Avancée significative dans le traitement du myélome multiple

The advent of successful monoclonal antibody therapy in the treatment of relapsed/refractory myeloma has dramatically improved the prognosis of patients for whom currently approved novel therapies have failed. In 2015, the approval of the combination of elotuzumab (Empliciti) with lenalidomide (Revlimid) and dexamethasone reflected the significant improvement of progression-free survival seen in patients with relapsed disease in the pivotal phase III Eloquent 2 study.

The accelerated approval of daratumumab (Darzalex) in the same year for the treatment of relapsed/refractory myeloma in patients whose disease had progressed despite treatment with both proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs was based upon clinical studies that demonstrated a favorable safety profile and encouraging efficacy in these heavily pretreated patients, with overall response rates of 29% and 36%.

The premise for the use of daratumumab in this setting was built around the construct that multiple myeloma cells uniformly overexpress CD38, and that as a CD38-targeting human immunoglobulin G (IgG1) kappa monoclonal antibody, this agent would be active in refractory patients. Through binding to a unique CD38 epitope, daratumumab induces targeted cell killing by means of multiple mechanisms (including complement-mediated and antibody-dependent cell-mediated cytotoxic effects, antibody-dependent cellular phagocytosis, apoptosis, and to a lesser extent, inhibition of the enzymatic activity of CD38).

Clinical Trials Behind FDA Approval

In 2016, two phase III trials showed striking efficacy of daratumumab-based combinations in previously treated patients.5,6 The landmark results of the phase III POLLUX trial—reviewed in this issue of The ASCO Post—are remarkable; in this trial, the combination of daratumumab with the immunomodulatory agent lenalidomide and dexamethasone reduced the risk of disease progression or death by 63% compared with lenalidomide and dexamethasone alone in patients who had received a median of 1 prior therapy (hazard ratio

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= 0.37, 95% confidence interval [CI] = 0.27–0.52, P < .001).6 These results were comparable to those seen in the phase III CASTOR trial, where patients who had received a median of 2 prior lines of therapy had a 61% reduction in the risk of disease progression or death (HR = 0.39, 95% CI = 0.28–0.53, P < .001).5

Taken together, these outstanding results led to U.S. Food and Drug Administration (FDA) approval for daratumumab in combination with both lenalidomide and dexamethasone and with bortezomib (Velcade) and dexamethasone for the treatment of patients who have received at least one prior therapy. The approval came 3 months after a supplemental license application was submitted to the FDA in August 2016, with daratumumab receiving breakthrough designation for this indication just a month before.

This reflects real progress toward both combining monoclonal antibody therapies successfully with other backbone novel agents as well as moving the treatment earlier in the management of disease. Especially compelling in both the CASTOR and POLLUX studies were the high rates of minimal residual disease negativity seen in those patients with very good partial responses or better. Moreover, after continued treatment, responses deepened, with a rate of complete response that was twice as high with daratumumab-based therapy compared with lenalidomide and dexamethasone alone in the POLLUX trial and similarly favorable results in the CASTOR trial.5,6

In terms of future directions, current studies are exploring daratumumab in combination with lenalidomide and dexamethasone and in other combinations with bortezomib and lenalidomide in newly diagnosed patients. Results from these trials are eagerly awaited, with the benefit of treatment earlier in the disease likely to be substantial. Further, the role of daratumumab as part of maintenance strategy is an area of active investigation. Other agents targeting CD38 (such as isatuximab) are also under evaluation and show considerable promise, particularly in combination.7,8

Expanding Therapeutic Horizons

The advent of successful monoclonal antibody therapy in the treatment of multiple myeloma has revolutionized the outlook for improving outcome in this otherwise incurable disease. The successful integration of monoclonal antibody therapy for newly diagnosed patients in particular holds great promise and will likely change the treatment paradigm not only among younger patients who may be transplant eligible but also for the older population in whom the intensive strategies are less appropriate. Other immuno-oncologic strategies are also being added, including promising platforms evaluating checkpoint inhibition and vaccines, as well as other modes of cellular therapy, such as chimeric antigen receptor (CAR) T-cell approaches. Just as this latest round of innovation has transformed the therapeutic paradigm, it is anticipated that this next new wave of change will follow and further expand the therapeutic horizon for our ­patients. ■

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L'avènement de la thérapie réussie des anticorps monoclonaux dans le traitement du myélome récidivant / réfractaire a considérablement amélioré le pronostic des patients pour lesquels les nouvelles thérapies actuellement approuvées ont échoué. En 2015, l'approbation de la combinaison de elotuzumab (Empliciti) avec lenalidomide (Revlimid) et de dexaméthasone reflète l'amélioration significative de la survie sans progression observée chez les patients atteints de maladie récurrente dans l'étude pivotale de phase III Eloquent 2.




L'approbation accélérée du daratumumab (Darzalex) dans la même année pour le traitement du myélome récidivant / réfractaire chez les patients dont la maladie a progressé malgré le traitement à la fois avec des inhibiteurs de protéasome et des médicaments immunomodulateurs a été basée sur des études cliniques qui ont démontré un profil de sécurité favorable et qui ont une efficacité encourageante Ces patients fortement prétraités, avec des taux de réponse globale de 29% et 36%.




Le principe de l'utilisation du daratumumab dans ce cadre a été construit autour du fait que les cellules du myélome multiple surexpriment CD38 et que, et qu'en tant qu'anticorps monoclonaux kappa immunoglobuline G (IgG1) ciblant CD38, cet agent serait actif chez les patients réfractaires. En se liant à un epitope CD38 unique, le daratumumab induit une destruction cellulaire ciblée au moyen de mécanismes multiples.




Essais cliniques derrière l'approbation de la FDA




En 2016, deux essais de phase III ont montré une efficacité frappante des combinaisons à base de daratumumab chez les patients précédemment traités. Les résultats marquants de l'essai POLLUX de phase III examinés dans ce numéro de The ASCO Post sont remarquables; Dans cette étude, la combinaison du daratumumab avec l'agent immunomodulateur Lenalidomide et dexaméthasone réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 63% par rapport à la lenalidomide et à la dexaméthasone seule chez les patients ayant reçu une médiane de 1 traitement antérieur (rapport de risque

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= 0,37, intervalle de confiance de 95% [IC] = 0,27-0,52, P <0,001) .6 Ces résultats étaient comparables à ceux observés dans l'essai CASTOR de phase III, où les patients qui avaient reçu une médiane de 2 lignes de traitement antérieures avaient un Réduction de 61% du risque de progression de la maladie ou de décès (HR = 0,39, IC 95% = 0,28-0,53, P <0,001)







Ensemble, ces résultats remarquables ont conduit à l'approbation de l'administration des aliments et des médicaments (FDA) des États-Unis pour le daratumumab en combinaison avec la lenalidomide et la dexaméthasone et avec le bortezomib (Velcade) et la dexaméthasone pour le traitement des patients ayant reçu au moins un traitement antérieur. L'approbation est arrivée 3 mois après qu'une demande de licence supplémentaire a été soumise à la FDA en août 2016, et Daratumumab a reçu une désignation révolutionnaire pour cette indication un mois auparavant.




Cela reflète des progrès réels vers les deux combinant les thérapies d'anticorps monoclonaux avec succès avec d'autres agents nouveaux squelettes ainsi que le traitement plus tôt dans la prise en charge de la maladie. Les études CASTOR et POLLUX ont été particulièrement intéressantes dans le cas des taux élevés de négativité résiduelle minimale observée chez les patients ayant de très bonnes réponses partielles ou mieux. En outre, après un traitement continu, les réponses se sont approfondies, avec un taux de réponse complète qui était deux fois plus élevé avec un traitement à base de daratumumab que le lenalidomide et la dexaméthasone seule dans l'essai POLLUX et des résultats également favorables dans l'essai CASTOR.







En termes de directions futures, les études actuelles explorent le daratumumab en association avec la lenalidomide et la dexaméthasone et dans d'autres combinaisons avec le bortezomib et le lenalidomide chez les patients nouvellement diagnostiqués. Les résultats de ces essais sont attendus avec enthousiasme, avec le bénéfice du traitement plus tôt dans la maladie susceptible d'être substantielle. En outre, le rôle du daratumumab dans le cadre de la stratégie de maintenance est un domaine d'investigation active. D'autres agents ciblant CD38 (comme isatuximab) sont également en cours d'évaluation et sont très prometteurs, en particulier en combinaison.




Extension des horizons thérapeutiques




L'avènement de la thérapie réussie en anticorps monoclonaux dans le traitement du myélome multiple a révolutionné les perspectives d'amélioration des résultats dans cette maladie autrement incurable.

L'intégration réussie de la thérapie d'anticorps monoclonaux pour les patients nouvellement diagnostiqués en particulier est très prometteuse et changera vraisemblablement le paradigme du traitement non seulement parmi les patients plus jeunes qui peuvent être transplantés mais aussi pour la population âgée dans laquelle les stratégies intensives sont moins appropriées.




D'autres stratégies immuno-oncologiques sont également ajoutées, y compris des plates-formes prometteuses évaluant l'inhibition des points de contrôle et les vaccins, ainsi que d'autres modes de thérapie cellulaire, tels que les approches des lymphocytes T du récepteur d'antigène chimérique (CAR). Tout comme ce dernier cycle d'innovation a transformé le paradigme thérapeutique, il est prévu que cette prochaine nouvelle vague de changement suivra et élargira l'horizon thérapeutique pour nos patients. ■


Le texte en anglais complet à cette adresse :




http://www.ascopost.com/issues/april-25-2017/monoclonal-antibody-therapy-with-daratumumab-in-multiple-myeloma-expanding-therapeutic-horizons/?platform=hootsuite

Mayo Clinic researchers have found that an experimental drug, LCL161, stimulates the immune system, leading to tumor shrinkage in patients affected by multiple myeloma. The findings are published in Nature Medicine.

Multiple myeloma is a blood cancer that affects plasma cells -- white blood cells that normally produce antibodies to fight infection. Rather than produce helpful antibodies, the cancer cells, as they grow, secrete large amounts of a single antibody that accumulate in the body, causing kidney problems and infections.

"The drug, LCL161, was initially developed to promote tumor death," says Marta Chesi, Ph.D., a Mayo Clinic biochemist and lead author of the study of 25 Multiple Myeloma patients. "However, we found that the drug does not kill tumor cells directly. Rather, it makes them more visible to the immune system that recognizes them as foreigner invaders and eliminates them."

Mayo Clinic researchers will conduct a follow-up clinical trial of LCL161 in combination with an inhibitor of immune checkpoints that has been widely used in many cancer treatments to evaluate if LCL161 could represent a potential new treatment option.

"The model for preclinical studies to predict with great accuracy which drugs would work in the clinic was developed a decade ago," says Dr. Chesi. "And it has been instrumental in the prioritization of which experimental therapeutics should be tested in patients with multiple myeloma."

The research highlights the importance of studying the effects of drugs not only on the tumor cells in a culture plate, but also on the interaction of the tumor cells with their own microenvironment. The finding that LCL161 is active against multiple myeloma suggests that similar drugs may have broader clinical activity than previously thought.

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Les chercheurs de Mayo Clinic ont découvert qu'un médicament expérimental, LCL161, stimule le système immunitaire, entraînant un rétrécissement de la tumeur chez les patients atteints de myélome multiple. Les résultats sont publiés dans Nature Medicine.

Le myélome multiple est un cancer du sang qui affecte les cellules plasmatiques - les globules blancs qui produisent normalement des anticorps pour combattre l'infection. Plutôt que de produire des anticorps utiles, les cellules cancéreuses, à mesure qu'elles poussent, sécrètent de grandes quantités d'un seul anticorps qui s'accumulent dans le corps, causant des problèmes rénaux et des infections.

«La drogue, LCL161, a été initialement développé pour promouvoir la mort de tumeur», explique Marta Chesi, Ph.D., un biochimiste Mayo Clinic et auteur principal de l'étude de 25 patients atteints de myélome multiple. "Cependant, nous avons constaté que le médicament ne tue pas les cellules tumorales directement, mais les rend plus visibles au système immunitaire qui les reconnaît comme des envahisseurs étrangers et les élimine".

Les chercheurs de Mayo Clinic effectueront un essai clinique de suivi de LCL161 en combinaison avec un inhibiteur de checkpoints immunisés qui a été largement utilisé dans de nombreux traitements contre le cancer afin d'évaluer si LCL161 pourrait représenter une nouvelle option potentielle de traitement.

«Le modèle pour les études précliniques pour prédire avec une grande précision quels médicaments fonctionneraient dans la clinique a été développé il y a une décennie», explique le Dr Chesi. «Et il a joué un rôle déterminant dans la hiérarchisation des thérapies expérimentales qui devraient être testées chez les patients atteints de myélome multiple».

La recherche souligne l'importance d'étudier les effets des médicaments non seulement sur les cellules tumorales dans une plaque de culture, mais aussi sur l'interaction des cellules tumorales avec leur propre microenvironnement. La conclusion que LCL161 est actif contre le myélome multiple suggère que des médicaments semblables peuvent avoir une activité clinique plus large que précédemment pensé.

Mise à jour, l'article date du 25 mai 2016

Il y a de l'espoir pour les patients atteints de myélome multiple, un cancer de la moelle osseuse. Grâce aux nouveaux traitements, ils ont deux fois plus de chances de survivre qu'il y a dix ans.

Maryse Bouchard a reçu une greffe de moelle osseuse, il y a sept ans, après avoir appris qu'elle souffrait d'un myélome multiple. Elle avait 49 ans.

C'est son frère unique qui lui a fait don de sa moelle osseuse. Dans une famille, frères et soeurs ont une chance sur quatre d'être compatibles.

Elle a participé, comme 91 autres patients âgés de 30 à 65 ans, à une étude d'une durée de 10 ans menée par le médecin Jean Roy. Cette étude démontre que le taux de survie après 10 ans des patients atteints de myélome multiple est passé de 20 à 41%, du jamais-vu.

«Ce qu'on remarque aussi dans notre étude, c'est qu'il y a ce qu'on appelle un plateau, c'est-à-dire qu'après 6 ans, il n'y a plus de rechute. Les patients restent tous vivants, sans évidence de rechute», explique le Dr Roy.

Avant de recevoir la moelle osseuse d'un membre de leur famille, tous les patients ont d'abord subi d'autres traitements.

Cette étude marque un pas important parce que l'an passé, au Canada, 2700 personnes ont reçu un diagnostic de myélome multiple; 1400 sont décédées.

Une deuxième étude avec 30 patients vient de s'amorcer afin, cette fois-ci, de réduire les rechutes dans les mois suivants la greffe. Marc-André Fournier vient de subir une greffe de moelle osseuse il y a moins de deux mois, il se sent rassuré.

«Si cette étude-là permet une survie plus longue, ça me donne une chance de profiter aussi de ce que la science va découvrir dans dix ans. On ne sait pas ce qu'ils vont trouver», conclut-il.

http://www.tvanouvelles.ca/2016/05/25/nouveaux-traitements-prometteurs-contre-le-myelome-multiple

In the phase II SIRIUS trial reported in The Lancet, Sagar Lonial, MD, of Winship Cancer Institute, Emory University, and colleagues found that the CD38-targeted monoclonal antibody daratumumab (Darzalex) produced durable responses in patients with multiple myeloma who had received at least three lines of therapy, including a proteasome inhibitor and an immunomodulatory agent, or who were double refractory to proteasome inhibitor and immunomodulatory therapy.1 Results of this trial supported the recent U.S. Food and Drug Administration approval of daratumumab in this setting. Daratumumab is the first monoclonal antibody approved for the treatment of multiple myeloma.

Study Details

In this open-label trial, 106 patients from 26 sites in Canada, Spain, and the United States received daratumumab at 16 mg/kg/week for 8 weeks in cycles 1 and 2, every 2 weeks for 16 weeks in cycles 3 to 6, and every 4 weeks thereafter. The study began in September 2013 and is ongoing. The primary endpoint was overall response rate.

Patients had a median age of 64 years (45% ≥ 65 years); 51% were women; 79% were white and 14% were black; Eastern Cooperative Oncology Group performance status was 0 in 27%, one in 65%, and two in 8%; International Staging System stage was I in 25%, II in 38%, and III in 38%; cytogenetics included t(4;14) in 10%, del17p in 17%, and del13q in 32%; baseline creatinine clearance was ≥ 60 mL/min in 57%; 13% had at least one extramedullary plasmacytoma; and median time since initial diagnosis was 4.8 years (range = 1.1–23.8 years). Patients had received a median of five previous lines of therapy (> 3 for 82%, range = 2–14), and 80% had previously received autologous stem cell transplantation.

Previous proteasome inhibitors consisted of bortezomib (Velcade) in 99% and carfilzomib (Kyprolis) in 50%, and previous immunomodulatory therapy consisted of lenalidomide (Revlimid) in 99%, pomalidomide (Pomalyst) in 63%, and thalidomide (Thalomid) in 44%. All patients had previously received dexamethasone. Overall, 95% were refractory to both a proteasome inhibitor and an immunomodulatory drug; 97%, to the last line of therapy; 77%, to alkylating agents; 82%, to bortezomib/lenalidomide; 40%, to bortezomib/lenalidomide/carfilzomib; 54%, to bortezomib/lenalidomide/pomalidomide; and 31%, to bortezomib/lenalidomide/carfilzomib/pomalidomide.

Responses

Patients received a median of four cycles of treatment (range = 1–16), with 38% receiving at least six cycles. Median follow-up was 9.3 months for the current analysis.

Based on independent review committee assessment, partial response or better was observed in 31 patients (29.2%, 95% confidence interval [CI] = 20.8%–38.9%), including stringent complete response in 3 (2.8%, 95% CI = 0.6%–8.0%), very good partial response in 10 (9.4%, 95% CI = 4.6%–16.7%, and partial response in 18 (17.0%, 95% CI = 10.4%–25.5%). Another 4.7% had minimal response, and 43.4% had stable disease. Median time to first response was 1.0 month (range = 0.9–5.6 months), and median duration of response was 7.4 months (95% CI = 5.5 months to not estimable).
Supportive Trial Results With Daratumumb in Myeloma

    Daratumumab produced a response in 29% of patients with treatment-refractory multiple myeloma, with a median response duration of 7.4 months, according to the results of the phase II SIRIUS trial.
    At first analysis, median overall survival was not reached in responders and 13.7 months in nonresponders.

Response was observed in all patient subgroups examined, including 30 of 101 patients (29.7%, 95% CI = 21.0%–39.6%) refractory to both proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs; 20 of 70 (28.6%, 95% CI = 18.4%–40.6%) refractory to at least three of bortezomib, lenalidomide, carfilzomib, and pomalidomide; and 2 of 12 (16.7%, 95% CI = 2.1%–48.4%) who were refractory to bortezomib, lenalidomide, carfilzomib, pomalidomide, and thalidomide. Response was observed in 3 of 14 patients (21.4%, 95% CI = 4.7%–50.8%) with extramedullary disease, 4 of 20 (20%, 95% CI = 5.7%–43.7%) with high-risk cytogenetics, 11 of 42 (26.2%, 95% CI = 13.9%–42.0

Survival

Median progression-free survival was 3.7 months (95% CI = 2.8–4.6 months). Overall survival at 12 months was 64.8% (95% CI = 51.2%–75.5%); median overall survival was not reached (95% CI = 13.7 months to not estimable), including not reached in responders and 13.7 months (95% CI = 8.6 months to not estimable) in nonresponders. At a subsequent cutoff for an updated safety analysis in June 2015, median overall survival was 17.5 months (95% CI = 13.7 months to not estimable).

Adverse Events

The most common adverse events of any grade were fatigue (40%), anemia (33%), nausea (29%), and thrombocytopenia (25%). The most common grade 3 or 4 adverse events were anemia (24%), thrombocytopenia (19%), and neutropenia (12%). Grade ≥ 3 anemia (32% vs 3%) and thrombocytopenia (24% vs 6%) were more common in nonresponders vs responders; rates of grade ≥ 3 neutropenia were similar (12% vs 13%). Red blood cell transfusion was required in 38% of patients; platelet transfusion, in 13%; and granulocyte colony-stimulating factor, in 8%.

Serious adverse events occurred in 30% of patients. Infusion-related reactions occurred in 42% (37% during first infusion), including grade 3 reactions in 5%. Treatment was discontinued in five patients (5%) due to adverse events, with none considered related to treatment.

The investigators concluded: “Daratumumab monotherapy showed encouraging efficacy in heavily pretreated and refractory patients with multiple myeloma, with a favorable safety profile in this population of patients.” ■

Disclosure: The study was funded by Janssen Research & Development. For full disclosures of the study authors, visit www.thelancet.com.

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Dans l'essai de phase II SIRIUS rapporté dans The Lancet, Sagar Lonial, MD, de l'Institut Winship Cancer, Université Emory, et ses collègues ont constaté que l'anticorps monoclonal daratumumab  (Darzalex) cibalnt CD38 a produit des réponses durables chez les patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au au moins trois lignes de traitement, y compris un inhibiteur de protéasome et un agent immunomodulateur, ou qui étaient réfractaires à deux inhibiteur du protéasome et immunomodulateur therapy.1 résultats de cette étude ont soutenu la récente approbation US Food and Drug administration des daratumumab dans ce cadre. Daratumumab est le premier anticorps monoclonal approuvé pour le traitement du myélome multiple.

Détails de l'étude

Dans cette étude ouverte, 106 patients provenant de 26 sites au Canada, en Espagne et aux États-Unis ont reçu daratumumab à 16 mg / kg / semaine pendant 8 semaines dans les cycles 1 et 2, toutes les 2 semaines pendant 16 semaines dans les cycles 3 à 6 , et toutes les 4 semaines par la suite. L'étude a débuté en Septembre 2013 et est en cours. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global.

Les patients avaient un âge médian de 64 ans (45% ≥ 65 ans); 51% étaient des femmes; 79% étaient de race blanche et 14% étaient noirs; le statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group était de 0 à 27%, une à 65%, et deux à 8%; étape du système international de stadification était I dans 25%, II à 38% et III dans 38%; cytogénétique inclus t (4; 14) à 10%, en del17p 17% et 32% en del13q; clairance de la créatinine de base était ≥ 60 ml / min à 57%; 13% avaient au moins un plasmocytome extramédullaire; et le temps médian depuis le diagnostic initial était de 4,8 ans (extrêmes = 1.1-23.8 ans). Les patients avaient reçu une médiane de cinq lignes précédentes de la thérapie de transplantation de cellules souches autologues (> 3 pour 82%, intervalle = 2-14), et 80% avaient déjà reçu.

les inhibiteurs du protéasome précédents consistaient bortezomib (Velcade) dans 99% et carfilzomib (Kyprolis) dans 50%, et la thérapie immunomodulatrice précédente comprenaient lénalidomide (Revlimid) dans 99%, pomalidomide (Pomalyst) dans 63%, et la thalidomide (Thalomid) dans 44 %. Tous les patients avaient déjà reçu la dexaméthasone. Dans l'ensemble, 95% étaient réfractaires à la fois un inhibiteur de protéasome et d'un médicament immunomodulateur; 97%, à la dernière ligne de la thérapie; 77%, des agents alkylants; 82%, au bortézomib / lénalidomide; 40%, au bortézomib / lénalidomide / carfilzomib; 54%, au bortézomib / lénalidomide / pomalidomide; et 31%, au bortézomib / lénalidomide / carfilzomib / pomalidomide.

Réponses

Les patients ont reçu une médiane de quatre cycles de traitement (extrêmes = 1-16), avec 38% recevant au moins six cycles. Le suivi médian était de 9,3 mois pour l'analyse en cours.

Sur la base de l'évaluation du comité d'examen indépendant, réponse partielle ou mieux a été observée chez 31 patients (29,2%, 95% intervalle de confiance [IC] = 20,8% -38,9%), y compris une réponse rigoureuse complète dans 3 patients (2,8%, IC à 95% = 0,6 % -8,0%), très bonne réponse partielle sur 10 (9,4%, IC 95% = 4,6% -16,7%, et une réponse partielle chez 18 (17,0%, IC 95% = 10,4% -25,5%). Un autre de 4,7% avait réponse minimale, et 43,4% avaient une maladie stable. Le temps médian à la première réponse était de 1,0 mois (intervalle = 0.9-5.6 mois), et la durée médiane de la réponse était de 7,4 mois (IC à 95% = 5,5 mois à ne pas estimable).
Résultats des essais de soutien avec Daratumumb à Myeloma

  Le Daratumumab a produit une réponse chez 29% des patients avec un traitement du myélome multiple réfractaire, avec une durée de réponse médiane de 7,4 mois, selon les résultats de l'essai de phase II Sirius.
    A première analyse, la survie globale médiane n'a pas été atteinte chez les répondeurs et 13,7 mois en non répondeurs.

La réponse a été observée dans tous les sous-groupes de patients examinés, y compris 30 des 101 patients (29,7%, IC 95% = 21,0% -39,6%) réfractaires aux deux inhibiteurs de protéasome et médicaments immunomodulateurs; 20 de 70 (28,6%, IC 95% = 18,4% -40,6%) réfractaires à au moins trois des bortezomib, lenalidomide, carfilzomib et pomalidomide; et 2 de 12 (16,7%, IC 95% = 2,1% -48,4%) qui étaient réfractaires au bortézomib, au lénalidomide, carfilzomib, pomalidomide et thalidomide. La réponse a été observée chez 3 des 14 patients (21,4%, IC 95% = 4,7% -50,8%) avec la maladie extramédullaire, 4 des 20 (20%, IC à 95% = 5,7% -43,7%) avec cytogénétique à haut risque, 11 de 42 (26,2%, IC 95% = 13,9% -42,0

Survie

La médiane de survie sans progression était de 3,7 mois (IC à 95% = 2.8-4.6 mois). La survie globale à 12 mois était de 64,8% (IC à 95% = 51,2% -75,5%); la survie globale médiane n'a pas été atteinte (IC à 95% = 13,7 mois à "pas estimable"), y compris pas atteint chez les répondeurs et 13,7 mois (IC à 95% = 8,6 mois à ne pas estimable) dans non répondeurs. Lors d'une coupure subséquente pour une analyse de sécurité mis à jour en Juin 2015, la survie globale médiane était de 17,5 mois (IC à 95% = 13,7 mois à  pas estimable).

Les événements indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents de tout grade étaient la fatigue (40%), l'anémie (33%), les nausées (29%), et la thrombocytopénie (25%). La note la plus courante 3 ou 4 événements indésirables ont été l'anémie (24%), thrombocytopénie (19%) et la neutropénie (12%). Grade ≥ 3 anémie (32% vs 3%) et la thrombocytopénie (24% vs 6%) étaient plus fréquents chez les non-répondeurs vs répondeurs; taux de grade ≥ 3 neutropénie étaient semblables (12% vs 13%). la transfusion de globules rouges a été nécessaire chez 38% des patients; la transfusion de plaquettes, à 13%; et le facteur de colonies de granulocytes-stimulante, dans 8%.

Les événements indésirables graves sont survenus chez 30% des patients. Les réactions liées à la perfusion sont survenues chez 42% (37% lors de la première perfusion), y compris les réactions de grade 3 à 5%. Le traitement a été interrompu chez cinq patients (5%) en raison d'événements indésirables, avec aucun considérés comme liés au traitement.

Les chercheurs ont conclu: «Daratumumab en monothérapie a montré une efficacité encourageante chez les patients lourdement prétraités et réfractaires atteints de myélome multiple, avec un profil d'innocuité favorable dans cette population de patients." ■


voir ici aussi : https://espoirs.forumactif.com/t310-un-nouveau-traitement-pour-les-myelomes

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Le dr Gong dit que l'équipe a découvert que la majorité des échantillons de myélome est mort quand MCL-1 a été mis hors tension.

Results from a clinical trial investigating a new T cell receptor (TCR) therapy that uses a person's own immune system to recognize and destroy cancer cells demonstrated a clinical response in 80 percent of multiple myeloma patients with advanced disease after undergoing autologous stem cell transplants (ASCT). This time, researchers modified T cells to attack cancer cells expressing NY-ESO-1, an antigen found in nearly 60 percent of multiple myelomas and previously shown to be associated with tumor growth and poor prognosis.

The results of the study were published this week in the journal Nature Medicine from researchers at Penn's Abramson Cancer Center, including senior author Carl H. June, MD, the Richard W. Vague Professor in Immunotherapy in the department of Pathology and Laboratory Medicine and director of Translational Research in the ACC, the University of Maryland School of Medicine, and Adaptimmune Therapeutics plc (Adaptimmune).

In the phase I/II clinical trial of 20 patients, the engineered cells were deemed safe, trafficked to the site of the tumor (bone marrow), and persisted in 90 percent of the patients who reached two years follow up after infusion, the research team found. Significant anti-tumor activity was observed as well: nearly 70 percent had a near complete or complete response within three months post treatment, which compares favorably with the expected responses (less than 40 percent) in patients without high-risk disease following an ASCT.

This is the first published report of lentiviral vector mediated TCR therapy that has shown persistence beyond one month, June said. "This study shows us that these TCR specific T cells are safe and feasible in patients expressing NY-ESO-1," he said. "But it also revealed encouraging anti-tumor activity and showed impressive durable T cell persistence."

For the study, patients received an average of 2.4 billion NY-ESO-engineered CD3 T cells two days after an ASCT. The investigational treatment begins by removing patients' T cells via an apheresis process similar to blood donation, then genetically reprogramming them using a cell production process originally developed by Penn's Clinical Cell and Vaccine Production Facility. After being infused back into patients' bodies, these newly built cells both multiply and seek out a peptide expressed by the antigens NY-ESO-1 and LAGE-1 found in multiple myeloma cancer cells.

With a median follow up of 21.1 months, 15 of the 20 patients were surviving and 10 remained progression free, the researchers report.

Fourteen people had near complete responses, while two had a very good partial response, two had a partial response, one had stable disease, and one had progressive disease. As of April 2015, with a median follow up of 30.1 months, the media progression free survival was 19.1 months and the median overall survival had increased to 32.1 months.

What's more, none of the patients experienced macrophage activate syndrome or cytokine release syndrome, an infusion reaction observed in other gene therapy trials characterized by fever, nausea, chills, hypotension or a rash. There were no treatment-related fatalities.

Relapse was associated with a loss of gene-modified T cells, the authors report, which suggests that methods for sustaining long-term persistence of engineered T cells in more patients may improve outcomes.

"This is an important step in immunotherapy research for multiple myeloma, a tough-to-beat cancer that is largely incurable, with a five-year survival rate of approximately 50 percent--highlighting the need for new approaches to improve therapeutic options including after an ASCT," said Edward Stadtmauer, MD, a professor of Medicine and section chief of Hematologic Malignancies in the ACC, and co-lead author. "I look forward to building upon this encouraging data and continuing to add to the growing body of research showing the promise of precision immunotherapies for blood cancers and more."

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Les résultats d'un essai clinique sur une nouvelle thérapie se basant un récepteur de cellules (TCR) qui utilise le propre système immunitaire d'une personne à pour reconnaître et détruire les cellules cancéreuses a démontré une réponse clinique dans 80 pour cent des patients atteints de myélome à un stade avancé, qui avaient subi des greffes autologues de cellules souches (ASCT ). Cette fois, les chercheurs ont modifié les cellules T pour attaquer les cellules cancéreuses exprimant NY-ESO-1, un antigène trouvé dans près de 60 pour cent des myélomes multiples et précédemment montré pour être associée à la croissance de la tumeur et de mauvais pronostic.

Les résultats de l'étude des chercheurs au Abramson Cancer Center de Penn ont été publiés cette semaine dans la revue Nature Medicine.

Dans la phase I / II des essais cliniques de 20 patients, les cellules modifiées ont été jugés sans danger, et envoyées vers le site de la tumeur (moelle osseuse), et ont persistées dans 90 pour cent des patients qui sont parvenus à deux ans de suivi après la perfusion. L'activité anti-tumorale significative a été observée ainsi: près de 70 pour cent avaient une réponse complète ou quasi complète au sein de post-traitement de trois mois, ce qui se compare favorablement avec les réponses attendues (moins de 40 pour cent) chez les patients sans maladie à risque élevé suivant une ASCT.

Ceci est le premier rapport publié de vecteur lentiviral par médiation thérapie TCR qui a montré de la persistance au-delà d'un mois, a déclaré Juin. «Cette étude nous montre que ces cellules T spécifiques de TCR sont sûrs et réalisable chez les patients exprimant NY-ESO-1," at-il dit. "Mais elle a aussi révélé une activité anti-tumorale encourageante et a montré une persistance impressionnante et des lymphocytes T."

Pour l'étude, les patients ont reçu une moyenne de cellules T CD3 2,4 milliards de NY-ESO-ingénierie deux jours après une ASCT. Le traitement expérimental commence en enlevant les cellules T du patient par l'intermédiaire d'un processus d'aphérèse semblable au don de sang, puis en les reprogrammant génétiquement et en utilisant un procédé de production de cellules à l'origine développé par Cell clinique de Penn. Après avoir été réinjectées dans le corps des patients, ces cellules nouvellement construites à la fois se multiplient et cherchent un peptide exprimé par les antigènes NY-ESO-1 et LAGE-1 trouvés dans de multiples cellules cancéreuses de myélome.

Avec un suivi médian de 21,1 mois, 15 des 20 patients survivaient et 10 sont restés sans progression, selon ce que les chercheurs rapportent.

Quatorze personnes avaient près de réponses complètes, tandis que deux ont eu une très bonne réponse partielle, deux ont eu une réponse partielle, on a eu une maladie stable, et un avait une maladie progressive. En Avril 2015, avec un suivi médian de 30,1 mois, la survie sans progression des médias était de 19,1 mois, et la survie globale médiane était passé à 32,1 mois.

Qui plus est, aucun des patients n'a connu d'activation des macrophages, ou syndrome de libération de cytokines, une réaction à la perfusion observé dans d'autres essais de thérapie génique, caractérisée par de la fièvre, des nausées, des frissons, de l'hypotension ou une éruption cutanée. Il n'y a eu aucun décès lié au traitement.

La rechute a été associée à une perte de cellules génétiquement modifiées T, les auteurs du rapport, ce qui suggère que les méthodes de maintien de la persistance à long terme de cellules T modifiées dans plus de patients peuvent encore améliorer leurs résultats.

"Ceci est une étape importante dans la recherche d'immunothérapie pour le myélome multiple », a déclaré Edward Stadtmauer, MD, professeur de médecine et chef de la section des tumeurs malignes hématologiques dans l'ACC, et co-auteur principal. «Je suis impatient de bâtir sur ces données encourageantes et de continuer à ajouter à la masse croissante de recherches montrant la promesse d'immunothérapies de précision pour les cancers du sang et plus."

Although it is among the most highly metastatic of all cancers, multiple myeloma is driven to spread by only a subset of the myeloma cells within a patient's body, researchers at Dana-Farber Cancer Institute have found in a study presented at the annual meeting of the American Society of Hematology (ASH).

The study suggests that attacking those subsets with targeted drugs may degrade the disease's ability to spread throughout the bone marrow of affected patients, the authors say.

The discovery was made by developing a mouse model of the disease that enabled researchers to track which of 15 genetic groups -- or subclones -- of myeloma cells spread beyond their initial site in the animals' hind legs. By labeling the different subgroups with fluorescent dyes, researchers determined that just one of the subclones was responsible for the disease metastasis.

They then compared the pattern of gene abnormalities in the initial myeloma tissue and the metastatic tumors. They found that 238 genes were significantly less active in the latter group -- comprising a gene "signature" of metastatic myeloma.

"Out of all the genes that were differently expressed in the two groups, we found 11 that played a functional role in metastasis and therefore may be drivers of the disease," said Irene Ghobrial, MD, of Dana-Farber, the study's senior author. If future studies confirm that role, the genes may become targets for therapies that block myeloma metastasis, she added.

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Même s'il est parmi les plus métastatiques de tous les cancers, le myélome multiple est entraîné à se propager que par un sous-ensemble de cellules de myélome dans le corps d'un patient.

Une étude suggère qu'attaquer ces sous-ensembles avec des médicaments ciblés pourrait dégrader la capacité de la maladie de se répandre dans la moelle osseuse des patients atteints, disent les auteurs.

La découverte a été faite par l'élaboration d'un modèle de souris de la maladie qui a permis aux chercheurs de suivre lesquels des 15 groupes génétiques - ou sous-clones - de cellules de myélome s'étaient propagés au-delà de leur site initiaux dans les pattes postérieures des animaux. En marquant les différentes sous-groupes avec des colorants fluorescents, les chercheurs ont déterminé que seulement un des sous-clones a été responsable de la métastase de la maladie.

Ils ont ensuite comparé le modèle d'anomalies génétiques dans le tissu initial de myélome et dans les tumeurs métastatiques. Ils ont constaté que 238 gènes étaient significativement moins actif dans ce dernier groupe - comprenant un gène "signature" du myélome métastatique.

"Sur l'ensemble des gènes qui ont été exprimées différemment dans les deux groupes, nous avons trouvé 11 qui ont joué un rôle fonctionnel dans les métastases et peuvent donc être les pilotes de la maladie», a déclaré Irene Ghobrial, MD, du Dana-Farber, auteur principal de l'étude . Si de futures études confirment ce rôle, les gènes peuvent devenir des cibles pour des thérapies qui bloquent le myélome métastasé, at-elle ajouté.

Dec. 6, 2013 — A new study conducted by scientists from the Dana-Farber Cancer Institute at Harvard Medical School and Karolinska Institutet in Sweden presents very promising results for the treatment of the cancer form multiple myeloma. The drug candidate used in the research has been developed by scientists from Karolinska Institutet and a Swedish company following its initial identification at the same university. The findings are so promising that the scientists are teaming up with Harvard to bring the drug to clinical trials on patients.

Une nouvelle étude présente des résultats très prometteur pour le myélome multiple. Le médicament à l'essai a été développé par les scientifiques de l'institut Karolinska et une compagnie suédoise. La découverte serait à ce point prometteuse que les scientifiques font équipe avec Harvard pour amener le médicament dans des essais sur des humains.

The journal Blood has published a new study on a drug candidate for multiple myeloma, a form of cancer that affects about one per cent of all tumour patients, with some 600 people a year developing the disease in Sweden. Multiple myeloma is a life-threatening disease and there is a dire medical need for new therapies, especially for the patients whose tumour cells have become resistant to the conventional drugs.

"The discovery that our substance works on multiple myeloma cells resistant to conventional therapy is very promising for the future," says Professor Stig Linder at Karolinska Institutet's Department of Oncology-Pathology. "We're now very hopeful that we and our colleagues at Harvard Medical School will be able to develop an effective treatment."

La découverte est efficace contre la résistance aux thérapies conventionnelles et est très prometteuse pour le futur. On espère qu'avec les collègues de l'école de médecine de Harvard nous développerons un médicaments efficace.

The study demonstrates that the drug candidate, called VLX1570, inhibits tumour growth and prolongs survival in preclinical multiple myeloma models. The exact mechanism of action of the substance was identified earlier at Karolinska Institutet (Nature Medicine, 2011); put simply, the tumour cells can be said to be more sensitive than normal cells to disruption to the machinery that breaks down defective proteins. When this machinery is blocked, it triggers apoptosis (programmed cell death) in the tumour cells.

L'étude démontre que futur médicament appelé VLX1570 inhibe la fornation de tumeurs et prolonge la survie dans des modèles pré-cliniques. Le mécanisme exact par lequel cela fonctionne a été identifié à l'institut Karolinska. Dit simplement, les tumeurs cacéreuses sont plus sensibles que les normales à l'interruption de la mécanique pour briser les protéines défectueuses. Quand cette mécanique est arrêtée, cela initie l'apoptose dans les tumeurs cancéreuses.

"We show that the drug candidate kills multiple myeloma cells from cancer patients," says Professor Linder. "The substance is also effective against myeloma cells that have developed a resistance to the clinically used drug bortezomib."

Dr Dharminder Chauhan at Harvard Medical School says that the mechanism of action is very interesting as regards the development of new cancer drugs and adds, "We're delighted to be able to study the therapeutic potential of this new drug candidate in clinical studies. We hope that the joint research we're doing will lead to improved cancer treatments."

The study also found that the new substance could be combined synergistically with other cancer therapies. Karolinska Institutet and Harvard Medical School are due to launch a large-scale clinical study next year in association with drug discovery company Vivolux AB (Uppsala, Sweden).

L'étude a aussi démontré que la nouvelle substance peut fonctionner en synergie avec d'autres thérapies.

"If the study proves successful it will represent a great step forward, mainly for all cancer patients but also for the Swedish drug industry," says Professor Linder.

Sur le traitement des myélomes multiples au Québec, il faut peut-être mentionner que c'est le sujet principal de recherche d'un des chercheurs du Centre de recherche de l'Hôtel-Dieu de Québec, le Dr. Richard Leblanc.

Le Dr Leblanc a fait son Fellowship d'hémato-oncologie à Boston, au Dana-Farber Cancer Centre, avec un des grands spécialistes mondiaux du myélome.

Plus d'infos:
http://www.crhdq.ulaval.ca/client/fr/centre/centre.html

Je l'ai rencontré une fois, excellente impression. C'est un jeune mais il est déjà très bon, un des meilleurs à l'Hôtel-Dieu de Québec. C'est le médecin à voir, si t'as un myélome.

La clinique Mayo a annoncé qu'un essai sur le myélome multiple a montré une amélioration significative pour ce qui est de la survie avec la lenalidomide + une petite dose de dexamethasome comparé à la lenalidomide plus de grandes doses de dexamethasone.

La lenalidomide plus de hautes doses de dexamethasome a une survie de 1 an à 86% tandis que celle à basse dose de dexamethasone a une survie à un an de 96.5%.

"C'est la meilleure survie à un an que j'ai vu dans une étude de cette ampleur en phase 3 dans le myélome multiple" a dit Vincent Rajkmar "C,est une avancée majeure dans le traitement de ce cancer."