le cancer de la vessie.

Scientists have discovered the 'genetic signatures' of the most common form of bladder cancer -- and it could open up the possibility of better-targeted treatment, according to research published today (13 November).

The study looked at non-invasive bladder cancer tumours which form in the lining of the bladder and have not spread to the bladder muscle.

According to the NHS, there are 10,000 new cases of bladder cancer diagnosed in the UK every year, more than half of which are non-invasive.

The researchers from the University of Leeds, who were funded by Yorkshire Cancer Research, found that there are two genetic variants or subtypes of these tumours.

At the moment, all patients with non-invasive bladder cancer are treated similarly but scientists believe by understanding the genetic mutations involved in each of the subtypes, more targeted therapies can be offered.

Lead investigator Professor Margaret Knowles, from the Leeds Institute of Cancer and Pathology, said: "We have already identified a vulnerability in the cancer cells of one of the genetic subtypes. Our aim is to see if we can develop an experimental compound that could exploit this vulnerability, with the eventual aim of developing a drug that would kill the cancer cells.

"Although these tumours are not usually life-threatening, they frequently recur and patients require long-term invasive monitoring and repeated surgery.

"Our improved ability to identify these specific molecular features of individual tumours should allow a more personalised approach to therapy and disease management in future."

The research found that many of the genetic mutations in these tumours disrupt so-called tumour suppressor genes, which normally act to prevent cancers.

The genetic flaws that contribute to the development of the tumours are not inherited but accumulate throughout life, largely through exposure to environmental factors, including cigarette smoking.

Dr Kathryn Scott, Chief Executive at Yorkshire Cancer Research, commenting on the research findings, said: "This is a fantastic discovery that could change the way we treat bladder cancer. Personalised treatment is a particularly exciting area of cancer research.

"If we can understand the exact genetic make-up of a tumour, we can give patients specific treatments that could have a greater chance of success. By tailoring therapies to a patient's personal needs, we can avoid prescribing unnecessary treatment that can severely affect their quality of life."

Some gene mutations linked to gender

The study, published in the journal Cancer Cell, also found that women were more likely to have a defect on a specific tumour suppressor gene. Three-quarters of the tumour samples from women, 20 out of 27, had the defect -- compared to 42 per cent of the samples from men (23 out of 55).

Professor Knowles says further research is needed to see why women are more likely to have this genetic fault, to discover whether they are more likely to be exposed to a particular cancer-causing agent or whether it relates to differences in the biology of male and female bladders.

This is one of the first studies to look at the genetics of early-stage bladder cancer. Most research focuses on aggressive bladder cancers but a lot of urology practice involves treating and monitoring people with non-invasive bladder cancer.

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Les scientifiques ont découvert les «signatures génétiques» de la forme la plus commune de cancer de la vessie - et cela pourrait ouvrir la possibilité d'un traitement mieux ciblé, selon une étude publiée aujourd'hui (13 novembre).

L'étude a porté sur les tumeurs non invasives du cancer de la vessie qui se forment dans la muqueuse de la vessie et ne se sont pas propagées au muscle de la vessie.

Selon le NHS, 10 000 nouveaux cas de cancer de la vessie sont diagnostiqués au Royaume-Uni chaque année, dont plus de la moitié sont non invasifs.

Les chercheurs de l'Université de Leeds, qui ont été financés par Yorkshire Cancer Research, ont découvert qu'il existe deux variantes ou sous-types génétiques de ces tumeurs.

À l'heure actuelle, tous les patients atteints d'un cancer de la vessie non invasif sont traités de façon similaire, mais les scientifiques croient qu'en comprenant les mutations génétiques impliquées dans chacun des sous-types, des thérapies plus ciblées peuvent être offertes.

Margaret Knowles, chercheuse principale de l'Institut du cancer et de la pathologie de Leeds, a déclaré: «Nous avons déjà identifié une vulnérabilité dans les cellules cancéreuses de l'un des sous-types génétiques, afin de voir si nous pouvons développer un composé expérimental cette vulnérabilité, avec l'objectif final de développer un médicament qui tuerait les cellules cancéreuses.

"Bien que ces tumeurs ne mettent généralement pas la vie en danger, elles reviennent fréquemment et les patients ont besoin d'une surveillance invasive à long terme et de chirurgies répétées.

"Notre capacité accrue à identifier ces caractéristiques moléculaires spécifiques des tumeurs individuelles devrait permettre une approche plus personnalisée de la thérapie et de la gestion des maladies à l'avenir."

La recherche a révélé que beaucoup de mutations génétiques dans ces tumeurs perturbent les gènes prétendument suppresseurs de tumeurs, qui agissent normalement pour prévenir les cancers.

Les défauts génétiques qui contribuent au développement des tumeurs ne sont pas héréditaires, mais s'accumulent tout au long de la vie, en grande partie par l'exposition à des facteurs environnementaux, y compris la cigarette.

Le Dr Kathryn Scott, directeur général de Yorkshire Cancer Research, a déclaré: "C'est une découverte fantastique qui pourrait changer la façon dont nous traitons le cancer de la vessie.Le traitement personnalisé est un domaine particulièrement excitant de la recherche sur le cancer.

"Si nous pouvons comprendre la composition génétique exacte d'une tumeur, nous pouvons donner aux patients des traitements spécifiques qui pourraient avoir plus de chance de succès.En adaptant les thérapies aux besoins personnels d'un patient, nous pouvons éviter de prescrire des traitements inutiles qui peuvent affecter sévèrement qualité de vie."

Certaines mutations génétiques liées au genre

L'étude, publiée dans la revue Cancer Cell, a également révélé que les femmes étaient plus susceptibles d'avoir un défaut sur un gène suppresseur de tumeur spécifique. Les trois quarts des échantillons de tumeurs chez les femmes, soit 20 sur 27, présentaient le défaut - comparativement à 42% des échantillons d'hommes (23 sur 55).

Le professeur Knowles dit que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour voir pourquoi les femmes sont plus susceptibles d'avoir cette faille génétique, pour découvrir si elles sont plus susceptibles d'être exposées à un agent cancérigène particulier ou si elle est liée aux différences dans la biologie des hommes et des femmes vessies.

C'est l'une des premières études à s'intéresser à la génétique du cancer de la vessie à un stade précoce. La plupart des recherches portent sur les cancers de la vessie agressifs, mais beaucoup de pratiques urologiques impliquent de traiter et de surveiller les personnes atteintes d'un cancer de la vessie non invasif.

As reported in The Lancet Oncology by Sharma et al, the phase II CheckMate 275 trial has shown nivolumab (Opdivo) to produce durable responses in patients with metastatic urothelial cancer who had received at least one prior platinum-based regimen. The study supported the recent accelerated approval of nivolumab in this setting.

Study Details

In the trial, which enrolled patients between March 2015 and October 2015, 270 patients from 63 sites in 11 countries received nivolumab at 3 mg/kg intravenously every 2 weeks until disease progression and clinical deterioration, unacceptable toxicity, or other protocol-defined reasons; 265 patients were evaluated for activity.

Patients had to be at least 18 years old and had to have metastatic or surgically unresectable locally advanced urothelial carcinoma, measurable disease on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) (v1.1), an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, and available tumor samples for biomarker analysis. The primary endpoint was overall objective response on blinded independent review committee assessment in all treated patients and by tumor programmed cell death ligand 1 (PD-L1) expression of ≥ 5% and ≥ 1%. The trial has been completed, and follow-up is ongoing.

Among all patients: median age was 66 years (55% ≥ 65 years); 78% were male; 86% were white and 11% Asian; ECOG performance status was 0 in 54% and 1 in 46%; sites of metastasis included the liver in 28%, viscera in 84%, lymph node only in 16%, and central nervous system in < 1%; baseline hemoglobin was < 100 g/L in 18%; previous therapies included platinum in neoadjuvant/adjuvant settings in 34%, platinum in advanced/metastatic settings in 66%, cisplatin (carboplatin)-based regimen only in advanced/metastatic settings in 39% (26%), and cisplatin and carboplatin-based regimen in advanced/metastatic settings in < 1%; and the number of previous regimens in the metastatic setting was 0 for 29%, 1 for 42%, 2 for 21%, and ≥ 3 for 8%.

Responses

Median follow-up for overall survival was 7.00 months. Confirmed objective response was observed in 52 patients (19.6%, 95% confidence interval [CI] = 15.0%–24.9%) of 265 patients, including response in 23 of 81 patients (28.4%, 95% CI = 18.9%–39.5%) with PD-L1 expression ≥ 5%, 29 of 122 patients (23.8%, 95% CI = 16.5%–32.3%) with PD-L1 expression ≥ 1%, and 23 of 143 patients (16.1%, 95% CI = 10.5%–23.1%) with PD-L1 expression < 1%. Among all patients, complete response was observed in 2%; partial response, in 17%; and stable disease, in 23%. Median time to response was 1.87 months. Median duration of response was not reached; at the time of the last analysis, responses were ongoing in 40 of 52 patients (77%) with a confirmed response.

Nivolumab was active in all predefined subgroups, including according to the site of metastasis, ECOG performance status, baseline hemoglobin, Bellmunt risk factors, tumor origin, previous regimens in the advanced/metastatic setting, and baseline creatinine clearance (except among patients with three Bellmunt risk factors). Median progression-free survival on blinded independent review was 2.00 months. At median follow-up of 7.00 months, median overall survival was 8.74 months (95% CI = 6.05 months to not reached) among all patients, 11.30 months (95% CI = 8.74 months to not reached) in patients with PD-L1 expression ≥ 1%, and 5.95 months (95% CI = 4.30–8.08 months) in those with PD-L1 expression < 1%.

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Comme indiqué dans The Lancet Oncology par Sharma et al., L'essai de phase II CheckMate 275 a montré que le nivolumab (Opdivo) produisait des réponses durables chez les patients atteints d'un cancer urothélial métastatique ayant reçu au moins un schéma thérapeutique antérieur à base de platine. L'étude a appuyé la récente approbation accélérée du nivolumab dans ce contexte.

Détails de l'étude

Au cours de l'essai, qui a inclus des patients entre mars 2015 et octobre 2015, 270 patients de 63 sites dans 11 pays ont reçu du nivolumab à raison de 3 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu'à la progression de la maladie et la détérioration clinique, toxicité inacceptable ou autres raisons définies par le protocole; 265 patients ont été évalués pour l'activité.

Les patients devaient être âgés d'au moins 18 ans et devaient avoir un cancer urothélial localement avancé métastatique ou non résécable localement, une maladie mesurable sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) (v1.1), un statut de groupe ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) De 0 ou 1, et des échantillons de tumeurs disponibles pour l'analyse de biomarqueurs.

Le critère d'évaluation primaire était la réponse objective globale sur l'évaluation du comité d'examen indépendant à l'aveugle chez tous les patients traités et par l'expression de ligand de mort cellulaire programmée 1 (PD-L1) de ≥ 5% et ≥ 1%. L'essai est terminé et le suivi est en cours.

Parmi tous les patients, l'âge médian était de 66 ans (55% ≥ 65 ans); 78% étaient des hommes; 86% étaient blancs et 11% asiatiques; La performance de l'ECOG était de 0 pour 54% et de 1 pour 46%; Les sites de métastases comprenaient le foie dans 28%, les viscères dans 84%, les ganglions lymphatiques seulement dans 16% et le système nerveux central dans <1%; L'hémoglobine basale était <100 g / L dans 18%; Les thérapies antérieures incluaient le platine dans les milieux néoadjuvants / adjuvants dans 34%, le platine dans les paramètres avancés / métastatiques dans 66%, le cisplatine (carboplatine) dans les régimes avancés / métastatiques dans 39% (26%) et le cisplatine et le carboplatine Un schéma thérapeutique avancé / métastatique dans <1%; Et le nombre de schémas précédents dans le contexte métastatique était de 0 pour 29%, 1 pour 42%, 2 pour 21% et ≥ 3 pour 8%.

Réponses

Le suivi médian de la survie globale était de 7,00 mois. Une réponse objective confirmée a été observée chez 52 patients (19,6%, intervalle de confiance à 95% [IC] = 15,0% -24,9%) de 265 patients, y compris une réponse chez 23 patients sur 81 (28,4%, IC95% = 18,9% -39,5% ) Avec une expression de PD-L1 ≥ 5%, 29 de 122 patients (23,8%, IC 95% = 16,5% -32,3%) avec une expression de PD-L1 ≥ 1% et 23 de 143 patients (16,1% 10,5% -23,1%) avec une expression de PD-L1 <1%. Chez tous les patients, une réponse complète a été observée chez 2%; Réponse partielle, dans 17%; Et la maladie stable, dans 23%. Le délai médian de réponse était de 1,87 mois. La durée médiane de réponse n'a pas été atteinte; Au moment de la dernière analyse, les réponses étaient en cours dans 40 des 52 patients (77%) avec une réponse confirmée.

Le nivolumab était actif dans tous les sous-groupes prédéfinis, y compris selon le site de métastases, l'état de performance d'ECOG, l'hémoglobine de référence, les facteurs de risque de Bellmunt, l'origine de la tumeur, les schémas précédents dans le contexte avancé / métastatique et la clairance de créatinine basale (sauf chez trois Bellmunt facteurs de risque). La survie sans progression médiane sur l'examen indépendant aveuglé était de 2,00 mois. Au cours d'un suivi médian de 7,00 mois, la survie globale médiane était de 8,74 mois (IC 95% = 6,05 mois non atteints) chez tous les patients, 11,30 mois (IC 95% = 8,74 mois non atteints) chez les patients ayant une expression PD-L1 ≥ 1% et 5,95 mois (IC 95% = 4,30-8,08 mois) chez les patients ayant une expression de PD-L1 <1%.

With few treatment options available to patients with advanced bladder cancer, investigators are looking for novel molecular targets. In a study published in The American Journal of Pathology, researchers report that more than 90% of all bladder cancers are deficient in argininosuccinate synthetase 1 (ASS1), an enzyme necessary for arginine synthesis, and patients with tumors having low ASS1 expression have shorter survival. Treatment with the arginine-degrading enzyme ADI-PEG 20 inhibited tumor growth in ASS1-deficient cells both in vivo and in vitro, suggesting a new therapeutic approach to bladder cancer is possible.

"There is a major unmet need to identify additional therapies for bladder cancer patients that includes agents that can target both conventional urothelial carcinoma and less common subtypes of bladder cancer. Our findings suggest that arginine dependency in bladder cancer may be a useful mechanism to selectively target a subset of these cancers using ADI-PEG 20, although further investigation into the mediators of this effect and the role of combination therapy, including chemotherapy, to enhance efficacy is required," explained lead investigator Donna Hansel, MD, PhD, Professor of Pathology, University of California at San Diego (CA).

Using immunohistochemistry on tissue specimens taken from 252 patients who had undergone surgery for muscle-invasive bladder cancer over a 20-year period, investigators found that normal urothelium demonstrated robust ASS1 expression throughout its full thickness.

Although the majority of samples with urothelial carcinoma, small cell carcinoma, and squamous cell carcinoma showed significant reductions in ASS1 expression, moderate-to-intense ASS1 expression was retained in the great majority of those with invasive bladder adenocarcinomas and invasive micropapillary urothelial carcinomas. "This finding suggests that these three major subtypes of bladder cancer, which account for more than 90% of all bladder cancers, may potentially respond to arginine-degrading therapy such as ADI-PEG 20," noted Dr. Hansel.

Using data from The Cancer Genome Atlas Project, the investigators examined survival data after classifying cases according to ASS1 mRNA expression levels. They found that survival was significantly lower in patients having tumors with low ASS1 expression compared to those with high ASS1 expression.

To evaluate the effects of ADI-PEG 20, the researchers compared its effects on cells that were deficient in ASS1 to those that express ASS1. They found that ADI-PEG 20 decreased colony formation and reduced cell viability only in cells deficient in ASS1 but had little or no effect on other cells. To test the effects of ADI-PEG 20 in vivo, mice were injected with ASS1-deficient cells into subcutaneous tissue in the left flank and ASS1-expressor cells into the right flank. The result was that ADI-PEG 20 arrested tumor growth only in tissue containing ASS1-deficient cells.

In addition to bladder cancer, ADI-PEG 20 is currently being evaluated in a Phase III trial for hepatocellular carcinoma and is being assessed for other cancers including melanoma and mesothelioma. "Our results suggest that arginine deprivation may be a useful strategy for treating bladder cancer and show that ADI-PEG 20 functions through a novel signaling mechanism that includes the pathway mediated by the general control nonderepressible 2 kinase that controls autophagy and apoptosis," commented Dr. Hansel.

Arginine is a semi-essential amino acid that is synthesized from citrulline in two steps of the urea cycle. In the first step, citrulline and aspartate are converted to argininosuccinate via the enzyme ASS1. The argininosuccinate is then converted to arginine and fumarate. Arginase and arginine deiminase (ADI) are arginine-degrading enzymes. ADI-PEG 20 is a commercial formulation of ADI that has a longer pharmacokinetic half-life.

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Avec peu d'options de traitement disponibles pour les patients atteints de cancer de la vessie avancé, les chercheurs sont à la recherche de nouvelles cibles moléculaires. Dans une étude publiée dans The American Journal of Pathology, les chercheurs rapportent que plus de 90% de tous les cancers de la vessie sont déficients en argininosuccinate synthetase 1 (ASS1), une enzyme nécessaire pour la synthèse d'arginine, et les patients présentant des tumeurs ayant une faible expression ASS1 ont une survie plus courte . Le traitement avec l'enzyme dégradant l'arginine ADI-PEG 20 a inhibé la croissance de la tumeur dans des cellules déficitaires ASS1 à la fois in vivo et in vitro, ce qui suggère une nouvelle approche thérapeutique du cancer de la vessie est possible.

"Il existe un besoin majeur non satisfait d'identifier des thérapies supplémentaires pour les patients atteints de cancer de la qui comprend des agents qui peuvent cibler à la fois le carcinome urothélial conventionnel et sous-types moins fréquents de cancer de la vessie.Nos résultats suggèrent que la dépendance à l'arginine dans le cancer de la vessie peut être un mécanisme utile pour cibler sélectivement un sous-ensemble de ces cancers utilisant ADI-PEG 20, bien qu'une enquête plus approfondie sur les médiateurs de cet effet et le rôle de la thérapie combinée, y compris la chimiothérapie, pour améliorer l'efficacité est nécessaire », a expliqué l'investigateur principal Donna Hansel, MD, PhD, , Université de Californie à San Diego (CA).

En utilisant l'immunohistochimie sur des échantillons de tissu prélevés sur 252 patients ayant subi une chirurgie pour le cancer de la vessie envahissant les muscles sur une période de 20 ans, les chercheurs ont constaté que l'urothélium normal a démontré robuste ASS1 expression dans toute son épaisseur.

Bien que la majorité des échantillons présentant un carcinome urothélial, un carcinome à petites cellules et un carcinome épidermoïde aient montré des réductions significatives de l'expression de l'ASS1, l'expression de l'ASS1 modérée à intense a été retenue dans la grande majorité des adénocarcinomes vésicaux invasifs et des carcinomes urothélaires micropapillaires invasifs. "Cette découverte suggère que ces trois sous-types majeurs de cancer de la vessie, qui représentent plus de 90% de tous les cancers de la vessie, peut potentiellement répondre à l'arginine-dégradation thérapeutique comme ADI-PEG 20", a noté le Dr Hansel.

En utilisant les données du projet de l'Atlas du génome du cancer, les chercheurs ont examiné les données de survie après la classification des cas selon les niveaux d'expression de l'ARNm ASS1. Ils ont constaté que la survie était significativement plus faible chez les patients ayant des tumeurs à faible expression ASS1 par rapport à ceux avec une haute expression ASS1.

Pour évaluer les effets de l'ADI-PEG 20, les chercheurs ont comparé leurs effets sur les cellules qui étaient déficitaires en ASS1 à celles qui expriment ASS1. Ils ont constaté que ADI-PEG 20 diminuait la formation de colonies et réduisait la viabilité cellulaire seulement dans les cellules déficientes en ASS1 mais avait peu ou pas d'effet sur d'autres cellules. Pour tester les effets de l'ADI-PEG 20 in vivo, on a injecté aux souris des cellules déficientes en ASS1 dans du tissu sous-cutané dans le flanc gauche et des cellules exprimant ASS1 dans le flanc droit. Le résultat a été que l'ADI-PEG 20 a arrêté la croissance de la tumeur uniquement dans le tissu contenant des cellules déficitaires en ASS1.

En plus du cancer de la vessie, ADI-PEG 20 est actuellement en cours d'évaluation dans un essai de phase III pour le carcinome hépatocellulaire et est en cours d'évaluation pour d'autres cancers, y compris le mélanome et le mésothéliome. "Nos résultats suggèrent que la privation d'arginine peut être une stratégie utile pour traiter le cancer de la vessie et montrent que ADI-PEG 20 fonctionne grâce à un nouveau mécanisme de signalisation qui inclut la voie médiée par le contrôle général de la kinase nonderepressible 2 qui contrôle l'autophagie et l'apoptose», dit Hansel

L'arginine est un acide aminé semi-essentiel qui est synthétisé à partir de la citrulline en deux étapes du cycle de l'urée. Dans la première étape, la citrulline et l'aspartate sont convertis en argininosuccinate via l'enzyme ASS1. L'argininosuccinate est alors converti en arginine et en fumarate. L'arginase et l'arginine déiminase (ADI) sont des enzymes dégradant l'arginine. ADI-PEG 20 est une formulation commerciale de DJA dont la demi-vie pharmacocinétique est plus longue.

Immunotherapy has shown promising results in first and second line treatment of metastatic bladder cancer in two phase II trials presented at the ESMO 2016 Congress in Copenhagen.

Up to half of patients with metastatic bladder cancer are not eligible for survival prolonging first line treatment with cisplatin-based chemotherapy. Survival in these patients is just nine to ten months with currently available alternative chemotherapy.

The phase II KEYNOTE-052 trial evaluated the efficacy and safety of PD-1 blockade with pembrolizumab as first line therapy in cisplatin ineligible patients with metastatic or locally advanced bladder cancer. Today researchers presented the preliminary analysis of the first 100 patients enrolled in the trial. The primary endpoint of objective response rate was 24%. The biomarker cut point to identify patients who are most likely to respond to the drug was determined to be 10% or greater total PD-L1 expression in immune cells or tumour cells. Thirty patients had this level of expression of whom 11 (37%) responded to treatment. The median duration of response has not yet been reached and treatment was well tolerated.

Lead author Dr Arjun Balar, Assistant Professor, NYU Langone Medical Centre, New York, US, said: "Pembrolizumab has substantial activity with a favourable safety profile as first line therapy in cisplatin ineligible patients with metastatic bladder cancer. The biomarker cut point will need to be validated in the larger study population, but seems to identify patients most likely to respond to pembrolizumab well. Immunotherapy is rapidly redefining our treatment approach for patients facing this dreadful disease."

For several decades, there had been no global standard of care for second line treatment of patients with metastatic bladder cancer who progress despite platinum-based chemotherapy until the recent development of immune checkpoint blockade. In another study presented today, the phase II CheckMate 275 trial2 assessed the activity and safety of the PD-1 inhibitor nivolumab in 270 patients with metastatic bladder cancer who have progressed despite first line platinum-based chemotherapy. CheckMate 275 is the largest study of a PD-1 inhibitor in bladder cancer reported to date.

In the 265 patients who could be evaluated for efficacy, the primary endpoint of objective response rate was 19.6%. The median duration of response has not yet been reached, with a median follow-up of seven months. In both patients with tumours expressing higher and lower levels of PD-L1 (including those with less than 1% PD-L1), the objective response rate was above that achieved historically with chemotherapy.

"This data is being submitted to support registration of nivolumab for patients with metastatic urothelial cancer that has progressed despite platinum-based chemotherapy, an indication for which the US Food and Drug Administration has granted breakthrough therapy designation to nivolumab," said lead author Professor Matthew Galsky, Professor of Medicine, Mount Sinai School of Medicine, New York, US. "Immune checkpoint blockade has become the most promising approach for these patients."

Commenting on the current management of bladder cancer, Dr Maria De Santis, Associate Clinical Professor for Oncology, Cancer Research Centre, University of Warwick, UK, said: "There are insufficient treatment options for patients ineligible for cisplatin and for those progressing on cisplatin-based chemotherapy."

She continued: "This year the first immune check point inhibitor, atezolizumab, was approved for patients with bladder cancer and CheckMate 275 provides similar results with nivolumab in the second line setting."

"KEYNOTE-052 confirms that immunotherapy is also active as first line therapy in cisplatin ineligible patients, with a slightly lower response rate than chemotherapy," said De Santis. "However, the duration of response with pembrolizumab seems to exceed that of chemotherapy in historical controls. The protocol included a new biomarker definition and cut-off which needs further evaluation."

She concluded: "Immune check point inhibitors have started to alter the therapeutic landscape for bladder cancer. We expect even more dramatic changes in the coming years with the use of immunotherapy in other clinical stages and as combination therapy."


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L'immunothérapie a montré des résultats prometteurs en première et deuxième ligne de traitement du cancer de la vessie métastatique dans deux essais de phase II présentés au ESMO 2016 Congrès à Copenhague.

Jusqu'à la moitié des patients atteints d'un cancer métastatique de la vessie ne sont pas admissibles pour prolonger le traitement de première ligne avec une chimiothérapie à base de cisplatine. La survie chez ces patients à dix mois est nouvelle avec la chimiothérapie alternatives actuellement disponibles.

L'essai KEYNOTE-052 de phase 2 a évalué l'efficacité et l'innocuité du blocus de PD-1 avec lambrolizumab comme traitement de première ligne chez les patients non admissibles au cisplatine atteints du cancer de la vessie métastatique ou localement avancé. Aujourd'hui, les chercheurs ont présenté l'analyse préliminaire des 100 premiers patients inclus dans l'étude. Le critère principal du taux de réponse objective était de 24%. Le point biomarqueur de coupe pour identifier les patients qui sont les plus susceptibles de répondre au médicament a été établie à 10% ou une plus grande expression totale de PD-L1 dans les cellules immunitaires ou des cellules tumorales. Trente patients ont présenté ce degré d'expression dont 11 (37%) ont répondu au traitement. La durée médiane de la réponse n'a pas encore été atteint et le traitement a été bien toléré.

L'auteur principal, le Dr Arjun Balar, professeur adjoint, Centre médical de NYU Langone, New York, Etats-Unis, a déclaré: "lambrolizumab a une activité importante avec un profil d'innocuité favorable comme traitement de première ligne dans cisplatine patients non admissibles atteints d'un cancer métastatique de la vessie Le point biomarqueur de coupe aura besoin. être validées dans la plus grande population de l'étude, mais il semble d'identifier les patients les plus susceptibles de répondre à l'immunothérapie lambrolizumab. L'immunothérapie redéfinit rapidement notre approche de traitement pour les patients confrontés à cette terrible maladie ».

Depuis plusieurs décennies, il n'y avait pas eu de norme mondiale des soins pour la deuxième ligne de traitement des patients atteints d'un cancer métastatique de la vessie qui progressent malgré une chimiothérapie à base de platine jusqu'à ce que le développement récent du blocus de checkpoint. Dans une autre étude présentée aujourd'hui, la phase II CheckMate 275 a évalué l'activité et la sécurité due l'inhibiteur de PD-1 nivolumab chez 270 patients atteints d'un cancer métastatique de la vessie qui ont progressé malgré une chimiothérapie à base de platine première ligne. Checkmate 275 est la plus grande étude d'un inhibiteur de PD-1 dans le cancer de la vessie signalé à ce jour.

Dans les 265 patients qui pourraient être évaluées pour l'efficacité, le critère principal du taux de réponse objective était de 19,6%. La durée médiane de la réponse n'a pas encore été atteint, avec un suivi médian de sept mois. Chez les deux patients avec des tumeurs exprimant des niveaux supérieurs et inférieurs de PD-L1 (y compris celles de moins de 1% de PD-L1), le taux de réponse objective a été supérieur à celui atteint historiquement avec la chimiothérapie.

"Ces données sont soumis pour appuyer l'enregistrement de nivolumab pour les patients atteints d'un cancer urothélial métastatique qui a progressé malgré une chimiothérapie à base de platine, une indication pour laquelle la Food and Drug Administration des États-Unis a accordé la désignation de thérapie révolutionnaire pour le nivolumab», a déclaré le principal auteur le professeur Matthew Galsky, professeur de médecine, Mount Sinai School of Medicine, New York, États-Unis. "Le blocage du checkpoint est devenu l'approche la plus prometteuse pour ces patients."

Commentant la gestion actuelle du cancer de la vessie, le Dr Maria De Santis, professeur agrégé de clinique pour l'oncologie, Cancer Research Centre, Université de Warwick, Royaume-Uni, a déclaré: "Il y a des options de traitement qui sont insuffisantes pour les patients non éligibles pour le cisplatine et pour ceux qui progressent avec le cisplatine chimiothérapie à base ".

Elle a poursuivi: «Cette année, le premier inhibiteur de point de contrôle immunitaire, atezolizumab, a été approuvé pour les patients atteints de cancer de la vessie et CheckMate 275 a fourni des résultats similaires avec nivolumab comme paramètre de deuxième ligne."

"KEYNOTE-052 confirme que l'immunothérapie est également actif en tant que thérapie de première ligne dans les patients non admissibles au cisplatine, avec un taux de réponse légèrement inférieur à la chimiothérapie", a déclaré De Santis. "Cependant, la durée de la réponse avec lambrolizumab semble dépasser celle de la chimiothérapie dans les contrôles historiques. Le protocole comprenait une nouvelle définition de biomarqueurs et de coupure qui a besoin de plus d'évaluation."

Elle a conclu: «Les inhibiteurs de vérification des points immunitaires ont commencé à modifier le paysage thérapeutique pour le cancer de la vessie Nous nous attendons à encore à de plus dramatiques changements dans les années à venir avec l'utilisation de l'immunothérapie dans d'autres stades cliniques et comme thérapie de combinaison.".

The popular kids' card game "Exploding Kittens" teaches a concept critical to cancer science: When a player plays a "Nope" card, the subsequent player may lay another "Nope," thus creating a double-negative that becomes a positive, allowing the initial action to proceed. A paper, stemming from a longstanding collaboration between investigators at the University of Colorado Cancer Center and Yale, published in the journal Cancer Cell, demonstrates a similar strategy that bladder cancer uses to proliferate. By "Noping" the cancer-suppressing gene RhoDGI2, the disease evades a mechanism designed to stop its ability to metastasize. Now new understanding of this mechanism may allow doctors and researchers to Nope this Nope -- stopping bladder cancer's ability to stop the tumor-suppressing gene RhoDGI2, thus allowing its initial action to proceed.

Here is how it works:

Circulating cancer cells recruit elements of the body's immune system to prime the tissue environment for the development of new tumors. The current study demonstrates a promising strategy to block the immune system's mistaken collaboration with cancer cells, resulting in the inability of circulating cells to seed new sites of metastasis.

"Working with bladder cancer cells, we were able to show not only how immune system macrophages recognize and aid circulating cancer cells, but also how we might intercede to block this mechanism," says Dan Theodorescu, MD, PhD, director of the University of Colorado Cancer Center and the paper's co-senior author.

The finding takes place in the context of the well-known tumor-suppressor gene RhoDGI2. Activity of this gene and the protein it encodes restricts the ability of bladder cancer cells, and potentially other circulating cancer cells, to grow at new sites of attachment. In fact, it is these sites of metastasis, specifically in the lung that can make bladder cancer fatal. Previous work in the Theodorescu lab published in the Journal of Clinical Investigation in 2011 and 2012 has shown one side of how loss of RhoDGI2 affects cancer growth: loss of RhoGDI2 allows a cancer cell to increase production of proteins called Endothelin and Versican, which signal immune system macrophages to the site of the cancer cells. These macrophages promote the development of new tumors by producing various cancer growth-promoting substances.

The current paper shows that one of these substances is the protein osteopontin. Basically, loss of RhoDGI2 leads to increased Endothelin and Versican, which brings macrophages, which secrete osteopontin, which signals tumor cells to reinitiate stem-cell-like programs that promote growth and survival. Osteopontin does this by binding to CD44 receptors on the surface of newly-attached bladder cancer cells, jumpstarting their ability to act as seeds of a new tumor site. CD44 is a cell surface glycoprotein that is overexpressed to some extent by almost all tumors of epithelial origin and plays an important role in tumor initiation and metastasis. CD44 is a compelling marker for cancer stem cells of many solid malignancies.

When the investigators blocked this osteopontin signaling pathway in animal models, bladder cancer cells were not able form metastases in the lungs and lymph nodes. Likewise, expression of osteopontin was associated with poor outcomes in human bladder cancer patients.

"Interestingly, blocking CD44 did nothing against the local tumor growth. The effect was very robust, but was limited to stopping the initial formation of metastasis," says Martin Schwartz, the Robert W. Berliner Professor of Medicine at Yale and the paper's co-senior author. Again, it is the ability of bladder cancer to invade the lung (and the brain) that makes the disease potentially fatal, and not the activity of the primary tumor itself. Thus treatment strategies targeting metastasis, potentially by blocking osteopontin binding to CD44, offer a compelling way to decrease mortality from the disease.

"What this paper shows is that targeting macrophages and/orCD44 are potential clinical therapeutic options," Theodorescu says. "Also, this demonstrates that when you lose RhoDGI2, it causes the cancer to attract macrophages that in turn secrete osteopontin, which stimulates cancer aggressiveness," he says.

Several years ago, Theodorescu discovered RhoDGI2 as a suppressor of tumor growth at metastatic sites and has worked on it since then. Now there is another step in this understanding. And each step presents another opportunity for doctors and researchers to insert a misstep. RhoDGI2, CD44, versican and osteopontin represent nodes in a signaling web that allows cancer metastasis. "Noping" cancer's "nope" in this web at any point may save lives.


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Le jeu de cartes populaires "Exploding Kittens" enseigne un concept essentiel à la science du cancer: Quand un joueur joue une carte "Non", le joueur suivant peut mettre une autre "Non," créant ainsi un double négatif qui devient positif, permettant à l'action initiale de procéder. Un document, issu d'une collaboration de longue date entre les chercheurs de l'Université du Colorado Cancer Center et Yale, publiée dans la revue Cancer Cell, démontre une stratégie similaire que le cancer de la vessie utilise pour proliférer. Par "NOPING" le gène du cancer supprimant RhoDGI2, la maladie échappe à un mécanisme destiné à arrêter sa capacité à métastaser. Maintenant, une nouvelle compréhension de ce mécanisme peut permettre aux médecins et aux chercheurs de Nier ce Non - arrêter la capacité du cancer de la vessie d'arrêter le gène suppresseur de tumeur RhoDGI2, permettant ainsi à son action initiale de se faire.

Voici comment ça fonctionne:

les cellules cancéreuses circulantes recrutent des éléments du système immunitaire du corps pour amorcer l'environnement tissulaire pour le développement de nouvelles tumeurs. L'étude actuelle démontre une stratégie prometteuse pour bloquer la collaboration erronée du système immunitaire avec des cellules cancéreuses, ce qui entraîne l'incapacité des cellules circulantes aux semences de nouveaux sites de métastases.

"Travaillant avec des cellules de cancer de la vessie, nous avons pu montrer non seulement comment le système immunitaire des macrophages reconnaissent et aident les cellules cancéreuses circulantes, mais aussi comment nous pourrions intervenir pour bloquer ce mécanisme», dit Dan Theodorescu, MD, PhD, directeur de l'Université de Colorado Cancer Center et co-auteur principal du papier.

La découverte a lieu dans le contexte du gène suppresseur de tumeur bien connu RhoDGI2. L'activité de ce gène et la protéine qu'il code limite la capacité des cellules cancéreuses de la vessie, et éventuellement d'autres cellules cancéreuses en circulation, afin de développer de nouveaux sites d'attachement. En fait, ce sont ces sites des métastases, en particulier dans les poumons qui peuvent rendre le cancer de la vessie fatale. Des travaux antérieurs dans le laboratoire Theodorescu publié dans le Journal of Clinical Investigation en 2011 et 2012 a montré un côté de la façon dont la perte de RhoDGI2 affecte la croissance du cancer: la perte de RhoGDI2 permet à la cellule cancéreuse d'augmenter la production de protéines appelées endothéline et Versican, qui signalent aux macrophages du système immunitaire le site des cellules cancéreuses. Ces macrophages favorisent le développement de nouvelles tumeurs en produisant diverses substances favorisant la croissance cancer.

Le présent document montre que l'une de ces substances est l'ostéopontine protéique. Fondamentalement, la perte de RhoDGI2 entraîne une augmentation de l'endothéline et de Versican, ce qui amène les macrophages, qui sécrètent l'ostéopontine, ce qui envoie le signal aux cellules tumorales pour réamorcer le programme de cellules souches analogue qui favorisent la croissance et la survie. L'ostéopontine fait cela en se liant aux récepteurs CD44 sur la surface des cellules cancéreuses de la vessie nouvellement attaché, et booste leur capacité à agir en tant que germes d'un nouveau site de la tumeur. CD44 est une glycoprotéine de surface cellulaire qui est surexprimée dans une certaine mesure par presque toutes les tumeurs d'origine épithéliale et joue un rôle important dans l'initiation des tumeurs et des métastases. CD44 est un marqueur convaincant pour les cellules souches cancéreuses de nombreuses tumeurs solides.

Lorsque les chercheurs ont bloqué dans des modèles animaux la voie de signalisation de cette ostéopontine, les cellules cancéreuses de la vessie ne furent pas capables de former des métastases dans les poumons et les ganglions lymphatiques. De même, l'expression de l'ostéopontine a été associée à des résultats médiocres chez les patients atteints de cancer de la vessie humaine.

"Fait intéressant, bloquer CD44 n'a rien fait contre la croissance tumorale locale. L'effet a été très robuste, mais a été limitée à l'arrêt de la formation initiale des métastases», dit Martin Schwartz. Encore une fois, c'est la capacité du cancer de la vessie à envahir les poumons (et le cerveau) qui rend la maladie potentiellement mortelle, et non pas l'activité de la tumeur primaire elle-même. Ainsi, les stratégies de traitement ciblant les métastases, potentiellement en bloquant la liaison à CD44 ostéopontine, offrent une manière convaincante pour diminuer la mortalité due à la maladie.

"Ce que montre ce document c'est que les macrophages de ciblage de CD44 sont des options cliniques thérapeutiques potentielles», explique Theodorescu. "En outre, cela démontre que lorsque vous perdez RhoDGI2, il provoque le cancer pour attirer les macrophages qui, à son tour sécrètent l'ostéopontine, qui stimule l'agressivité du cancer», dit-il.

Il y a plusieurs années, Theodorescu a découvert RhoDGI2 comme un suppresseur de la croissance tumorale au niveau des sites métastatiques et a travaillé sur elle depuis lors. Maintenant, il y a une autre étape dans cette compréhension. Et chaque étape présente une autre possibilité pour les médecins et les chercheurs d'insérer un faux pas. RhoDGI2, CD44, versicane et ostéopontine représentent des noeuds dans un réseau de signalisation qui permet des métastases cancéreuses. «Nope» (nier) des nope (non) dans ce réseau peut sauver des vies à tout moment.

Bladder cancer is a frequent disease affecting approximately 1,900 persons in Denmark annually. A high number of these patients only have superficial tumors in the bladder when the disease is diagnosed. For many years, this patient group will be examined frequently and during this time many get new tumors; some cases develop aggressively making it necessary to remove the bladder or receive chemotherapy.

A research team from Aarhus University Hospital and Aarhus University headed by professor Torben Ørntoft and professor Lars Dyrskjøt has been in charge of a larger European research project mapping the molecular mechanisms of early stages of bladder cancer in 460 patients in Denmark, Sweden, The Netherlands, Germany, Spain and Serbia. The researchers found that tumors can be divided into three primary classes with very different molecular and disease-developing characteristics. These findings may be important in risk assessment and subsequent choice of treatment.

The researchers found that bladder tumors from the molecular group with high risk of developing aggressive disease contain mutations in genes and molecular pathways often associated with later stages of the disease. Moreover, the researchers observed changes in genes involved in genome structure regulation in 86% of the tumors. This new knowledge can facilitate use of new drugs targeted at these specific changes.

"This study provides new and valuable insight into the biology of the tumors in the earliest stages of the disease. Clinical and pathological examinations of the individual tumors do not always reflect the risk of later disease aggressiveness. This study provides a tool for risk assessment of the patients and thus for providing optimal treatment," says professor Lars Dyrskjøt from Department of Molecular Medicine, Aarhus University Hospital.


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Le cancer de la vessie est une maladie fréquente touchant environ 1.900 personnes au Danemark chaque année. Un nombre élevé de ces patients ont seulement des tumeurs superficielles de la vessie lorsque la maladie est diagnostiquée. Pendant de nombreuses années, ce groupe de patients sera examiné fréquemment et pendant ce temps, beaucoup vont obtenir de nouvelles tumeurs; certains cas se développent de manière agressive ce qui rend nécessaire d'enlever la vessie ou de recevoir une chimiothérapie.

Une équipe de recherche de Aarhus University Hospital et de l'Université d'Aarhus dirigé par le professeur Torben Ørntoft et professeur Lars Dyrskjøt a été en charge d'un projet de recherche européen vaste sur la cartographie des mécanismes moléculaires des stades précoces du cancer de la vessie chez 460 patients au Danemark, en Suède, aux Pays-Bas, Allemagne, Espagne et Serbie. Les chercheurs ont découvert que les tumeurs peuvent être divisés en trois classes primaires avec des différences moléculaires très dictinctes. Ces résultats peuvent être importants dans l'évaluation des risques et le choix ultérieur de traitement.

Les chercheurs ont découvert que les tumeurs de la vessie du groupe moléculaire avec un risque élevé de développer une maladie agressive contiennent des mutations dans les gènes et les voies moléculaires souvent associés à des stades ultérieurs de la maladie. En outre, les chercheurs ont observé des changements dans les gènes impliqués dans la régulation de la structure du génome dans 86% des tumeurs. Cette nouvelle connaissance peut faciliter l'utilisation de nouveaux médicaments ciblant ces changements spécifiques.

"Cette étude donne un aperçu de nouvelles et précieuses révélations sur la biologie des tumeurs dans les premiers stades de la maladie. Les examens cliniques et pathologiques des tumeurs individuelles ne reflètent pas toujours le risque d'agressivité de la maladie plus tard. Cette étude fournit un outil d'évaluation des risques de les patients et donc pour assurer un traitement optimal », explique le professeur Lars Dyrskjøt du Département de médecine moléculaire, hôpital universitaire d'Aarhus.

C'est la même chose que l'article précédent mais à partir d'un article en français au départ, plus une entrevue sur le sujet à l'adresse internet indiqué.

Les résultats encourageants de plusieurs essais cliniques dévoilés dimanche viennent confirmer le potentiel prometteur de l'immunothérapie contre des cancers avancés difficiles à traiter, comme ceux de la vessie et du poumon, des succès qui révolutionnent la cancérologie.

Un essai clinique a ainsi montré que l'anti-corps Tecentric de Genetech, filiale du laboratoire helvétique Roche, a permis de réduire des tumeurs avancées de la vessie chez un quart des 119 patients dont la survie médiane a dépassé 15 mois contre neuf mois typiquement avec la chimiothérapie, ont précisé les chercheurs en présentant les résultats à la conférence annuelle de l'American society of clinical oncology (ASCO), plus grand congrès mondial sur le cancer, réuni ce week-end à Chicago.

L'anticorps Tecentriq, qui neutralise la protéine PD-1 et permet ainsi au système immunitaire d'attaquer les cellules cancéreuses, a été efficace chez des patients souffrant d'une tumeur avancée de la vessie trop affaiblis pour une chimiothérapie.

«Jusqu'à 50% des malades avec un cancer de la vessie avancé n'ont donc pas de traitement jusqu'à présent pour prolonger leur vie», a expliqué le Dr Arjun Vasant Balar, professeur de médecine à l'université de New York qui a mené cette étude.

«Nous sommes encouragés de voir que cette immunothérapie pourrait aider à répondre à ce besoin médical majeur», a-t-il ajouté.

La FDA, l'agence américaine des médicament, a récemment autorisé la commercialisation du Tecentriq selon une procédure accélérée, sur la base de résultats préliminaires de cet essai clinique.

«Cette immunothérapie, parmi d'autres, donnent un nouvel élan au traitement du cancer de la vessie qui a connu peu de progrès depuis plus de dix ans», a commenté le Dr Charles Ryan, professeur de médecine à l'université de Californie à San Francisco, qui n'a pas participé à cette étude appelée IMvigor210.

Les chercheurs prévoient de faire un essai clinique plus étendu (phase 3) avec le Tecentriq comme premier traitement pour le cancer avancé de la vessie qui touche surtout les personnes plus âgées dont une grande majorité de fumeurs ou d'anciens fumeurs.

Une nouvelle immunothérapie combinée à un agent tueur de cellules cancéreuses s'est également révélée prometteuse chez des malades atteints de la forme la plus agressive du cancer du poumon, dit à petites cellules, qui représente de 10 à 15% de toutes les tumeurs pulmonaires, selon les résultats un autre essai clinique (phase 1) avec 74 patients présentés à l'ASCO dimanche.

Ce traitement combine une nouvelle immunothérapie, le rovalpituzumab tesirine (Rova-T) développée par la start up Stemcentrx récemment rachetée par le laboratoire américain AbbVie.

Le Rova-T cible la protéine DLL3 trouvée dans 70% des cancers du poumon à petites cellules et dope le système immunitaire. Mais cet anti-corps est également armé d'un puissant agent anticancéreux.

Cette combinaison a bloqué la croissance de la tumeur chez 89% des patients avec des niveaux élevés de protéine DLL3 et provoqué une régression du cancer chez 39% du groupe avec, chez certains, une survie d'un an.

«Nous sommes encouragés par ces premières indications d'efficacité de ce traitement après si peu de progrès pendant plus de dix ans», a dit le Dr Charles Rudin du Centre du cancer Memorial Sloan Kettering à New York, qui a dirigé cet essai clinique.

Un étude européenne présentée à l'ASCO a également montré des résultats encourageants d'une immunothérapie contre des cancers gastriques avancés qui cible la protéine claudine18.2.

Cette immunothérapie, l'IMAB362 du laboratoire allemand Ganymed Pharmaceutical, est aussi combinée à une chimiothérapie.

L'étude clinique menée avec 161 malades atteints de tumeurs gastriques agressives a montré que cet anticorps prolongeait nettement leur survie combiné à une chimiothérapie, avec 13,2 mois voire 16,7 mois chez certains contre 8,4 mois avec la chimiothérapie seule.

Les résultats d'un essai clinique dévoilés en mai par l'ASCO avait encore démontré l'efficacité de l'immunothérapie pour prolonger la vie de patients atteints d'un mélanome avancé, une forme grave de cancer de la peau.

Environ 40% des 655 malades traités avec le Keytruda du laboratoire Merck, étaient encore en vie trois ans après le diagnostic.

Avant l'apparition de la première immunothérapie en 2011 contre le mélanome, l'espérance de vie était inférieure à un an.

Mais ces traitements sont coûteux. Le Keytruda coûte plus de 12 500 dollars par malade et par mois.

http://www.tvanouvelles.ca/2016/06/05/immunotherapie-succes-contre-des-cancers-difficiles-a-traiter

The anti–programmed cell death ligand 1 (PD-L1) immunotherapy atezolizumab (Tecentriq) is effective in patients with previously untreated advanced bladder cancer who are not eligible for the standard treatment with cisplatin. According to a nonrandomized phase II trial, atezolizumab shrank tumors in about a quarter of patients and yielded a median survival of 14.8 months. Typically, patients in this setting have a survival of 9 to 10 months with carboplatin-based regimens.

The study by Balar et al was presented today at the 2016 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting (Abstract LBA4500).

“Up to half of patients with advanced bladder cancer are too frail to receive the only known survival-prolonging treatment, cisplatin. There is really no standard treatment for such patients,” said lead study author Arjun Vasant Balar, MD, Assistant Professor of Medicine at the New York University Langone Medical Center and Director of Genitourinary Medical Oncology at the NYU Perlmutter Cancer Center in New York. “We are encouraged to see that atezolizumab immunotherapy may help address this major unmet need.”

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L'anti-ligand programmé de mort cellulaire 1 (PD-L1) l'immunothérapie atezolizumab (Tecentriq) est efficace chez les patients non traités précédemment avec le cancer avancé de la vessie qui ne sont pas admissibles au traitement standard avec le cisplatine. Selon une étude de phase II non randomisée, atezolizumab a diminué les tumeurs dans environ un quart des patients et a abouti à une survie médiane de 14,8 mois. En règle générale, les patients dans ce cadre ont une survie de 9 à 10 mois avec des régimes à base de carboplatine.

L'étude menée par Balar et al a été présenté aujourd'hui à 2016 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) réunion annuelle (Abstract LBA4500).

"Jusqu'à la moitié des patients atteints d'un cancer avancé de la vessie sont trop fragiles pour recevoir le seul traitement connu qui peut prolonger  leur survie le cisplatine. Il n'y a vraiment pas de traitement standard pour ces patients », a déclaré l'auteur Arjun Vasant Balar, MD, professeur adjoint de médecine à l'Université de New York Langone Medical Center. «Nous sommes encouragés de voir que l'immunothérapie atezolizumab peut aider à répondre à ce grand besoin non satisfait."

Scientists have found that heating the chemotherapy drug mitomycin-C prior to using it for treating bladder cancer may radically improve its efficacy. The findings, published in the International Journal of Hyperthermia, are the result of a four-and-a-half-year study by medics based at Comarcal Hospital, Monforte, Spain.

The 'Recirculant hyperthermic IntraVEsical chemotherapy (HIVECä)' treatment devised by the researchers involved heating a solution of mitomycin-C and diluted water to a target temperature of 43 °C prior to delivery into the bladder. The drugs were recirculated at 200 mL per minute at a stable pressure, and the temperature inside the bladder was maintained for 60 minutes.

40 patients took part in the study, split into two groups -- one which received the HIVECä treatment prior to a resection of the bladder, and another which received HIVEC after resection of the bladder.

97% of the patients were able to complete the full course of HIVECä treatments, and the majority of participants responded well to the treatment and show low rates of recurrence. Furthermore, the majority of the side-effects were low grade and had very little effect on the treatment plan.

The majority of bladder cancers can be treated by endoscopic surgical removal or ablation of the tumour tissue. However, some patients require further treatment, which involves circulating drugs around the bladder. When this fails, few options exist but to remove the bladder -- a highly morbid and invasive procedure.

Commonly Bacillus Calmette-Guérin (BCG) is used as the most effective treatment for non-muscle invasive bladder cancer. Mitomycin-C is typically less effective than BCG, but the authors believe that heating the solution increases the efficacy of the drug in part due to the increased solubility at higher temperature, and in part due to the increased permeability of the bladder lining.

The researchers also modelled the cost savings per patient of the HIVECä treatment, and estimate it to be €687 after three years.

Surprisingly, they even treated some patients with HIVEC instead of the standard endoscopic surgery and found that in the majority of patients the tumors completely disappeared and did not come back within their brief follow-up of a few years. This suggests that HIVEC might be a less invasive alternative to surgery in some patients, an exciting finding which if confirmed by others, will be game changing.


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Les scientifiques ont constaté que le chauffage du médicament de chimiothérapie avant de l'utiliser pour traiter le cancer de la vessie peut radicalement améliorer l'efficacité du mitomycine-C. Les résultats, publiés dans l'International Journal of hyperthermie, sont le résultat d'une étude de quatre ans etune demie par des médecins basés à l'hôpital Comarcal, Monforte, Espagne.

Le traitement par «chimiothérapie hyperthermique Recirculant intravésicale (HIVECä), mis au point par les chercheurs implique chauffer une solution de mitomycine-C  dilué dans l'eau à une température cible de 43 ° C avant la livraison dans la vessie. Les médicaments ont été remis en circulation à 200 ml par minute à une pression stable, et la température à l'intérieur de la vessie a été maintenue pendant 60 minutes.

40 patients ont participé à l'étude, divisés en deux groupes - celui qui a reçu le traitement HIVECä avant une résection de la vessie, et un autre qui a reçu HIVEC après résection de la vessie.

97% des patients étaient en mesure de terminer le cycle complet de traitements HIVECä, et la majorité des participants a bien répondu au traitement et montrent des taux de récidive faible. En outre, la majorité des effets secondaires étaient de bas grade et a eu très peu d'effet sur le plan de traitement.

La majorité des cancers de la vessie peut être traitée par l'ablation chirurgicale endoscopique ou l'ablation du tissu tumoral. Cependant, certains patients ont besoin d'un traitement ultérieur, ce qui implique des médicaments circulant autour de la vessie. Lorsque cela échoue, peu d'options existent à part enlever la vessie - une procédure très morbide et invasive.

Communément appelé Bacillus Calmette-Guérin. le BCG est utilisé comme le traitement le plus efficace pour le cancer invasif de la vessie  non-musculaire . La Mitomycine-C est généralement moins efficace que le BCG, mais les auteurs estiment que le chauffage de la solution augmente l'efficacité du médicament en partie en raison de la solubilité accrue à la température plus élevée, et en partie en raison de l'augmentation de la perméabilité de la muqueuse de la vessie.

Les chercheurs ont également modélisé les économies de coûts par patient du traitement HIVECä, qu'ils estiment être à  € 687 au bout de trois ans.

Étonnamment, ils ont même traités certains patients avec HIVEC au lieu de la chirurgie endoscopique standard et constaté que, dans la majorité des patients, les tumeurs ont complètement disparues et ne sont pas revenuess dans leur suivi pendant quelques années. Ceci suggère que HIVEC pourrait être une alternative moins invasive à la chirurgie chez certains patients, une découverte passionnante qui si elle est confirmée par d'autres, sera un véritable changement

Five of six patients with advanced metastatic urothelial cancer and at least one of two specific genetic abnormalities, responded to treatment with afatinib, which was approved in 2013 by the Food and Drug Administration for patients with lung cancer, researchers report online in the Journal of Clinical Oncology.

One patient, who had both mutations, had stable disease for 16 months after taking afatinib. None of the other 17 patients in the trial, who lacked those specific abnormalities, had a significant response to the drug.

The trial was designed to see if daily 40 milligram doses of afatinib could prevent tumor progression for at least three months in patients who had developed resistance to the only first-line treatment for metastatic bladder cancer. Those who had one of the two mutations averaged 6.6 months without progression of their cancers. That was more than four times longer than patients without the mutations, who averaged only 1.4 months.

"Seven out of 23, or nearly 30 percent of these patients, had one of these potentially treatable mutations," said study director Peter O'Donnell, MD, an assistant professor of medicine at the University of Chicago. "The connections linking afatinib with a better response to treatment for this group of patients are encouraging. Our next step is to organize a follow-up trial focused entirely on patients with at least one of these mutations."

"Compared to other drugs which have been tried for refractory metastatic bladder cancer, including immune therapies which will likely be approved, the time to disease progression is significantly longer with afatinib in patients carrying the genetic abnormalities," he added. "There have been no other drugs approved in the U.S. in decades in this disease setting, and only one drug approved in Europe. Its progression-free time was half of what we are seeing with afatinib in this same population of patients."

Urothelial carcinoma (UC) is the fourth most common cancer among males and, at 16,000 deaths a year, the eighth leading cause of cancer death in the United States. It affects the kidney, urinary bladder and accessory organs. These cells come into contact with waste products in the urine, such as chemicals from cigarette smoke, which can cause cancer.

There has been limited progress in developing effective new treatments for UC in the last 25 years, the study authors note. "Platinum-based therapy remains the only standard of care, with no approved second-line therapies."

Afatinib (marketed as Gilotrif) inhibits the activity of multiple forms of two proteins--human epidermal growth factor receptor 2 (Her2) and epidermal growth factor receptor (EGFR)--that stimulate rapid cellular growth and division. Both are commonly involved in the development and progression of UC.

The researchers enrolled 23 patients with advanced UC into a phase 2 clinical trial. The median age was 67 years old. All of them had progressive disease despite platinum-based combination therapy. They all received 40mgs of oral afatinib per day. They were carefully monitored for drug-related complications and evaluated with CT and MRI scans every six weeks. The most common side effects were diarrhea (83 percent), followed by rash (78 percent) and fatigue (57 percent). The dose was reduced for three patients, but there were no treatment-related deaths.

Two patients had a partial response (some shrinkage of tumor). Seven had stable disease, and 14 had ongoing progression of the disease.

The key finding, however, was that five out of the six patients with molecular alterations in at least one of two specific genes--multiple copies of Her2, or mutations and multiple copies of ERBB3, abnormalities associated with a worse prognosis in previous studies--responded to the treatment.

The second patient to enter the study had alterations in both HER2 and ERBB3. This patient never progressed while on therapy. After 10.3 months, the patient developed a cardiac problem and was taken off the drug. After a short break, however, patient two resumed taking afatinib, outside of the trial. Her disease did not progress for another 5.7 months.

This study, the authors note, has several limitations, particularly its small sample size. But the ability to detect such significant differences in outcomes "raises the possibility that these molecular alterations are indeed highly correlated with afatinib responsiveness." It is also important, they add, to understand the mechanisms that enabled the disease to develop resistance to afatinib.

"In the era of personalized medicine," they add, "a nuanced understanding of molecular studies is vital for identifying patients most likely to benefit form selected therapies."


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Cinq des six patients atteints de cancer urothélial métastatique avancé et au moins l'un des deux anomalies génétiques spécifiques, a répondu au traitement par imatinib, qui a été approuvé en 2013 par la Food and Drug Administration pour les patients atteints d'un cancer du poumon, les chercheurs rapportent en ligne dans le Journal of Clinical Oncologie.

Un patient, qui avait les deux mutations, avaient une maladie stable pendant 16 mois après la prise de l'imatinib. Aucun des 17 autres patients de l'essai, qui manquait ces anomalies spécifiques, a eu une réponse significative au médicament.

L'essai a été conçu pour voir si les doses de 40 milligramme tous les jours d'afatinib pourraient empêcher la progression de la tumeur pendant au moins trois mois chez les patients qui avaient développé une résistance à la seule première ligne de traitement pour le cancer de la métastatique. Ceux qui ont eu l'une des deux mutations en moyenne 6,6 mois sans progression de leur cancer. Cela a été plus de quatre fois plus longtemps que les patients sans les mutations, qui avaient en moyenne seulement 1,4 mois.

"Sept sur 23, soit près de 30 pour cent de ces patients, ont eu une de ces mutations potentiellement traitables," a déclaré le directeur de l'étude Peter O'Donnell, MD, professeur adjoint de médecine à l'Université de Chicago. "Les connexions reliant afatinib avec une meilleure réponse au traitement pour ce groupe de patients sont encourageantes. Notre prochaine étape est d'organiser un test de suivi entièrement axée sur les patients avec au moins une de ces mutations."

"Par rapport à d'autres médicaments qui ont été évalués pour le cancer de la vessie réfractaire métastatique, y compris les thérapies immunitaires qui seront probablement approuvés, le temps de progression de la maladie est significativement plus longue avec afatinib chez les patients porteurs des anomalies génétiques," at-il ajouté. "Il n'y a pas d'autres médicaments approuvés dans le États-Unis depuis des décennies dans ce contexte de la maladie, et un seul médicament approuvé en Europe. Son temps sans progression était la moitié de ce que nous voyons avec afatinib dans cette même population de patients."

Le carcinome urothélial (UC) est le quatrième cancer le plus fréquent chez les hommes et, à 16.000 décès par an, la huitième cause de décès par cancer aux États-Unis. Elle affecte les reins, la vessie et les organes accessoires. Ces cellules sont en contact avec les déchets dans l'urine, tels que les produits chimiques de la fumée de cigarette, ce qui peut provoquer le cancer.

Il y a eu peu de progrès dans le développement de nouveaux traitements efficaces pour UC au cours des 25 dernières années, notent les auteurs de l'étude. «La thérapie à base de platine reste la seule norme de soins, sans traitements de deuxième ligne approuvés."

L'Afatinib (commercialisé sous Gilotrif) inhibe l'activité de formes multiples de deux protéines - récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) et le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) - qui stimulent la croissance cellulaire et la division rapide. Les deux sont souvent impliqués dans le développement et la progression de l'UC.

Les chercheurs ont recruté 23 patients à un stade avancé UC dans un essai clinique de phase 2. L'âge médian était de 67 ans. Tous avaient une maladie progressive malgré un traitement d'association à base de platine. Ils ont tous reçu 40mgs de afatinib orale par jour. Ils ont été soigneusement surveillés pour des complications liées au médicament et évalués avec CT et IRM toutes les six semaines. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée (83 pour cent), suivie par une éruption cutanée (78 pour cent) et la fatigue (57 pour cent). La dose a été réduite pour trois patients, mais il n'y avait aucun décès lié au traitement.

Deux patients ont présenté une réponse partielle (certains de retrait de la tumeur). Sept avaient une maladie stable, et 14 ont enregistré une progression continue de la maladie.

La principale conclusion, cependant, est que cinq des six patients présentant des altérations moléculaires dans au moins un des deux gènes spécifiques - des copies multiples de HER2, ou des mutations et des copies multiples de ERBB3, des anomalies associées à un mauvais pronostic dans le précédent études- - ont respondu au traitement.

Le deuxième patient à participer à l'étude avait des altérations dans les deux HER2 et ERBB3. Ce patient n'a jamais progressé pendant le traitement. Après 10,3 mois, le patient a développé un problème cardiaque et a été retiré de l'essai du médicament. Après une courte pause, cependant, le patient a repris le afatinib, en dehors du test. Sa maladie n'a pas progressé pendant 5,7 mois.

Cette étude, les auteurs le notent, présente plusieurs limites, en particulier la petite taille de son échantillon. Mais la capacité de détecter de telles différences significatives dans les résultats "soulève la possibilité que ces altérations moléculaires sont en effet fortement corrélées avec la réactivité à afatinib ."C'est également important,  ajoutent-ils, de comprendre les mécanismes qui ont permis à la maladie de développer une résistance à afatinib.

«Dans l'ère de la médecine personnalisée", ajoutent-ils, «une compréhension nuancée des études moléculaires est indispensable pour identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de thérapies sélectionnées."

En matière thérapeutique, au début de ce mois, le géant pharmaceutique Roche a annoncé que l'atézolizumab, une molécule visant à stimuler le système immunitaire pour combattre un cancer, avait donné des résultats positifs lors d'essais sur des patients souffrant d'un cancer du ou de la .

Researchers at UC Davis, in collaboration with colleagues at Jackson Laboratory, have developed a new way to personalize treatments for aggressive bladder cancer. In early proof-of-concept research, the team took bladder tumors from individual patients, identified actionable mutations and grafted the tumors into mice. From there, the researchers simultaneously tested multiple therapies in the tumor models. Treatments that were effective in the models could then be given to patients. The research was published today in the journal PLoS One.

"By prescreening, we can determine which medication works, providing a much higher chance the patient will benefit," said first author Chong-Xian Pan, a genitourinary oncologist. "This can reduce toxicity, increase efficiency and lower costs."

In theory, finding a tumor's mutations should outline a clear treatment plan, as targeted drugs are matched with genetic anomalies. However, although genomic tools can find mutations, they don't always identify which ones drive a patient's cancer.

"Look at how many mutations a cancer can have -- from only a few in pediatric cancers to dozens or hundreds in adult cancers," said Pan. "Lung cancer probably has hundreds of mutations and only a few of those are important. But at this point we can't always figure out which mutations are important and which are unimportant."

Without knowing which mutations are crucial to cancer growth, oncologists must opt for one therapy over another. If the choice is wrong, time and toxicity can make it difficult to backtrack and try a different treatment.

"The patient gets a biopsy and we send the tissue off for genomic analysis, which will show us abnormalities that can be treated," said Ralph de Vere White, distinguished professor of urology and director of the UC Davis Comprehensive Cancer Center. "Let's say there are four of them. Now we have to guess which one is driving the cancer, and the success rate is about 12 percent. That's putting the patient through a lot for just 12 percent."

Though Pan's study was small, the grafts showed remarkable genetic fidelity to the original patient tumors -- between 92 and 97 percent -- even after several months. This outcome proved vastly more effective than growing cell lines in a dish, which deviate from the mother tumor in just a few days.

The new model also provided information that would be impossible to obtain in patients, the researchers said. Because tumors develop more rapidly in mice, they could quickly determine which therapies were effective. They could also conduct multiple biopsies to follow tumor evolution, identify escape mutations and test therapeutic countermoves. Most importantly, the grafts provided insights into which drugs could help patients.

"In one case, the drug cisplatin didn't work and gemcitabine barely worked, but the combination really knocked the tumor out in the mouse," said Pan. "And that's exactly what happened in the patient."

The researchers said that while grafting patient tumors for further study holds a great deal of promise, the ultimate goal is to use computers to help select effective treatments.

"We're not saying the mouse model is the answer," said de Vere White, "but we have a high failure rate with the standard of care, and we're trying to figure out if the mouse can helps us do better. In time, we'd like to be able to biopsy the patient, sequence the tumor, feed that information into the computer and have the computer tell us which therapy will work."


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Des chercheurs de l'UC Davis, en collaboration avec des collègues de Jackson Laboratory, ont développé une nouvelle façon de personnaliser les traitements pour le cancer de la vessie agressif. Au début de la recherche de preuve de concept, l'équipe a pris des tumeurs de la vessie chez des patients individuels, identifié des mutations à une action et greffé les tumeurs à des souris. De là, les chercheurs ont testé simultanément plusieurs thérapies dans les modèles de tumeurs. Les traitements qui ont été efficaces dans les modèles pourraient alors être donnés aux patients. La recherche a été publiée aujourd'hui dans la revue PLoS One.

"Par la présélection, nous pouvons déterminer quelle médication fonctionne , offrant ainsi une plus grande chance dont le patient bénéficiera», a déclaré le premier auteur Chong-Xian Pan, un oncologue génito-urinaire. "Cela peut réduire la toxicité, d'accroître l'efficacité et réduire les coûts."

En théorie, trouver les mutations d'une tumeur doit présenter un plan de traitement clair, comme des médicaments ciblés sont jumelés à des anomalies génétiques. Cependant, bien que les outils génomiques peuvent trouver des mutations, ils ne précisent pas toujours celles qui conduisent le cancer d'un patient.

«Regardez combien de mutations un cancer peut avoir - à partir de seulement quelques-unes dans les cancers pédiatriques à des dizaines ou des centaines de cancers de l'adulte», a déclaré Pan. "Le cancer du poumon a probablement des centaines de mutations et seulement quelques-unes de celles-ci sont importantes. Mais à ce stade nous ne pouvons pas toujours comprendre les mutations qui sont importantes et celles qui sont sans importance."

Sans connaître les mutations qui sont cruciales pour la croissance du cancer, les oncologues doivent opter pour un traitement ou un autre. Si le choix est mauvais, le temps et la toxicité peut rendre difficile de revenir en arrière et d'essayer un traitement différent.

"Le patient reçoit une biopsie et nous envoyons le tissu pour l'analyse génomique, qui va nous montrer des anomalies qui peuvent être traités", a déclaré Ralph de Vere Blanc, éminent professeur d'urologie et directeur de l'UC Davis Comprehensive Cancer Center. «Disons alors qu'il y en a quatre (anomalies) . Maintenant, nous devons deviner laquelle est le moteur du cancer, et le taux de réussite est d'environ 12 pour cent. Voilà celà mets le patient à travers un groupe pour seulement 12 pour cent de réussite ?!."

Bien que l'étude de Pan était petite, les greffes ont montré la fidélité génétique remarquable aux tumeurs d'origine des patients - entre 92 et 97 pour cent - même après plusieurs mois. Ce résultat a prouvé beaucoup plus efficace que des lignées de cellules en croissance dans un plat, qui dévient de la tumeur mère dans quelques jours.

Le nouveau modèle a également fourni des renseignements qui serait impossible à obtenir chez les patients, selon les chercheurs. Parce que les tumeurs se développent plus rapidement chez les souris, ils pourraient rapidement déterminer quelles thérapies sont efficaces. Ils pourraient aussi mener plusieurs biopsies pour suivre l'évolution de la tumeur, identifier des mutations d'échappement et tester des contre-attaques thérapeutiques. Plus important encore, les greffes ont fourni des indications sur les médicaments qui pourraient aider les patients.

"Dans un cas, le cisplatine n'a pas fonctionné et la gemcitabine marchait à peine, mais la combinaison a vraiment frappé la tumeur chez la souris", a déclaré Pan. "Et ce est exactement ce qui est arrivé dans le patient."

Les chercheurs ont déclaré que, bien que le greffage des tumeurs de patients pour une étude plus approfondie tient beaucoup de promesse, le but ultime est d'utiliser des ordinateurs pour aider à choisir des traitements efficaces.

"Nous ne disons pas que le modèle de la souris est la réponse", a déclaré de Vere blanc, "mais nous avons un taux d'échec élevé avec la norme de diligence, et nous essayons de déterminer si l'expérience avec la souris nous aide à faire mieux. Dans le temps, nous aimerions être en mesure de faire une biopsie du patient, la séquence de la tumeur, mettre ces informations dans l'ordinateur et que l'ordinateur nous dire quel traitement fonctionnera "

Scientists from Queen Mary University of London have made a breakthrough in developing a new therapy for advanced bladder cancer -- for which there have been no major treatment advances in the past 30 years.

Published today in Nature, the study examined an antibody (MPDL3280A) which blocks a protein (PD-L1) thought to help cancer cells evade immune detection.

In a phase one, multi-centre international clinical trial, 68 patients with advanced bladder cancer (who had failed all other standard treatments such as chemotherapy) received MPDL3280A, a cancer immunotherapy medicine being developed by Roche. In addition, patients were all tested for the protein PD-L1 and around 30 were identified as having PD-L1 positive tumours.

After six weeks of treatment, 43 per cent of PD-L1-positive patients found their tumour had shrunk. This rose to 52 per cent after 12 weeks of follow up. In two of these patients (7 per cent) radiological imaging found no evidence of the cancer at all following the treatment. Among PD-L1 negative patients, 11 percent responded positively to treatment too.

Patients who had a positive response to treatment found the benefits were prolonged, and safety results were also encouraging, with fatigue and loss of appetite most commonly reported as side effects.

The early results of this trial are so promising, the MPDL3280A antibody drug has been given breakthrough therapy designation status by the U.S. FDA.

Dr Tom Powles, Lead Author and Consultant Medical Oncologist, Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, comments: "This study is a hugely exciting step forward in the search for alternative advanced bladder cancer treatment. For decades chemotherapy has been the only option, with a poor outcome and many patients too ill to cope with it. Not only has this investigational drug had a striking response rate, we can target this therapy for patients by screening specific protein PD-L1.

"We now need larger trials to confirm our findings, and as this drug has been given breakthrough designation status by the FDA, we hope to fast track this process so we can begin to give hope to the thousands of people affected by advanced bladder cancer each year."

Bladder cancer is the 7th most common cancer in the UK and around 10% of diagnoses are advanced (meaning the cancer has already spread to another part of the body). This makes it very difficult to treat, with chemotherapy the only option. On average patients live for 12 -- 18 months following diagnosis, with many choosing to forgo chemotherapy due to its toxicity and limited survival benefit.

Also published in the same issue of Nature are broader results of this phase one study for the antibody MPDL3280A, with data from people with lung, kidney, colon or head & neck cancers authored by Roy Herbst, MD, PhD of the Yale Cancer Centre.

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Des scientifiques de l'Université Queen Mary de Londres ont fait une percée dans le développement d'une nouvelle thérapie pour le cancer avancé de la vessie - pour lesquels il n'y a pas eu des avancées majeures de traitement dans les 30 dernières années.

Publié aujourd'hui dans Nature, l'étude a examiné un anticorps (MPDL3280A) qui bloque une protéine (PD-L1) qui aide les cellules cancéreuses à échapper à la détection immunitaire.

Dans une première phase, multicentrique d'essais cliniques internationaux, 68 patients atteints de cancer avancé de la vessie (qui ne avait pas tous les autres traitements standards tels que la chimiothérapie) ont reçu MPDL3280A, un médicament d'immunothérapie du cancer développé par Roche. En outre, les patients ont tous été testés pour la protéine PD-L1 et environ 30 ont été identifiés comme ayant des tumeurs positives à PD-l1.

Après six semaines de traitement, 43 pour cent des patients PD-L1-positifs avaient leur tumeur diminuée. C'est passé à 52 pour cent après 12 semaines de suivi. Dans deux de ces patients (7 pour cent) n'ont trouvé aucune trace de cancer du tout après le traitement. Parmi PD-L1 patients négatifs, 11 pour cent ont répondu positivement au traitement.

Les patients qui avaient une réponse positive au traitement ont trouvé des avantages prolongés, et les résultats en matière de sécurité étaient également encourageantes, la fatigue et la perte d'appétit étaient le plus souvent signalées comme effets secondaires.

Étant donné que les premiers résultats de cet essai sont si prometteurs, la FDA a donné un statur spéciale à ce médicament, l'anticorps MPDL3280A.

Le Dr Tom Powles, auteur principal et consultant oncologue médical, Institut du cancer de Barth, l'Université Queen Mary de Londres, commente: «Cette étude est une étape extrêmement excitante dans la recherche de traitement alternatif du cancer avancé de la . Pendant des décennies, la chimiothérapie a été la seule option. , avec un résultat médiocre et de nombreux patients trop malades pour lui faire face. Non seulement ce médicament expérimental a eu un taux de réponse frappante, nous pouvons cibler cette thérapie pour les patients en ciblant la protéine spécifique PD-L1.

"Nous devons, maintenant que ce médicament a été donné le statut de désignation de percée par la FDA, avoir des essais plus importants pour confirmer nos conclusions, nous espérons accéléré ce processus afin que nous puissions commencer à donner de l'espoir aux milliers de personnes touchées par le cancer avancé de la vessie chaque années. "

Aussi publiées dans le même numéro de Nature sont des résultats plus larges de cette seule étude de phase pour le l'anticorps MPDL3280A, avec les données des personnes ayant le cancer du poumon, du rein, du côlon ou cancers de la tête et du cou rédigé par Roy Herbst, MD, PhD du Centre de cancérologie de Yale.

Voir aussi :
https://espoirs.forumactif.com/t2752-progres-dans-le-traitement-du-cancer-par-immunotherapie

et plus bas sur cette même page...

On estime à environ 12 000 le nombre de nouveaux cas de cancers de la vessie diagnostiqués en France en 2012. Pour environ un quart des patients, la tumeur est invasive.

L'équipe du Dr Radvanyi, de l'Institut Curie, a analysé des gènes de 383 tumeurs vésicales invasives et a ainsi pu identifier un groupe de tumeurs particulièrement agressif, qui représente près de 24 % des cas de cancer de la vessie. "Leur profil d'expression génique s'est révélé très proche de celui d'un type particulier de tumeurs agressives du sein, dites "basal-like".

L'analyse des anomalies moléculaires spécifiques de ce groupe de tumeurs a montré une activation permanente de la voie EGFR, une voie de signalisation moléculaire qui constitue une cible thérapeutique pour plusieurs thérapies ciblées déjà utilisées dans le traitement d'autres cancers, notamment ceux du côlon et du poumon.

Les résultats de ces recherches devraient déboucher prochainement sur des essais cliniques et d''autres travaux sont actuellement en cours afin d'accroître l'efficacité des molécules anti-EGFR en les combinant avec une chimiothérapie conventionnelle.

Cancer de la vessie: Roche obtient le statut de «percée thérapeutique»

Le géant pharmaceutique suisse Roche a annoncé samedi qu'il avait obtenu des autorités sanitaires américaines le statut de «percée thérapeutique» pour un médicament contre le cancer de la vessie.

Les résultats d'une étude de Phase 1 montrent que «l'agent immunothérapeutique expérimental MDPL3280A (également appelé anti-PDL1) a réduit la taille des tumeurs chez 43% des patients» souffrant d'un cancer urothélial métastatique de la vessie, a indiqué Roche dans un communiqué. Aucun effet indésirable grave lié au traitement n'a été observé, ajoute le groupe

La Food and Drug Administration (FDA) a accordé au MDPL3280A le statut de percée thérapeutique, qui vise à «accélérer le développement et l'examen de médicaments destinés à traiter des maladies sévères», souligne Roche. Ce statut contribue aussi à faire en sorte que «les patients y aient accès le plus rapidement possible après homologation de la FDA».

Avec 430 000 nouveaux cas diagnostiqués en 2012, le cancer de la vessie est le neuvième cancer le plus fréquent dans le monde et n'a fait l'objet d'aucune avancée thérapeutique depuis près de 30 ans, selon le groupe pharmaceutique. Ce cancer provoque environ 145 000 décès par an et touche trois fois plus les hommes que les femmes. Il est également trois fois plus fréquent dans les pays développés.

«Nous évaluons le MDPL3280A dans un grand nombre de tumeurs», poursuit Roche qui ajoute que le médicament va faire l'objet d'un «test diagnostique compagnon» dans les cancers du poumon et de la vessie.

A single type of cell in the lining of the bladder is responsible for most cases of invasive bladder cancer, according to researchers at the Stanford University School of Medicine.

Their study, conducted in mice, is the first to pinpoint the normal cell type that can give rise to invasive bladder cancers. It's also the first to show that most bladder cancers and their associated precancerous lesions arise from just one cell, and explains why many human bladder cancers recur after therapy.

"We've learned that, at an intermediate stage during cancer progression, a single cancer stem cell and its progeny can quickly and completely replace the entire bladder lining," said Philip Beachy, PhD, professor of biochemistry and of developmental biology. "All of these cells have already taken several steps along the path to becoming an aggressive tumor. Thus, even when invasive carcinomas are successfully removed through surgery, this corrupted lining remains in place and has a high probability of progression."

Although the cancer stem cells, and the precancerous lesions they form in the bladder lining, universally express an important signaling protein called sonic hedgehog, the cells of subsequent invasive cancers invariably do not -- a critical switch that appears vital for invasion and metastasis. This switch may explain certain confusing aspects of previous studies on the cellular origins of bladder cancer in humans. It also pinpoints a possible weak link in cancer progression that could be targeted by therapies.

"This could be a game changer in terms of therapeutic and diagnostic approaches," said Michael Hsieh, MD, PhD, assistant professor of urology and a co-author of the study. "Until now, it's not been clear whether bladder cancers arise as the result of cancerous mutations in many cells in the bladder lining as the result of ongoing exposure to toxins excreted in the urine, or if it's due instead to a defect in one cell or cell type. If we can better understand how bladder cancers begin and progress, we may be able to target the cancer stem cell, or to find molecular markers to enable earlier diagnosis and disease monitoring."

Beachy is the senior author of the study, which will be published online April 20 in Nature Cell Biology. He is the Ernest and Amelia Gallo Professor in the School of Medicine and a member of the Stanford Cancer Institute and the Stanford Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine. He is also a Howard Hughes Medical Institute investigator. Kunyoo Shin, PhD, an instructor at the institute, is the lead author.

Bladder cancer is the fourth most common cancer in men and the ninth most common in women. Smoking is a significant risk factor. There are two main types of the disease: one that invades the muscle around the bladder and metastasizes to other organs, and another that remains confined to the bladder lining. Unlike the more-treatable, noninvasive cancer -- which comprises about 70 percent of bladder cancers -- the invasive form is largely incurable. It is expensive and difficult to treat, and the high likelihood of recurrence requires ongoing monitoring after treatment.

In 2011, Shin and Beachy and their colleagues identified a cell type in the bladder that is capable of completely replacing the lining of the organ after infection or damage. The fact that it could give rise to multiple cell types (even forming small, multilayered, bladder-like spheres when cultured in vitro), and also self-renew, showed that it was a bladder stem cell. They found that the cell, which came from the basal layer of the bladder epithelium, used a protein called sonic hedgehog to "talk" to other cells in the bladder and stimulate proliferation and specialization into other cell types. (Beachy identified the first hedgehog protein in fruit flies in 1992; the hedgehog signaling pathway has since been shown to play a vital role in embryonic development and in many types of cancers.)

Many animal models of cancer rely on prior knowledge or hunches as to what genes or cell types are involved. Researchers may genetically alter an animal, or a certain cell type, to induce the overexpression of a gene known to be involved in tumorigenesis, for example, or block the expression of a gene that inhibits cancer development.

Although prior work suggested that basal cells may play a role in bladder cancer, the researchers chose an unbiased approach when developing their mouse model that more closely mimicked what happens in humans: They put a chemical compound called N-butyl-N-4-hydroxybutyl nitrosamine, or BBN, in the mice's drinking water and watched the animals over a period of months.

Nitrosamines are carcinogens found in cigarette smoke; BBN is a form of the chemical that is specifically activated in the bladder. After four months, many of the animals had developed precancerous lesions, or carcinomas in situ, in their bladders that very closely resemble those seen in human patients. By six months, all of the animals had developed invasive bladder cancers.

With their model in place, the researchers then conducted two main experiments in the mice: In the first experiment, they looked to see what would happen in animals exposed to BBN when the sonic-hedgehog-expressing cells were marked with a distinctive fluorescent color. In the second, they used genetic techniques to selectively kill those same cells in animals prior to exposure with BBN.

In the first case, they saw something startling: After just a few months of BBN exposure, nearly the entire lining of the bladder was labeled with the fluorescent green marker that indicated the cells had arisen from the sonic-hedgehog-expressing basal stem cells. When transplanted into other mice, those labeled cells were able to give rise to bladder cancers, but cells not expressing sonic hedgehog did not.

In the second case, no tumors grew in the animals in which the stem cells had been selectively killed -- although the bladder architecture became severely compromised in the absence of stem cells to regenerate cells lost during the normal course of bladder function.

"So now we have two lines of evidence indicating that the bladder stem cells are solely responsible for tumorigenesis," Shin said. "When we mark the bladder stem cells, the tumors are also marked. When we remove, or ablate, the stem cells, no tumors arise after BBN treatment."

Next the researchers tackled the question of whether bladder cancers arise as the result of genetic changes to one or more of these bladder stem cells. To do so, they used a genetically engineered mouse with cells that fluoresce green, but which can be triggered to randomly fluoresce one of three other colors: red, blue or yellow. Known as a "rainbow mouse," the animal allows researchers to more precisely determine the origin of groups of cells. If all cells in a tumor are red, for example, it is much more likely that they originated from a single cell.

"After four months of BBN treatment," Beachy said, "we'd most often see just one color dominating the entire epithelium. This clearly indicates that a single cell has taken over the lining of the entire bladder, elbowing out its neighbors in a way that's not been seen in other organs."

Further studies showed that, surprisingly, none of the cells in the most advanced, invasive carcinomas in the BNN-treated animals expressed sonic hedgehog -- despite the fact that only sonic-hedgehog-expressing cells are able to give rise to the earlier stages of bladder cancer. One obvious implication of the lack of sonic hedgehog expression in these cells is that the hedgehog pathway somehow inhibits steps required for tissue invasion or metastasis.

"We know that the hedgehog pathway is widely used throughout the animal kingdom to tightly regulate cellular and tissue differentiation," Hsieh said. "So its loss could make sense in this context because cancer is essentially a loss of normal regulation."

"One really important lesson from this study," Beachy said, "is the idea that, by the time you get to a full-blown tumor, the properties of the cells in that tumor may have changed quite significantly from the cell type that gives rise to the tumors. This can complicate understanding how human tumors arise, because even if you identify the tumor-propagating cells within a mature tumor, conclusions about the origins of a cancer based on properties of these cells may be inaccurate."


Un seul type de cellule dans la muqueuse de la vessie est responsable de la plupart des cas de cancer invasif de la vessie , selon des chercheurs de l'École de médecine de l'Université Stanford .

Leur étude, menée chez la souris est la première à identifier le type de cellules normales qui peuvent donner lieu à des cancers de la vessie invasives . C'est aussi la première à montrer que la plupart des cancers de la vessie et de leurs lésions précancéreuses associées proviennent d'une seule cellule, et explique pourquoi de nombreux cancers de la vessie humaine réapparaissent après le traitement.

"Nous avons appris que, à un stade intermédiaire pendant la progression du cancer, une seule cellule souche cancéreuse et sa descendance peuvent ensemble rapidement et complètement remplacer la paroi de la vessie", a déclaré Philip Beachy , PhD , professeur de biochimie et de la biologie du développement." Toutes ces cellules ont déjà pris plusieurs mesures le long de la voie pour devenir une tumeur agressive. Ainsi, même lorsque carcinomes invasifs sont éliminés avec succès par la chirurgie, ce revêtement endommagé reste en place et il y a une forte probabilité de progression . "

Bien que les cellules souches cancéreuses, ainsi que les lésions précancéreuses qu'elles forment dans la paroi de la vessie, expriment universellement une importante protéine de signalisation appelée sonic hedgehog, les cellules des cancers invasifs ultérieurs ne le font toujours pas - un commutateur critique apparaît primordial pour l'invasion et la métastase. Ce commutateur peut expliquer certains aspects déroutants des précédentes études sur les origines cellulaires de cancer de la vessie chez l'homme . Il identifie aussi un possible maillon faible dans la progression du cancer qui pourrait être ciblée par les thérapies .

"Cela pourrait changer la donne en termes d'approches thérapeutiques et diagnostiques », a déclaré Michael Hsieh: «Jusqu'à présent , cela n'a pas été clair si les cancers de la vessie surviennent à la suite de mutations cancéreuses dans de nombreuses cellules de la paroi de la vessie à la suite d' une exposition continue à des toxines excrétées dans l'urine , ou si elle est due à un défaut dans une cellule ou type de cellule . Si nous pouvons mieux comprendre comment les cancers de la vessie commencent et progrèssent, nous pouvons être en mesure de cibler les cellules souches du cancer, ou de trouver des marqueurs moléculaires permettant un diagnostic plus précoce et la surveillance de la maladie ".

Le cancer de la vessie est le quatrième cancer le plus fréquent chez les hommes et le neuvième plus fréquente chez les femmes. Le tabagisme est un facteur de risque important. Il existe deux principaux types de la maladie: un qui envahit le muscle autour de la vessie et fait des métastases dans d'autres organes, et un autre qui reste confinée à la paroi de la vessie. Contrairement à la forme plus traitable, le cancer non invasif, qui comprend environ 70 pour cent des cancers de la vessie - la forme invasive est largement incurable. Il est coûteux et difficile à traiter, et la forte probabilité de récidive nécessite une surveillance continue après le traitement.

En 2011, Shin et Beachy et leurs collègues ont identifié un type de cellule de la vessie qui est capable de remplacer totalement la paroi de l'organe après l'infection ou de dommage. Le fait que cela pourrait donner lieu à plusieurs types de cellules (même en formant de petits multicouches , des sphères, de la vessie , comme lors de culture in vitro ) , et également l'auto- renouvellement, a montré qu'il s'agissait d'une cellule souche de la vessie. Ils ont constaté que la cellule , qui est venu de la couche basale de l'épithélium de la vessie, a utilisé une protéine appelée Sonic Hedgehog à «parler» à d'autres cellules dans la vessie et stimuler la prolifération et la spécialisation dans d'autres types de cellules .( Beachy identifié la première protéine de Hedgehodge dans les mouches des fruits en 1992 ; la voie de signalisation Hedgehog a été démontré depuis comme jouant un rôle essentiel dans le développement embryonnaire et dans de nombreux types de cancers.)

De nombreux modèles animaux de cancer reposent sur la connaissance préalable ou l'intuition à ce que les gènes ou les types cellulaire sont impliqués. Les chercheurs peuvent modifier génétiquement un animal , ou un certain type cellulaire, pour induire la surexpression d'un gène connu pour être impliqué dans la tumorigenèse ou de bloquer l'expression d'un gène qui inhibe le développement du cancer.

Bien que le travail préalable a suggéré que les cellules basales peuvent jouer un rôle dans le cancer de la vessie , les chercheurs ont choisi une approche impartiale lors de l'élaboration de leur modèle de souris qui imite de plus près ce qui se passe chez les humains : Ils ont mis un composé chimique appelé N -butyl- N- 4 -hydroxybutyle nitrosamine , ou BBN , dans l'eau de boisson des souris et regardait les animaux sur une période de plusieurs mois .

Les nitrosamines sont des agents cancérigènes présents dans la fumée de cigarette ; BBN est une forme de la substance chimique qui est spécifiquement activé dans la vessie. Après quatre mois , la plupart des animaux ont développé des lésions précancéreuses, ou des carcinomes in situ , dans leurs vessies qui ressemblent de très près à celles observées chez les patients humains. De six mois , tous les animaux avaient développé des cancers de la vessie invasives.

Avec leur modèle en place , les chercheurs ont ensuite effectué deux principales expériences chez les souris : Dans la première expérience , ils ont cherché à voir ce qui se passerait chez les animaux exposés à de BBN lorsque les - hérisson exprimant sonores cellules ont été marquées avec une couleur fluorescente distinctif . Dans le second, ils ont utilisé des techniques génétiques pour tuer sélectivement les mêmes cellules chez les animaux avant l'exposition avec BBN .

Dans le premier cas , ils ont vu quelque chose de surprenant : Après seulement quelques mois d'exposition BBN , presque toute la paroi de la vessie a été marqué avec le marqueur vert fluorescent qui ont indiqué que les cellules avaient surgi à partir des cellules Sonic hedgehog exprimant les souches basales. Lorsqu'elles sont transplantées dans d'autres souris, les cellules marquées ont été en mesure de donner lieu à des cancers de la vessie, mais pas les cellules exprimant sonic hedgehog.

Dans le second cas, aucune tumeur n'a proliféré chez les animaux , dans lesquels les cellules souches ont été tuées de manière sélective - bien que l'architecture de la vessie soit devenu sérieusement compromise en l'absence de cellules souches pour régénérer les cellules perdues pendant le cours normal de la fonction vésicale .

" Alors maintenant, nous avons deux lignes de preuve indiquant que les cellules souches de la vessie sont les seules responsables de la tumorigenèse ", a déclaré Shin . «Lorsque nous marquons les cellules souches de la vessie, les tumeurs sont aussi marquées . Quand nous enlevons les cellules souches , aucune tumeur ne survient après le traitement BBN. "

Ensuite les chercheurs ont abordé la question de savoir si les cancers de la vessie arrivent à la suite de changements génétiques à une ou plusieurs de ces cellules souches de la vessie. Pour ce faire, ils ont utilisé une souris génétiquement modifiée avec des cellules qui entrent en fluorescence verte, mais qui peuvent être déclenchées la fluorescence au hasard l'une des trois autres couleurs : rouge, bleu ou jaune . Connu comme un " arc-en- souris , " l'animal permet aux chercheurs de déterminer plus précisément l'origine de groupes de cellules. Si toutes les cellules d' une tumeur sont le rouge, par exemple, il est beaucoup plus probable qu'elles proviennent d' une seule cellule.

"Après quatre mois de traitement BBN ",Beachy a déclaré : " nous voyons le plus souvent une seule couleur qui domine toute la épithélium . Cela indique clairement que d'une seule cellule a recouvert la muqueuse de l' ensemble de la vessie, Les cellules recevant un coup de coude de ses voisines d'un manière qui ne s'est pas vu dans d'autres organes".

D'autres études ont montré que, de façon surprenante , aucune des cellules dans les carcinomes invasifs les plus avancées dans les animaux traités avec BNN, n'exprimait sonic hedgehog - malgré le fait que seules les cellules exprimant Sonic hedgehog sont capables de donner naissance aux premiers stades de cancer de la vessie. Une conséquence évidente de l'absence d' expression de sonic hedgehog dans ces cellules est que la voie de Hedgehog inhibe en quelque sorte les étapes nécessaires à l'invasion tissulaire ou d'une métastase .

«Nous savons que la voie Hedgehog est largement utilisé dans le règne animal à réglementer strictement la différenciation cellulaire et tissulaire », a déclaré Hsieh . " Donc, sa perte pourrait faire sens dans ce contexte parce que le cancer est essentiellement une perte de la régulation normale . "

" Une leçon très importante de cette étude, " dit Beachy : " c'est l'idée que, au moment où vous arrivez à une tumeur à part entière, les propriétés des cellules de cette tumeur peuvent avoir changé très sensiblement du type de cellule qui donne naissance aux tumeurs. Cela peut compliquer la compréhension de la façon dont les tumeurs humaines se posent, parce que même si vous identifiez les cellules tumorales se propageant dans une tumeur mature, des conclusions sur les origines d'un cancer basée sur les propriétés de ces cellules peuvent être inexacts ".

Alors que le cancer de la touche environ 10 000 personnes par an au Royaume-Uni, une équipe de chercheurs britanniques a travaillé sur la façon dont une certaine protéine crée un signal qui provoque la propagation de cette maladie. En effet, "le cancer de la vessie devient envahissant quand il se développe à travers la couche musculaire de la vessie", explique la chaîne BBC News. Lorsque cela se produit, les risques de propagation du cancer et la difficulté du traitement augmentent.

Dans une étude publiée par la revue American Journal of Physiology: Renal Physiology, les chercheurs de l'Université de Plymouth expliquent avoir identifié une protéine présente dans la plupart des cancers de la vessie. Cette dernière jouerait un rôle important dans le processus de signalisation qui permet au cancer de se propager.

Améliorer la qualité de vie

Le professeur Raymond Playford, co-auteur de l’étude, a déclaré à la BBC News : "Bien que le cancer de la vessie puisse être facilement traité quand il est diagnostiqué assez tôt, une fois qu’il commence à toucher les tissus profonds et se propager aux organes voisins, il rend la vie du patient beaucoup plus difficile et douloureuse."

"En identifiant le mécanisme par lequel le cancer de la vessie se développe et se propage, nous espérons réussir à développer des thérapies capables de changer ce mécanisme afin d’améliorer la qualité de vie et le taux de survie des malades", conclut-il.

May 23, 2013 — Aggressive forms of bladder cancer involve the protein PODXL -- a discovery that could hold the key to improved treatment, according to researchers at Lund University, Uppsala University and KTH in Sweden.

Les formes agressives du cancer de la implique la protéine PODXL, une découverte qui pourrait être la clé de l'amélioration des traitements.

"With better knowledge of this protein, we can better determine a patient's prognosis and see who needs more aggressive treatment immediately and who can be given a milder treatment without a risk to their life. We can see at an early stage which patients are in the risk zone for cancer recurrence," said Karolina Boman, a doctoral student at the Division of Pathology at Lund University.

Avec une meilleure connaissance de cette protéine, nous pouvons déterminer le prognostique des patients et voir lequel des patients a besoin d'un traitement plus agressif et lequel peut bénéficier d'un traitement plus douxsans risque pour sa vie. Nous pouvons déterminer tôt dans le processus quels patients sont à risque de récurrence.

The study involved almost 500 men and women between the ages of 39 and 90.

C'est une étude qui a impliqué 500 individus entre 39 et 90 ans.

Un nouveau médicament pour le traitement du cancer de la a été présenté jeudi à Alger à l’occasion d’un symposium consacré à cette pathologie, classée 3e cancer chez l’homme en Algérie après ceux du poumon et du côlon-rectum. Selon le professeur Kamel Bouzid, chef du service d’oncologie médicale au centre Pierre-et-Marie-Curie d’Alger (CPMC), le cancer de la vessie est dû au tabagisme, 70% des cas étant infiltrants et 30% superficiels.

Les cancers infiltrants sont évolutifs et donnent des métastases, alors que les cancers superficiels sont l’équivalent de tumeurs bénignes qui se soignent par les chirurgiens et les urologues avec l’injection des médicaments, ce qui assure au patient une guérison systématique, a-t-il expliqué. Le Pr Bouzid a expliqué que même si le patient ne guérit pas, il peut vivre avec cette maladie, pour peu qu’elle soit traitée, indiquant que l’âge moyen de l’apparition de cette maladie intervient vers 65 ans. En Algérie, 3.000 nouveaux cas par an sont recensés, selon le Pr Bouzid, rappelant que cette pathologie est le 9e cancer dans le monde chez l’homme. Le tabac demeure le facteur majeur déclenchant cette maladie, selon le spécialiste qui a fait observer qu’il y a aussi des cancers de la vessie d’origine professionnelle, notamment dans les usines de peinture.

A ce propos, les médecins du travail à Lakhdaria (wilaya de Bouira), où il y a une usine de peinture, ont arrêté un programme de dépistage et de protection semestriel, a indiqué le Pr Bouzid, assurant que ces médecins surveillent les employés des usines de peinture régulièrement. Pour ce qui est du médicament présenté lors du symposium (Javelor Vinflumine), il permet d’en limiter les symptômes, notamment la douleur, et permet aussi de chroniciser le cancer et de vivre avec, a encore expliqué le Pr Bouzid. De son côté, Dr Fatma-Zohra Boudinar du service hémato-oncologie de l’hôpital militaire d’Oran a présenté une étude menée sur six patients atteints de cancer de la vessie et dont les tumeurs étaient à un stade avancé et métastatique, a-t-elle indiqué, expliquant que le traitement prodigué a donné des résultats «encourageants et excellents».

The Scottish Intercollegiate Guidelines Network is advising the medical community to take a new approach when treating patients with bladder cancer. The organization is suggesting that patients who suffer from invasive bladder cancer should be given a session of chemotherapy before undergoing surgery and radiotherapy; the current protocol calls for surgery and radiotherapy followed by chemotherapy. This novel format has produced an improvement of 5% at the five year survival mark. The network is also suggesting that patients who smoke must immediately quit,  because researchers believe smoking multiplies the risk of bladder cancer by up to three times, and causes more than half the cases.


Pour le cancer de la vessie, un réseau écossais avise la communauté médicale d'une nouvelle approche pour traiter ce cancer. Il s'agit de donner une session de chimio avant de recourir à la chirurgie et à la radio thérapie. Ce nouveau procédé augmenterait la survie de 5 %.  

Le même réseau suggère que les patient qui fument devraient cesser immédiatement parce qu'ils croient que le fait de fumer augmente le risque du cancer de la vessie par trois, et cause plus de la moitié des cas