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 La cyclopamine, sonic hedgehodge...

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Denis
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Mar 15 Sep 2015 - 15:13

Current drugs may stop working against the most common type of brain tumor in children, medulloblastoma, but the tumor could be targeted in a new way, according to Stanford University scientists.

In research to be published in the journal eLife, a team led by Prof. Matthew P. Scott at the University's School of Medicine tested a drug called Roflumilast in mice with a brain tumor that is resistant to Vismodegib, the drug in current use. Roflumilast is normally used to treat inflammatory lung diseases. It dramatically inhibited tumor growth from the first day of treatment. As expected, Vismodegib had no effect.

Roflumilast is already FDA-approved so it is readily available for patients. However, it also causes side effects, so further studies are needed to find ways to reduce them or to develop other drugs that avoid this problem.

"New drugs beyond Vismodegib are needed because the current treatments for medulloblastoma have severe side effects, cure only about two-thirds of patients, and leave treated patients with lasting damage," says Dr. Xuecai Ge, the first author of the study.

Some birth defects and tumors are caused by abnormalities in the way cells communicate with one another as an embryo grows. The Hedgehog signalling pathway is a cell-to-cell communication system essential for the normal growth of many tissues and organs in animal embryos.

Among other roles, Hedgehog signalling proteins stimulate the proliferation of certain type of precursor cells before they mature into neurons in the developing cerebellum -- the lower rear part of the brain. When genes that encode components of the Hedgehog signalling system are damaged by mutation, cells may think they are receiving a growth-stimulating signal when they are not. This leads to loss of growth control, and contributes to a wide range of tumors, including medulloblastoma, the most common malignant brain tumor in children.

The most common human cancer, basal cell carcinoma of the skin, is also due to loss of control of Hedgehog signalling and is treatable with Vismodegib. However those tumors, like the brain tumors, can mutate further to become resistant to the drug.

Within medulloblastomas, the cancer cells mutate continuously, so even cancers that can initially be treated with Vismodegib will selectively lose sensitive cells while mutated resistant cells eventually proliferate and take over. Vismodegib targets a particular molecule in the Hedgehog signalling pathway, inhibiting cell division. In the current study, the scientists uncover an important new way in which the response to a Hedgehog signal is regulated. This could provide a new target for treatment.

They found that a protein called Semaphorin 3 enhances the response to a Hedgehog signal. Elevated levels of Semaphorin 3 have been found in medulloblastoma. They reasoned that blocking the effect of Semaphorin 3 could inhibit the response to Hedgehog and therefore cell division.

Semaphorin 3 activates an enzyme called PDE4D. By inhibiting PDE4D with a drug, Roflumilast, the scientists were able to inhibit tumor growth that had arisen from loss of control of Hedgehog signalling. Since Roflumilast affects a process that is independent of the one affected by Vismodegib, it works against Vismodegib-resistant tumors.

Roflumilast is already used to treat chronic obstructive pulmonary disease. It and other PDE4D inhibitors are also in clinical trials to improve cognitive and psychological disorders including memory loss. However, they have severe side effects, such as depression and weight loss.

"Our study shows that it is a priority to repurpose PDE4D inhibitors, perhaps in combination with other medicines, as a promising therapy for devastating and potentially fatal childhood brain tumors," says Dr. Ge.

PDE4D inhibitors could also be effective against more common cancers such as basal cell carcinoma that also arise from damage to Hedgehog signalling.

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Les médicaments actuels peuvent arrêter de travailler contre le type le plus commun de cancer du chez les enfants, le médulloblastome, mais la tumeur pourraient être ciblé d'une manière nouvelle, selon les scientifiques de l'Université de Stanford.

Dans la recherche à être publiée dans la revue eLife, une équipe dirigée par le professeur Matthew P. Scott à l'école de médecine de l'Université testé un médicament appelé roflumilast sur des souris avec une tumeur au cerveau qui résiste à vismodegib, le médicament en cours d'utilisation. Le roflumilast est normalement utilisé pour traiter des maladies inflammatoires pulmonaires. Il inhibe considérablement la croissance tumorale par rapport au premier jour de traitement. Comme prévu, vismodegib n'a eu aucun effet.

Le roflumilast est déjà approuvé par la FDA de sorte qu'il est facilement disponible pour les patients. Cependant, il provoque aussi des effets secondaires, de sorte que d'autres études sont nécessaires pour trouver des moyens de les réduire ou de développer d'autres médicaments qui évitent ce problème.

"Les nouveaux médicaments au-delà de vismodegib sont nécessaires parce que les traitements actuels pour le médulloblastome ont des effets secondaires graves, et guérissent seulement environ les deux tiers des patients, en plus de laisser les patients traités avec des dommages durables," explique le Dr Xuecai Ge, le premier auteur de l'étude.

Certaines anomalies congénitales et les tumeurs sont causées par des anomalies dans la façon dont les cellules communiquent entre eux lorsqu'un embryon se développe. La voie de signalisation Hedgehog est un système essentiel pour la croissance normale de nombreux tissus et organes dans des embryons d'animaux et la communication de cellule à cellule.

Entre autres rôles, des protéines de signalisation Hedgehog stimulent la prolifération de certains types de cellules précurseurs avant qu'ils deviennent des neurones dans le cervelet en développement - la partie inférieure arrière du cerveau. Lorsque les gènes qui codent pour les composants du système de signalisation Hedgehog sont endommagés par mutation, les cellules peuvent penser qu'elles reçoivent un signal de stimulation de la croissance quand ce n'est pas le cas. Cela conduit à une perte de contrôle de la croissance, et contribue à un large éventail de tumeurs, y compris le médulloblastome, la tumeur la plus fréquente et maligne du cerveau chez les enfants.

Le cancer chez l'homme le plus commun, le carcinome basocellulaire de la , est également due à la perte de contrôle de la signalisation Hedgehog et est traitable avec vismodegib. Toutefois, ces tumeurs, comme les tumeurs du cerveau, peuvent muter pour devenir plus résistantes à ce médicament.

Dans le médulloblastome, les cellules cancéreuses mutent en permanence, de sorte que même les cancers qui peuvent être traités initialement avec vismodegib perdra sélectivement les cellules sensibles tandis que les cellules résistantes éventuellement mutées prolifèrent et prennent le relais. Vismodegib cible une molécule particulière dans la voie de signalisation Hedgehog, l'inhibition de la division cellulaire. Dans l'étude actuelle, les chercheurs découvrent une nouvelle façon importante dans laquelle la réponse à un signal Hedgehog est réglementée. Cela pourrait fournir une nouvelle cible pour le traitement.

Ils ont découvert qu'une protéine appelée sémaphorine 3 qui améliore la réponse à un signal Hedgehog. Des niveaux élevés de Semaphorin 3 ont été trouvés dans le médulloblastome. Les chercheurs pensent que le blocage de l'effet de Semaphorin 3 pourrait inhiber la réponse à Hedgehog et donc la division cellulaire.

Le Semaphorin 3 active une enzyme appelée PDE4D. En inhibant PDE4D avec un médicament, le roflumilast, les scientifiques étaient capables d'inhiber la croissance de la tumeur qui avait surgi de la perte de contrôle de la signalisation Hedgehog. Parce que roflumilast affecte un processus qui est indépendant de celui affecté par vismodegib, cela fonctionne contre des tumeurs résistantes à vismodegib.

Le roflumilast est déjà utilisé pour traiter la maladie pulmonaire obstructive chronique. Et d'autres inhibiteurs de PDE4D sont également dans des essais cliniques pour améliorer les troubles cognitifs et psychologiques, y compris la perte de mémoire. Cependant, ils ont des effets secondaires graves, tels que la dépression et la perte de poids.

«Notre étude montre qu'il y a une priorité de réutiliser les inhibiteurs de PDE4D, peut-être en combinaison avec d'autres médicaments, comme une thérapie prometteuse pour les tumeurs dévastatrices et potentiellement fatals cérébrales de l'enfant», explique le Dr Ge.

Les inhibiteurs de la PDE4D peut aussi être efficace contre les cancers les plus courants tels que le carcinome basocellulaire qui posent également des dommages à la signalisation Hedgehog.

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Denis
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Ven 31 Oct 2014 - 22:51

Une équipe franco-italienne menée par des chercheurs du CNRS et de l’Inserm vient de découvrir une nouvelle famille de composés qui pourrait permettre de traiter de nombreux cancers, notamment des tumeurs cérébrales et des cancers de la . Cette famille de molécules bloque la voie de signalisation Hedgehog, fortement impliquée dans l’embryogenèse, dont le dérèglement serait impliqué dans plusieurs cancers (Voir CNRS).

La voie de signalisation Hedgehog est une cascade de réactions biochimiques complexes. Qui s’active notamment au cours de l’embryogenèse et participe également à la prolifération et à la différenciation des cellules, ainsi qu’à la production de nombreux tissus. Le dérèglement de cette voie semble impliqué dans le développement de nombreux cancers, notamment certaines tumeurs cérébrales très agressives de l’enfant.

Pour découvrir cette nouvelle classe de molécules, ces chercheurs, dirigés par Martial Ruat, ont eu recours à un nouvel outil qui n’a pas fini de bouleverser la cancérologie : le criblage virtuel de banques de molécules informatisées. Après avoir passé en revue plus de 500 000 molécules répertoriées dans ces banques, ils ont identifié celles dont la structure se rapprochait de celle des molécules déjà connues pour bloquer cette voie de signalisation.

Sur la vingtaine de « candidats » retenus, les scientifiques en ont choisi un et ont modifié sa structure pour améliorer encore son effet thérapeutique. Ils ont ensuite pu observer in vitro que cette nouvelle molécule, baptisée acylguanidine MRT83, bloquait effectivement la prolifération des cellules suspectées d’être à l’origine de tumeurs cérébrales. Ces travaux devraient déboucher d’ici quelques années sur la mise au point de nouveaux médicaments particulièrement efficaces pour combattre certains cancers aujourd’hui très difficiles à traiter.

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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Lun 15 Juil 2013 - 15:20

Un nouveau médicament du groupe suisse Roche, l'Erivedge, destiné à traiter une forme rare de cancer de la peau, a reçu un feu vert conditionnel de l'UE pour sa commercialisation, selon un communiqué du groupe suisse publié lundi.

L'Erivedge traite le carcinome basocellulaire (CBC), qui ne peut être traité par chirurgie ou radiothérapie.

L'Evivedge est le premier médicament agréé dans l'Union européenne chez les personnes atteintes de cette forme de cancer cutané défigurante et potentiellement fatale.

L'UE accorde une autorisation conditionnelle de mise sur le marché aux médicaments qui répondent à des besoins médicaux non satisfaits.


Roche fournira encore des données complémentaires sur l'utilisation d'Erivedge, à partir d'une étude mondiale menée actuellement sur l'innocuité du médicament.

Le carcinome basocellulaire est généralement considéré comme guérissable lorsqu'il est limité à une petite zone de peau.

Toutefois, dans quelques cas, la tumeur envahit les tissus environnants ou se propage à d'autres parties de l'organisme, à tel point qu'elle ne peut plus être traitée efficacement par chirurgie ou radiothérapie.

L'Erivedge est vendu aux États-Unis, en Suisse, en Australie, en Israël, en Corée du Sud, au Mexique et en Équateur.

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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Mer 12 Juin 2013 - 18:44

Le laboratoire Roche vient d'obtenir, en Suisse , l'autorisation pour son produit Erivedge destiné au traitement du carcinome basocellulaire (CBC) avancé, une forme de cancer de la peau qui entraîne des lésions défigurantes. Il s'agit de la première homologation de ce traitement en Europe.
Erivedge peut être utilisé chez les patients qui présentent des métastases qui ne peuvent pas être réopérées. Cette molécule inhibe la voie de signalisation hedgehog, laquelle est activée chez plus de 90% des patients avec CBC.
Le carcinome basocellulaire touche plus de 2 millions de personnes par an dans le monde et constitue la forme la plus courante de cancer de la peau aux États-Unis et en Europe.
Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Mer 29 Fév 2012 - 14:58

D’après une étude qui vient de paraître dans le Journal of Medicinal Chemistry, une équipe franco-italienne de chercheurs aurait découvert une nouvelle famille de molécules qui pourrait à terme traiter un certain nombre de cancers, tels que les tumeurs cérébrales ou celles de la peau. Face à l’augmentation des résistances de certains cancers contre les traitements standards, cette nouvelle voie thérapeutiques est porteuse de nombreux espoirs.

Martial Ruat, chercheur au Centre national de recherche scientifique (CNRS) et ses collègues de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) et de l’Université de Sienne (Italie) se sont intéressés tout particulièrement à la voie de signalisation Hedgehog, une cascade de réactions biochimiques. Quand cette dernière est déréglée suite à la mutation d'un récepteur membranaire appelé Smoothened, elle entraîne le développement d’un certain nombre de cancers dont de très agressifs, telles que les tumeurs cérébrales chez l’enfant.

Alors que de nombreux laboratoires pharmaceutiques ont déjà mis au point des traitements pour bloquer Smoothened, tous se sont heurtés, que les tests aient été faits chez les animaux ou chez l’homme, à des problèmes de résistance. Afin de découvrir de nouvelles molécules susceptibles d’agir sur ce récepteur, l’équipe franco-italienne a cherché dans un panel de plus de 500 000 molécules déjà existantes, celles qui étaient plus susceptibles d'interférer avec Smoothened et le bloquer.

Après un criblage minutieux, les chercheurs ont sélectionné une vingtaine de molécules candidates, dont une seule au final pourrait bien être à l’origine d’un nouveau traitement anti-cancéreux. Afin de la rendre efficace, ils l’ont légèrement modifiée et ont mis au point une nouvelle famille de molécules, qu’ils ont baptisée MRT.

Si les résultats théoriques sont encourageants, la prochaine étape devrait être la mise au point d’essais chez l’animal, puis chez l’homme dans le but de vérifier l'innocuité et l'efficacité de ces nouvelles molécules. Il faudra de nombreuses années, avant la commercialisation de ces traitements utilisant les MRT. En attendant, les chercheurs espèrent mieux comprendre le fonctionnement des récepteurs Smoothened…


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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Mar 31 Jan 2012 - 1:42

L'Agence américaine des médicaments (FDA) a approuvé aujourd'hui la mise sur le marché d'Erivedge (Vismodegib) de l'entreprise Genentech, partie du groupe helvétique Roche, pour traiter la forme la plus courante de cancer de la .

Erivedge est destiné à traiter des adultes dont le cancer de l'épiderme --carcinome baso-cellulaire-- est avancé mais qui ne sont pas des candidats pour une intervention chirurgicale ou un traitement radiologique. Ce médicament vise aussi les patients dont ce cancer de la peau s'est propagé à d'autres parties de l'organisme (métastases), précise la FDA.

Erivedge est ainsi le premier traitement approuvé par la FDA pour traiter des carcinomes baso-cellulaires métastasés, souligne l'agence fédérale qui a autorisé cet anti-cancéreux selon une procédure accélérée afin que les malades en bénéficient plus rapidement.

Ce cancer de la peau se développe le plus souvent lentement et sans provoquer de douleur. Il apparaît fréquemment en des endroits de la peau qui sont régulièrement exposés à la lumière du soleil ou à d'autres sources de rayons ultraviolets.

Erivedge se prend sous forme de comprimé une fois par jour et agit sur un mécanisme moléculaire (Hedgehog) actif dans la plupart des cellules basales cancéreuses. Ces cellules forment une membrane séparant le derme de l'épiderme de la peau.

"Notre compréhension de certains mécanismes moléculaires impliqués dans le cancer tel Hedgehog nous permet de mettre au point des traitements ciblant certains cancers", explique le Dr Richard Pazdur, directeur des produits d'hématologie et de cancérologie au centre d'évaluation et d'approbation des médicaments de la FDA. "Cette approche est de plus en plus suivie, permettant potentiellement de développer plus rapidement des traitements plus efficaces contre le cancer", ajoute-t-il.


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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Jeu 29 Sep 2011 - 20:42

New York — A new experimental oral medication is proving highly effective in the treatment of metastatic basal cell carcinoma (BCC), according to a recent study.

Une médication expérimentale est en train de prouver une grande efficacité dans le traitement du carcinome basal selon une récente étude.

Treatment modalities for advanced BCC cases typically include surgery and/or radiation, but these approaches often are insufficient. Vismodegib (GDC-0449, Genentech) is an experimental oral inhibitor of the Sonic hedgehog signaling pathway, which is known to play an important role in the development of the disease.

Les modalités du traitement pour le carcinome basal inclut la chirurgie et la radiation mais ces approches sont souvent insuffisantes. Le vismodegib (GDC-0449) est un traitement expérimental qui inhibite le chemin cellulaire de Sonic Hedgehodge qui est reconnu pour jouer un rôle important dans la maladie.

ici

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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Mar 5 Juil 2011 - 15:20



Citation :
Bâle (awp) - Le groupe Roche annonce des résultats positifs avec le vismodegib, au cours d'une étude pivot de phase II (ERIVANCE BCC) effectuée auprès de personnes souffrant de carcinome basocellulaire (CBC) avancé, selon un communiqué de presse publié lundi. Le carcinome basocellulaire est une forme de cancer de la peau, qui peut avoir des effets défigurants et handicapants, et qui peut finir par engager le pronostic vital.


L'analyse de l'étude par un comité indépendant (critère d'évaluation primaire) a montré que le vismodegib réduisait substantiellement la taille de la tumeur ou guérissait des lésions visibles chez 43% des patients avec CBC localement avancé et chez 30% des patients avec CBC métastatique.


Hal Barron, Chief Medical Officer et responsable de Global Product Development, cité dans le communiqué, déclare mener "actuellement dans le monde des discussions avec les autorités réglementaires sur les résultats obtenus avec le Vismodegib."


Les résultats complets de cette étude seront présentés mardi dans le cadre du 7e congrès de l'Association européenne de dermato-oncologie, qui se déroule à Nantes, France.


voir aussi GDC-0449 (même médicament) qui agit contre le medulloblastome

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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Lun 20 Juin 2011 - 3:31

Roche: étude positive pour le vismodegib contre le cancer de la peau

Bâle (awp) - Le groupe Roche annonce des résultats positifs avec le vismodegib, au cours d'une étude pivot de phase II (ERIVANCE BCC) effectuée auprès de personnes souffrant de carcinome basocellulaire (CBC) avancé, selon un communiqué de presse publié lundi. Le carcinome basocellulaire est une forme de cancer de la peau, qui peut avoir des effets défigurants et handicapants, et qui peut finir par engager le pronostic vital.


L'analyse de l'étude par un comité indépendant (critère d'évaluation primaire) a montré que le vismodegib réduisait substantiellement la taille de la tumeur ou guérissait des lésions visibles chez 43% des patients avec CBC localement avancé et chez 30% des patients avec CBC métastatique.


Hal Barron, Chief Medical Officer et responsable de Global Product Development, cité dans le communiqué, déclare mener "actuellement dans le monde des discussions avec les autorités réglementaires sur les résultats obtenus avec le Vismodegib."


Les résultats complets de cette étude seront présentés mardi dans le cadre du 7e congrès de l'Association européenne de dermato-oncologie, qui se déroule à Nantes, France.


cha/jq



(AWP / 20.06.2011 07h25)


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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Lun 13 Juin 2011 - 16:43

Les chercheurs découvrent le mécanisme d'action d'une protéine importante

MONTRÉAL, le 13 juin 2011 /CNW Telbec/ - Une percée scientifique par des chercheurs de l'Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM) sera publiée demain dans Developmental Cell, une revue scientifique du groupe Cell Press. Dirigée par le Dr Frédéric Charron, l'équipe scientifique a découvert le mécanisme d'action requis pour le bon fonctionnement de la protéine Sonic Hedgehog.

Sonic Hedgehog appartient à une famille de protéines qui fournit aux cellules l'information nécessaire pour que l'embryon se développe correctement. Il joue un rôle critique dans le développement des plusieurs organes du corps, notamment le système nerveux central. Un dérèglement de ces protéines est associé à plusieurs maladies comme le cancer, soit la principale cause de mortalité au Canada.

« D'une part, certaines molécules voyagent à travers nos organes (dans ce cas, Sonic Hedgehog) et transmettent des signaux aux cellules pour les informer de la façon dont elles doivent fonctionner. De l'autre part, nos cellules ont des récepteurs qui reçoivent ces signaux. Les récepteurs indiquent alors à l'ADN de la cellule quels gènes elle doit activer ou désactiver afin de remplir sa fonction » a expliqué Luis Izzi, stagiaire postdoctorale dans le laboratoire du Dr Charron et première co-auteure de l'article.

Les chercheurs ont étudié les interactions entre la molécule Sonic Hedgehog et les récepteurs Boc, Cdon et Gas1 récemment identifiés et qui se trouvent sur la surface des cellules. « Nos recherches ont démontré, de manière inattendue, que ces récepteurs étaient essentiels à la transmission du signal de la molécule Sonic Hedgehog » a ajouté Martin Lévesque, un ancien du laboratoire du Dr Charron et premier co-auteur de l'article.

« Perturber la transmission du signal de Sonic Hedgehog pourrait entraîner des maladies. De meilleures connaissances des récepteurs Boc, Cdon et Gas1 pourraient, à leur tour, nous aider à mieux comprendre les pathologies associées à une signalisation défectueuse de Sonic Hedgehog. Nos résultats pourraient aussi mener à de nouvelles avenues pour le traitement de certaines maladies comme le cancer » a commenté le Dr Charron, directeur de l'unité de recherche en biologie moléculaire du développement neuronal à l'IRCM.

Selon la société canadienne du cancer, on estime que 251 900 nouveaux cas de cancer et 75 000 décès causés par cette maladie surviendront au Canada en 2011. En 2007, le cancer a surclassé les maladies cardiovasculaires pour prendre le premier rang des causes de mortalité au Canada.

Les travaux de recherche menés dans le laboratoire du Dr Charron ont été subventionnés par la Société canadienne du cancer, le Fonds de recherche en santé du Québec (FRSQ) et les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC).

Pour plus de détails, veuillez consulter le sommaire de l'article publié par Developmental Cell (en anglais seulement) : http://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S1534-5807(11)00171-7.


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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Dim 12 Juin 2011 - 20:02

Les inhibiteurs de la voie Hedgehog

La voie de signalisation Hedgehog est impliquée dans l’embryogenèse et la morphogenèse, et joue donc un rôle important chez les organismes en développement. Le ligand protéique le plus connu, Sonic Hedgehog (SHH), est émis à distance des cellules cibles selon un mécanisme encore inconnu, et peut se lier à des récepteurs membranaires nommés Patched (PTCH1 et PTCH2). L’activation de ces récepteurs permet de lever l’inhibition qu’ils exercent sur une autre protéine membranaire nommée Smoothened (SMO). L’activation de SMO permet sa migration vers les cils primaires, et entraîne une inhibition de protéines-kinases et la migration de facteurs de transcription GLI vers le noyau leur permettant ainsi d’activer leurs gènes cibles. Or, certains de ces gènes codent pour des protéines impliquées dans la prolifération cellulaire comme BCL2, la cycline D1, ou PDGFRα [63]. L’implication d’anomalies de la voie de signalisation Hedgehog (essentiellement des mutations) a été démontrée dans des modèles de médulloblastomes [64]. Un essai clinique de phase I du composé LDE225 (Novartis) est actuellement en cours chez l’enfant porteur d’une tumeur dans laquelle la voie Hedgehog est fortement impliquée.

D’autres molécules présentent également une activité inhibitrice de la voie Hedgehog, comme par exemple l’itraconazole, dont le développement initial concernait son activité antifungique. Cette activité inhibitrice a été démontrée sur un modèle de xénogreffe de médulloblastome, avec pour conséquence une diminution de la croissance tumorale, et cela à des doses comparables à celles utilisées à visée antifungique [65]. De même, le trioxide d’arsenic inhibe la voie Hedgehog et a montré une activité antitumorale prometteuse dans des modèles précliniques in vitro et in vivo de médulloblastome et de sarcome d’Ewing [66].


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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Ven 20 Mai 2011 - 14:16

A randomized phase II clinical trial, conducted under NCI's Accelerating Clinical Trials of Novel Oncologic Pathways (ACTNOW) program, is testing an agent that targets the Hedgehog signaling pathway in combination with the chemotherapy drug gemcitabine in the treatment of patients with metastatic pancreatic cancer.(2)

Une étude clinique (sur des humains) à l'aveugle de phase II est en train de tester un agent qui cible le chemin cellulaire Hedgehog en combinaison avec la gemcitabine sur le cancer du métastasique

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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Jeu 14 Avr 2011 - 19:12

C'est un des plus fréquents, mais le plus grave c'est le mélanome malin non????

J'ai eu plusieurs carcinomes basocellulaires. et mon médecin les enlevait les faisait analyser, au besoin enlevait davantage mais me disait toujours que ça n'était pas grave????????????????Et ça n'est jamais revenu. J'imagine que comme je me fais examiner à chaque année et EXIT le soleil, que ça a toujours été pris à temps? Je ne savais même pas que ça pouvait être aussi dangereux... à chaque fois ils ont fait une exérèse chirurgicale de la tumeur avec plus de tissus enlevés pour que la tumeur soit complètement enlevée, ainsi elle ne reviendra pas.

C'est ainsi qu'ils ont dû me faire une greffe sur le nez, prendre de la peau au fond de l'oreille (on voyait l'os) me recoudre ça sur le nez, je devais dormir assise durant une semaine, le pansement cousu autour du nez lui aussi...mais je m'endormais et me réveillais sur le ventre. De sorte que j'ai gardé une petite cicatrice sur le nez... J'avais beau me mettre des oreillers pour ne pas tourner sur le ventre, je dors trop dur, je les enlevais sans m'en rendre compte.










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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Jeu 14 Avr 2011 - 12:03

Le 25 mars 2011

Le carcinome basocellulaire est l'un des cancers de la les plus graves qui existent.

Voici quelques jours à peine, le laboratoires Groupe Roche Genentech a annoncé les résultats positifs de sa dernière Phase II d'essai clinique pour le carcinome baso-cellulaire avec l'utilisation d'un médicament inhibiteur qui contrôle le développement et la croissance des cellules tumorales au début: le vismodegib.

Le vismodegib a démontré sa capacité à contrôler et à empêcher certains signaux quand il y a une mutation résultant en une activation incontrôlée de la voie Hedgehog. Pour le moment, le test a été effectué avec succès chez les personnes atteintes de carcinome opérable.

Sources: Gene.com, EuropaPress


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(Boursier.com) -- [FR:]Roche[:FR] annonce des résultats positifs, à l'issue de l'étude pivotale de phase II, sur son inhibiteur expérimental de la voie de signalisation hedgehog, appelé vismodegib (RG3616/GDC-0449), dans le traitement des personnes atteintes de carcinome basocellulaire avancé (aBCC), forme particulièrement sévère et débilitante de cancer cutané. L'étude a satisfait à son critère d'évaluation primaire (taux de réponse global) dans la mesure où elle a montré que le vismodegib avait permis de réduire la taille des tumeurs chez un pourcentage prédéfini de participants à l'étude. Une évaluation préliminaire de l'innocuité a mis en évidence que les événements indésirables les plus fréquents concordaient avec l'expérience acquise précédemment avec le vismodegib. Une évaluation détaillée de l'innocuité est en cours.



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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Ven 31 Aoû 2007 - 19:54

In a series of laboratory and animal experiments, Johns Hopkins scientists blocked the signaling system, known as Hedgehog, with an experimental compound called cyclopamine to explore the blockade's effect on cancer stem cells that populate glioblastoma multiforme. Cyclopamine has long been known to inhibit Hedgehog signaling.

dans une série d'expérience en laboratoire et sur des animaux, les scientifiques de John Hopkins ont bloqué le chemin cellulaire connu sous le nom de hedgehog ou hérisson avec un composé expérimental appelé cyclopamine pour explorer l'effet sur les cellules souches qui font partie du gliobastome. La cyclopamine est connu depuis longtemps pour inhiber ce chemin cellulaire "hérisson".

"Our study lends evidence to the idea that the lack of effective therapies for glioblastoma may be due to the survival of a rare population of cancer stem cells that appear immune to conventional radiation and chemotherapy," says Charles G. Eberhart, M.D., Ph.D., associate professor of pathology, ophthalmology and oncology, who led the work. "Hedgehog inhibition kills these cancer stem cells and prevents cancer from growing and may thus develop into the first stem cell-directed therapy for glioblastoma."

Eberhart cautioned that while his study appears to prove the principle of Hedgehog blocking, much work remains before cyclopamine or any similar drug can be tested in patients. Scientists must determine whether the drug can be effectively and safely delivered to the whole body or whether it must go into the brain, and what if any adverse impact on normal stem cells the treatment might cause.

"Once you've answered those questions in animals, the next step would be starting phase I clinical trials in humans," Eberhart said.

The new study adds to the growing evidence that only a small percentage of cancer cells - in this case stem cells - are capable of unlimited self-renewal and that these cells alone power a tumor's growth.

Eberhart focused on two pathways important to the survival of normal brain stem cells-Hedgehog and Notch-suspecting that brain cancer stem cells cannot live without them.

The Hedgehog gene, first studied in fruit flies, got its name because during embryonic development, the mutated version causes flies to resemble a spiky hedgehog. The pathway plays a major role in controlling normal fetal and postnatal development, and, later in life, helping normal adult stem cells function and proliferate.

The Johns Hopkins scientists first tested 19 human glioblastomas removed during surgery and frozen immediately, and found Hedgehog active in five at the time of tumor removal. They also found Hedgehog activity in four of seven glioblastoma cell lines.

Next, the team used cyclopamine, chemically extracted from corn lilies that grow in the Rocky Mountains, to inhibit Hedgehog in cells lines growing on plastic or as neurospheres, round clusters of stems cells that float in liquid nutrients. This reduced tumor growth in the cell-laden plastic by 40 to 60 percent, and caused the neurospheres to fall apart without any new growth of the cell clusters.

The researchers also pretreated mice with cyclopamine before injecting human glioblastoma cells into their brains, resulting in cancer cells that failed to form tumors in the mice.

Other researchers have shown that radiotherapy fails to kill all cancer stem cells in glioblastomas, apparently because many of these cells can repair the DNA damage inflicted by radiation. The Hopkins team suggests that blocking the Hedgehog pathway with cyclopamine kills these radiation-resistant cancer stem cells.

In previous laboratory experiments, Eberhart used cyclopamine to block Hedgehog using medulloblastoma cells, the most common brain cancer occurring in children.

Along with childhood brain cancers, cyclopamine has shown early promise in treating skin cancer; rhabdomyosarcoma, a muscle tumor; and multiple myeloma, a cancer of the white blood cells in bone marrow.

"What excites me is that we have taken things we learned about Hedgehog signaling in these relatively rare childhood brain tumors and translated them into an even more aggressive adult tumor," Eberhart said.

More than 10,000 Americans die annually from glioblastomas. Radiation is the standard therapy for the disease, and several years ago, the U.S. Food and Drug Administration approved adding the drug temozolomide to radiotherapy because the combination provided a small survival increase.

"This is an incredibly difficult tumor to treat," says first author Eli E. Bar, Ph.D., a postdoctoral fellow. "Survival for glioblastoma has not changed much in 30 years. With the addition of temozolomide, survival got bumped from 12 months to 14 or 15 months."

This study was funded by the nonprofit Brain Tumors Funders' Collaborative, which is supported by eight private philanthropic and advocacy organizations.

Additional authors are Aneeka Chaudhry, Alex Lin, Xing Fan, Karisa Schreck, William Matsui and Alessandro Olivi from Johns Hopkins; Angelo L. Vescovi of the University of Milan Bicocca in Milan, Italy; and Francesco DeMeco of the Istituto Nazionale Neurologico "Carlo Besta" in Milan.

They reported their findings in the journal Stem Cells published online on July 19.
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Sam 20 Jan 2007 - 17:00



La combinaison de lovasterine, un médicament pour abaisser le taux de cholestérol, et de la cyclopamine a tué 63% des cellules d'un meduloblastome (cancer du ) cultivé en laboratoire. Les agents pris isolément n'ont réussi à tuer que 20% des cellules. Les chercheurs soulignent cependant que la combinaison n'a pas été essayé sur des animaux et encore moins sur des humains.
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Dim 2 Avr 2006 - 10:52

April 2, 2006


Le cancer du lié à une fonction de réparation de la cellulle



Les chercheurs de john hopkins ont découvert que l'activité incontrolé d'un gène codant et la répose du foie aux dommamges que cela entraine conduit au cancer du foie.


Parce que le gène codant, appelé Hedgehog (hérisson), est présent seulement dans les cellules souches du foie immatures. cEtte découverte offre de l'espoir pour offrir une cible pour un traitement pour le cancer du foie. Les expériences de laboratoire montrent que le blocage de hedgehog tue les cellules cancéreuses mais laissent les cellules matures du foie intactes. Traiter les patients avec des médications basées sur ce principe éliminerait les cellules cancéreuses en laissant les tissus sains du foie intacts dit le docteur Sicklick auteur de l'étude

"Il n'y a pas de bonnes chimiothérapies pour le cancer du foie présentement et plusieurs personnes avec le cancer avancé du foie sont trop malades pour être traités par la chirurgie" dit le docteur "Il y a un besoin désespéré pour des traitements anticancer performants et sécuritaires pour les patients avec une maladie du foie.


Les résultats seront publiés dans le numéro de Carcinogenesis du 4 avril 2006. Les études étaient subventionnés par le NCI


Le fait de découvrir l'activité surexprimé de Hedgehog dans les cellules immatures et pas dans celle matures ouvre la porte pour de nouveaux développement de tests diagnostics. Le docteur Sicklick dit : Les signes de suractivité de hedgehog peuvent nous avertir tôt qu'un cancer du foie se développe"


Sicklick et ses collèges ont aussi découvert une nouvelle mutation du gène hedgehog qui promeut un développement anormal des cellules et qui amène le cancer. Dans les tests en laboratoire bloquer le gène hedgehog réduit la croissance des cellules de plus de 90%.



Les tentatives du foie pour se réparer lui-même et se regénérer dans de nouveaux tissus après des atteintes font appel au gène Hedgehog. Durant le développement Hedgehog dit aux cellules ou et quand croitre. Dans les tissus adultes, HHG signale au corps de faire de nouveaux tissus "Quand le foie est attaqué, il utilise les mêmes mécanismes pour se réparer que le foetus pour faire pousser un foie" dit le docteur Diehl



Le gène codant hedgehog est lié à certain cancers du de la et des muscles et a été récemment impliqué dans les cancers du , de l'oeseuphage des et de la . Le travail de l'institut john hopkins montre ajoute le cancer du foie à l'ensemble des preuves suggérant que les tumeurs cancéreuses sont générés par des cellules pareils à des cellules souches.


Ces celulles semblables aux cellules souches dans le foie ont besoin du gène hedgehog pour survivre. Ces cellules primitives sont pareils aux cellules souches mais en diffèrent sur les moyens de reproduction. Le gène hedgehog et son activité peuvent conduire au cancer du foie et à d'autres cancers par la suractivation et les mutations durant leur travail de réparation des tissus


"Ordinairement, le processus est régulé très étroitement mais apparement quelque chose va de travers dans ces cellules et le processus n'est pas mis à "off" et ça mène à des cancers" dit Sicklick

.


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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Lun 6 Fév 2006 - 0:15

The Hedgehog pathway is as essential for cancer to live outside its home-base environment as oxygen is to a deep-sea diver.


Le gène Hedgehog est essentiel pour que le cancer puisse vivre en dehors de son site de base, aussi essentiel que l'air pour un plongeur dans la mer profonde.


http://urology.jhu.edu/newsletter/newsletter.php?var=716.php&id=7
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Sam 28 Jan 2006 - 14:23

Cet article date de 2003 :


Hedgehog signalling—an essential pathway during embryonic pancreatic development, the misregulation of which has been implicated in several forms of cancer—may also be an important mediator in human pancreatic carcinoma1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. Here we report that sonic hedgehog, a secreted hedgehog ligand, is abnormally expressed in pancreatic adenocarcinoma and its precursor lesions: pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN). Pancreata of Pdx-Shh mice (in which Shh is misexpressed in the pancreatic endoderm) develop abnormal tubular structures, a phenocopy of human PanIN-1 and -2. Moreover, these PanIN-like lesions also contain mutations in K-ras and overexpress HER-2/neu, which are genetic mutations found early in the progression of human pancreatic cancer. Furthermore, hedgehog signalling remains active in cell lines established from primary and metastatic pancreatic adenocarcinomas. Notably, inhibition of hedgehog signalling by cyclopamine induced apoptosis and blocked proliferation in a subset of the pancreatic cancer cell lines both in vitro and in vivo. These data suggest that this pathway may have an early and critical role in the genesis of this cancer, and that maintenance of hedgehog signalling is important for aberrant proliferation and tumorigenesis.

Traduction rapide approximative :


Les signaux du gène Hedgehoge sont essentiels à la régulation du développement du pancréas de l'embryon, le mauvais fonctiennement de ces su=ignaux ont été impliqués dans plusieurs formes de cancer et peuvent être un médiateur du cancer du pancréas. Sonic le hérisson (Sonic the hedgehoge) une des molécules secrétée par le gène est anormalement exprimée dasn le cancer du pancréas et dans les lésions précursives (PanIN). Le pancréas des souris dans lquel SHH est mal exprimé développe des tubulures anormales, un phénomène comparable à ce qu'on retrouve chez l'humain.
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Jeu 26 Jan 2006 - 13:59

Citation :
Posted by bioinfo on 2006/1/19 12:31:27

Dr. Anthony E. Oro and colleagues (Stanford University) have identified two key Gli protein degradation signals that directly affect tumor latency in a mouse model of human skin cancer.

Their paper has been made available online ahead of print and will appear on the cover of the February 1 issue of the scientific journal Genes & Development.

Gli proteins are transcriptional mediators of the Sonic Hedgehog intracellular signaling pathway. Aberrant Shh signaling is implicated in a variety of human birth defects and about 25% of human tumors. Dr. Oro and colleagues found two sequences in the Gli1 protein – called Dn and Dc – that are recognized by the proteasome and facilitate Gli protein destruction. Mutations in these sequences (or "degrons" as they are called) prevent Gli1 degradation, causing, rather, the Gli1 protein to accumulate, and lead to accelerated tumorigenesis.

"Although we knew inducing hedgehog signaling in cells played an important role in human cancer induction and maintenance, we were puzzled by why it took so long in many cases. We were excited to find that normal cells have a way of protecting themselves from too much of the active Gli protein and surprised to discover that cancer cells appear to have disarmed that ability."

Dr. Oro and colleagues used transgenic mice expressing various forms of the Gli1 protein to demonstrate the link between Gli1 accumulation and tumor latency. Transgenic mice expressing wild-type Gli1 (in which the degrons are completely intact) develop basal cell carcinoma (BCC)-like tumor 6-8 weeks after birth. Mice expressing an altered form of either Dn or Dc (in which Gli1 is partially stabilized) develop BCC-like lesions at an earlier age. Remarkably, mice with mutated forms of both degrons (in which Gli1 is not degraded by the proteasome) die at birth, presenting severe ulcerating skin lesions similar to human BCCs.

This work convincingly shows that Gli protein accumulation contributes to the latency of Shh-dependent tumor formation, and that the modulation of Gli protein stability may thus represent a novel anticancer therapy. "We hope our studies will lead to ways to enhance the cell's ability to get rid of Gli and halt cancer development," adds Dr. Oro.



Les chercheurs ont identifié deux déclinaisons de la protéine-clé GLI qui affecte directememt le développement d'une tumeur dans une souris avec un modèle humain de cancer de la peau.
Les protéine GLI sont des molécules messagères du gène Sonic le hérisson. Quand les signaux de Shh (SOnic l'hérisson) ont des défauts, ils entrainent des défauts à la naissance ( des brebis cyclopes...)et dans 25 % des tumeurs humaines. Les chercheurs ont trouvé deux séquences dans la protéine GLi1 (appelé Dn et DC) qui sont reconnus par le proteasome (?) et qui facilitent la destruction de GLi. Les mutations dans ces séquences empêchent la dégradation de GLi et font à la place que la protéine GLI s'accumule et conduit à l'accélaration de processus cancérigène.
Mëme si nous savions que le gène Sonic le hérisson joue un rôle important dans l'apaprition et le développement du cancer humain, nous nous interrogions sur la raison pourquoi cela prenait tant de temps dans beaucoup de cas. Nous avons découvert que les cellules normales disposent d'un moyen de se protéger d'une accumulation de la protéine GLI et nous avons découvert que la cellule cancéreuse avait désenclanché cette défense.
Les chercheurs ont utilisés différentes formes de la protéine GLI1 pour démontré que le lien entre l'accumulation de GLI1 et le développement de la tumeur. (...)
CE travail montre que l'accumulation de la protéine GLI contribue à la formation de tumeur et que la stabilisation de GLI peut être une nouvelle thérapie anti-cancer.

(La traduction est sans doute inexacte à bien des places...j'essaierai de compléter la comphrésion avec d'autres articles)
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MessageSujet: Re: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Jeu 19 Jan 2006 - 2:09

Cyclopia in Shh mutant mice also led to the discovery that the plant-derived teratogen, cyclopamine, specifically antagonizes Hedgehog signaling through binding and inhibition of the pathway component Smoothened. With the use of cyclopamine as a potent and specific Hedgehog pathway antagonist, our studies have shifted from patterning activities in embryos to postembryonic activities in maintenance of tissue pattern and neoplastic growth. We have thus noted a critical role for continuous Hedgehog pathway activity in driving the growth of a broad group of deadly human cancers that include esophageal, pancreatic, biliary tract, gastric, prostate, and small-cell lung cancers. These cancers arise in the epithelia of endodermally derived organs and in aggregate account for a significant proportion of human cancer deaths. Our studies show that treatment with the Hedgehog pathway antagonist cyclopamine can block cell proliferative effects associated with pathway activation and can cause complete regression of aggressive human and rodent cancers growing in mice. The use of cyclopamine or other pathway antagonists thus may represent a novel, nontoxic approach to therapies for lethal
humans cancers.

Notre étude montre que le traitement avec la cyclopamine (antagoniste de Hedehog) peut bloquer la prolifération des cellules de cancers associés
avec ce gène et peut causer une régression complète de cancers humains agressifs et de cancers de rongeurs dans la souris. L'usage de cyclopamine ou de d'autres antagonistes peut représenter une nouvelle approche non-toxique de cancers humains mortels

11 janvier 2006
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MessageSujet: Sonic et sa bande   Sam 14 Jan 2006 - 20:11



December 3. 2005.



Pensez au cancer de la prostate comme à une marguerite dans un champs. Vous ppouvez arracher les feuilles mais les rcines restent encore enterrées ici et là et la plante se regénère et refont surface encore .

C'est de cette façcon que Norman Maitland, professeur de biologie moléculaire, explique une avancée scientifique que lui et sa collègue le Dr Anne Collins ont fait. Ils ont extraits les cellules souches des tumeurs de la prostate. Ils ont arraché les racines des futures repousses métastasiques.


Les thérapies existantes pour traiter le cancer de la prostate, dit Maitland, attaque les feuilles plutôt que les racines, rendant probable la récurence de la maladie pour plusieurs hommes après un traitement primaire comme une chirurgie radicale. L'équipe de Maitland à l'institut de recherche sur la cancer a découvert que comment isoler les cellules souches cancéreuses. Ces cellules souches sont comme les racines du cancer de la prostate


Le prochain pas est de trouver des thérapies pour traiter les cellules souches pour les arrêter de se régénérer.

L'éradication des cellules souches cancéreuses peut amener un bénéfice d'un travail effectué plus tôt qui montre comment "Sonic hedgehog" commandes l'évolution du cancer de la prostate et de d'autres cancers. Des médicaments copiés sur un remède des indiens d'amérique, peuvent être capable de cibler les celllules souches et d'arrêter la prolifération des tumeurs.

Si des médicaments peuvent être développés pour tuer les cellules cancéreuses dans le cancer de la prostate et les autres cancers, ce sera parce que Collins et MAitland ont fait ce travail de portée internationale impliquant ces gènes



Sonic hedgehoge a été nommée d'après le héros d'un jeu vidéo :Sonic the hedgehog.





Le veratrum californicum aussi nommé "lys-maïs". Cette plante contient de la cyclopamine qui garde la symétrie dans le corps humain. Des agneaux seraient nés cyclopes parce que le troupeau de mouton auraient broutés des plantes. La substance est maintenant d'intérêt pour combattre le cancer.

Sonic Hedgehog

Dans les années 1990, les biologistes qui travaillaient sur la mouche à fruit ont découvert qu'un segment de gènes, lorsqu'il était muté, faisait que des épines revenaient sur le dos de la mouche. Ayant besoin d'un nom facile à se souvenir, ils ont appelé ce gène le gène hérisson.


Hedgehog is a growth factor necessary for "polarity during segmentation of the fly, and during the development of appendages." Hedgehog helps makes sure the fly emerges from the larva with paired wings, paired eyes, paired legs back and forth, and well-formed organs.

Why bother with fruit fly, though, when what matters to people, we may suppose, is human biology and to some extent that of other backboned animals (vertebrates) on which drugs for humans can be tested? The focus on fruit fly arose along with genetic mapping of the web of life. Scientists bother a good deal over fruit fly because processes that shape up a Drosophila larva for metamorphosis into a no see 'em hovering about an overripe banana for a sip of juice play no less critical roles in the development of mammals.

Sonic hedgehog protein regulates patterning of the human spinal cord, limbs, eyes, brain, pancreas, lungs and other organs - even, in males, the ductal structure of the prostate. David Schaffer, a chemical engineer at Lawrence Livermore Laboratory, Berkeley, CA calls Shh gene a critical "cell fate switch." In the brain, Schaffer discovered, Sonic hedgehog can cause the normally small number of adult neural stem cells in the hippocampus to proliferate. This holds promise for future treatments of brain damage suffered as a result of Alzheimer's, Parkinson's, and Huntington's diseases, strokes, or head traumas.

But the stem cells in tumors are not the same type of stem cells being explored as potential therapies to treat degenerative diseases. As Nancy Touchette points out in a sidebar to her article The Real Problem in Breast Tumors: Cancer Stem Cells, "Both normal embryonic and adult stem cells are being actively studied for their ability to proliferate and replace damaged cells in diseases such as diabetes, Parkinson's disease, and heart disease. But stem cells in tumors develop because of mutations that accumulate over years and often decades. The mutations are thought to promote the tumor stem cells' ability to proliferate, eventually leading to cancer."

And tumor stem cells, Max Wicha, an Ann Arbor researcher, told Touchette, are difficult to kill. "Because they are so important throughout a person's lifetime, they have developed mechanisms that protect themselves."

What about drugs with negative effects on genetic signaling, like compunds that cause birth defects? Some evidence suggests that Sonic hedgehog signaling pathways, after they've finished sculpting the embryo and fetus into shape, may at some point switch back on and do the same for embryonic cells in tumors, Could drugs that normally interfere with the original embryonic process attack tumor stem cells via the signaling pathways that target them?

A "pathological role" for Hedgehog and related genetic pathways was noted by Jussi Taipale and Philip A. Beachy in an article in Nature (2001). They pointed to studies showing "a high frequency of specific human cancers associated with mutations that constitutively activate the transcriptional response of these pathways." These tumors, they suggested, "may result from mis-specification of cells towards stem-cell or stem cell-like fates."

As Cynthia Wetmore at Mayo pointed out in 2002, malignant change in a cell or group of cells may exploit warps in signaling pathways used originally by genes that lick the young animal's body parts into proper shape. Signaling via the Sonic hedgehog pathway, Wetmore says, while critical to vertebrate development, also "appears to play an integral role in the initiation and propagation of some tumors of the muscle, skin and nervous system." How does this happen? Mutations can occur in components of the signaling pathway itself, resulting in messages that help stimulate tumor cells to grow like embryonic stem-cells.

Insight into this process began to pay off for solid tumor research when urologist Wade Bushman, a professor at University of Wisconsin Medical School, looked to see whether hedgehog signaling may be involved in prostate cancer.

"Once human development is complete, hedgehog genes are normally turned off," Bushman says. "But in the prostate, hedgehog signaling continues into adulthood."

"Inappropriate activation of the hedgehog signaling pathway," Bushman says, "has recently emerged as a key factor in oncogenesis and hyperproliferative disease, particularly in those organs in which Shh plays an important embryologic role."

Bushman and his team confirmed that the pathway that is active during fetal development to form ducts in tissue is reactivated later in life, when benign prostate growth frequently begins. "Shh signaling is down-regulated at the conclusion of prostate ductal development, " he says, but "a survey of adult human prostate tissues reveals substantial levels of Shh signaling" in normal, benignly enlarged and malignant prostate tissue.

Cyclops poison as cure?
Bushman's laboratory was the first in the USA to study hedgehog signaling in the prostate gland. They were the first to show that Shh plays a role in normal prostate development and to describe how activation of hedgehog signaling in a mouse model of prostate cancer increases tumor growth. Bushman did not pinpoint prostate tumor stem cells. Even so, he has collaborated with Curis Inc., a biotechnology company that is developing agents to inhibit hedgehog signaling and suppress tumor growth. Bushman suggests that using an inhibitor to shut down the hedgehog pathway could potentially slow tumor growth, offering a significant advantage to patients who develop prostate cancer at or after middle age.

"The great advantage is that you can use an inhibitor for a pathway that is not active in most adult tissues," Bushman explains. "The result would be effective treatment without the toxic side effects of standard chemotherapy or radiation."

A natural model for patent compounds that are already undergoing tests as Hedgehog signaling inhibitors is corn lily or Western Hellebore, a poisonous plant known to cause one-eyed, cyclops birth defects in sheep. Although it is highly toxic, a number of native North American Indian tribes found this plant to be useful both as a wound salve and as a contraceptive.

Yorkshire breakthrough may refine the target
"For the first time we have been able to extract these stem cells from prostate cancers," Maitland said this week, "and we are the only people in the world who have been able to propagate them in the laboratory."

"It's the most exciting thing I have seen in 10 years, but we don't want to give people false hope because the therapies for treating tumor stem cells have still to be developed." he said.

"We are beginning to understand what they look like. We can now investigate specific therapies for killing the 'root' rather than the 'leaves' of prostate cancers."

In an interview with the London Times, Professor Maitland said he is cautious about when a treatment might become available but believes that cyclopamine, which he says is undergoing human trials in the US, could be "a ready-made therapy" because it has been shown to reduce tumors, possibly by preventing stem cells from communicating with surrounding cells.

Dans une entrevue avec le Times de Londre, le professeur MAitland dit qu'il veut être prudent à propos du moment où un traitement pourrait devenir disponible mais il croit que la cyclopamine, laquelle est l'objet d'essais sur des humains aux États-unis, pourrait être une thérapie toute prête parce qu'il a été démontré qu'elle réduit les tumeurs, possiblement en empêchant les cellules souches de communiquer avec les cellules qui les entourent.

Until now the drug has been used blind, Professor Mainland told the Times. Researchers have not been able to target it at the cancer stem cells, which can mean that it has the potential to kill the normal, healthy stem cells that renew our bodies. This is clearly a problem, he explains, because without stem cells organs such as the liver would shrivel up.

The research may also have implications for the treatment of other cancers. Tumor stem cells also occur in cancers of the breast and colon as well as in brain tumors


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MessageSujet: La cyclopamine, sonic hedgehodge...   Mar 13 Déc 2005 - 6:30

2005-01-15

Des Genevois parviennent à stopper la prolifération de tumeurs cancéreuses

L’équipe du prof Ariel Ruiz i Altaba apporte la preuve des effets bénéfiques de la cyclopamine sur les souris. Un espoir immense pour un traitement.


En Suisse, chaque année 30 000 personnes sont atteintes d'une maladie cancéreuse. C'est la deuxième cause de mortalité après les maladies cardiovasculaires, et un quart des décès, soit 17 000, sont imputables chaque année aux cancers.

Alors, quand un nouveau pas est franchi dans la lutte contre ce malin, c'est toujours une bouffée d'espoir. D'autant plus lorsque des résultats théoriques se confirment in vivo. C'est ce que vient de réaliser l'équipe du professeur Ariel Ruiz i Altaba de l'Université de Genève. Elle vient de tester avec succès l'efficacité de la cyclopamine pour inhiber le développement de cellules cancéreuses chez les souris. «Il faut maintenant tester la molécule sur l'homme, j'ai bon espoir», assure cette sommité de la biologie du développement. Une porte s'ouvre à l'établissement de traitements.

En août dernier, l'équipe dirigée par le professeur présentait déjà, sur la base d'expériences in vitro, des résultats étonnants sur la possibilité d'endiguer la progression de cellules tumorales prélevées sur un cancer de la prostate.

Selon leurs travaux, deux gènes - Sonic hedgehog (SHH) et GLI1 - sont impliqués dans la progression des cellules tumorales. Or une molécule découverte dans les années 60, la cyclopamine, inhibe la voie de signalisation SHH-CLI1. En d'autres termes, elle perturbe un des mécanismes permettant aux cellules de proliférer et de se reproduire.

Prochaine étape: les tests sur des malades

Jusque-là, les tests n'avaient été effectués que sur des cellules mises en culture. La publication aujourd'hui dans la revue scientifique Mechanisms of Development des résultats des tests menés in vivo, sur des souris, montre que la cyclopamine a tenu ses promesses.

Les chercheurs ont en effet testé les effets de la cyclopamine sur des souris ayant
développé des tumeurs au cerveau. De fait, une injection systématique de la molécule améliore sensiblement la santé de l'animal et prolonge sa vie.

De plus, l'analyse du cerveau de ces spécimens indique une importante réduction de la taille des tumeurs ainsi qu'un nombre largement décroissant des cellules qui expriment ces tumeurs. En résumé, la cyclopamine suffit à enrayer le développement du cancer.

Les Genevois ne sont d'ailleurs pas les seuls à avoir testé la molécule. Et «il est très encourageant de voir que la cyclopamine fonctionne sur plusieurs types de cancer, la prostate et les tumeurs au cerveau, mais aussi la peau, le pancréas, l'estomac, le sein», précise le chercheur pour qui la cyclopamine est aujourd'hui «le meilleur de ce que l'on a» en matière de promesse.



Il reste maintenant à passer aux essais cliniques sur l'homme. «Je suis en discussion avec l'Hôpital cantonal à ce sujet.» Il est intéressé à développer la molécule à Genève. «C'est prendre des risques, mais sans risques nous n'obtiendrons pas de grands résultats.»


anne-muriel brouet



Source : Tribune de Genève


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