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 Le cancer du pancréas (3)

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Sam 4 Aoû 2018 - 6:22

A high-fat diet may promote the growth of pancreatic cancer independent of obesity because of the interaction between dietary fat and cholecystokinin (CCK), a digestive hormone. In addition, blocking CCK may help prevent the spread of pancreatic tumors to other areas of the body (metastases). The new findings are published ahead of print in the American Journal of Physiology -- Gastrointestinal and Liver Physiology. The research was chosen as an APSselect article for August.

CCK is released by the small intestine and is associated with obesity. Dietary fat triggers the secretion of CCK; those who follow a diet high in saturated fats often have high levels of CCK. Previous research has shown that obesity and high-fat diets both together and independently increase the risk of pancreatic cancer. CCK also regulates regeneration that takes place after partial surgical removal of the pancreas. Pancreatic growth and regeneration occurs through interaction of CCK with CCK receptors, proteins that bind to CCK to produce a physiological reaction.

Researchers from Georgetown University conducted separate mouse studies involving the interactions between dietary fat, CCK and pancreatic cancer cell growth. In all studies, half the mice were fed a high-fat diet and the other half followed a normal diet.

In the first study, half of the animals were treated with proglumide, a medication that blocks CCK.
In the second study, the mice had tumors lacking CCK.
In the third study, the mice were deficient in CCK and had pancreatic tumors.
The researchers found that mice treated with proglumide had less tumor growth than the untreated mice, even when fed a high-fat diet. The mice lacking CCK also did not respond to a high-fat diet. These results suggest that CCK is needed to stimulate the growth of pancreatic cancer. The high-fat diet-fed mice lacking CCK receptors did not show any tumor growth, suggesting that without receptors to bind to, increased CCK from dietary fat is unable to promote cancer.

Proglumide treatment also protected the mice from the development of excessive fibrous tissue (fibrosis) that can be associated with cancer metastases and resistance to chemotherapy.

"Most patients with advanced pancreatic cancer succumb to the disease due to metastases; therefore a compound that blocks metastases, even when the primary tumor size is large, may have clinical significance," the researchers wrote. "CCK [receptor] blockade may play a role in the treatment and prevention of pancreatic cancer."

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Un régime riche en graisses peut favoriser la croissance du cancer du pancréas indépendamment de l'obésité en raison de l'interaction entre les graisses alimentaires et la cholécystokinine (CCK), une hormone digestive. En outre, le blocage de la CCK peut aider à prévenir la propagation des tumeurs pancréatiques à d’autres parties du corps (métastases). Les nouveaux résultats sont publiés avant impression dans l' American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology . La recherche a été choisie comme article APSselect pour août.

La CCK est libérée par l'intestin grêle et est associée à l'obésité. Les graisses alimentaires déclenchent la sécrétion de CCK; ceux qui suivent un régime riche en graisses saturées ont souvent des niveaux élevés de CCK. Des recherches antérieures ont montré que l'obésité et les régimes riches en graisses augmentent et augmentent ensemble le risque de cancer du pancréas. La CCK régule également la régénération qui a lieu après l'ablation chirurgicale partielle du pancréas. La croissance et la régénération pancréatiques se produisent par interaction de la CCK avec les récepteurs CCK, protéines qui se lient à la CCK pour produire une réaction physiologique.

Des chercheurs de l'Université de Georgetown ont mené des études sur des souris distinctes impliquant les interactions entre les graisses alimentaires, la CCK et la croissance des cellules cancéreuses du pancréas. Dans toutes les études, la moitié des souris ont reçu un régime riche en graisses et l'autre moitié a suivi un régime alimentaire normal.

Dans la première étude, la moitié des animaux ont été traités avec du proglumide, un médicament qui bloque la CCK.
Dans la deuxième étude, les souris avaient des tumeurs sans CCK.
Dans la troisième étude, les souris étaient déficientes en CCK et présentaient des tumeurs pancréatiques.
Les chercheurs ont découvert que les souris traitées avec du proglumide avaient une croissance tumorale inférieure à celle des souris non traitées, même lorsqu'elles étaient nourries avec un régime riche en graisses. Les souris dépourvues de CCK n'ont pas non plus répondu à un régime riche en graisses. Ces résultats suggèrent que la CCK est nécessaire pour stimuler la croissance du cancer du pancréas. Les souris nourries avec un régime riche en graisses et dépourvues de récepteurs CCK ne présentaient aucune croissance tumorale, ce qui suggère que sans récepteurs à se lier, une augmentation de la CCK des graisses alimentaires est incapable de promouvoir le cancer.

Le traitement au proglumide protège également les souris du développement de tissus fibreux excessifs (fibrose) pouvant être associés à des métastases cancéreuses et à une résistance à la chimiothérapie.

"La plupart des patients atteints d'un cancer du pancréas avancé succombent à la maladie en raison de métastases; par conséquent, un composé qui bloque les métastases, même lorsque la taille de la tumeur primaire est importante, peut avoir une signification clinique", ont écrit les chercheurs. "Le blocage des récepteurs CCK pourrait jouer un rôle dans le traitement et la prévention du cancer du pancréas."

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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mar 31 Juil 2018 - 15:12

Mice with pancreatic cancer that were treated with a naturally occurring constituent of medicinal cannabis alongside chemotherapy, survived almost three times longer than those treated with chemotherapy alone, a new study reports.

The study is published in the journal Oncogene and was led by Queen Mary University of London and Curtin University, Australia. It tested the impact of the cannabinoid Cannabidiol (CBD) on the use of the commonly used chemotherapy medication Gemcitabine as a treatment for pancreatic cancer in mice.

Each year around 9,800 people in the UK are diagnosed with pancreatic cancer. The disease is particularly aggressive and has one of the lowest survival rate of all cancers.

Lead researcher Professor Marco Falasca from Queen Mary University of London said: "This is a remarkable result. We found that mice with pancreatic cancer survived nearly three times longer if a constituent of medicinal cannabis was added to their chemotherapy treatment.

"Cannabidiol is already approved for use in clinics, which means we can quickly go on to test this in human clinical trials. If we can reproduce these effects in humans, cannabidiol could be in use in cancer clinics almost immediately, compared to having to wait for authorities to approve a new drug.

"The life expectancy for pancreatic cancer patients has barely changed in the last 40 years because there are very few, and mostly only palliative care, treatments available. Given the five-year survival rate for people with pancreatic cancer is less than seven per cent, the discovery of new treatments and therapeutic strategies is urgently needed."

The cannabinoid CBD does not cause psychoactive effects, as opposed to tetrahydrocannabinol (THC) -- the cannabinoid known to cause the psychoactive effects in cannabis. As such, CBD is already cleared for use in the clinic, and does not face the same challenges as products including cannabis oil, which contain controlled substances such as THC.

The researchers add that CBD is also known to improve the side effects of chemotherapy, including nausea, diarrhea, vomiting, meaning it could also improve the quality of life of patients undergoing chemotherapy.

The research was supported by the UK charity Pancreatic Cancer Research Fund and the Avner Pancreatic Cancer Foundation and also involved researchers from The Beatson Institute for Cancer Research in Scotland.

The study only looked at the effect of this treatment in mice, and clinical trials in humans are needed to confirm whether or not CBD improves survival rates of pancreatic cancer patients.




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Les souris atteintes d'un cancer du pancréas qui ont été traitées avec un constituant naturel du cannabis médicinal en plus de la chimiothérapie, ont survécu près de trois fois plus longtemps que celles traitées par chimiothérapie seule, rapporte une nouvelle étude.

L'étude est publiée dans la revue Oncogene et a été dirigée par l'Université Queen Mary de Londres et l'Université Curtin, en Australie. Il a testé l'impact du cannabinoïde cannabidiol (CBD) sur l'utilisation du médicament de chimiothérapie couramment utilisé Gemcitabine comme traitement contre le cancer du pancréas chez la souris.

Chaque année, environ 9 800 personnes au Royaume-Uni reçoivent un diagnostic de cancer du pancréas.

Le chercheur principal, le professeur Marco Falasca de l'Université Queen Mary de Londres, a déclaré: «C'est un résultat remarquable: nous avons constaté que les souris atteintes d'un cancer du pancréas survivaient presque trois fois plus longtemps si un composant du cannabis médicinal était ajouté à leur chimiothérapie.

"Cannabidiol est déjà approuvé pour une utilisation dans les cliniques, ce qui signifie que nous pouvons rapidement tester cela dans des essais cliniques humains.Si nous pouvons reproduire ces effets chez les humains, le cannabidiol pourrait être utilisé dans les cliniques de cancer presque immédiatement, par rapport à attendre pour les autorités d'approuver un nouveau médicament.

«L'espérance de vie des patients atteints de cancer du pancréas a à peine changé au cours des 40 dernières années, car il y a très peu de traitements disponibles, et ce sont surtout seulement des soins palliatifs, étant donné que le taux de survie à cinq ans est inférieur à 7%. la découverte de nouveaux traitements et de stratégies thérapeutiques est urgente. "

Le CBD cannabinoïde ne provoque pas d'effets psychoactifs, par opposition au tétrahydrocannabinol (THC) - le cannabinoïde connu pour provoquer des effets psychoactifs dans le cannabis. En tant que tel, le CBD est déjà autorisé à être utilisé dans la clinique, et ne fait pas face aux mêmes défis que les produits, y compris l'huile de cannabis, qui contiennent des substances contrôlées telles que le THC.

Les chercheurs ajoutent que le CBD est également connu pour améliorer les effets secondaires de la chimiothérapie, y compris les nausées, la diarrhée, les vomissements, ce qui signifie qu'il pourrait également améliorer la qualité de vie des patients subissant une chimiothérapie.

La recherche a été soutenue par l'organisme caritatif britannique Pancreatic Cancer Research Fund et la Fondation du cancer du pancréas Avner et a également impliqué des chercheurs de l'Institut Beatson pour la recherche sur le cancer en Ecosse.

L'étude n'a examiné que l'effet de ce traitement chez la souris, et des essais cliniques chez l'homme sont nécessaires pour confirmer si oui ou non le CBD améliore les taux de survie des patients atteints de cancer du pancréas.



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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Jeu 12 Juil 2018 - 20:33

Concernant le redoutable cancer du pancréas, le Professeur Thierry Conroy, oncologue spécialiste des cancers digestifs et directeur général de l'Institut de Cancérologie de Lorraine, a présenté les résultats d'une étude prometteuse. Selon ces recherches, pour la première fois, une association de chimiothérapie montre un bénéfice marquant en traitement adjuvant du cancer du pancréas par rapport à la chimiothérapie de référence, la gemcitabine. Baptisée Prodige 24-PA.6, cette étude, menée sur 493 patients et financée par le Ministère de la Santé et la Ligue nationale contre cancer, porte sur l’efficacité d’une polychimiothérapie, le FOLFIRINOX, par rapport au traitement de référence, la gemcitabine, chez des patients ayant été opérés d’un cancer du pancréas localisé. Après l'opération consistant à retirer la tumeur, une partie des patients a reçu un traitement adjuvant de 6 mois par gemcitabine et d'autres par le nouveau FOLFIRINOX pour éliminer les cellules cancéreuses résiduelles. Résultats : avec le FOLFIRINOX, la période avant une éventuelle récidive a reculé de 9 mois et le temps de survie est passé à 54,4 mois contre seulement 35 mois avec le gemcitabine, un gain considéré comme significatif par les spécialistes.
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Lun 2 Juil 2018 - 10:29

So-called "hot" tumors filled with T cells are often considered to be more sensitive to immunotherapy compared to "cold" tumors with fewer T cells, but a clear demonstration of why has eluded cancer biologists -- until now. A team from Penn Medicine's Abramson Cancer Center (ACC) discovered that whether a tumor is hot or cold is determined by information embedded in the cancer cells themselves. In a new study published this week in Immunity, researchers probe the role of "tumor heterogeneity," a cancer cells' ability to move, replicate, metastasize, and respond to treatment. These new findings could help oncologists more precisely tailor treatments to a patient's unique tumor composition.

Recent studies from Penn Medicine and other institutions have suggested that the degree to which T cells are attracted to a tumor is regulated by genes specific to that tumor. "There is no disputing that targeting immune cells has led to promising outcomes for many cancer patients, but not every person responds to these types of treatments," said senior author Ben Stanger, MD, PhD, a professor of Gastroenterology and Cell and Developmental Biology in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. "Every tumor is different, so we're investigating how to use the underlying biology of tumor cells to successfully treat more cancer patients." Stanger is also director of the ACC Pancreatic Cancer Research Center.

Pancreatic cancer is predicted to become the second leading cause of cancer death in the United States by 2025.

Part of a tumor's diversity includes the amount and type of immune cells that become part of the cancerous mass. To grow, tumors need to avoid the immune system, which happens in two ways: by developing as a cold tumor with a limited number of T cells, or as a hot tumor by exhausting the T cells, effectively protecting tumor cells from destruction by a patient's immune system.

Pancreatic tumors span the spectrum of T cell infiltration, but the basis for this heterogeneity is poorly understood. In this study, the Penn team created a library of pancreatic tumor cell lines from a mouse model of pancreatic adenocarcinoma. These cell lines, when implanted in normal mice with a working immune system, grew into tumors that fell into the hot and cold categories, with cold tumors being the dominant type. In addition, they found that whether a tumor was hot or cold determined whether it would respond to immunotherapy.

Half of the mice with hot tumors experienced tumor regressions after treatment with a checkpoint blockade drug, an effect that was enhanced with the addition of either an anti-CD40 agonist, combined chemotherapy, or both. Of the 26 mice bearing hot tumors and treated with a combination of chemo- and immunotherapy called GAFCP, 20 survived to more than six months, suggesting a durable response to the therapy. By contrast, none of the mice with cold tumors cleared their cancer following this therapy.

To understand the molecular basis of this phenomenon, the team searched for factors released by cold tumors that could attract myeloid cells. They found that cold tumor cells make a compound called CXCL1, which signals myeloid cells to enter tumors and T cells to stay away, which eventually results in insensitivity to immunotherapy. Conversely, knocking out CXCL1 in cold tumors promoted T cell infiltration and sensitivity to immunotherapy.

The cell lines that the team generated mimic a spectrum of pancreatic tumor features, including the types of immune cells they contain. In the future, these tumor cell lines could help to further identify and optimize therapies for specific subsets of patients with various states of tumor heterogeneity.

Collaborators on this study include co-first authors Katelyn T. Byrne, PhD, and Jinyang Li, a graduate student in the Stanger lab. Byrne is a Parker Institute for Cancer Immunotherapy fellow in the lab of coauthor and Abramson Cancer Center director Robert H. Vonderheide, MD, DPhil.

This research was supported by the National Institutes of Health (R01-CA169123, P30-DK050306, P30-CA016520), the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, the William C. and Joyce C. O'Neil Charitable Trust, and the Memorial Sloan Kettering Single Cell Sequencing Initiative.

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Les tumeurs dites "chaudes" remplies de lymphocytes T sont souvent considérées comme plus sensibles à l'immunothérapie que les tumeurs "froides" avec moins de cellules T, mais une démonstration claire de pourquoi a échappé aux biologistes du cancer - jusqu'à maintenant. Une équipe de l'Abramson Cancer Center (ACC) de Penn Medicine a découvert que le fait qu'une tumeur soit chaude ou froide est déterminé par l'information intégrée dans les cellules cancéreuses elles-mêmes. Dans une nouvelle étude publiée cette semaine dans Immunity, les chercheurs explorent le rôle de «l'hétérogénéité tumorale», la capacité des cellules cancéreuses à se déplacer, se répliquer, métastaser et répondre au traitement. Ces nouvelles découvertes pourraient aider les oncologues à adapter plus précisément les traitements à la composition tumorale unique du patient.

Des études récentes de Penn Medicine et d'autres institutions ont suggéré que le degré auquel les cellules T sont attirées par une tumeur est régulé par des gènes spécifiques à cette tumeur. "Il est indéniable que cibler les cellules immunitaires a conduit à des résultats prometteurs pour de nombreux patients cancéreux, mais pas tous les patients répondent à ces types de traitements", a déclaré l'auteur principal Ben Stanger, MD, PhD. "Chaque tumeur est différente, nous étudions donc comment utiliser la biologie sous-jacente des cellules tumorales pour traiter avec succès plus de patients atteints de cancer." Stanger est également directeur du Centre de recherche sur le cancer du pancréas de l'ACC.

Une partie de la diversité d'une tumeur comprend la quantité et le type de cellules immunitaires qui font partie de la masse cancéreuse. Pour se développer, les tumeurs doivent éviter le système immunitaire, qui se produit de deux façons: en se développant comme une tumeur froide avec un nombre limité de cellules T, ou comme une tumeur chaude en épuisant les cellules T, protégeant efficacement les cellules tumorales de la destruction par un le système immunitaire du patient.

Les tumeurs pancréatiques couvrent le spectre de l'infiltration des cellules T, mais la base de cette hétérogénéité est mal comprise. Dans cette étude, l'équipe Penn a créé une bibliothèque de lignées de cellules tumorales pancréatiques à partir d'un modèle murin d'adénocarcinome pancréatique. Lorsqu'elles sont implantées chez des souris normales dotées d'un système immunitaire actif, ces lignées cellulaires se transforment en tumeurs tombant dans les catégories chaudes et froides, les tumeurs froides étant le type dominant. En outre, ils ont constaté que si une tumeur était chaude ou froide déterminé si elle répondrait à l'immunothérapie.

La moitié des souris avec des tumeurs chaudes ont subi des régressions tumorales après traitement avec un médicament de blocage des points de contrôle, un effet qui a été amélioré avec l'ajout d'un agoniste anti-CD40, d'une chimiothérapie combinée, ou les deux. Sur les 26 souris porteuses de tumeurs chaudes et traitées avec une combinaison de chimiothérapie et d'immunothérapie appelée GAFCP, 20 ont survécu à plus de six mois, ce qui suggère une réponse durable à la thérapie. En revanche, aucune des souris atteintes de tumeurs froides n'ont éliminé leur cancer après cette thérapie.

Pour comprendre les bases moléculaires de ce phénomène, l'équipe a recherché les facteurs libérés par les tumeurs froides qui pourraient attirer les cellules myéloïdes. Ils ont découvert que les cellules tumorales froides forment un composé appelé CXCL1, qui signale aux cellules myéloïdes d'entrer dans les tumeurs et les lymphocytes T de rester à l'écart, ce qui entraîne finalement une insensibilité à l'immunothérapie. Réciproquement, le knock-out CXCL1 dans les tumeurs froides a favorisé l'infiltration de cellules T et la sensibilité à l'immunothérapie.

Les lignées cellulaires que l'équipe a générées imitent un spectre de caractéristiques des tumeurs pancréatiques, y compris les types de cellules immunitaires qu'elles contiennent. À l'avenir, ces lignées cellulaires tumorales pourraient aider à identifier et optimiser les thérapies pour des sous-ensembles spécifiques de patients présentant divers états d'hétérogénéité tumorale.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mar 22 Mai 2018 - 19:10

Selon une étude américaine du New York Langone Health, les bactéries intestinales détermineraient la vitesse de croissance tumorale dans le cancer du pancréas, suggérant que les antibiotiques pourraient rendre l'immunothérapie plus efficace contre ce type de cancer. Ces travaux révèlent que la population de bactéries dans le pancréas augmente plus de mille fois chez les patients atteints de cancer du pancréas et devient dominée par des espèces qui empêchent le système immunitaire d'attaquer les cellules tumorales.

Les chercheurs de l'Université de New York, du Perlmutter Cancer Center et du NYU College of Dentistry, montrent que chez les patients atteints, les bactéries intestinales pathogènes migrent vers le pancréas à travers le canal pancréatique, et, une fois dans le pancréas, ce mélange bactérien anormal (microbiome) dégage des composants cellulaires qui bloquent le système immunitaire et favorisent la croissance du cancer : « l’étude montre que les bactéries modifient l'environnement immunitaire autour des cellules cancéreuses pour les laisser se développer plus rapidement ».

En revanche, l'élimination des bactéries de l'intestin et du pancréas par des antibiotiques ralentit la croissance du cancer et permet de reprogrammer les cellules immunitaires et les induire à lutter contre les cellules cancéreuses. Les antibiotiques oraux ont également multiplié par trois l'efficacité des inhibiteurs de point de contrôle, une forme d'immunothérapie qui stimule le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses.

« L’étude apporte enfin une nouvelle compréhension de l'immunosuppression dans le cancer du pancréas et son inversion en "clinique" », explique le Docteur Deepak Saxena, co-auteur et professeur agrégé de sciences fondamentales et de biologie au NYU College of Dentistry.

D’autres études sont déjà en cours pour préciser les espèces bactériennes responsables de l’inhibition de la réponse immunitaire aux cellules cancéreuses afin de travailler ensuite au développement de nouveaux tests diagnostiques bactériologiques, de nouvelles combinaisons d'antibiotiques et d'immunothérapies, et peut-être même à des probiotiques ciblés pour les patients à risque élevé.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Sam 19 Mai 2018 - 1:56

Scientists at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) have solved a mystery about how pancreatic cancer spreads following surgery in patients whose tumor is successfully removed. After surgery, patients' typically experience a two-week period during which their immune system is depleted as a result of a surge in post-operative stress hormone (cortisol) levels. With killer T-cell levels sagging, isolated, dormant cancer cells that have already traveled to the liver and possibly other organs via the bloodstream begin to grow or metastasize.

This post-operative period, suggests CSHL Professor Douglas Fearon, "offers a window during which efforts might be made to keep cortisol levels down and T cells strong so the patient's own immune system can kill the cancer cells that have made their way to other parts of the body but until this point have been dormant."

Surgery is usually not an option for pancreas cancer patients, since most are diagnosed after the primary tumor has metastasized. This helps explain why only 8 percent of those diagnosed are still alive after 5 years. But doctors have been puzzled by the poor outcome in patients who should do better: the minority whose tumor seems confined to the pancreas at the time of diagnosis, and thus qualify for surgery. In many such patients, the liver, inspected during the operation, appears cancer-free. Yet within two years, most of these patients develop lethal metastatic cancer, often in the liver.

Today in Science a team led by Fearon and Dr. Arnaud Pommier in his lab, explains that dormant cancer cells are already in the liver well before patients have their primary tumor removed. They are likely carried there by the bloodstream, having been shed by the primary tumor. Fearon estimates that in a typical patient, 14 million cancer cells pass through the liver every day.

The immune system can kill most of the cancer cells deposited in the liver, but often it isn't completely effective. Fearon and others have discovered in recent years how the immune system can be tricked or hijacked by cancer cells. The new discovery is one example.

The immune system seeks out and destroys cancer cells by sensing proteins called MHC1 and CK19 that are present on the outer membranes of the cancer cells. Fearon's team found that the cancer cells that have been laying dormant in the liver of pancreatic cancer patients don't express these proteins so killer T cells can't find them. In situations such as post-operative surgical stress, where T cells in the liver are depleted, the dormant cancer cells start to express MHC1 and CK19 markers again and begin to divide, becoming seeds of metastatic lesions.

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Les scientifiques du Laboratoire de Cold Spring Harbor (CSHL) ont résolu un mystère sur la façon dont le cancer du pancréas se propage après la chirurgie chez les patients dont la tumeur a été enlevée avec succès. Après la chirurgie, les patients éprouvent généralement une période de deux semaines au cours de laquelle leur système immunitaire est épuisé à la suite d'une poussée des taux d'hormone de stress post-opératoire (cortisol). Avec des niveaux de lymphocytes T tueurs, des cellules cancéreuses isolées et dormantes qui ont déjà voyagé dans le foie et possiblement d'autres organes via la circulation sanguine commencent à se développer ou à se métastaser.

Cette période post-opératoire, suggère Douglas Fearon, professeur du CSHL, «offre une fenêtre pendant laquelle des efforts pourraient être faits pour maintenir les niveaux de cortisol et les cellules T solides afin que le système immunitaire du patient puisse tuer les cellules cancéreuses qui se sont dirigées vers d'autres parties du corps mais jusqu'à ce point ont dormi. "

La chirurgie n'est généralement pas une option pour les patients atteints de cancer du pancréas, car la plupart sont diagnostiqués après la métastase de la tumeur primaire. Cela aide à expliquer pourquoi seulement 8% des personnes diagnostiquées sont encore en vie après 5 ans. Mais les médecins ont été déconcertés par les résultats médiocres chez les patients qui devraient faire mieux: la minorité dont la tumeur semble confinée au pancréas au moment du diagnostic, et donc se qualifier pour une intervention chirurgicale. Chez beaucoup de ces patients, le foie, inspecté pendant l'opération, semble être sans cancer. Pourtant, en deux ans, la plupart de ces patients développent un cancer métastatique létal, souvent dans le foie.

Aujourd'hui, dans Science, une équipe dirigée par Fearon et le Dr Arnaud Pommier dans son laboratoire, explique que les cellules cancéreuses dormantes sont déjà dans le foie bien avant que les patients aient leur tumeur primaire enlevée. Ils sont probablement transportés là par la circulation sanguine, ayant été excrété par la tumeur primaire. Fearon estime que chez un patient typique, 14 millions de cellules cancéreuses passent chaque jour dans le foie.

Le système immunitaire peut tuer la plupart des cellules cancéreuses déposées dans le foie, mais souvent il n'est pas complètement efficace. Fearon et d'autres ont découvert ces dernières années comment le système immunitaire peut être piégé ou détourné par les cellules cancéreuses. La nouvelle découverte est un exemple.

Le système immunitaire recherche et détruit les cellules cancéreuses en détectant les protéines appelées MHC1 et CK19 qui sont présentes sur les membranes externes des cellules cancéreuses. L'équipe de Fearon a découvert que les cellules cancéreuses qui ont dormi dans le foie des patients atteints de cancer du pancréas n'expriment pas ces protéines, ce qui fait que les cellules T tueuses ne peuvent pas les trouver. Dans des situations telles que le stress chirurgical post-opératoire, où les cellules T dans le foie sont épuisées, les cellules cancéreuses dormantes commencent à exprimer à nouveau les marqueurs CMH1 et CK19 et commencent à se diviser, devenant ainsi des germes de lésions métastatiques.
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mer 2 Mai 2018 - 18:22

German researchers have developed a novel diagnostic and therapeutic (theranostic) procedure for patients with ductal pancreatic adenocarcinoma, a deadly cancer with an extremely poor prognosis (five-year survival rate of less than 5 percent) and limited treatment options. The study is featured in the May issue of The Journal of Nuclear Medicine.

In early preclinical studies with animal models, the novel procedure significantly inhibited tumor growth. Focusing on the neurotensin receptor 1 (NTR1), a protein that is overexpressed in ductal pancreatic adenocarcinoma, researchers developed a DOTA-conjugated NTR1 antagonist 3BP-227 labeled with the radioisotope lutetium-177 (177Lu) to treat and monitor therapy.

For this study, 6 patients with confirmed metastatic ductal pancreatic adenocarcinoma, who had exhausted all other treatment options, received 177Lu-3BP-227 as salvage therapy. Scintigraphy and single-photon emission computed tomography was used with computed tomography (SPECT/CT) to determine the tumor uptake and the patients' eligibility for treatment. If the patient's condition allowed, 18F-FDG positron emission tomography (PET)/CT imaging was performed 8-12 weeks after therapy to determine treatment efficacy.

177Lu-3BP-227 was well tolerated by all patients, with the most severe adverse reaction a reversible grade 2 anemia. One patient experienced significant improvement of symptoms and quality of life -- surviving 13 months from diagnosis and 11 months from the start of 177Lu-3BP-227 therapy.

This study provides the first clinical evidence of the feasibility of treating ductal pancreatic adenocarcinoma using 177Lu-3BP-227.

"The research presented warrants further development of 177Lu-3BP-227, in order to provide patients with more effective treatment and less side effects than cytotoxic chemotherapy," explains Christiane Smerling, PhD, head of Nuclear Medicine and Imaging at 3B Pharmaceuticals GmbH in Berlin, Germany.

She points out, "Exploiting a hitherto underexplored receptor, these findings broaden the scope of nuclear medicine treatment for pancreatic adenocarcinoma and potentially other indications expressing neurotensin receptors, such as Ewing sarcoma. A theranostic approach using molecular imaging to identify potential responders will allow more effective treatment of a highly underserved patient population."

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Des chercheurs allemands ont développé une nouvelle procédure diagnostique et thérapeutique (théranostic) pour les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique canalaire. L'étude est présentée dans le numéro de mai du Journal of Nuclear Medicine.

Dans les premières études précliniques avec des modèles animaux, la nouvelle procédure inhibait significativement la croissance tumorale. En se concentrant sur le récepteur neurotensine 1 (NTR1), une protéine surexprimée dans l'adénocarcinome pancréatique canalaire, les chercheurs ont développé un antagoniste NTR1 conjugué à DOTA 3BP-227 marqué au radio-isotope lutétium 177 (177Lu) pour traiter et surveiller la thérapie.

Pour cette étude, 6 patients atteints d'adénocarcinome pancréatique métastatique canalaire confirmé, qui avaient épuisé toutes les autres options de traitement, ont reçu 177Lu-3BP-227 comme traitement de sauvetage. La scintigraphie et la tomodensitométrie par émission monophotonique ont été utilisées en tomodensitométrie (SPECT / CT) pour déterminer l'absorption tumorale et l'éligibilité des patients au traitement. Si la condition du patient le permettait, une tomographie par émission de positons (TEP) / TDM au 18F-FDG a été réalisée 8 à 12 semaines après le traitement pour déterminer l'efficacité du traitement.

Le 177Lu-3BP-227 a été bien toléré par tous les patients, l'effet indésirable le plus grave étant une anémie réversible de grade 2. Un patient a connu une amélioration significative des symptômes et de la qualité de vie - survivant 13 mois après le diagnostic et 11 mois après le début du traitement par 177Lu-3BP-227.

Cette étude fournit la première preuve clinique de la faisabilité du traitement de l'adénocarcinome pancréatique canalaire en utilisant 177Lu-3BP-227.

"La recherche présentée justifie le développement du 177Lu-3BP-227, afin de fournir aux patients un traitement plus efficace et moins d'effets secondaires qu'une chimiothérapie cytotoxique", explique Christiane Smerling, PhD, responsable de la médecine nucléaire et de l'imagerie chez 3B Pharmaceuticals GmbH à Berlin. , Allemagne.

Elle souligne, "Exploitant un récepteur jusqu'ici sous-exploré, ces résultats élargissent la portée du traitement de médecine nucléaire pour adénocarcinome pancréatique et potentiellement d'autres indications exprimant des récepteurs de neurotensine, tels que le sarcome d'Ewing.Une approche théranostique utilisant l'imagerie moléculaire pour identifier les réponses potentielles permettra plus efficace traitement d'une population de patients très mal desservis. "
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Ven 6 Avr 2018 - 17:36

Novel technology developed at UT Health San Antonio gives rise to mouse pancreatic tumors that have the same traits as human pancreatic cancer. A U.S. patent is pending on the invention.

The technology could revolutionize studies of pancreatic cancer initiation and progression and spur new drug development. An article published in the journal Carcinogenesis (Oxford University Press) describes this unique approach. Results of the research were made available online in November 2017 ahead of peer-review and print publication in February 2018.

Scientists study pancreatic cancer by genetically engineering mice to develop the disease or by transplanting tumors into rodents to test drug activity. In both cases, the resulting tumors provide an artificial, rather than true, picture of the human disease, said the technology's inventor, Bruno Doiron, Ph.D., of UT Health San Antonio.

"For a decade, we have failed in treating pancreatic cancer because we didn't have a good way to test new drugs," Dr. Doiron, an assistant professor in the Joe R. & Teresa Lozano Long School of Medicine, said.

Pancreatic cancer kills 95 percent of patients within five years of diagnosis. Advances in therapy have been negligible, with chemotherapies only able to extend survival by a few months. Need for a new study tool is therefore urgent.

Delivery method

Dr. Doiron and his lab team are injecting a modified virus into the adult mouse pancreas. The virus is a delivery vehicle for two pro-cancer molecules (called KrasG12D mutation and shRNA p53) that are present in human pancreatic tumors. Upon injection, the virus permeates the pancreas with these pro-cancer factors. The effect is contained; only the pancreas is altered by this molecular cocktail. When the mice reach 28 to 30 weeks of age, tumors develop that resemble human pancreatic cancer.

"I take the two major genetic mutations involved in human pancreatic cancer and inject them directly to the pancreas, and tumors develop in the adult mice," Dr. Doiron said. "This bypasses the artificial manipulation introduced by other methods, and spontaneous cancers develop that mimic those found in people."

The procedure is performed in mice that are not of any special breeding or stock. They are from many different parents. This ensures that the development of pancreatic cancer is in a random nature, the way it occurs in humans.

A step forward

The Carcinogenesis article "is an important paper for the field of pancreatic cancer, because it demonstrates that all previous methods of study are obsolete," Dr. Doiron said.

Obesity and diabetes are major risk factors for pancreatic cancer. The risk of pancreatic cancer is increased 1.5-fold in obese subjects and two- to threefold in people with diabetes. The new technology can be used to delve into this link.

"The prevalence of obesity and Type 2 diabetes has reached epidemic proportions during the last two decades in the U.S. and worldwide, and this may explain, in part, why the death rate from pancreatic cancer has not declined in the same way as it has for some other cancers," Dr. Doiron said.

Ruben A. Mesa, M.D., FACP, director of the Mays Cancer Center, the newly named center home to UT Health San Antonio MD Anderson Cancer Center, commented: "This important work by Dr. Doiron and colleagues will allow us to better predict which treatments for the devastating disease of pancreatic cancer will be effective. These discoveries are a much-needed advance on efforts to cure pancreatic cancer."

---

Une nouvelle technologie développée à UT Health San Antonio donne naissance à des tumeurs pancréatiques de la souris qui ont les mêmes caractéristiques que le cancer du pancréas humain. Un brevet US est en instance sur l'invention.

Cette technologie pourrait révolutionner les études sur l'initiation et la progression du cancer du pancréas et stimuler le développement de nouveaux médicaments. Un article publié dans la revue Carcinogenesis (Oxford University Press) décrit cette approche unique. Les résultats de la recherche ont été rendus disponibles en ligne en novembre 2017, avant l'examen par les pairs et la publication imprimée en février 2018.

Les scientifiques étudient le cancer du pancréas en modifiant génétiquement les souris pour développer la maladie ou en transplantant des tumeurs chez les rongeurs pour tester l'activité des médicaments. Dans les deux cas, les tumeurs résultantes fournissent une image artificielle, plutôt que vraie, de la maladie humaine, a déclaré l'inventeur de la technologie, Bruno Doiron, Ph.D., de UT Health San Antonio.

"Pendant une décennie, nous avons échoué dans le traitement du cancer du pancréas parce que nous n'avions pas un bon moyen de tester de nouveaux médicaments", a déclaré le Dr Doiron, professeur adjoint à la longue école de médecine Joe R. & Teresa Lozano.

Les progrès thérapeutiques ont été négligeables, les chimiothérapies ne pouvant prolonger la survie que de quelques mois. Le besoin d'un nouvel outil d'étude est donc urgent.

Méthode de livraison

Le Dr Doiron et son équipe de laboratoire injectent un virus modifié dans le pancréas de la souris adulte. Le virus est un véhicule de distribution de deux molécules pro-cancéreuses (appelées mutation KrasG12D et shRNA p53) présentes dans les tumeurs pancréatiques humaines. Après injection, le virus imprègne le pancréas de ces facteurs pro-cancéreux. L'effet est contenu; seul le pancréas est altéré par ce cocktail moléculaire. Lorsque les souris atteignent l'âge de 28 à 30 semaines, des tumeurs se développent qui ressemblent au cancer du pancréas humain.

"Je prends les deux principales mutations génétiques impliquées dans le cancer du pancréas humain et je les injecte directement au pancréas, et des tumeurs se développent chez les souris adultes", a déclaré le Dr Doiron. "Cela contourne la manipulation artificielle introduite par d'autres méthodes, et des cancers spontanés se développent qui imitent ceux trouvés dans les gens."

La procédure est effectuée chez les souris qui ne sont pas d'élevage ou de stock spécial. Ils viennent de nombreux parents différents. Cela garantit que le développement du cancer du pancréas est de nature aléatoire, et imite la façon dont il se produit chez les humains.

Un pas en avant

L'article de Carcinogenesis "est un article important pour le champ du cancer du pancréas, car il démontre que toutes les méthodes d'étude antérieures sont obsolètes", a déclaré le Dr Doiron.

L'obésité et le diabète sont des facteurs de risque majeurs pour le cancer du pancréas. Le risque de cancer du pancréas est multiplié par 1,5 chez les sujets obèses et de 2 à 3 chez les personnes atteintes de diabète. La nouvelle technologie peut être utilisée pour explorer ce lien.

«La prévalence de l'obésité et du diabète de type 2 a atteint des proportions épidémiques au cours des deux dernières décennies aux États-Unis et dans le monde, ce qui explique en partie pourquoi le taux de mortalité par cancer du pancréas n'a pas diminué de la même certains autres cancers ", a déclaré le Dr Doiron.

Ruben A. Mesa, MD, FACP, directeur du Mays Cancer Center, le nouveau foyer du Centre de cancer MD Anderson de l'UT Health San Antonio, a commenté: «Cet important travail du Dr Doiron et de ses collègues nous permettra de mieux prédire si les traitements contre la maladie dévastatrice du cancer du pancréas seront efficaces, car ces découvertes constituent une avancée indispensable dans les efforts de guérison du cancer du pancréas. "
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mar 20 Mar 2018 - 16:33

For decades, ultrasound has been used to image organs such as the heart and kidneys, check blood flow, monitor the development of fetuses, reduce pain and even break up kidney stones.

Now, a Norwegian biotech company called Phoenix Solutions AS is working with the Translational Genomics Research Institute (TGen), a Phoenix, Arizona-based biomedical research facility, to test the use of these pulsed sound waves to direct and focus cancer drug therapies.

In laboratory tests, TGen will help analyze the effectiveness of a technology called Acoustic Cluster Therapy (ACT), a unique approach to targeting cancer cells by concentrating the delivery of chemotherapies, making them more effective and potentially reducing their toxicity.

Humanscan Co. Ltd., a South Korean manufacture of ultrasound diagnostic imaging, is developing clinically applicable hardware optimized for ACT, which TGen will then validate.

Phoenix Solutions is using funding from Innovation Norway to conduct this research in advance of pancreatic cancer clinical trials planned later this year.

"We are very pleased to receive this grant, which will enable us to develop and validate an optimal ultrasound platform for clinical use of ACT. In their respective fields, Humanscan and TGen both represent the cutting edge of science, and we are confident this will contribute to the clinical success of our program," said Dr. Per Sontum, CEO of Phoenix Solutions.

TGen is a world leader in the development of novel therapeutics for the treatment of pancreatic cancer. The TGen team led the clinical development of one of the current standard-of-care regimens for this disease -- nab-paclitaxel plus gemcitabine. TGen currently is involved in 13 pancreatic cancer clinical programs.

"We are pleased that this research program has become a reality, and look forward to working with ACT. The concept represents a novel approach to targeted drug delivery and looks very promising," said Dr. Haiyong Han, a Professor in TGen's Molecular Medicine Division and head of the Basic Research Unit in TGen's Pancreatic Cancer Program.

Among the advantages of ultrasound technology: it is generally painless; non-invasive; does not require needles, injections or incisions; and patients are not exposed to ionizing radiation, making the procedure safer than diagnostic techniques such as X-rays and CT scans.

Humanscan CEO Sungmin Rhim said, "We are excited to enter into this collaboration with Phoenix (Solutions) and participate in the development of ACT. Ultrasound mediated, targeted drug delivery is an emerging therapy approach with great potential and we are delighted to be in the forefront of this development."

Phoenix Solutions also is considering this technology for use in addressing other types of cancer, including: liver, prostate and triple-negative breast cancer; and other diseases, including those involving inflammation and the central nervous system.

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Pendant des décennies, l'échographie a été utilisée pour visualiser des organes tels que le cœur et les reins, vérifier le flux sanguin, surveiller le développement des fœtus, réduire la douleur et même briser les calculs rénaux.

Maintenant, une société de biotechnologie norvégienne appelée Phoenix Solutions AS travaille avec l'Institut de recherche en génomique translationnelle (TGen), une installation de recherche biomédicale basée à Phoenix, en Arizona, pour tester l'utilisation de ces ondes sonores pulsées pour orienter et cibler les traitements contre le cancer.

Dans des tests de laboratoire, TGen aidera à analyser l'efficacité d'une technologie appelée Acoustic Cluster Therapy (ACT), une approche unique pour cibler les cellules cancéreuses en concentrant la livraison de chimiothérapies, les rendant plus efficaces et potentiellement réduire leur toxicité.

Humanscan Co. Ltd., fabricant sud-coréen d'imagerie diagnostique échographique, met au point un matériel cliniquement applicable optimisé pour ACT, que TGen validera ensuite.

Phoenix Solutions utilise le financement d'Innovation Norway pour mener cette recherche en prévision des essais cliniques sur le cancer du pancréas prévus plus tard cette année.

«Nous sommes très heureux de recevoir cette subvention, qui nous permettra de développer et de valider une plateforme d'échographie optimale pour l'utilisation clinique d'ACT Dans leurs domaines respectifs, Humanscan et TGen représentent tous les deux la pointe de la science, et nous sommes confiants contribuer à la réussite clinique de notre programme », a déclaré le Dr Per Sontum, PDG de Phoenix Solutions.

TGen est un leader mondial dans le développement de nouvelles thérapeutiques pour le traitement du cancer du pancréas. L'équipe de TGen a dirigé le développement clinique de l'un des schémas thérapeutiques standard actuels pour cette maladie: le nab-paclitaxel et la gemcitabine. TGen est actuellement impliqué dans 13 programmes cliniques de cancer du pancréas.

"Nous sommes ravis que ce programme de recherche soit devenu une réalité et nous sommes impatients de travailler avec ACT, ce concept représente une nouvelle approche pour la distribution ciblée de médicaments et semble très prometteur", a déclaré le Dr Haiyong Han, professeur à la Division de médecine moléculaire de TGen. et chef de l'Unité de recherche fondamentale du programme de lutte contre le cancer du pancréas de TGen.

Parmi les avantages de la technologie ultrasonore: elle est généralement indolore; non invasif; ne nécessite pas d'aiguilles, d'injections ou d'incisions; et les patients ne sont pas exposés aux rayonnements ionisants, ce qui rend la procédure plus sûre que les techniques de diagnostic telles que les radiographies et les tomodensitogrammes.

Le PDG de Humanscan, Sungmin Rhim, a déclaré: «Nous sommes ravis d'entamer cette collaboration avec Phoenix (Solutions) et de participer au développement d'ACT .L'administration de médicaments ciblés par échographie est une approche thérapeutique émergente à fort potentiel et nous sommes ravis d'être parmi avant-garde de ce développement. "

Phoenix Solutions envisage également d'utiliser cette technologie pour traiter d'autres types de cancer, notamment: le cancer du foie, le cancer de la prostate et le cancer du sein triple négatif; et d'autres maladies, y compris celles qui impliquent l'inflammation et le système nerveux central.
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mar 30 Jan 2018 - 21:27

Pancreatic cancer is a form of cancer associated with the highest mortality rates in the world. Genetic changes that could explain his aggressiveness and early metastasis had not been found yet. A team at Technical University of Munich has now shown that those characteristics can be explained by specific gene amplifications which occur along various evolutionary pathways of the cancer. Based on this discovery, they have derived basic principles underlying the biology of pancreatic cancer.

Until now, scientists have failed to establish a link between the properties of pancreatic cancer, such as its aggressiveness, and changes, i.e. mutations, in the tumor's genome. Moreover, pancreatic cancer forms metastases much faster than other types of cancer. Here too, the genetic causes are unclear.

A team headed by Professor Roland Rad and Professor Dieter Saur of TUM University Hospital rechts der Isar and the German Cancer Consortium has taken an important step towards solving both mysteries. With the help of various mouse models for pancreatic cancer, they have succeeded in elucidating the molecular pathways of tumor development in detail and have gained a better understanding of how various characteristics of the disease arise. The study was published in the journal Nature.

Tumor cells have multiple defective copies of a cancer gene

Healthy cells in humans possess two copies of each gene. For their experiments, the researchers mutated one of the two copies of the KRAS gene in mice. The gene plays a key role in cellular proliferation and is activated in 90% of all human pancreatic tumors. Such genes are referred to as oncogenes. The team headed by Roland Rad made a surprising discovery: The mutant gene was often duplicated even in very early stages of the cancer. In cases where a tumor had not doubled the mutated KRAS gene copy, the researchers discovered duplications in other cancer genes.

"It therefore appears that the cell amplifies the growth signal due to the presence of extra gene copies. This model of dosage amplification during tumor development had not previously been considered," says Sebastian Müller, lead author of the study. "We also showed that as the number of mutant KRAS copies increases, the tumor's aggressiveness and ability to metastasize also increases."

Disruption of endogenous protective mechanisms determines the evolution of the cancer

Normally, healthy cells have their own protective mechanisms to prevent mutations from accumulating. So how could the cells develop such dosage amplification without being prevented from doing so?

"This shows the importance of mouse models, which allow us to closely observe and experimentally review the extraordinarily complex processes of cancer development at the molecular level: from healthy cells to cancer precursors through to aggressive tumors and their spread to other organs," Professor Dieter Saur explains.

After the KRAS mutation was induced by the researchers, other mutations in what are known as tumor suppressor genes developed. A healthy cell possesses a whole series of such protective genes to prevent cancer from developing. A significant finding by the team was that either the mutant KRAS gene or another cancer gene is amplified, depending on which tumor suppressor gene is affected and to what degree its function is impaired.

Key developmental stages explained

Only after the cell's inbuilt protective mechanisms have been switched off and dosage amplification occurs does a tumor ultimately form. Which pathway the cell follows, and which genes are involved then largely determine the characteristics of a pancreatic tumor.

For the first time, the dosage amplification model allows us to identify genetic patterns that explain a tumor's aggressiveness and metastasis. "We have indications that our discovery constitutes a fundamental principle in the development of tumors and plays an essential role in other cancers. We're now investigating the extent to which these new insights into cancer biology can be used to develop new therapeutic strategies," says Professor Roland Rad, explaining the team's next research goals.

---

Pour le cancer du pancréas, des changements génétiques pouvant expliquer son agressivité et ses métastases précoces n'avaient pas encore été trouvés. Une équipe de l'Université technique de Munich a maintenant montré que ces caractéristiques peuvent s'expliquer par des amplifications géniques spécifiques qui se produisent le long de diverses voies évolutives du cancer. Sur la base de cette découverte, ils ont dérivé des principes de base sous-jacents à la biologie du cancer du pancréas.

Jusqu'à présent, les scientifiques n'ont pas réussi à établir un lien entre les propriétés du cancer du pancréas, telles que son agressivité, et les changements, c'est-à-dire les mutations, dans le génome de la tumeur. De plus, le cancer du pancréas forme des métastases beaucoup plus rapidement que les autres types de cancer. Ici aussi, les causes génétiques ne sont pas claires.

Une équipe dirigée par le professeur Roland Rad et le professeur Dieter Saur de l'hôpital universitaire TUM rechts der Isar et le Consortium allemand contre le cancer a fait un pas important vers la résolution de ces deux mystères. Avec l'aide de divers modèles de souris pour le cancer du pancréas, ils ont réussi à élucider les voies moléculaires du développement tumoral en détail et ont acquis une meilleure compréhension de la façon dont les différentes caractéristiques de la maladie apparaissent. L'étude a été publiée dans la revue Nature.

Les cellules tumorales ont plusieurs copies défectueuses d'un gène du cancer

Les cellules saines chez les humains possèdent deux copies de chaque gène. Pour leurs expériences, les chercheurs ont muté l'une des deux copies du gène KRAS chez la souris. Le gène joue un rôle clé dans la prolifération cellulaire et est activé dans 90% de toutes les tumeurs pancréatiques humaines. De tels gènes sont appelés oncogènes. L'équipe dirigée par Roland Rad a fait une découverte surprenante: le gène mutant était souvent dupliqué même dans les stades très précoces du cancer. Dans les cas où une tumeur n'avait pas doublé la copie du gène KRAS muté, les chercheurs ont découvert des duplications dans d'autres gènes du cancer.

"Il semble donc que la cellule amplifie le signal de croissance en raison de la présence de copies de gènes supplémentaires.Ce modèle d'amplification de la dose au cours du développement tumoral n'avait pas été envisagé auparavant", explique Sebastian Müller, auteur principal de l'étude. "Nous avons également montré que plus le nombre de copies de KRAS mutantes augmente, plus l'agressivité de la tumeur et sa capacité à métastaser augmentent."

La perturbation des mécanismes protecteurs endogènes détermine l'évolution du cancer

Normalement, les cellules saines ont leurs propres mécanismes de protection pour empêcher les mutations de s'accumuler. Alors, comment les cellules peuvent-elles développer une telle amplification sans en être empêchées?

"Cela montre l'importance des modèles murins, qui nous permettent d'observer de près et d'examiner expérimentalement les processus extraordinairement complexes du développement du cancer au niveau moléculaire: des cellules saines aux précurseurs du cancer en passant par les tumeurs agressives et leur propagation à d'autres organes. Saur explique.

Après que la mutation KRAS ait été induite par les chercheurs, d'autres mutations ont été développées dans ce qui est connu sous le nom de gènes suppresseurs de tumeurs. Une cellule saine possède toute une série de tels gènes protecteurs pour empêcher le cancer de se développer. Une découverte significative par l'équipe a été que le gène KRAS mutant ou un autre gène cancéreux est amplifié, selon le gène suppresseur de tumeur qui est affecté et dans quelle mesure sa fonction est altérée.

Principales étapes de développement expliquées

Ce n'est qu'une fois que les mécanismes de protection intégrés de la cellule ont été éteints et qu'une amplification de dosage se produit qu'une tumeur se forme finalement. La voie suivie par la cellule et les gènes impliqués déterminent en grande partie les caractéristiques d'une tumeur pancréatique.

Pour la première fois, le modèle d'amplification de dosage nous permet d'identifier des modèles génétiques qui expliquent l'agressivité et la métastase d'une tumeur. "Nous avons des indications que notre découverte constitue un principe fondamental dans le développement des tumeurs et joue un rôle essentiel dans d'autres cancers.Nous étudions maintenant dans quelle mesure ces nouvelles connaissances sur la biologie du cancer peuvent être utilisées pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques" dit le professeur Roland Rad, en expliquant les prochains objectifs de recherche de l'équipe.
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Lun 15 Jan 2018 - 19:05

Mise à jour, l'article est daté du 26 juillet 2017

Le cancer apparaît lorsque des changements, ou mutations, surviennent dans les gènes à l’intérieur d’une cellule et provoquent le développement anarchique de celle-ci. L’une des approches de traitement du cancer consiste à cibler directement les gènes mutés d’une cellule cancéreuse, pour enrayer le problème à sa source et empêcher les cellules de se multiplier et de se propager.

Des chercheurs ont mis au point une nouvelle façon d’attaquer une mutation génétique associée au cancer du pancréas, et de peut-être améliorer les traitements contre cette forme réfractaire de la maladie.

Il existe un urgent besoin de traitements pour le cancer du pancréas

Dans de nombreux cas de cancer du pancréas, une version mutée défectueuse du gène KRAS est en cause. Un gène KRAS normal agit comme un accélérateur et un frein pour des activités comme la croissance et la division cellulaires. En présence de cancer, le gène se bloque dans la position d’accélération et les cellules se multiplient alors d’une façon débridée.

Un médicament ciblant le gène KRAS muté pourrait avoir un énorme impact sur le traitement du cancer du pancréas, mais l’élaboration d’un tel médicament s’est révélée ardue pour les chercheurs. Une recherche récente publiée dans la revue Nature décrit une nouvelle stratégie pour administrer un traitement à l’aide de petites particules qui se déplacent dans le corps.

Des particules de synthèse acheminent du matériel génétique aux cellules cancéreuses

Les exosomes sont des particules minuscules, de la taille d’un virus, que bien des cellules libèrent dans leur environnement. Ils remplissent diverses fonctions, et peuvent aussi jouer un rôle dans le traitement de la maladie.

Une équipe de chercheurs de l’Université du Texas a conçu par génie génétique des exosomes de synthèse, qu’ils ont appelés iExosomes, pour administrer un traitement ciblé au gène KRAS défectueux.

Les iExosomes contiennent une petite quantité de matériel génétique capable de réduire le gène KRAS au silence, ce qui revient essentiellement à enlever le pied de l’accélérateur. Les chercheurs ont montré chez des souris que ces particules peuvent circuler dans le système sanguin et être captées par les cellules cancéreuses du pancréas. Point important, les iExosomes ont réussi à échapper au système immunitaire, qui repère et élimine généralement toute substance qui ne devrait pas être dans le corps.

Les iExosomes de synthèse portent sur leur surface une protéine, appelée CD47, qui envoie au système immunitaire un signal « ne me mange pas ». Ainsi, les exosomes restent dans la circulation plus longtemps et ont plus de chances d’être absorbés par les cellules cancéreuses du pancréas.

Les chercheurs ont démontré avec succès que les cellules cancéreuses du pancréas avaient ingéré les exosomes, de sorte que le matériel génétique à l’intérieur des exosomes avait pu arrêter le moteur génétique dans les cellules cancéreuses. Ils ont constaté que les iExosomes avaient traité efficacement le cancer du pancréas en laboratoire, faisant mourir les cellules cancéreuses, réduisant la croissance et diminuant l’activité dans le gène KRAS.

Les gènes de cancer sont des cibles intéressantes pour de nouveaux traitements

Cibler les gènes de cancer est une manière directe de couper le moteur qui entraîne la croissance et la propagation du cancer. Par le passé, les chercheurs ont eu du mal à administrer des traitements directement à des gènes, et ces types de traitements ont donné des résultats mitigés.

Cette nouvelle recherche indique que les iExosomes sont un mécanisme prometteur pour l’administration d’un traitement génétiquement ciblé. Nous sommes encore loin du moment où les iExosomes seront utilisés couramment dans la pratique clinique, mais leur potentiel dans le traitement du cancer mérite d’être exploré plus à fond.

Eileen Hoftyzer, B. Sc., et Carolyn Goard, Ph. D.

Read more: http://www.cancer.ca/fr-ca/research-horizons/f/f/3/targeting-genetic-changes-to-improve-pancreatic-cancer-treatment/?region=on#ixzz54ITVYdMv

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Lun 8 Jan 2018 - 19:11

Un article sur un sujet déjà traité un peu plus bas mais c'est un article rédigé en français en premier...

Une équipe de chercheurs sous la direction du Prof. Ronit Satchi-Fainaro (photo du haut), chef du Département de physiologie et pharmacologie et du laboratoire de recherche sur le cancer et la nano-médecine de l’Université de Tel-Aviv, a réussi à développer un traitement qui inhibe de manière significative le développement du cancer du pancréas, cancer particulièrement agressif qui a notamment causé la mort de Steve Jobs.

Basé sur l’observation des caractéristiques génétiques des patients qui survivent plus longtemps à la maladie, le traitement, encore au stade du laboratoire, pourra servir de base au développement d’un futur cocktail de médicaments efficace, et allonger la vie des patients atteints de la maladie et même d’autres types de cancer violents.

L’étude a laquelle ont participé la doctorante Hadas Gibori et le Dr. Shay Eliyahu du groupe de recherche du Prof Satchi-Fainaro, en collaboration avec le Prof. Eytan Ruppin de l’Université du Maryland, le Prof. Galia Blum de l’Université hébraïque de Jérusalem, ainsi que le Prof. Iris Barshack et le Dr. Talia Golan du Centre médical Sheba, a été publiée le 2.1.2018 dans la revue Nature Communications.

« Le cancer du pancréas est une maladie extrêmement agressive », explique le Prof. Satchi-Fainaro. « En dépit de tous les traitements proposés par la médecine moderne, de nombreux patients atteints de ce cancer meurent dans les mois suivant le diagnostic, et 75% en moins d’un an. Cependant, sept pour cent des personnes diagnostiquées survivent cinq ans ou plus. Mais jusqu’à présent, on ne savait pas ce qui distinguait ces patients par rapport aux autres ».
Une action synergique

Les chercheurs ont donc cherché à découvrir pourquoi un petit pourcentage de patients survit bien davantage que les autres. « Dans une première étape, nous avons prélevé des échantillons de cellules tumorales et examiné le niveau d’expression des gènes et des micro-ARN », décrit le Prof. Satchi-Fainaro « Dans la plupart des cas, les résultats ont correspondu à description clinique d’un cancer violent: déficience en molécules d’ARN du type microARN- 34a, connu pour inhiber les gènes qui favorisent le cancer, et par contre haut niveau de l’oncogène Plk1, qui stimule l’activité des tumeurs cancéreuses ».

Afin d’examiner la relation entre ces résultats et la durée de survie des patients les chercheurs se sont tournés vers le Prof. Eytan Ruppin, expert en bioinformatique, qui a utilisé la base de données géante TCGA – « l’atlas du génome du cancer » – et lui a appliqué des algorithmes spécifiques qu’il a développés à cet effet. Les calculs ont montré que chez les patients qui ont survécu longtemps, le rapport est inversé: niveau élevé de l’inhibiteur de cancer microARN-34a, et faible niveau de l’oncogène Plk1.

Puis, afin de confirmer leurs résultats, les chercheurs ont examiné des tissus entiers de tumeurs de cancer du pancréas (au lieu d’échantillons de cellules isolées) de patients traités au Centre médical Sheba à Tel Hashomer, dont on savait déjà depuis combien de temps ils avaient survécu à la maladie. Ils ont examiné dans ces tissus d’une part les niveaux de microARN-34a et de l’autre ceux de l’oncogène Plk1. Et en effet, cette fois aussi, une relation inverse a été constatée entre les niveaux des deux marqueurs biologiques chez les patients « normaux » par rapport à ceux qui survivaient.
La progression du cancer retardée de 96% au bout de 45 jours de traitement

Les chercheurs se sont trouvés dès lors confrontés à la question critique: cette découverte pourrait-elle aider à retarder le cancer et à prolonger la vie des patients? Pour le savoir, ils ont mis au point de minuscules « véhicules de transport » de médicaments, des nanoparticules à base de polymères qui se décomposent en libérant leur chargement sous l’influence d’une enzyme spécifique se trouvant sur le site du cancer. Dans ces nanoparticules, ils ont stocké des microARN-34a (déficients chez les patients qui décèdent rapidement), et des siRNA (petits ARN interférents) qui déprime l’oncogène Plk1.

Le produit a testé sur des souris de laboratoire, et les résultats sont prometteurs: les deux substances libérées simultanément sur le site de la tumeur ont agi en synergie, retardant la progression du cancer de 96% au bout de 45 jours de traitement.

« Nous pensons que notre découverte pourrait servir de base au développement d’un futur cocktail de médicaments efficace, qui allongera la vie des patients atteints d’un cancer du pancréas agressif », conclut le Prof. Satchi-Fainaro « De plus, les principes révélés par l’étude pourront constituer une infrastructure pour des recherches qui produiront des médicaments contre les autres types de cancer violents ».
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Ven 5 Jan 2018 - 15:25

New understandings of how molecules affect the activity of an enzyme could lead to potential targets for the treatment of cancers and neurodegenerative diseases.

Atsushi Matsuzawa at Tohoku University and colleagues in Japan used gene silencing techniques and cell culture studies to investigate how molecules regulate an enzyme known as apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1). Irregular ASK1 activation is linked to some cancers, and inflammatory and neurodegenerative diseases.

ASK1 is normally activated in the body by oxidative stress, a process that involves high rates of oxygen metabolism and happens in response to stress, toxins and infections.

A variety of molecules are known to regulate ASK1, but how they do this has not been clear.

An enzyme called protein arginine methyltransferase 1 (PRMT1) is known to encourage ASK1 to interact with a small protein called thioredoxin (Trx). This interaction effectively turns ASK1 off, interfering with this enzyme's role in initiating a cell-signalling process that ultimately leads to cell death and inflammation.

Matsuzawa and his team found that a protein called tripartite motif 48 (TRIM48) starts a process that labels PRMT1 for destruction inside cells. PRMT1 deficiency means that ASK1 and Trx can't interact, which turns ASK1 on.

When the researchers turned off the gene that codes for TRIM48, ASK1 failed to be activated by oxidative stress.

When the researchers made the same gene work excessively in cancer cells planted under the skin in mice, they observed cancer cell death and suppression of tumour growth, possibly due to ASK1 hyperactivation.

"PRMT1 upregulation may be caused by decreased TRIM48 expression or activity, leading to cancer development and progression," write the researchers in their study published in the journal Cell Reports. "Future studies should determine whether TRIM48 suppresses cancer development and progression through PRMT1 downregulation," they say.

Further studies could reveal that the pathways involved in regulating ASK1 activation could act as therapeutic targets in the treatment of ASK1-related diseases, the researchers conclude.

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On ne nomme pas spécifiquement le cancer du pancréas dans cette étude mais il y a la protéine PRMT1 qui est dans un article plus bas (10 mars 2017) et qui est impliquée. Alors ce qui est dit dans l'article pourrait avoir des implications sur le cancer du pancréas d'après moi.

De nouvelles connaissances sur la façon dont les molécules affectent l'activité d'une enzyme pourraient conduire à des cibles potentielles pour le traitement des cancers et des maladies neurodégénératives.

Atsushi Matsuzawa de l'Université de Tohoku et ses collègues au Japon ont utilisé des techniques de silençage génique et des études de culture cellulaire pour étudier comment les molécules régulent une enzyme connue sous le nom de kinase régulatrice de l'apoptose 1 (ASK1). L'activation irrégulière d'ASK1 est liée à certains cancers et à des maladies inflammatoires et neurodégénératives.

ASK1 est normalement activé dans le corps par le stress oxydatif, un processus qui implique des taux élevés de métabolisme de l'oxygène et se produit en réponse au stress, aux toxines et aux infections.

Une variété de molécules sont connues pour réguler ASK1, mais comment ils le font n'a pas été éclairci.

Une enzyme appelée protéine arginine méthyltransférase 1 (PRMT1) est connue pour encourager ASK1 à interagir avec une petite protéine appelée thiorédoxine (Trx). Cette interaction éteint efficacement ASK1, interférant avec le rôle de cette enzyme dans l'initiation d'un processus de signalisation cellulaire qui conduit finalement à la mort cellulaire et l'inflammation.

Matsuzawa et son équipe ont découvert qu'une protéine appelée motif tripartite 48 (TRIM48) entame un processus qui marque PRMT1 pour destruction à l'intérieur des cellules. La déficience de PRMT1 signifie que ASK1 et Trx ne peuvent pas interagir, ce qui active ASK1.

Lorsque les chercheurs ont désactivé le gène qui code pour TRIM48, ASK1 n'a pas été activé par le stress oxydatif.

Lorsque les chercheurs ont fait travailler excessivement le même gène dans des cellules cancéreuses plantées sous la peau chez la souris, ils ont observé la mort des cellules cancéreuses et la suppression de la croissance tumorale, probablement en raison de l'hyperactivation de l'ASK1.

"La régulation à la hausse de PRMT1 peut être causée par une diminution de l'expression ou de l'activité de TRIM48, conduisant au développement et à la progression du cancer", écrivent les chercheurs dans leur étude publiée dans la revue Cell Reports. "Les études futures devraient déterminer si TRIM48 supprime le développement du cancer et la progression à travers la régulation négative PRMT1", disent-ils.

D'autres études pourraient révéler que les voies impliquées dans la régulation de l'activation ASK1 pourraient agir comme des cibles thérapeutiques dans le traitement des maladies liées à ASK1, concluent les chercheurs.

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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mar 2 Jan 2018 - 15:35

A new Tel Aviv University study pinpoints the inverse correlation between a known oncogene -- a gene that promotes the development of cancer -- and the expression of an oncosuppressor microRNA as the reason for extended pancreatic cancer survival. The study may serve as a basis for the development of an effective cocktail of drugs for this deadly disease and other cancers.

...L'étude peut servir de base pour le développement d'un cocktail efficace de médicaments pour cette maladie mortelle et d'autres cancers.

The study, which was published in Nature Communications, was led by Prof. Ronit Satchi-Fainaro, Chair of the Department of Physiology and Pharmacology at TAU's Sackler Faculty of Medicine, and conducted by Hadas Gibori and Dr. Shay Eliyahu, both of Prof. Satchi-Fainaro's multidisciplinary laboratory, in collaboration with Prof. Eytan Ruppin of TAU's Computer Science Department and the University of Maryland and Prof. Iris Barshack and Dr. Talia Golan of Chaim Sheba Medical Center, Tel Hashomer.

Pancreatic cancer is among the most aggressive cancers known today. The overwhelming majority of pancreatic cancer patients die within just a year of diagnosis. "Despite all the treatments afforded by modern medicine, some 75% of all pancreatic cancer patients die within 12 months of diagnosis, including many who die within just a few months," Prof. Satchi-Fainaro says.

"But around seven percent of those diagnosed will survive more than five years. We sought to examine what distinguishes the survivors from the rest of the patients," Prof. Satchi-Fainaro continues. "We thought that if we could understand how some people live several years with this most aggressive disease, we might be able to develop a new therapeutic strategy."

Calling a nano-taxi

The research team examined pancreatic cancer cells and discovered an inverse correlation between the signatures of miR-34a, a tumor suppressant, and PLK1, a known oncogene. The levels of miR-34a were low in pancreatic cancer mouse models, while the levels of the oncogene were high. This correlation made sense for such an aggressive cancer. But the team needed to see if the same was true in humans.

The scientists performed RNA profiling and analysis of samples taken from pancreatic cancer patients. The molecular profiling revealed the same genomic pattern found earlier in mouse models of pancreatic cancer.

The scientists then devised a novel nanoparticle that selectively delivers genetic material to a tumor and prevents side effects in surrounding healthy tissues.

"We designed a nanocarrier to deliver two passengers: (1) miR-34a, which degrades hundreds of oncogenes; and (2) a PLK1 small interfering RNA (siRNA), that silences a single gene," Prof. Satchi-Fainaro says. "These were delivered directly to the tumor site to change the molecular signature of the cancer cells, rendering the tumor dormant or eradicating it altogether.

"The nanoparticle is like a taxi carrying two important passengers," Prof. Satchi-Fainaro continues. "Many oncology protocols are cocktails, but the drugs usually do not reach the tumor at the same time. But our 'taxi' kept the 'passengers' -- and the rest of the body -- safe the whole way, targeting only the tumor tissue. Once it 'parked,' an enzyme present in pancreatic cancer caused the carrier to biodegrade, allowing the therapeutic cargo to be released at the correct address -- the tumor cells."

Improving the odds

To validate their findings, the scientists injected the novel nanoparticles into pancreatic tumor-bearing mice and observed that by balancing these two targets -- bringing them to a normal level by increasing their expression or blocking the gene responsible for their expression -- they significantly prolonged the survival of the mice.

"This treatment takes into account the entire genomic pattern, and shows that affecting a single gene is not enough for the treatment of pancreatic cancer or any cancer type in general," according to Prof. Satchi-Fainaro.

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Une nouvelle étude de l'Université de Tel Aviv identifie la corrélation inverse entre un oncogène connu - un gène qui favorise le développement du cancer - et l'expression d'un micro-ARN oncosuppresseur comme la raison de la survie prolongée du cancer du pancréas. L'étude peut servir de base pour le développement d'un cocktail efficace de médicaments pour cette maladie mortelle et d'autres cancers.

L'étude, qui a été publiée dans Nature Communications, a été dirigée par le professeur Ronit Satchi-Fainaro, président du Département de physiologie et de pharmacologie à la Faculté de médecine Sackler de TAU, et dirigée par Hadas Gibori et Shay Eliyahu, tous deux Prof. Laboratoire multidisciplinaire de Satchi-Fainaro, en collaboration avec le Prof. Eytan Ruppin du Département d'informatique de TAU et l'Université du Maryland et le Prof. Iris Barshack et le Dr. Talia Golan du Centre Médical Chaim Sheba, Tel Hashomer.

"Près de sept pour cent des personnes diagnostiquées survivront plus de cinq ans, nous avons cherché à examiner ce qui distingue les survivants du reste des patients", poursuit le professeur Satchi-Fainaro. "Nous avons pensé que si nous pouvions comprendre comment certaines personnes vivent plusieurs années avec cette maladie très agressive, nous pourrions être en mesure de développer une nouvelle stratégie thérapeutique."

Appel d'un nano-taxi

L'équipe de recherche a examiné des cellules cancéreuses pancréatiques et a découvert une corrélation inverse entre les signatures de miR-34a, un suppresseur de tumeur, et PLK1, un oncogène connu. Les niveaux de miR-34a étaient faibles dans les modèles murins de cancer du pancréas, tandis que les niveaux de l'oncogène étaient élevés. Cette corrélation était logique pour un cancer aussi agressif. Mais l'équipe avait besoin de voir si la même chose était vraie chez les humains.

Les scientifiques ont effectué le profilage de l'ARN et l'analyse d'échantillons prélevés sur des patients atteints de cancer du pancréas. Le profil moléculaire a révélé le même schéma génomique que celui observé dans les modèles murins de cancer du pancréas.

Les scientifiques ont ensuite conçu une nouvelle nanoparticule qui délivre sélectivement du matériel génétique à une tumeur et prévient les effets secondaires dans les tissus sains environnants.

"Nous avons conçu un nanocarrier pour délivrer deux passagers: (1) miR-34a, qui dégrade des centaines d'oncogènes, et (2) un petit ARN interférent PLK1 (siRNA), qui silences un seul gène", explique le professeur Satchi-Fainaro. "Ceux-ci ont été livrés directement au site de la tumeur pour changer la signature moléculaire des cellules cancéreuses, rendant la tumeur dormante ou l'éradiquant complètement.

"La nanoparticule est comme un taxi transportant deux passagers importants", poursuit le professeur Satchi-Fainaro. «De nombreux protocoles d'oncologie sont des cocktails, mais les médicaments n'atteignent généralement pas la tumeur en même temps, mais notre« taxi »a gardé les« passagers »- et le reste du corps - en toute sécurité, en ciblant uniquement la tumeur. Une fois qu'elle s'est "garée", une enzyme présente dans le cancer du pancréas a provoqué la biodégradation du transporteur, ce qui a permis la libération de la cargaison thérapeutique à l'adresse correcte - les cellules tumorales. "

Améliorer les chances

Pour valider leurs découvertes, les scientifiques ont injecté les nouvelles nanoparticules dans des souris portant des tumeurs pancréatiques et ont observé qu'en équilibrant ces deux cibles - en les amenant à un niveau normal en augmentant leur expression ou en bloquant le gène responsable de leur expression - elles prolongeaient significativement la survie des souris.

"Ce traitement prend en compte l'ensemble du schéma génomique, et montre que l'atteinte d'un seul gène ne suffit pas pour le traitement du cancer du pancréas ou de tout type de cancer en général", selon le professeur Satchi-Fainaro.
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Lun 25 Déc 2017 - 8:41

Les résultats d'un essai clinique britannique de traitement combiné contre le cancer du pancréas, marque peut-être une rupture thérapeutique dans le traitement du cancer du pancréas.

Ces résultats montrent que 29 % des patients qui se sont vu administrer une combinaison de deux médicaments de chimiothérapie (la gemcitabine et la capécitabine) vivent encore au moins cinq ans. Le pourcentage est de 16 % pour ceux qui reçoivent seulement le médicament de chimio (la gemcitabine) du traitement standard du National Health Service (NHS), le système de santé publique du Royaume-Uni.

L'écart entre les deux pourcentages est important, car il pourrait conduire à une amélioration des perspectives pour les personnes atteintes du cancer du pancréas, un des plus redoutables. « Nous espérons que cela pourrait mener à une véritable étape de changement dans le traitement de ce lourd cancer, offrant une chance à plus de patients qui ont subi une chirurgie de vivre plus longtemps et sans effets secondaires », commente Leanne Reynolds, responsable de la recherche au Pancreatic Cancer UK .

Pour les chercheurs, cette nouvelle formule de traitement pourrait jusqu'à doubler le nombre de patients qui vivent encore cinq ans après le diagnostic de la maladie. Malheureusement, cette avancée ne pourrait bénéficier qu'aux patients qui ont eu une chirurgie, et dans la majeure partie des cas, elle n'est pas prodiguée, car le cancer est trop avancé.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Lun 4 Déc 2017 - 13:58

Researchers at the University of Cincinnati (UC) College of Medicine have shown that a new targeted treatment could benefit patients with certain pancreatic tumors by preventing spread of the cancer and protecting their heart from damage -- a direct result of the tumor. Higher levels of serotonin among other tumor secretions can cause injury to the valves of the heart over time, leading to cardiac impairment -- a condition referred to as cardiac carcinoid disease -- in these patients.

These findings, reported in the November 2017 issue of Molecular Cancer Therapeutics, could lead to another targeted treatment for patients and prevent the onset of additional complications from their cancer.

"Pancreatic neuroendocrine tumors -- pancreatic NETs, pNETs or islet cell tumors -- are tumors that form from the abnormal growth of neuroendocrine cells in the pancreas," says lead author Hala Elnakat Thomas, PhD, research assistant professor in the Division of Hematology and Oncology, Department of Internal Medicine, and member of the Cincinnati Cancer Consortium and UC Cancer Institute's Pancreatic Cancer Center. "Most pancreatic NETs are functional, meaning they produce hormones. The overproduction of certain hormones results in a number of symptoms termed carcinoid disease which may impact the patients' quality of life if not managed appropriately."

She says mutations in key players of the mTOR pathway, a molecular pathway present and active in several types of cancer, have been identified in pNETs.

"Inhibiting mTOR signaling using everolimus, a targeted therapy, known as a rapalog, for patients with lung and gastroenteropancreatic NETs, has been approved by the FDA. A rapalog inhibits the mTOR protein by preventing it from activating some signals," she says. "However, patients eventually experience progression of cancer on this treatment, highlighting the need for additional therapies. In this study, we focused on pancreatic NETs (pNETs) and thought that treatment of these tumors upon progression on rapalog therapy, with an mTOR kinase inhibitor (mTORKi), could overcome a number of resistance mechanisms in tumors and delay cardiac carcinoid disease."

Elnakat Thomas' team and colleagues including Jack Rubinstein, MD, a member of the Heart, Lung and Vascular Institute and an associate professor within the UC College of Medicine, performed preclinical studies using human pNET cells injected into animal models to determine tumor progression and cardiac function in those treated with a rapalog alone or switched to the mTORKi (CC-223) when cancer progression was noticed.

"Our results showed that in the majority of pNETs that progress on rapalog therapy, it is possible to reduce disease progression when switching instead to an mTORKi, such as CC-223," Elnakat Thomas says. "The mTORKi also may lead to additional cardiac benefit by decreasing valvular fibrosis (damage) when compared with placebo or just the rapalog. The mTORKi also inhibit mTOR but they do it differently than rapalogs, and they are stronger inhibitors of signals, so the inhibition is more complete with an mTORKi than a rapalog. This data warrants further testing of the long-term cardioprotective benefit of an mTORKi in neuroendocrine tumor patients prone to carcinoid syndrome. Altogether, these results are timely as an mTORKi therapy called sapanisertib is currently in phase II clinical trial testing in pNET patients with metastatic cancer or tumors that are not reacting to treatment and cannot be surgically removed."

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Des chercheurs du Collège de Médecine de l'Université de Cincinnati (UC) ont montré qu'un nouveau traitement ciblé pourrait bénéficier aux patients atteints de certaines tumeurs pancréatiques en empêchant la propagation du cancer et en protégeant leur cœur des dommages - conséquence directe de la tumeur. Des niveaux plus élevés de sérotonine parmi d'autres sécrétions de tumeur peuvent causer des dommages aux valves du coeur au cours du temps, menant à l'affaiblissement cardiaque - une condition appelée maladie carcinoïde cardiaque - chez ces patients.

Ces résultats, rapportés dans le numéro de novembre 2017 de Molecular Cancer Therapeutics, pourraient conduire à un autre traitement ciblé pour les patients et prévenir l'apparition de complications supplémentaires de leur cancer.

«Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques - les TNE pancréatiques, les pNET ou les tumeurs des îlots pancréatiques - sont des tumeurs qui se forment à partir de la croissance anormale des cellules neuroendocrines du pancréas», explique Hala Elnakat Thomas, Ph.D., Ph.D., professeure adjointe à la Division d'hématologie et Oncology, Département de médecine interne, et membre du Cincinnati Cancer Consortium et du Centre du cancer du pancréas de l'UC Cancer Institute. "La plupart des TNE pancréatiques sont fonctionnels, ce qui signifie qu'ils produisent des hormones.La surproduction de certaines hormones entraîne un certain nombre de symptômes appelés maladies carcinoïdes qui peuvent avoir un impact sur la qualité de vie des patients s'ils ne sont pas gérés de manière appropriée."

Elle affirme que des mutations chez des acteurs clés de la voie mTOR, une voie moléculaire présente et active dans plusieurs types de cancer, ont été identifiées dans les pNET.

"L'inhibition de la signalisation mTOR par l'everolimus, une thérapie ciblée, connue sous le nom de rapalog, pour les patients atteints de TNE pulmonaire et gastro-entéropancréatique, a été approuvée par la FDA.Un rapalog inhibe la protéine mTOR en l'empêchant d'activer certains signaux". "Cependant, les patients finissent par avoir une progression du cancer sur ce traitement, soulignant le besoin de thérapies additionnelles Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur les neurones pancréatiques (PNET) et pensions que le traitement de ces tumeurs était progressif avec un inhibiteur mTOR kinase. (mTORKi), pourrait surmonter un certain nombre de mécanismes de résistance dans les tumeurs et retarder la maladie carcinoïde cardiaque ".

L'équipe et les collègues d'Elnakat Thomas, dont Jack Rubinstein, membre du Heart, Lung and Vascular Institute et professeur agrégé au UC College of Medicine, ont effectué des études précliniques sur des cellules pNET humaines injectées dans des modèles animaux pour déterminer la progression tumorale et cardiaque. chez ceux traités avec un rapalog seul ou associé au mTORKi (CC-223) lorsque la progression du cancer a été remarquée.

"Nos résultats ont montré que dans la majorité des pNET qui progressent sur la thérapie rapalog, il est possible de réduire la progression de la maladie en passant à un mTORKi, comme le CC-223", explique Elnakat Thomas. "Le mTORKi peut également conduire à un bénéfice cardiaque supplémentaire en diminuant la fibrose valvulaire (lésion) par rapport au placebo ou au rapalog Les mTORKi inhibent également mTOR mais ils le font différemment des rapalogs, et ils sont des inhibiteurs plus puissants des signaux, donc l'inhibition est plus complet avec un mTORKi qu'un rapalog.Ces données justifient un test complémentaire du bénéfice cardioprotecteur à long terme d'un mTORKi chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines et prédisposées au syndrome carcinoïde.Tous ces résultats sont opportuns car une thérapie mTORKi appelée sapanisertib est actuellement en phase II essais cliniques chez des patients atteints de pNET présentant un cancer métastatique ou des tumeurs qui ne réagissent pas au traitement et ne peuvent être enlevés chirurgicalement. "
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Sam 28 Oct 2017 - 16:43

Cancer of the pancreas is a deadly disease, with a median survival time of less than six months. Only one in 20 people with pancreatic cancer survives five years past the diagnosis. The reason is the cancer's insidiousness; tumor cells hide deep inside the body, betraying no symptoms until late in the disease, when the cancer has almost invariably spread to other organs.

New findings from a University of Pennsylvania-led team offer a promising target for future therapies that could potentially root out even well-hidden metatstatic cancer lesions. When they deleted the gene encoding this protein in mice with the disease, the animals lived longer, and the cancer's spread to other organs was reduced.

"We thought that by targeting this protein we would see a big change in the primary tumor, and, while we do see a delay, the big change was in the metastasis," said Ellen Puré, the study's senior author and chair of the Department of Biomedical Science in Penn's School of Veterinary Medicine. "It looks like this protein might be a druggable target, so we're hoping that with some additional follow-up work, it's something that we'll see go into patients."

Puré collaborated on the work with Penn Vet's Albert Lo, Elizabeth L. Buza, Rachel Blomberg, Priya Govindaraju, Diana Avery and James Monslow; Chung-Pin Li of Taipei Veterans General Hospital and National Yang-Ming University School of Medicine; and Michael Hsiao of the Academia Sinica Genomics Research Center in Taipei.

Their paper was published in the Journal of Clinial Investigation Insight.

To gain a clearer understanding of cancer biology and expand the range of potential therapeutics, researchers such as Puré and her colleagues have increasingly expanded their research focus, from examining the tumor cells in isolation to a fuller picture of how tumors interact with their surrounding tissues. This investigation of the so-called "tumor microenvironment" has revealed that seemingly "normal" tissues that envelop the tumor, known as the stroma, can impede, allow or even encourage tumor growth, depending on a host of factors.

The stroma is sometimes referred to as the "soil" in which cancers grow; the right conditions will either allow a tumor to grow or keep it from rooting.

"If you take a tumor cell and put it on normal stroma," Puré said, "it will typically inhibit tumor growth. You need to have a permissive stroma to let a neoplastic cell grow out of control and eventually metastasize."

Many elements contribute to whether a stroma is tumor-permissive or not, but one that has been shown to be important is the tissue's density and stiffness. Stroma can hold in tumor cells and prevent them from growing on the one hand, but, on the other, reorganized, tightly packed or dense stroma can promote tumor growth and make it difficult for immune cells or drugs to reach the tumor itself.

In earlier studies of the role of the tumor microenvironment, Puré and colleagues discovered a protein that plays a role in shaping the physical nature of the stroma, a protein-cleaving enzyme called FAP, for fibroblast activation protein. In a 2016 publication, the researchers demonstrated that this enzyme digests collagen, a primary component of the stromal extracellular matrix, by snipping intermediate-sized pieces of collagen into degradable fragments. This FAP-dependent turnover of stroma enhances tumor growth. When the team deleted or inhibited FAP in mouse models of lung and colon cancer, it led to an accumulation of matrix material and inhibited tumor growth because the undigested collagen restrained the tumor and prevented it from receiving an adequate blood supply.

"Collagen is something we have to understand a lot more about in the context of the tumor microenvironment," Puré said. "A lot of people think it's just the amount of collagen present, but we're showing that it's more complicated; the architecture and structure play a critical role."

In the current work, the researchers looked to pancreatic cancer, a tumor type that is dominated by connective tissue, to see whether modulating FAP could make a dent in the primary tumor growth and, importantly, whether it played a role in making other organ's tissue more susceptible to metastatic lesions.

First the researchers looked to tissues samples from human patients and found that FAP levels correlated with prognosis. Those patients with high levels of FAP expression in their stromal cells had shorter survival times compared with patients with lower FAP levels.

In a mouse model of pancreatic cancer, abolishing FAP expression delayed the onset of disease by five weeks and prolonged the animals' overall survival by 36 days.

Drilling down into how FAP affected the disease course, the researchers found that FAP-depleted tumors had more signs of necrosis, a form of cell death, and greater infiltration of white blood cells, suggesting that FAP may normally act to prevent the immune system from controlling tumors.

Perhaps the more significant effect of FAP, however, was to reduce the cancer's spread from the pancreas to other organs.

"This is the first time we've shown that FAP is important for promoting metastasis," Puré said. "By targeting FAP with a drug, we may be able to slow down the spread of the cancer by treating distal tissues that you don't even realize are getting ready to accept tumor cells, a phenomenon referred to as treating premetastatic niches. That is the hope."

In future work, Puré's group will be narrowing down what aspect of FAP is responsible for promoting disease progression. Inhibitors to its protein-cleaving activity already exist, so, if that is found to be responsible for its role in driving cancer, the path to a human therapy may be alluringly in reach.

---

Les nouvelles découvertes d'une équipe dirigée par l'Université de Pennsylvanie offrent une cible prometteuse pour de futures thérapies qui pourraient potentiellement éradiquer des lésions cancéreuses métastatiques, même bien cachées. Quand ils ont supprimé le gène codant pour cette protéine chez les souris atteintes de la maladie, les animaux ont vécu plus longtemps et la propagation du cancer vers d'autres organes a été réduite.

"Nous avons pensé qu'en ciblant cette protéine nous verrions un grand changement dans la tumeur primaire, et, bien que nous voyons un retard, le grand changement était dans la métastase", a déclaré Ellen Puré, auteur principal de l'étude et présidente du département. de la science biomédicale à l'école de médecine vétérinaire de Penn. "Il semble que cette protéine pourrait être une cible pharmaceutique, donc nous espérons qu'avec un travail de suivi supplémentaire, c'est quelque chose que nous verrons aller chez les patients."

Leur article a été publié dans le Journal of Clinial Investigation Insight.

Pour mieux comprendre la biologie du cancer et élargir la gamme de thérapies potentielles, des chercheurs comme Puré et ses collègues ont élargi leur champ de recherche, en examinant les cellules tumorales isolément et en montrant comment les tumeurs interagissent avec leurs tissus environnants. Cette étude du soi-disant «microenvironnement tumoral» a révélé que des tissus apparemment «normaux» qui enveloppent la tumeur, connus sous le nom de stroma, peuvent entraver, permettre ou même encourager la croissance tumorale, en fonction d'une foule de facteurs.

Le stroma est parfois appelé le «sol» dans lequel les cancers se développent; les bonnes conditions permettent à une tumeur de grandir ou d'empêcher l'enracinement.

"Si vous prenez une cellule tumorale et la mettez sur un stroma normal," dit Puré, "cela inhibera typiquement la croissance tumorale.Vous devez avoir un stroma permissif pour laisser une cellule néoplasique devenir incontrôlable et éventuellement métastaser."

De nombreux éléments contribuent à déterminer si un stroma est perméable à la tumeur ou non, mais il a été démontré que la densité et la rigidité du tissu sont importantes. Le stroma peut retenir les cellules tumorales et les empêcher de croître d'une part, mais, d'autre part, un stroma réorganisé, serré ou dense peut favoriser la croissance tumorale et rendre difficile pour les cellules immunitaires ou les médicaments d'atteindre la tumeur elle-même.

Dans des études antérieures sur le rôle du microenvironnement tumoral, Puré et ses collègues ont découvert une protéine qui joue un rôle dans la formation de la nature physique du stroma, une enzyme clivant les protéines appelée FAP, pour la protéine d'activation des fibroblastes. Dans une publication de 2016, les chercheurs ont démontré que cette enzyme digère le collagène, un composant primaire de la matrice extracellulaire du stroma, en coupant des morceaux de collagène de taille moyenne en fragments dégradables. Ce roulement du stroma dépendant de FAP améliore la croissance tumorale. Lorsque l'équipe supprimait ou inhibait la FAP dans des modèles murins de cancer du poumon et du côlon, elle entraînait une accumulation de matériel matriciel et inhibait la croissance tumorale parce que le collagène non digéré contenait la tumeur et l'empêchait de recevoir un apport sanguin adéquat.

"Le collagène est quelque chose que nous devons comprendre beaucoup plus dans le contexte du microenvironnement tumoral", a déclaré Puré. "Beaucoup de gens pensent que c'est juste la quantité de collagène présente, mais nous montrons que c'est plus compliqué, l'architecture et la structure jouent un rôle crucial."

Dans le travail actuel, les chercheurs se sont penchés sur le cancer du pancréas, un type de tumeur qui est dominé par le tissu conjonctif, pour voir si la modulation de la FAP pourrait perturber la croissance tumorale primaire et, surtout, si elle joue un rôle dans la fabrication des tissus. plus sensible aux lésions métastatiques.

Tout d'abord, les chercheurs ont examiné des échantillons de tissus provenant de patients humains et ont découvert que les niveaux de FAP étaient en corrélation avec le pronostic. Les patients avec des niveaux élevés d'expression de la FAP dans leurs cellules stromales ont eu des temps de survie plus courts par rapport aux patients avec des niveaux de FAP plus faibles.

Dans un modèle murin de cancer du pancréas, l'abolition de l'expression de la FAP a retardé l'apparition de la maladie de cinq semaines et prolongé la survie globale des animaux de 36 jours.

Les chercheurs ont découvert que les tumeurs appauvries en FAP présentaient plus de signes de nécrose, une forme de mort cellulaire et une plus grande infiltration de globules blancs, suggérant que la FAP peut normalement agir pour empêcher le système immunitaire de contrôler les tumeurs.
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Ven 6 Oct 2017 - 13:33

Tal Danino, a professor at the Data Science Institute, is conducting research that could help scientists combat the most lethal of cancers: pancreatic cancer.

In a recent study, working with a team of researchers, Danino demonstrated that bacteria in pancreatic tumors degrade a chemotherapy drug -- Gemcitabine -- most commonly used to treat patients who have pancreatic cancer. In preclinical experiments, the team injected mice with antibiotics to see if it would mitigate the effect of the bacteria. In more than 70 percent of the mice, the antibiotics proved effective in killing the bacteria. The mice that were not given antibiotics, however, showed rapid tumor progression.

The results of the study were published in a paper for Sept. 14 in the journal Science. The study may lead to clinical trials in humans. And if antibiotics are found to kill the bacteria in pancreatic patients, chemotherapy may become more effective, giving patients more hope and more life.

"Understanding tumor microbiology will help us improve our existing chemotherapies treatments for cancer patients, says Danino, a biomedical engineering professor at Columbia Engineering."

Danino is known for genetically engineering bacteria to treat cancers, part of a field called synthetic biology. In this study, however, he and his collaborators took a different approach: analyzing micro-sized bacteria that hobble a widely-used chemo drug. Irrespective of his approach, though, his intent is the same: to merge biology and data science for greater good of society.

"The goal of our research is to use novel techniques for social good and to improve the health of many people," he says. "Data science combined with experimental approaches provides an exciting path to doing so."

---

Tal Danino, professeur au Data Science Institute, mène des recherches qui pourraient aider les scientifiques à combattre le cancer le plus mortel : le cancer du pancréas.

Dans une étude récente, en collaboration avec une équipe de chercheurs, Danino a démontré que les bactéries dans les tumeurs pancréatiques dégradent un médicament de chimiothérapie - Gemcitabine - le plus couramment utilisé pour traiter les patients atteints de cancer du pancréas. Dans les expériences précliniques, l'équipe a injecté des souris avec des antibiotiques pour voir s'il atténuerait l'effet de la bactérie. Dans plus de 70 pour cent des souris, les antibiotiques se sont révélés efficaces pour tuer les bactéries. Les souris qui ne recevaient pas d'antibiotiques, cependant, ont montré une progression rapide de la tumeur.

Les résultats de l'étude ont été publiés dans un document publié le 14 septembre dans la revue Science. L'étude peut conduire à des essais cliniques chez l'homme. Et si l'on trouve des antibiotiques pour tuer les bactéries chez les patients atteints de pancréas, la chimiothérapie peut devenir plus efficace, ce qui donne aux patients plus d'espoir et plus de vie.

"La compréhension de la microbiologie tumorale nous aidera à améliorer nos traitements contre les chimiothérapies existants pour les patients atteints de cancer, affirme Danino, un professeur d'ingénierie biomédicale à Columbia Engineering".

Danino est connu en génie génétique des bactéries pour traiter les cancers, une partie d'un domaine appelé biologie synthétique. Dans cette étude, cependant, lui et ses collaborateurs ont adopté une approche différente: l'analyse de bactéries de micro-taille qui manipulent une drogue chimique largement utilisée. Indépendamment de son approche, son intention est la même: fusionner la biologie et la science des données pour un plus grand bien de la société.

"L'objectif de notre recherche est d'utiliser de nouvelles techniques pour le bien social et d'améliorer la santé de nombreuses personnes", dit-il. "La science des données combinée avec des approches expérimentales offre un chemin passionnant pour le faire".
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Jeu 17 Aoû 2017 - 8:29

Research led by Nada Kalaany, PhD, at Boston Children's Hospital and the Broad Institute of MIT and Harvard, now suggests a novel approach to treating this deadly cancer: targeting an enzyme that tumors use to get rid of nitrogen.

La recherche menée par Nada Kalaany, Ph.D., à l'Hôpital pour enfants de Boston et à l'Institut général du MIT et de Harvard, propose maintenant une approche novatrice pour traiter ce cancer mortel: cibler une enzyme que les tumeurs utilisent pour éliminer l'azote.

The study, published online in Nature Communications, provides evidence that targeting the enzyme arginase 2 (ARG2) can curb the growth of pancreatic tumors, especially in people who are obese.

The researchers began by introducing human pancreatic tumors into obese and lean mice. They then analyzed what genes the tumors turned on and what metabolic products they were producing. They found that tumors in obese mice had enhanced expression of many genes involved in metabolizing nitrogen, a natural byproduct of cells when proteins are broken down.

Until now, how nitrogen excess affects tumor growth has been largely unknown.

"We found that highly malignant pancreatic tumors are very dependent on the nitrogen metabolism pathway," says Kalaany, a researcher in Boston Children's Division of Endocrinology and an assistant professor at Harvard Medical School.

Curbing tumor growth by preventing nitrogen disposal

Pancreatic tumors grew faster in obese mice than in lean mice and produced increased amounts of ARG2, an enzyme that helps dispose of excess nitrogen by breaking down ammonia, as part of the urea cycle.

Kalaany and colleagues also analyzed tumor samples removed from 92 patients with pancreatic cancer, through collaboration with Massachusetts General Hospital and the Dana-Farber Cancer Institute. They showed that ARG2 levels in the tumors increased together with patients' body mass index (BMI).

When the researchers silenced or deleted ARG2 in the tumors of obese mice, nitrogen accumulated (in the form of ammonia) and pancreatic cancer growth was strongly suppressed.

"Pancreatic tumors are known to take up and break down large amounts of protein to fuel their growth," explains Kalaany. "They need ARG2 to get rid of the extra nitrogen and prevent ammonia from accumulating."

Not just the obese

Although pancreatic tumors grew more robustly in the obese mice and produced more ARG2, as did tumors from higher-BMI patients, tumors in lean mice appear to activate the same metabolic pathway.

"In a lean mouse model bearing fast-growing tumors, we saw the same transcriptomic signature that we did in the obese mice," says Kalaany. "It seems obesity or rapid growth exaggerate a tumor's need to get rid of nitrogen."

ARG2 is closely related to ARG1, the liver enzyme we ourselves use to rid our bodies of excess nitrogen. In mouse models and in humans, deficiencies of ARG1 have been shown to cause neurological impairment, growth retardation and fatal ammonia toxicity. But deleting the ARG2 gene does not appear to cause serious side effects, at least in mice.

"There could be a therapeutic window here," says Kalaany. The team plans to conduct chemical screens to identify inhibitors of arginase 2 that could potentially be used as drugs. Most known inhibitors also inhibit arginase 1, but at least one has action more specific to arginase 2, she says.

"Pancreatic cancer is notoriously resistant to conventional treatment options," said Julie Fleshman, JD, MBA, president and CEO at the Pancreatic Cancer Action Network, which helped fund this work. "The discovery of novel drug targets like ARG2 could have a significant impact on patient outcomes and move us closer to our goal to double pancreatic cancer survival by 2020."

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L'étude, publiée en ligne dans Nature Communications, fournit des preuves que le ciblage de l'enzyme arginase 2 (ARG2) peut freiner la croissance des tumeurs pancréatiques, en particulier chez les personnes obèses.

Les chercheurs ont commencé par introduire des tumeurs pancréatiques humaines chez des souris obèses et maigres. Ils ont ensuite analysé les gènes sur lesquels les tumeurs étaient activées et les produits métaboliques qu'ils produisaient. Ils ont constaté que les tumeurs chez les souris obèses avaient une expression accrue de nombreux gènes impliqués dans le métabolisme de l'azote, un sous-produit naturel des cellules lorsque les protéines sont décomposées.

Jusqu'à présent, comment l'excès d'azote affecte la croissance de la tumeur était largement inconnu.

«Nous avons constaté que les tumeurs pancréatiques hautement malignes sont très dépendantes de la voie du métabolisme de l'azote», explique Kalaany, chercheur à la Division de l'enfologie de l'enfance de Boston et professeur adjoint à la Faculté de médecine de Harvard.

Réduire la croissance tumorale en empêchant l'élimination de l'azote

Les tumeurs pancréatiques ont augmenté plus rapidement chez les souris obèses que chez les souris maigres et ont produit des quantités accrues d'ARG2, une enzyme qui permet d'éliminer l'excès d'azote en éliminant l'ammoniac, dans le cadre du cycle de l'urée.

Kalaany et ses collègues ont également analysé les échantillons de tumeurs retirés de 92 patients atteints de cancer du pancréas, en collaboration avec l'Hôpital général du Massachusetts et l'Institut du cancer Dana-Farber. Ils ont montré que les niveaux d'ARG2 dans les tumeurs augmentaient avec l'indice de masse corporelle des patients (IMC).

Lorsque les chercheurs ont silencié ou supprimé ARG2 dans les tumeurs de souris obèses, l'accumulation d'azote (sous forme d'ammoniaque) et le cancer du pancréas ont été fortement supprimés.

"Les tumeurs pancréatiques sont connues pour absorber de grandes quantités de protéines pour alimenter leur croissance", explique Kalaany. "Ils ont besoin d'ARG2 pour se débarrasser de l'azote supplémentaire et empêcher l'accumulation d'ammoniac".

Pas seulement l'obèse

Bien que les tumeurs pancréatiques aient augmenté de façon plus forte chez les souris obèses et qu'elles aient produit plus d'ARG2, de même que les tumeurs des patients atteints d'IMC plus élevés, les tumeurs chez les souris maigres semblent activer la même voie métabolique.

"Dans un modèle de souris maigre portant des tumeurs à croissance rapide, nous avons vu la même signature transcriptomique que nous avons faite chez les souris obèses", explique Kalaany. "Il semble que l'obésité ou la croissance rapide exagère le besoin d'une tumeur de se débarrasser de l'azote".

L'ARG2 est étroitement liée à ARG1, l'enzyme du foie que nous utilisons nous-mêmes pour débarrasser nos corps d'excès d'azote. Dans les modèles de souris et chez les humains, les déficiences de l'ARG1 ont montré une déficience neurologique, un retard de croissance et une toxicité fatale de l'ammoniac. Mais la suppression du gène ARG2 ne semble pas provoquer d'effets secondaires graves, au moins chez la souris.

"Il pourrait y avoir une fenêtre thérapeutique ici", dit Kalaany. L'équipe prévoit de réaliser des tests chimiques pour identifier les inhibiteurs de l'arginase 2 qui pourraient être utilisés comme médicaments. Les inhibiteurs les plus connus inhibent également l'arginase 1, mais au moins une action est plus spécifique à l'arginase 2, dit-elle.

"Le cancer du pancréas est sensiblement résistant aux options de traitement classiques", a déclaré Julie Fleshman, JD, MBA, présidente et chef de la direction du Pancreatic Cancer Action Network, qui a aidé à financer ce travail. "La découverte de nouvelles cibles de médicaments comme ARG2 pourrait avoir un impact significatif sur les résultats des patients et nous rapprocher de notre objectif de doubler la survie du cancer du pancréas d'ici 2020."


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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mar 1 Aoû 2017 - 11:09

Mise à jour, l'article date du 12 avril 2017


Une équipe de chercheurs annonce la découverte d’une nouvelle méthode de destruction ciblée des cellules cancéreuses exploitant un mécanisme naturel de suicide cellulaire. Une méthode qui pourrait être particulièrement efficace contre les formes agressives de la maladie comme le cancer du pancréas.

Un mécanisme nouvellement découvert mènerait les cellules cancéreuses à s’autodétruire selon une nouvelle étude. Une fois ce nouveau procédé activé par la modification de protéines bien spécifiques à l’intérieur du tissu cancéreux, la division cellulaire entraînant la maladie est alors stoppée, menant à la mort des cellules cancéreuses qui ne peuvent plus se répandre dans le corps. Et contrairement aux traitements actuels du cancer, très lourds et non ciblés, cette technique pourrait épargner les cellules saines. Pour le moment, les effets n’ont été observés que chez la souris. L’étape suivante consistera à déterminer si ce mécanisme peut également fonctionner chez l’Homme.

« Nous avions découvert dès 2009 que des molécules dérivées du phénanthrène (hydrocarbure aromatique dit tricyclique) tuent efficacement les métastases du cancer du sein qui ne réagissent pas aux thérapies traditionnelles », explique Malka Cohen-Armon de la Faculté de médecine de l’Université de Tel-Aviv, principale auteure de cette étude publiée dans la revue Oncotarget. « Nous avons ensuite examiné l’effet de ces molécules sur d’autres types de tumeurs malignes résistantes aux traitements, comme le cancer de l’ovaire, le cancer du côlon, le cancer du pancréas, une forme rare du cancer du cerveau et le celui du poumon, et constaté que ces molécules parvenaient à les détruire dans les 48 à 96 heures », poursuit la chercheuse. « En parallèle, nous avons constaté que la procédure ne cause aucun dommage aux cellules saines ».

Les chercheurs expliquent avoir examiné la réaction au phénanthrène de toutes les protéines des cellules connues pour être associées au processus de la division cellulaire. Ils sont ainsi parvenus à identifier un certain nombre de protéines spécifiques qui subissaient des modifications sous l’influence du phénanthrène dans les cellules cancéreuses, alors qu’elles ne lui réagissaient pas du tout dans les cellules saines.

« Dans un processus de division cellulaire normal, les chromosomes de la cellule mère se reproduisent de manière précise, les deux jeux de chromosomes générés s’alignant l’un en face de l’autre le long d’une “broche”, explique la chercheuse. “Les protéines que nous avons identifiées sont responsables de la construction de la broche et de l’agencement des chromosomes lors de la division. Dans les cellules cancéreuses, le phénanthrène perturbe leur activité, entraînant la formation d’une petite broche appauvrie et déformée avec des chromosomes dispersés. Pour éviter la division cellulaire anormale, la cellule va alors se ‘suicider’ : un mécanisme naturel d’autodestruction, qui se déclenche dans toute cellule qui ne se divise pas normalement”.

Après avoir examiné ce mécanisme dans des cultures cellulaires, les chercheurs l’ont testé sur des souris de laboratoire. La croissance tumorale a alors été interrompue et deux semaines plus tard, les tumeurs des souris traitées étaient beaucoup plus réduites que celles du groupe témoin resté sans traitement.

“Nous pensons avoir identifié un nouveau mécanisme particulièrement efficace pour le traitement du cancer qui pourrait convenir à une variété de tumeurs malignes”, conclut la chercheuse. “Nous avons l’intention de développer des molécules qui interfèrent avec l’activité des protéines que nous avons identifiées, exploitant ainsi un mécanisme naturel d’autodestruction qui intervient en cas de division cellulaire anormale pour détruire les cellules cancéreuses agressives. Par la suite, nous examinerons comment utiliser ces molécules comme médicament pour les humains”.

http://sciencepost.fr/2017/04/vers-nouveau-traitement-prometteur-contre-cancer/

Voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t1696-la-proteine-e-cadherin#10593

Voir aussi : http://espoirs.forumactif.com/t867-eponges-de-mer-contre-le-cancer
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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mer 7 Juin 2017 - 16:04

Genetic manipulation of exosomes, virus-sized particles released by all cells, may offer a new therapeutic approach to treating pancreatic cancer, according to a study at The University of Texas MD Anderson Cancer Center.

Findings from the study, led by Valerie LeBleu, Ph.D., assistant professor of Cancer Biology, and Sushrut Kamerkar, Ph.D., assistant student in the MD Anderson UT Health Graduate School of Biomedical Sciences and the Cancer Biology Program, were published in the June 7 online issue of Nature.

Earlier MD Anderson investigations demonstrated exosomes as a factor in detecting pancreatic cancer, but these latest findings reveal genetically altered exosomes as a potentially novel approach for direct and specific targeting of mutated KRAS, the cancer gene commonly linked to pancreatic cancer.

In the study, exosomes, which are generated by all cells and are naturally present in blood, were modified as "iExosomes," capable of delivering small RNA to specifically target mutant KRAS, resulting in disease suppression and increased overall survival in mouse models. The investigators utilized a targeting method called RNA interference (RNAi) which, when delivered via these natural nanoparticles or exosomes, zero in on mutant KRAS in pancreas cancer cells, impacting tumor burden and survival in multiple pancreas cancer models. The team showed that exosomes could serve as an efficient carrier of RNAi, given that these nano-sized vesicles easily travel across the body and enter cells, including cancer cells.

When mutated, KRAS acts as a molecular on-off switch that gets stuck in an "on" position. It is mutated in 80 to 95 percent of pancreatic ductal adenocarcinomas (PDAC), the most frequent mutation in this cancer. The study demonstrated that iExosomes were able to deliver KRAS-specific targeting genetic material called siRNA and shRNA, and were more efficient than their synthetic counterpart, iLiposomes, which do not present with the natural complexities and advantages that exosomes display.

"Our studies suggest that exosomes exhibit a superior ability to deliver siRNA molecules and suppress aggressive pancreatic tumor growth when compared to liposomes," said LeBleu. "We also demonstrated that the presence of CD47 on exosomes' allows for evasion from phagocytosis by the circulating monocytes."

CD47 is a protein involved in many cellular processes, including cell death, growth and migration. Phagocytosis is a process by which white blood cells called macrophages digest cellular debris and foreign bodies and particles. Monocytes are the largest kind of white blood cell important to the immune system.

"CD47 basically initiates a 'don't eat me' signal that inhibits phagocytosis," said Kamerkar. "We identified how CD47 contributes to suppressing exosomes clearance from circulation, and enhancing their delivery to pancreatic cancer cells."

Despite current standard of care, the prognosis for patients with PDAC is poor and effective new therapies are needed. PDAC genetic analyses show that KRAS mutations are encountered in a majority of patients and play a significant role in cancer initiation, progression and metastasis. Dampening oncogenic KRAS using genetic manipulation in mice inhibited tumor progression despite the presence of other genetic defects. Until this study, a direct and specific targeting of KRAS has been elusive.

The team also showed that the cellular process macropinocytosis, which participates in cell scavenging nutrients and vesicles, contributes to exosomes uptake in cancer cells with mutant KRAS.

"The increased number of exosomes reaching the pancreas may gain further advantage to enter KRAS-associated cancer cells as a result of enhanced macropinocytosis, which concurs with previous findings," said Kamerkar. "Our results also support an efficient uptake of iExosomes despite the dense stroma in pancreatic tumors. Further study is needed to gain a better understanding about whether exosomes entering cells via macropinocytosis have other features that could enhance their anti-tumor capabilities."

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La manipulation génétique des exosomes, des particules de taille de virus libérées par toutes les cellules, peut offrir une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement du cancer du pancréas, selon une étude au Centre de cancer MD Anderson de l'Université du Texas.

Les résultats de l'étude, dirigé par Valerie LeBleu, Ph.D., professeur adjoint de Biologie du cancer, et Sushrut Kamerkar, Ph.D., assistant étudiant à l'École supérieure de médecine biomédicale MD Anderson UT et Programme de biologie du cancer, Publié dans le numéro en ligne du 7 juin de Nature.

Des études antérieures de MD Anderson ont démontré des exosomes comme facteur de détection du cancer du pancréas, mais ces derniers découvertes révèlent des exosomes génétiquement modifiés comme une approche potentiellement nouvelle pour le ciblage direct et spécifique de KRAS muté, le gène du cancer généralement lié au cancer du pancréas.

Dans l'étude, les exosomes, qui sont générés par toutes les cellules et qui sont naturellement présents dans le sang, ont été modifiés comme «iExosomes», capables de délivrer un petit ARN pour cibler spécifiquement le KRAS mutant, entraînant une suppression de la maladie et une survie globale accrue dans les modèles de souris. Les chercheurs ont utilisé une méthode de ciblage appelée interférence ARN (RNAi) qui, lorsqu'elle est administrée via ces nanoparticules naturelles ou des exosomes, est nulle sur le KRAS mutant dans les cellules cancéreuses du pancréas, ce qui affecte le fardeau tumoral et la survie dans de multiples modèles de cancer du pancréas. L'équipe a montré que les exosomes pourraient servir de support efficace de l'ARN, étant donné que ces vésicules de taille nanométrique traversent facilement le corps et pénètrent dans les cellules, y compris les cellules cancéreuses.

Lorsqu'il est muté, KRAS agit comme un commutateur moléculaire on-off qui est bloqué en position "on". Il est muté dans 80 à 95 pour cent des adénocarcinomes canalaires pancréatiques (PDAC), la mutation la plus fréquente dans ce cancer. L'étude a démontré que iExosomes était capable de fournir un matériel génétique ciblant KRAS appelé siRNA et shRNA, et étaient plus efficaces que leur homologue synthétique, iLiposomes, qui ne présentent pas les complexités naturelles et les avantages que présentent les exosomes.

"Nos études suggèrent que les exosomes présentent une capacité supérieure à délivrer des molécules d'ARNsi et à supprimer une croissance agressive de la tumeur pancréatique par rapport aux liposomes", a déclaré LeBleu. "Nous avons également démontré que la présence de CD47 sur les exosomes" permet d'échapper à la phagocytose par les monocytes circulants ".

CD47 est une protéine impliquée dans de nombreux processus cellulaires, y compris la mort cellulaire, la croissance et la migration. La phagocytose est un processus par lequel les globules blancs appelés macrophages digèrent les débris cellulaires et les corps étrangers et les particules. Les monocytes sont le plus grand type de globule blanc important pour le système immunitaire.

"CD47 déclenche essentiellement un signal« ne me mange pas »qui inhibe la phagocytose», a déclaré Kamerkar. "Nous avons identifié comment CD47 contribue à supprimer la clairance des exosomes de la circulation et à améliorer leur livraison aux cellules cancéreuses du pancréas".

En dépit de la norme actuelle de soins, le pronostic pour les patients atteints de PDAC est pauvre et de nouvelles thérapies efficaces sont nécessaires. Les analyses génétiques de la PDAC montrent que les mutations KRAS sont rencontrées dans la majorité des patients et jouent un rôle important dans l'initiation, la progression et la métastase du cancer. L'amortissement des KRAS oncogènes utilisant la manipulation génétique chez la souris a inhibé la progression tumorale malgré la présence d'autres défauts génétiques. Jusqu'à cette étude, un ciblage direct et spécifique de KRAS a été insaisissable.

L'équipe a également montré que la macropinocytose du processus cellulaire, qui participe aux éléments nutritifs et aux vésicules des cellules, contribue à l'absorption d'exosomes dans les cellules cancéreuses avec KRAS mutant.

"Le nombre accru d'exosomes atteignant le pancréas peut avoir d'autres avantages à entrer dans les cellules cancéreuses associées au KRAS à la suite d'une macropinocytose améliorée, ce qui correspond aux résultats précédents", a déclaré Kamerkar. "Nos résultats supportent également une prise en charge efficace des iExosomes malgré le stroma dense dans les tumeurs pancréatiques. Des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre si les exosomes entrant dans les cellules par la macropinocytose ont d'autres caractéristiques qui pourraient améliorer leurs capacités antitumorales".
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Denis
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Sam 3 Juin 2017 - 11:52

By adding an experimental drug to a standard chemotherapy regimen, a subset of patients with metastatic pancreatic cancer had a significantly longer period before the cancer progressed as compared with those who received the standard treatment, according to a Phase 2 clinical trial led by an investigator at Fred Hutchinson Cancer Research Center.

The randomized, controlled trial found that when the experimental therapy was given to participants whose tumors had a lot of the drug's target molecule, they had four months more of progression-free survival than participants in the control group who only had the chemo.

For anyone not familiar with the rapid deadliness of pancreatic cancer, it may be hard to see the significance of the few additional months before disease progression. But time is precious for patients with this cancer: Only about 8 percent of all pancreatic cancer patients survive five years after diagnosis.

Dr. Sunil Hingorani, the faculty member at Fred Hutch who led the trial, is scheduled to present the findings at 10:24 a.m., June 4, at the American Society of Clinical Oncology annual meeting in Chicago. ASCO abstract number 4008.

Hingorani said that the results reassure him that it was the right move to advance the drug, called PEGPH20, into the worldwide Phase 3 trial that opened last year.

"We still haven't fully proven anything yet, strictly speaking, but I think [this strategy] is very rational," he said. "Let me put it this way: I think it would be irresponsible not to finish the global Phase 3 trial as the most rigorous test of this hypothesis. I think we're obligated now to answer the question."

Hingorani consults for Halozyme, the PEGPH20 drugmaker and the sponsor of these trials. The company began this year to provide funding through Fred Hutch to support Hingorani's research on the drug.

Hingorani's earlier research led him to the drug because he believed it could address a challenge posed by many pancreatic cancers: The tumors have very high internal pressures that collapse local blood vessels and prevent cancer-killing drugs from getting in. PEGPH20 reduces those pressures so chemotherapies circulating in the blood can penetrate tumors.

The experimental drug, which was created from the blueprint of a naturally occurring enzyme, breaks down a molecule called hyaluronic acid that is produced in bulk by many pancreatic cancers.

Hyaluronic acid, or HA, is naturally found in the human body; it readily binds water to create a gel fluid, making it an excellent shock-absorber in your knees, for example. But in pancreatic tumors, it spells trouble. As the gel fluid builds up, it raises the tumor's internal pressure, squeezing local blood vessels shut. Patients whose tumors have a lot of HA also tend to have a poor prognosis.

Hingorani and his team first conducted studies in mice that showed how PEGPH20, in combination with chemo, permanently reduced the amount of pressure-boosting HA inside the mouse tumors. It caused the tumors to shrink and increased the mice's survival time.

In the Phase 2 trial, patients with late-stage pancreatic cancer were randomly assigned to receive a standard-of-care, first-line combination chemotherapy either with or without PEGPH20. When the results of all 234 evaluable patients on Halo 202 were grouped together, the apparent benefit of PEGPH20 was small ? a matter of just a couple extra weeks of progression-free survival.

"If this was all the potential that this strategy represented, I wouldn't pursue this [research further]," Hingorani said. "That's not enough for me."

But a stark difference emerged when the results were divided up by how much of the drug's target, HA, patients' tumors contained: In the subset of 80 patients whose tumors had high levels of HA, adding PEGPH20 to chemo resulted in an average of 9.2 months before disease progression; with chemo alone, this timespan was just 5.2 months.

Hingorani also reported that the unexpected, elevated risk of blood clots associated with PEGPH20 ? which resulted in a temporary halt of the trial in 2014 ? equalized between the patients receiving PEGPH20 and those in the control group, and dropped overall, after the study was restarted, due to the addition of a blood thinner to all patients' regimens.

"These are the real take-home messages to me, namely, the progression-free survival in target-rich [high-HA] patients and the ability to give the enzyme safely," Hingorani said.

Because the Phase 2 trial results suggest that the benefit of the experimental drug is restricted to the patients with high levels of HA in their tumors, only patients with such tumors qualify for the new Phase 3 trial. And the Phase 3 trial is designed to offer a more stringent test of the benefits of the new drug than its predecessor: Aimed at advancing the drug toward potential FDA approval, the trial's goal is to determine whether PEGPH20 actually increases participants' lifespans, not just their time to disease progression. (It's possible a treatment could achieve the latter without impacting the former.)

The investigators' exploratory analysis of the Phase 2 trial data suggested that the experimental drug boosted the lifespans of patients with high-HA tumors to an average of nearly a year after diagnosis ? which, if shown definitively in the Phase 3 trial, could be a new benchmark for this cancer, Hingorani said.

Hingorani launched the Phase 3 trial before handing off its leadership to two other colleagues in the field, Dr. Margaret Tempero of the University of California, San Francisco and Dr. Eric Van Cutsem at the University of Leuven in Belgium. As he steps back from his leadership role on this project, Hingorani is satisfied by the solid scientific foundation the investigators have lain to justify moving forward with the development of this drug.

In light of the grim timelines associated with a pancreatic cancer diagnosis, he said, patients have no time to waste on anything less.

"Patients get one shot on goal, if that, with this cancer," he said. "No cancer is more daunting than pancreas cancer."

Treatment-related adverse events for trial participants included peripheral edema (63 percent of those receiving PEGPH20 vs. 26 percent for the control group), muscle spasms (56 percent vs 3 percent), neutropenia (34 percent vs 19 percent), and myalgia (26 percent vs. 7 percent).

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ssion. (It's possible a treatment could achieve the latter without impacting the former.) The investigators' exploratory analysis of the Phase 2 trial data suggested that the experimental drug boosted the lifespans of patients with high-HA tumors to an average of nearly a year after diagnosis ? which, if shown definitively in the Phase 3 trial, could be a new benchmark for this cancer, Hingorani said. Hingorani launched the Phase 3 trial before handing off its leadership to two other colleagues in the field, Dr. Margaret Tempero of the University of California, San Francisco and Dr. Eric Van Cutsem at the University of Leuven in Belgium. As he steps back from his leadership role on this project, Hingorani is satisfied by the solid scientific foundation the investigators have lain to justify moving forward with the development of this drug. In light of the grim timelines associated with a pancreatic cancer diagnosis, he said, patients have no time to waste on anything less. "Patients get one shot on goal, if that, with this cancer," he said. "No cancer is more daunting than pancreas cancer." Treatment-related adverse events for trial participants included peripheral edema (63 percent of those receiving PEGPH20 vs. 26 percent for the control group), muscle spasms (56 percent vs 3 percent), neutropenia (34 percent vs 19 percent), and myalgia (26 percent vs. 7 percent).
En ajoutant un médicament expérimental à un schéma de chimiothérapie standard, un sous-groupe de patients atteints de cancer du pancréas métastatique avait une période beaucoup plus longue avant que le cancer ne progressait par rapport à ceux qui ont reçu le traitement standard, selon un essai clinique de phase 2 mené par un enquêteur au Fred Hutchinson Cancer Research Center.

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En ajoutant un médicament expérimental à un schéma de chimiothérapie standard, un sous-groupe de patients atteints de cancer du pancréas métastatique avait une période beaucoup plus longue avant que le cancer ne progresse par rapport à ceux qui ont reçu le traitement standard, selon un essai clinique de phase 2 mené par un enquêteur au Fred Hutchinson Cancer Research Center.

L'essai randomisé et contrôlé a révélé que, lorsque la thérapie expérimentale a été administrée aux participants dont les tumeurs avaient une grande partie de la molécule cible du médicament, ils avaient quatre mois de survie sans progression par rapport aux participants du groupe témoin qui ne possédaient que la chimiothérapie.

Pour ceux qui ne connaissent pas la mortalité rapide du cancer du pancréas, il peut être difficile de voir la signification des quelques mois supplémentaires avant la progression de la maladie. Mais le temps est précieux pour les patients atteints de ce cancer: seulement environ 8 pour cent de tous les patients atteints de cancer du pancréas survivent cinq ans après le diagnostic.

Le Dr Sunil Hingorani, membre du corps professoral de Fred Hutch qui a mené le procès, devrait présenter les résultats à 10h24, le 4 juin, lors de la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology à Chicago. ASCO résumé numéro 4008.

Hingorani a déclaré que les résultats le rassuraient et que c'était le bon pour faire avancer le médicament, appelé PEGPH20, dans l'essai mondial de phase 3 qui a ouvert l'année dernière.

"Nous n'avons toujours pas tout à fait prouvé tout à fait, à proprement parler, mais je pense que [cette stratégie] est très rationnelle", a-t-il déclaré. "Permettez-moi de dire ceci: je pense qu'il serait irresponsable de ne pas terminer l'essai global de phase 3, le test le plus rigoureux de cette hypothèse. Je pense que nous sommes obligés de répondre maintenant à la question".

Hingorani consulte Halozyme, la compagnie de pharmacie et le promoteur de ces essais sur PEGPH20. La société a débuté cette année pour fournir des fonds grâce à Fred Hutch pour soutenir la recherche de Hingorani sur la drogue.

La recherche antérieure de Hingorani l'a conduit à la drogue parce qu'il pensait que cela pourrait résister à un défi posé par de nombreux cancers pancréatiques: les tumeurs ont des pressions internes très élevées qui s'effondrent dans les vaisseaux sanguins locaux et empêchent les médicaments antidouleur d'entrer. PEGPH20 réduit ces pressions afin que les chimiothérapies La circulation dans le sang peut pénétrer les tumeurs.

Le médicament expérimental, qui a été créé à partir du plan d'une enzyme naturelle, décompose une molécule appelée acide hyaluronique produite en vrac par de nombreux cancers pancréatiques.

L'acide hyaluronique, ou HA, se trouve naturellement dans le corps humain; Il se lie facilement à l'eau pour créer un fluide gel, ce qui en fait un excellent amortisseur dans vos genoux, par exemple. Mais dans les tumeurs pancréatiques, cela engendre des problèmes. Au fur et à mesure que le liquide de gel s'accumule, il soulève la pression interne de la tumeur, serrant les vaisseaux sanguins locaux fermés. Les patients dont les tumeurs ont beaucoup d'HA ont également tendance à avoir un mauvais pronostic.

Hingorani et son équipe ont d'abord mené des études sur des souris qui ont montré que le PEGPH20, combiné à la chimiothérapie, réduisait en permanence la quantité d'hypertension artérielle dans les tumeurs de la souris. Cela a provoqué une diminution des tumeurs et une augmentation du temps de survie des souris.

Dans l'essai de phase 2, les patients atteints d'un cancer du pancréas en phase tardive ont été assignés au hasard pour recevoir une chimiothérapie combinée standard de soins, première ligne avec ou sans PEGPH20. Lorsque les résultats de tous les 234 patients évaluables sur Halo 202 ont été regroupés, le bénéfice apparent du PEGPH20 était faible? Une question de quelques semaines supplémentaires de survie sans progression.

"Si c'était le potentiel que représentait cette stratégie, je ne poursuivrais pas cette [recherche plus loin]", a déclaré Hingorani. "Ce n'est pas suffisant pour moi."

Mais une grande différence est apparue lorsque les résultats ont été divisés par la quantité de la cible du médicament, HA, les tumeurs des patients contenues: Dans le sous-groupe de 80 patients dont les tumeurs avaient des niveaux élevés d'HA, l'ajout de PEGPH20 à la chimiothérapie a entraîné une moyenne de 9,2 Mois avant la progression de la maladie; Avec la chimiothérapie seule, ce délai était de seulement 5,2 mois.

Hingorani a également signalé que le risque élevé et inattendu de caillots de sang associés au PEGPH20? Ce qui a entraîné une interruption temporaire du procès en 2014? Égalisé entre les patients recevant PEGPH20 et ceux du groupe témoin, et a chuté globalement, après que l'étude a été redémarré, en raison de l'ajout d'un diluant sanguin à tous les régimes de patients.

"Ce sont les vrais messages à la maison, à savoir, la survie sans progression chez les patients riches en cible [haut HA] et la capacité à donner l'enzyme en toute sécurité", a déclaré Hingorani.

Étant donné que les résultats de l'essai de la phase 2 suggèrent que le bénéfice du médicament expérimental est limité aux patients atteints de HA élevé dans leurs tumeurs, seuls les patients atteints de telles tumeurs sont admissibles au nouveau test de phase 3. Et l'essai de la phase 3 est conçu pour offrir un test plus rigoureux des avantages du nouveau médicament que son prédécesseur: visé à avancer le médicament vers une approbation potentielle de la FDA, l'objectif de l'essai est de déterminer si PEGPH20 augmente réellement la durée de vie des participants, pas seulement Leur temps avant que la maladie ne progresse

(Il est possible qu'un traitement puisse atteindre ce dernier sans influer sur le premier.) L'analyse exploratoire des chercheurs sur les données d'essai de la Phase 2 a suggéré que le médicament expérimental a stimulé la durée de vie des patients atteints de tumeurs HA élevées à une moyenne d'environ un an après le diagnostic ? Qui, si démontré définitivement dans l'essai de la phase 3, pourrait être une nouvelle référence pour ce cancer, a déclaré Hingorani. Hingorani a lancé le procès de la phase 3 avant de transférer son leadership à deux autres collègues du domaine, le Dr Margaret Tempero de l'Université de Californie, San Francisco et le Dr Eric Van Cutsem à l'Université de Louvain en Belgique.

À mesure qu'il passe de son rôle de chef de file dans ce projet, Hingorani est satisfaite par la base scientifique solide que les chercheurs ont dû justifier pour aller de l'avant avec le développement de ce médicament. À la lumière des délais sombres associés à un diagnostic de cancer du pancréas, il a déclaré, les patients n'ont pas le temps de perdre.

"Les patients obtiennent un coup sur, si c'est le cas, avec ce cancer", at-il dit. "Aucun cancer n'est plus redoutable que le cancer du pancréas". Les événements indésirables liés au traitement pour les participants à l'essai comprenaient un œdème périphérique (63 pour cent des patients atteints de PEGPH20 contre 26 pour cent pour le groupe témoin), les spasmes musculaires (56 pour cent contre 3 pour cent), la neutropénie (34 pour cent contre 19 pour cent) et la myalgie ( 26% contre 7%).
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Ven 12 Mai 2017 - 20:53

Over the last decade, it has made good sense to study the genetic drivers of cancer by sequencing a tiny portion of the human genome called the exome -- the 2% of our three billion base pairs that "spell out" the 21,000 genes in our chromosomes. If cancer is a disease precipitated by changes in genes, after all, we need to know lots about how and when different genes change in the many distinctive subtypes of cancer.

But a new wave of research, exemplified by a study published in Nature Genetics by a team at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), is significantly improving our ability to target cancer cells by studying "the other 98%" of DNA in human chromosomes, sometimes called the genome's "dark matter."

Research led by Michael Feigin, Ph.D., a postdoctoral researcher in the laboratory of CSHL Professor David Tuveson, M.D., Ph.D., looked closely at cells sampled from 308 people with pancreatic cancer, one of the most lethal malignancies, with a 5-year survival rate of only 8%. Importantly, the full genome of the sampled pancreatic cancer cells was sequenced, not just the 2% that comprises the exome.

This enabled Feigin and colleagues including computational biologist Tyler Garvin, Ph.D., formerly of Adjunct Associate Professor Michael Schatz's lab, to focus narrowly on genome segments called gene promoters. These segments of DNA typically lie adjacent to, but not within, the sequences of the genes that they regulate. Therefore, promoters are "invisible" when only the exomes of cells are sequenced, as has been commonplace in cancer genetics research.

"Promoters are important in determining when specific genes are turned on and off," says Feigin, "and I became interested in figuring out whether mutations within promoters -- as opposed to within the genes they regulate -consistently affects the way cancers develop and sustain themselves."

The team "looked all across the genome," Feigin says, "and, interestingly, while we did find mutations in promoters, we never found clusters of these mutations near any of the genes that prior research had already told us were typically mutated in pancreatic cancer."

Genes called KRAS and p53 are mutated in the majority of pancreas cancer cells, for example. But mutations in promoters sifted out of mountains of data by the team's novel mathematical formula, or algorithm, called GECCO, lay in genes never before implicated in pancreatic cancer.

Feigin points out that mutations in a promoter can affect how much protein is generated by the gene its regulates. In this way these mutations are unlike those usually found in KRAS and p53, for example, which impair or otherwise alter the function of the proteins they encode.

While the promoter mutations were not near known pancreatic cancer genes, the team found that they affected some of the same biological pathways in cells. Most prominent among these were promoters affecting genes involved in cell adhesion and axon guidance. Both pathways involve cascades of interactions among dozens or hundreds of proteins, each one encoded by a different gene.

The new data thus "adds depth to our understanding of things that go awry in these critical pathways, sometimes promoting cancer formation, other times providing cancer cells with advantages that enable them to crowd out healthy cells," comments Dr. Tuveson, who in addition to leading a lab at CSHL is the Director of CSHL's NCI-designated Cancer Center and Director of Research for the Lustgarten Foundation, the nation's largest philanthropic funder of pancreatic cancer research.

The cell adhesion pathway affected by newly discovered mutations in gene promoter regions is important for obvious reasons in cancer: cancer cells want to grow and proliferate, a process that can culminate in their migration from their tissue of origin. Once they have broken free, they can travel via the bloodstream to other places in the body, a process called metastasis that is often responsible for cancer fatalities.

The axon guidance pathway associated with promoter mutations has a less obvious but no less important role in pancreatic cancer. "In pancreas cancer, nerves are often attracted to or get attracted to the tumor," explains Feigin, "and sometimes they grow right through the tumor. This is one of the reasons pancreas cancer is so painful."

It's possible, Feigin says, that axon guidance signals -- and indeed cell adhesion signals -- "are actually being used by tumor cells" to gain advantages over healthy cells. "Tumors, for example, can actually spread via nerves; this is called peri-neural invasion."

A question naturally arises: if these and several other pathways were already implicated in pancreatic cancer, what is the advantage of the new knowledge about promoter mutations? The answer, the team explains, has to do with finding ways to fight pancreatic cancer, one of the major cancer types that remains profoundly resistant to all existing treatments. The more that is known about defects in specific pathways in specific cancer types, the more specific molecular targets -- pathway components -- appear in the sights of researchers trying to disable or enhance a given pathway.

---
Au cours de la dernière décennie, le bon sens disait d'étudier les facteurs génétiques du cancer en séquençant une petite partie du génome humain appelée exome - les 2% de nos trois milliards de paires de base qui «précisent» les 21 000 gènes de nos chromosomes. Si le cancer est une maladie précipitée par des changements dans les gènes, après tout, nous devons connaître beaucoup de choses sur la façon dont les différents gènes changent dans les nombreux sous-types distinctifs du cancer.

Mais une nouvelle vague de recherche, illustrée par une étude publiée dans Nature Genetics par une équipe au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), améliore considérablement notre capacité à cibler les cellules cancéreuses en étudiant «l'autre 98%» de l'ADN dans les chromosomes humains, Parfois appelé «matière noire» du génome.

La recherche menée par Michael Feigin, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire de CSHL Le professeur David Tuveson, MD, Ph.D., a examiné attentivement les cellules échantillonnées auprès de 308 personnes atteintes de cancer du pancréas. Il est important de noter que le génome complet des cellules de cancer du pancréas échantillonnées a été séquencé, pas seulement le 2% qui comprend l'exome.

Cela a permis à Fei[/b ]gin[b]et à ses collègues, y compris le biologiste informatique Tyler Garvin, Ph.D., anciennement du labo
ratoire adjoint du professeur associé Michael Schatz, de se concentrer étroitement sur les segments du génome appelés promoteurs de gènes. Ces segments d'ADN sont généralement adjacents, mais pas à l'intérieur, aux séquences des gènes qu'ils régulent. Par conséquent, les promoteurs sont «invisibles» lorsque seules les exomes des cellules sont séquencées, comme cela a été courant dans la recherche sur la génétique du cancer.

«Les promoteurs sont importants pour déterminer quand des gènes spécifiques sont activés et éteints», explique Feigin, et je me suis intéressé à savoir si les mutations au sein des promoteurs - par opposition aux gènes qu'ils réglementent - affectent constamment la façon dont les cancers se développent et se soutiennent."

L'équipe "a regardé dans tout le génome", dit Feigin, "et, de façon intéressante, alors que nous trouvions des mutations dans les promoteurs, nous n'avons jamais trouvé de grappes de ces mutations près de l'un des gènes que les recherches antérieures nous avaient déjà dit étaient généralement mutés au pancréas cancer."

Les gènes appelés KRAS et p53 sont mutés dans la majorité des cellules cancéreuses du pancréas, par exemple. Mais les mutations dans les promoteurs ont été criblées sur des montagnes de données par la nouvelle formule mathématique de l'équipe, ou l'algorithme, appelé GECCO, se situent dans des gènes qui n'ont jamais été impliqués dans le cancer du pancréas.

Feigin souligne que les mutations chez un promoteur peuvent affecter la quantité de protéines générée par le gène qui réglemente. De cette façon, ces mutations sont différentes de celles généralement trouvées dans KRAS et p53, par exemple, qui altèrent ou altèrent la fonction des protéines qu'elles codent.

Alors que les mutations du promoteur n'étaient pas proches des gènes de cancer du pancréas connus, l'équipe a constaté qu'elles affectaient certaines les mêmes voies biologiques dans les cellules. Le plus important parmi celles-ci étaient les promoteurs affectant les gènes impliqués dans l'adhésion cellulaire et l'orientation axonale. Les deux voies impliquent des cascades d'interactions entre des dizaines ou des centaines de protéines, chacune codée par un gène différent.

Les nouvelles données "ajoutent ainsi de la profondeur à notre compréhension des choses qui se répandent dans ces voies critiques, favorisant parfois la formation du cancer, d'autres fois fournissant aux cellules cancéreuses des avantages qui leur permettent d'évacuer les cellules saines", commente le docteur Tuveson qui, en plus Mener un laboratoire à la CSHL est le directeur du Centre de cancérologie désigné par le CSN de la CSHL et le directeur de la recherche pour la Fondation Lustgarten, la plus importante bailleurs de fonds philanthropiques au pays de la recherche sur le cancer du pancréas.

La voie d'adhésion cellulaire affectée par les mutations nouvellement découvertes dans les régions promotrices de gènes est importante pour des raisons évidentes dans le cancer: les cellules cancéreuses veulent pousser et proliférer, un processus qui peut culminer dans leur migration de leur tissu d'origine. Une fois qu'ils se sont libérés, ils peuvent se déplacer dans la circulation sanguine vers d'autres endroits du corps, un processus appelé métastase qui est souvent responsable des décès liés au cancer.

La voie d'orientation de l'axone associée aux mutations du promoteur a un rôle moins évident mais pas moins important dans le cancer du pancréas. "Dans le cancer du pancréas, les nerfs sont souvent attirés ou attirés par la tumeur", explique Feigin, "et parfois ils traversent la tumeur. C'est l'une des raisons pour lesquelles le cancer du pancréas est si pénible".

C'est possible, dit Feigin, que les signaux de guidage de l'axone - et même les signaux d'adhésion cellulaire - sont effectivement utilisés par les cellules tumorales "pour obtenir des avantages par rapport aux cellules saines. "Les tumeurs, par exemple, peuvent réellement se répandre par les nerfs, c'est ce qu'on appelle une invasion péri-neurale".

Une question se pose naturellement: si ces voix et plusieurs autres voies étaient déjà impliquées dans le cancer du pancréas, quel est l'avantage de la nouvelle connaissance des mutations du promoteur? La réponse, explique l'équipe, consiste à trouver des moyens de lutter contre le cancer du pancréas, l'un des principaux types de cancer qui reste profondément résistant à tous les traitements existants. Plus on sait des défauts !...
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mer 10 Mai 2017 - 13:42

Vitamin D, the so-called sunshine vitamin, promotes strong bones, a healthy blood pressure and can even boost your immune system.

Now, some researchers are looking at a chemically modified version of vitamin D as an agent in the fight against metastatic pancreatic cancer.
Why Vitamin D?

In 2013, researchers at the Salk Institute found that a synthetic derivative of vitamin D could normalize a barrier of cells called stellate cells that seem to shield pancreatic tumors from chemotherapeutic drugs. In theory, normalizing this shield could make pancreatic cancer much more susceptible to therapy.

Since then there have been several trials looking at vitamin D and its potential in the fight against pancreatic cancer.

One such study is taking place at HonorHealth Research Institute in Scottsdale, Arizona. The NAPPCG trial (Combination Therapy for Patients With Untreated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma) relies on two standard-of-care agents for metastatic pancreatic cancer: gemcitabine and nanoparticle albumin bound paclitaxel (nab-paclitaxel). A third drug, a platinum compound called cisplatin, is also part of the regimen. But the trial also adds two novel elements: nivolumab, an immunotherapy drug designed to inhibit proteins that block the body’s immune system from attacking cancer cells, and paricalcitol, which is a vitamin D derivative that researchers hope will extend patients’ survival.

The NAPPCG trial, which will enroll about 25 people, builds upon findings from a prior trial that paired the three-drug combo of gemcitabine, nab-paclitaxel and cisplatin. Results showed that pancreatic tumors completely disappeared in two of the study participants, while tumors shrunk at least 30 percent in 71 percent of the patients in the study.

Whether this new trial proves to be even more effective remains to be seen, but doctors are optimistic.

Early data from the first 10 patients of the study regimen are ‘very promising,” says NAPPCG lead investigator Dr. Erkut Borazanci, a medical oncologist at HonorHealth System. Borazanci also served as one of the lead investigators on the triple-drug combination trial.

NAPPCG builds upon the collaborative work that was supported by Stand Up to Cancer and The Lustgarten Foundation. “Without good data from the triplet of gemcitabine, nab-paclitaxel and cisplatin we never would have moved on to this phase II study,” Borazanci says. “The hope is that vitamin D will affect the tumor microenvironment, potentially making it a friendlier environment for the other agents, like the checkpoint inhibitor, to do its job.”
Understanding the Microenvironment

The job of pancreatic stellate cells is to fix small injuries to the pancreas by briefly switching to an “on” or activated state. When activated cell growth occurs. But when it comes to pancreatic cancer, stellate cells that are located near a tumor remain turned on or activated. It’s this chronic activation that gives pancreatic cancer cells a boost of growth factors. The result: tumor spread, plus the buildup of a wall-like barrier of cells around the tumor. That barrier is what protects the tumor from cancer-fighting drugs, according to the Salk Institute.

Prior research showed that a modified form of vitamin D could turn off this process in the liver, which is known to have vitamin D receptors. The pancreas was not thought to have these receptors but further research showed that indeed stellate cells near a pancreatic tumor did indeed have vitamin D receptors and a modified version of vitamin D could turn off activation, stopping growth and inflammation.

“It was a huge finding because one of our biggest hurdles is getting chemotherapy to a tumor,” says Borazanci. “So from that knowledge of what vitamin D can do we want to push the envelope and see what can be done to make outcomes better for our pancreatic cancer patients.”

Indeed, pushing the envelope is key to pancreatic research and those scientists and clinicians who conduct studies.

“Generally speaking pancreas cancer is a difficult cancer to treat and so when you see people who were once in a lot of pain and suffering terribly have improvement and a better quality of life, it makes everything worthwhile,” says Borazanci, who decided to specialize in medical oncology after witnessing a pancreatic cancer patient’s journey during his medical residency. “I want to bring the research to people who really need the help. That’s the way that we can change lives for the better.”

The NAPPCG clinical trial is sponsored by HonorHealth Research Institute, including collaborators Translational Genomics Research Institute and Bristol-Myers Squibb and through support of the Seena Magowitz Foundation and Mattress Firm.

---

La vitamine D, la vitamine du soleil, favorise les os solides, une pression artérielle saine et peut même stimuler votre système immunitaire.

Maintenant, certains chercheurs étudient une version chimiquement modifiée de la vitamine D en tant qu'agent dans la lutte contre le cancer du pancréas métastatique.

Pourquoi la vitamine D?

En 2013, les chercheurs de l'Institut Salk ont ​​constaté qu'un dérivé synthétique de la vitamine D pouvait normaliser une barrière de cellules appelée cellules stellaires qui semblent protéger les tumeurs pancréatiques contre les médicaments chimiothérapeutiques. En théorie, la normalisation de ce bouclier pourrait rendre le cancer du pancréas beaucoup plus sensible aux thérapeutiques.

Depuis lors, plusieurs essais ont porté sur la vitamine D et son potentiel dans la lutte contre le cancer du pancréas.

Une telle étude se déroule au HeritageHealth Research Institute à Scottsdale, en Arizona. L'essai NAPPCG (thérapie combinée pour les patients atteints d'adénocarcinome ductaire pancréatique métastatique non traité) repose sur deux agents de soins standard pour le cancer du pancréas métastatique: la gemcitabine et le paclitaxel lié à l'albumine à nanoparticules (nab-paclitaxel). Un troisième médicament, un composé de platine appelé cisplatine, fait également partie du régime. Mais le procès ajoute également deux éléments nouveaux: le nivolumab, un médicament immunothérapeutique conçu pour inhiber les protéines qui empêchent le système immunitaire du corps d'attaquer les cellules cancéreuses, et le paricalcitol, qui est un dérivé de la vitamine D et qui, les chercheurs l'espèrent, prolongera la survie des patients.

L'essai de NAPPCG, qui regroupe environ 25 personnes, repose sur les résultats d'un essai préalable qui a combiné le combo à trois médicaments de la gemcitabine, du nab-paclitaxel et du cisplatine. Les résultats ont montré que les tumeurs pancréatiques disparaissaient complètement dans deux des participants à l'étude, tandis que les tumeurs ont rétréci au moins 30 pour cent dans 71 pour cent des patients dans l'étude.

Il reste à voir si ce nouveau test s'avèrera encore plus efficace, mais les médecins sont optimistes.

Les premières données des 10 premiers patients du schéma d'étude sont «très prometteuses», déclare l'investigateur principal du NAPPCG, le Dr Erkut Borazanci, oncologue médical chez HonorHealth System. Borazanci a également été l'un des enquêteurs principaux sur l'essai combiné à trois médicaments.

NAPPCG s'appuie sur le travail collaboratif soutenu par Stand Up to Cancer et The Lustgarten Foundation. "Sans de bonnes données du triplet de la gemcitabine, du nab-paclitaxel et du cisplatine, nous ne serions jamais passés à cette étude de phase II", a déclaré Borazanci. "L'espoir est que la vitamine D affectera le microenvironnement de la tumeur, ce qui pourrait devenir un environnement plus favorable pour les autres agents, comme l'inhibiteur de point de contrôle, pour faire son travail".

Comprendre le microenvironnement

Le travail des cellules stellaires pancréatiques consiste à réparer de petites blessures au pancréas en passant brièvement à un état «activé». Lorsque cela arrive, la croissance cellulaire se produit. Mais en ce qui concerne le cancer du pancréas, les cellules stellaires situées près d'une tumeur restent activées. C'est cette activation chronique qui donne aux cellules de cancer du pancréas un renforcement des facteurs de croissance. Le résultat: la propagation de la tumeur, plus l'accumulation d'une barrière de cellules murales autour de la tumeur. Cette barrière est ce qui protège la tumeur contre les médicaments contre le cancer, selon l'Institut Salk.

Des recherches antérieures ont montré qu'une forme modifiée de vitamine D pourrait désactiver ce processus dans le foie, qui est connu pour avoir des récepteurs de vitamine D. Le pancréas n'est pas censé avoir ces récepteurs, mais d'autres recherches ont montré que des cellules en effet élastiques près d'une tumeur pancréatique avaient effectivement des récepteurs de la vitamine D et une version modifiée de la vitamine D pourrait désactiver l'activation, arrêter la croissance et l'inflammation.

«Ce fut une énorme découverte parce que c'est l'un de nos plus grands défis de rendre la chimiothérapie à une tumeur», explique Borazanci. "Donc, à partir de cette connaissance de ce que la vitamine D peut faire, nous voulons pousser les connaissances plus loin et voir ce qui peut être fait pour améliorer les résultats pour nos patients atteints de cancer du pancréas".

«D'une manière générale, le cancer du pancréas est un cancer difficile à traiter et, alors, lorsque vous voyez des gens qui souffraient depuis longtemps, avec des souffrances terribles et qui ont des améliorations et une meilleure qualité de vie, cela donne du sens à tout ce que vous faites», explique Borazanci, qui a décidé de se spécialiser en oncologie médicale après avoir assisté à l'aventure d'un patient du cancer du pancréas pendant sa résidence médicale. «Je souhaite apporter la recherche aux personnes qui ont vraiment besoin d'aide. C'est la façon dont nous pouvons changer les vies pour le mieux. "

L'essai clinique NAPPCG est parrainé par l'Institut de recherche HonorHealth, y compris les collaborateurs Translational Genomics Research Institute et Bristol-Myers Squibb et par le soutien de la Seena Magowitz Foundation et Mattress Firm.

http://letswinpc.org/promising-science/ (site sur le cancer du pancréas mais en anglais)
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MessageSujet: Re: Le cancer du pancréas (3)   Mar 25 Avr 2017 - 16:59

Adding cisplatin to the standard gemcitabine/nab-paclitaxel drug treatment provided a very high rate of tumor shrinkage for patients with advanced pancreatic cancer, according to the results of a pilot clinical trial conducted by the HonorHealth Research Institute and the Translational Genomics Research Institute (TGen).

These statistically significant and clinically meaningful improvements in overall response and survival rates resulted from a phase Ib/II clinical study performed at the HonorHealth Research Institute, a partnership of HonorHealth and TGen.

The results were presented during the 2017 Gastrointestinal Cancers Symposium, sponsored by the American Society of Clinical Oncology, in San Francisco. Connecting a global network of more than 40,000 cancer professionals, the society serves as the leading resource for best practices in clinical oncology research and academic and community practices.

"After just three treatment cycles, we saw tumor markers plummet and some patients' tumors shrink significantly in just nine weeks," said Gayle Jameson, nurse practitioner and principal investigator of the clinical trial, who is highly encouraged by the response. "After treatment, two patients had no evidence of disease and are alive over three years after starting this regimen. This is very rare with traditional chemotherapy."

Dr. Daniel Von Hoff, TGen Distinguished Professor and Physician-in-Chief who devised the clinical trial, agreed: "Although a small study, the high response rate and landmark evolving median survival are very encouraging, and this regimen is being expanded for patients with stage IV pancreatic cancer." Dr. Von Hoff also is chief scientific officer at the HonorHealth Research Institute.

Of the 24 evaluable patients (those whose response to a treatment could be measured because enough information was collected) who were enrolled in the study:

    Eleven patients are still alive. The median overall survival rate of 16.5 months exceeds the historical average survival of six-12 months with standard chemotherapy.
    Seventeen of 24 patients -- 71 percent -- had a reduction in tumor size of at least 30 percent.
    Two of those 17 patients had a complete response -- no detectable tumor.

This pilot clinical trial began in 2013 through a partnership between the HonorHealth Research Institute and TGen. It was funded by Stand Up To Cancer, Mattress Firm, the Arizona Diamondbacks, and the Scottsdale-based Seena Magowitz Foundation.

Symptoms of pancreatic cancer usually do not appear until the disease progresses to its late stages, making it difficult to treat. Only about one in four patients survives more than a year after diagnosis, and fewer than 10 percent survive more than five years. Pancreatic cancer this year will take the lives of more than 43,000 Americans, making it the nation's third-leading cause of cancer-related death.

The results of this trial are encouraging and deserve additional testing prior to becoming a standard of care for patients with advanced pancreatic cancer. Through research, the HonorHealth Research Institute and TGen aim to provide hope and a better chance for patients to live for years instead of months.

The current standard of care for advanced pancreatic cancer -- a combination of nab-paclitaxel and gemcitabine -- was developed by TGen and the HonorHealth Research Institute, and approved by the U.S. Food and Drug Administration in 2013.

---

L'ajout de cisplatine au traitement standard de la gemcitabine / nab-paclitaxel a fourni un taux très élevé de retrait de la tumeur chez les patients atteints de cancer du pancréas avancé, selon les résultats d'un essai clinique pilote mené par l'Institut de recherche HonorHealth et l'Institut de recherche en génomique translationnelle (TGen ).

Ces améliorations statistiquement significatives et cliniquement significatives de la réponse globale et des taux de survie ont résulté d'une étude clinique de phase Ib / II réalisée au HeritageHealth Research Institute, un partenariat de HonorHealth et de TGen.

Les résultats ont été présentés lors du Symposium des cancers gastro-intestinaux de 2017, parrainé par l'American Society of Clinical Oncology, à San Francisco. En reliant un réseau mondial de plus de 40 000 professionnels du cancer, la société sert de ressource de premier plan pour les meilleures pratiques en recherche clinique sur l'oncologie et les pratiques académiques et communautaires.

"Après seulement trois cycles de traitement, nous avons vu les marqueurs de tumeurs tomber et les tumeurs de certains patients rétrécir considérablement en seulement neuf semaines", a déclaré Gayle Jameson, infirmière praticienne et chercheur principal de l'essai clinique, qui est fortement encouragé par la réponse. "Après le traitement, deux patients n'avaient aucune preuve de maladie et vivaient trois ans après le début de ce schéma. Ceci est très rare avec la chimiothérapie traditionnelle".

Le docteur Daniel Von Hoff, professeur distingué et médecin en chef de TGen qui a conçu l'essai clinique, a convenu: «Bien qu'une petite étude, le taux de réponse élevé et la survie médiane évolutive de la médiane sont très encourageants et ce régime est élargi pour les patients avec un cancer du pancréas au stade IV ". Le Dr Von Hoff est également directeur scientifique au HeritageHealth Research Institute.

Sur les 24 patients évaluables (ceux dont la réponse à un traitement pouvait être mesuré parce que suffisamment d'informations ont été recueillies) qui étaient inscrits à l'étude:

    Onze patients sont toujours en vie. Le taux médian de survie globale de 16,5 mois dépasse la survie moyenne historique de six à douze mois avec une chimiothérapie standard.
    Dix-sept des 24 patients - 71 pour cent - ont une réduction de la taille de la tumeur d'au moins 30 pour cent.
    Deux de ces 17 patients avaient une réponse complète - pas de tumeur détectable.

Cet essai clinique pilote a débuté en 2013 grâce à un partenariat entre l'Institut de recherche HonorHealth et TGen. Il a été financé par Stand Up To Cancer, Mattress Firm, Diamondbacks de l'Arizona et la Fondation Seena Magowitz basée à Scottsdale.

Les symptômes du cancer du pancréas n'apparaissent habituellement que lorsque la maladie progresse jusqu'à ses stades tardifs, ce qui rend difficile le traitement. Seulement environ un sur quatre patients survit plus d'un an après le diagnostic et moins de 10 pour cent survivent plus de cinq ans. Le cancer du pancréas cette année prendra la vie de plus de 43 000 Américains, ce qui en fait la troisième cause de décès lié au cancer.

Les résultats de cet essai sont encourageants et méritent des tests supplémentaires avant de devenir un standard de soins pour les patients atteints de cancer du pancréas avancé. Grâce à la recherche, l'Institut de recherche HonorHealth et TGen visent à fournir de l'espoir et une meilleure chance aux patients de vivre pendant des années au lieu de mois.

La norme actuelle de soins pour le cancer du pancréas avancé - une combinaison de nab-paclitaxel et de gemcitabine - a été développée par TGen et l'Institut de recherche HonorHealth et approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2013.
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