. Le fait que les inhibiteurs d'HDAC peuvent également protéger les reins après une blessure, a conduit Ramesh à la raison, il était logique de jumeler ces médicaments avec le cisplatine.

A l'intérieur des reins, les chercheurs ont découvert des inhibiteurs d'HDAC qui inhibent l'inflammation et la mort cellulaire ultérieure. "En gros, vous réduisez le niveau de l'inflammation, ce qui réduit la toxicité», a déclaré Ramesh.

Ils ont trouvé au moins un inhibiteur d'HDAC pour faire cela en induisant une petite molécule anti-inflammatoire avec un grand nom, AMWAP, ou domaine de protéine microglie activée/macrophages WAP.

En fait, quand ils ont juste infusé AMWAP avec le cisplatine, les reins étaient encore protégés. L'effet de AMWAP est une nouvelle découverte sur la façon dont les inhibiteurs HDAC travail, Ramesh l'a dit, et a besoin d'une étude plus approfondie. Mais ils soupçonnent que HDAC taire généralement AMWAP potentiellement utiles.

Les prochaines étapes Précliniques comprennent également l'aide de leur thérapie de combinaison chez des souris avec des greffes de tumeurs humaines, qui sont généralement ciblés par le cisplatine.

Actuellement, les médecins tentent de réduire l'impact négatif de la cisplatine en donnant aussi beaucoup de liquides intraveineux pour aider à prévenir le médicament de bloquer les riens dans les reins. Au premier signe de toxicité rénale, les patients peuvent être mis en dehors de leur traitement de cancer pour donner à leurs reins la possibilité de récupérer avant de reprendre le traitement du cancer.

"C'est une situation très dangereuse", a déclaré Ramesh. "Vous voulez sauver la vie, mais vous voulez aussi pour sauver les reins."

Du platine contre le cancer

NOUVELOBS.COM | 16.07.2008 | 13:20
En injectant des atomes lourds comme le platine dans des tumeurs cancéreuses, il est possible d’augmenter très nettement l’efficacité d’une nouvelle forme de radiothérapie appelée hadronthérapie.


La radiothérapie est une technique de traitement contre le cancer qui vise à détruire les cellules tumorales par irradiation à l’aide d’un faisceau de rayons X. Le principe de l’hadronthérapie est similaire à ce détail près que ce ne sont plus des ondes électromagnétiques mais un bombardement de protons ou d’ions carbone qui est utilisé. Une différence de taille puisque ces particules déposent leur énergie dans les tissus en fin de parcours, là où les rayons X détruisent préférentiellement les cellules de surface. En jouant sur la vitesse des particules cette technique permet donc un meilleur ciblage des cellules cancéreuses. Une récente découverte pourrait finir de mettre sur le devant de la scène ce traitement original : l’injection de molécules contenant du platine dans les tumeurs augmente très significativement son efficacité (jusqu’à 50 % de cellules tuées en plus).

L’équipe franco-japonnaise qui a publié ces travaux, dans la revue International Journal of Radiation Biology, a repris une vieille idée de radiothérapie qui consistait à se servir d’atomes de platine pour améliorer les traitements conventionnels. « En réalité cela ne marchait pas bien en radiothérapie classique, mais l’excitation par des ions atomiques est beacoup plus efficace » s’enthousiasme Claude Le Sech, chercheur à l‘Université de Paris-Sud 11. La résistance de certaines cellules tumorales pourrait même être vaincue grâce à ce procédé. Il permet d’ores et déjà d’améliorer le ciblage et de réduire le nombre de séances nécessaires au traitement. « Quand on sait qu’une radiothérapie classique nécessite environ trente séances, ce serait un progrès considérable pour le confort des patients ». Seule ombre au tableau, la contention du platine au niveau des cellules cancéreuses, très perméables, est loin d’être parfaite. Les cellules saines ne sont donc toujours pas épargnées par le procédé.

Malgré ses promesses l’hadronthérapie reste aujourd’hui une solution marginale en raison de son coût élevé et de sa mise en œuvre complexe. Seul deux centres existent pour le moment en France (Nice, Orsay) pour environ 800 patients traités par an. Un troisième est en cours de réalisation à Lyon. Gageons que ces résultats encourageants favoriseront de nouvelles initiatives. Nous en avons grand besoin : avec 146 000 décès pour 320 000 nouveaux cas déclarés en 2005, le cancer reste la première cause de mortalité en France.



Tristan Vey
Sciences et Avenir.com
16/07/2008