Nouvelles manières de distribuer les médicaments.

Drug therapies for many conditions end up treating the whole body even when only one part -- a joint, the brain, a wound -- needs it. But this generalized approach can hurt healthy cells, causing nasty side effects. To send drugs to specific disease locations and avoid unwanted symptoms, researchers developed cellular "backpacks" that are designed to carry a therapeutic cargo only to inflamed disease sites.

The researchers present their work today at the 251st National Meeting & Exposition of the American Chemical Society (ACS).

"What we want to do is take advantage of immune cells whose job it is to seek out disease in the body, and use them to deliver cargo for us," says Roberta Polak, a postdoctoral research associate. "How do we do that? Our lab developed cellular backpacks that can be loaded with therapeutic compounds and unloaded."

Polak and fellow researchers in the Massachusetts Institute of Technology (MIT) labs of Michael Rubner, Ph.D., and Robert Cohen, Ph.D., make the backpacks by stacking ultra-thin layers of polymer materials on top of each other. According to Rubner, they could be used to treat a wide range of diseases from cancer to Parkinson's.

The resulting pack has different functional regions. One is Velcro-like, attaching via antibody-antigen binding to immune cells, such as monocytes and macrophages. These are the body's defense cells that travel to sites of inflammation -- a natural reaction to infection and disease -- and gobble up foreign invaders or attack cancer cells. In vitro testing has shown that the backpacks can stick to the surfaces of the immune cells without getting engulfed. In collaboration with the group of Samir Mitragotri at the University of California at Santa Barbara, the MIT team has also demonstrated in mice that these backpack-functionalized immune cells accumulate in locations where inflammation -- a sign of disease -- occurs.

But there was a problem. The medicine they were using to test the backpacks, a cancer drug called doxorubicin, was leaking out -- even during the initial fabrication process. So Polak worked on this part of the backpack, its payload region. To stop the premature release of the drug, she trapped it in liposomes, tiny bubbles that have already been used to carry therapeutic compounds for other delivery systems, and then incorporated them into the backpacks. She found that she could fit nine times the amount of doxorubicin in the liposomes than in the backpacks alone, potentially transforming them into an even more potent weapon.

To control the release of the drug payload, Polak used liposomes that are echogenic, or sensitive to ultrasound. So in principle, when backpacks infused with these bubbles reach their destination, they can be burst open with ultrasound waves.

Now, to see how well they work to treat a specific disease, Polak is collaborating with Elena Batrakova, Ph.D., at the University of North Carolina at Chapel Hill. Batrakova has been working with mice to develop new treatments for brain inflammation, a characteristic of diseases such as Parkinson's and Alzheimer's. They want to see if they can use the backpacks to carry an inflammation-fighting enzyme across the blood-brain barrier.


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Les traitements médicamenteux pour de nombreuses conditions finissent par traiter tout le corps, même lorsque seulement une partie - une articulation, le cerveau, une blessure - en a besoin. Mais cette approche généralisée peut nuire aux cellules saines, ce qui provoque des effets secondaires désagréables. Pour envoyer des médicaments à des endroits spécifiques de la maladie et d'éviter les symptômes indésirables, les chercheurs ont développé des "sacs à dos" cellulaires qui sont conçus pour transporter une cargaison thérapeutique uniquement aux sites de maladies enflammées.

Les chercheurs présentent leurs travaux aujourd'hui à l'Assemblée nationale 251e & Exposition de l'American Chemical Society (ACS).

"Ce que nous voulons faire est de prendre avantage des cellules immunitaires dont le travail est de rechercher la maladie dans le corps, et les utiliser pour livrer de la marchandise pour nous", dit Roberta Polak, un associé de recherche postdoctorale. "Comment pouvons-nous faire? Notre laboratoire a développé des sacs à dos cellulaires qui peuvent être chargés avec des composés thérapeutiques et déchargés."

Polak et ses collègues chercheurs du Massachusetts Institute of Technology (MIT) laboratoires de Michael Rubner, Ph.D., et Robert Cohen, Ph.D., font les sacs à dos par empilement de couches ultra-minces de matériaux polymères sur le dessus de l'autre. Selon Rubner, ils pourraient être utilisés pour traiter un large éventail de maladies du cancer à la maladie de Parkinson.

Le pack résultant a différentes régions fonctionnelles. L'une est semblable au velcro, la fixation par liaison à des cellules immunitaires, telles que les monocytes et les macrophages anticorps-antigène. Ce sont les cellules de défense du corps qui se déplacent vers les sites d'inflammation - une réaction naturelle à l'infection et la maladie - et engloutissent les envahisseurs étrangers ou des cellules cancéreuses d'attaque. Les tests in vitro ont montré que les sacs à dos peuvent coller à la surface des cellules immunitaires sans se faire engloutir. En collaboration avec le groupe de Samir Mitragotri à l'Université de Californie à Santa Barbara, l'équipe du MIT a également démontré chez la souris que ces cellules immunitaires sac à dos fonctionnalisées s'accumulent dans des endroits où l'inflammation - un signe de maladie - se produit.

Mais il y avait un problème. Le médicament qu'ils utilisent pour tester les sacs à dos, un médicament contre le cancer appelé doxorubicine, avait une fuite - et même pendant le processus de fabrication initiale. Alors Polak a travaillé sur cette partie du sac à dos, sa région de charge utile. Pour arrêter la libération prématurée du médicament, il l'a piégé dans des liposomes, de minuscules bulles qui ont déjà été utilisés pour transporter des composés thérapeutiques pour d'autres systèmes de distribution, puis les a incorporées dans les sacs à dos. Elle a conclu qu'elle pourrait tenir neuf fois la quantité de doxorubicine dans les liposomes que dans les seuls sacs à dos, ce qui peut les transformer en une arme encore plus puissante.

Pour contrôler la libération de la charge utile de médicament, Polak utilisé des liposomes qui sont échogènes, ou sensibles aux ultrasons. Donc, en principe, lorsque les sacs à dos infusé avec ces bulles atteignent leur destination, ils peuvent être éclatés avec des ondes ultrasonores.

Maintenant, pour voir comment ils travaillent pour traiter une maladie spécifique, Polak collabore avec Elena Batrakova, Ph.D., à l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. Batrakova a travaillé avec des souris de développer de nouveaux traitements pour l'inflammation du cerveau, une caractéristique de maladies telles que la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Ils veulent voir si elles peuvent utiliser les sacs à dos pour transporter une enzyme qui combatte inflammation à travers la barrière hémato-encéphalique.

(July 15, 2012) — Cancers are notorious for secreting chemicals that confuse the immune system and thwarting biological defenses.

Les cancers sont réputés pour secréter des produits chimiques qui mêlent le système immunitaire et déjouant les défenses biologiques.

To counter that effect, some cancer treatments try to neutralize the cancer's chemical arsenal and boost a patient's immune response--though attempts to do both at the same time are rarely successful.

Pour contrer cet effet, quelques traitements du cancer essaie de neutraliser l'arsenal des traitements chimiques et booster le système immunitaire des patients même si les tentatives de faire les deux en même temps sont rarement couronnés de succès.

Now, researchers have developed a novel system to simultaneously deliver a sustained dose of both an immune-system booster and a chemical to counter the cancer's secretions, resulting in a powerful therapy that, in mice, delayed tumor growth, sent tumors into remission and dramatically increased survival rates.

Maintenant les chercheurs ont développé un nouveau système pour livrer simultanément une dose continue de deux médicaments un booster de système immunitaire et un produit chimique pour contrer les sécrétions du cancer ce qui résulte en une puissante thérapie qui, chez les souris, retarde la croissance des tumeurs, mettent les tumeurs en rémission et accroit dramatiquement le taux de survie.

The researchers, all from Yale University, report their findings in the July 15, 2012, issue of Nature Materials.

Les chercheurs tous de l'université de Yale rapportent leur découverte le 15 juillet 2012.

The new immunotherapy incorporates well-studied drugs, but delivers them using nanolipogels (NLGs), a new drug transport technology the researchers designed. The NLGs are nanoscale, hollow, biodegradable spheres, each one capable of accommodating large quantities of chemically diverse molecules.

Les nouvelles immunothérapies incorporent des médicaments bien connus mais les moyens de les acheminer sont une nouvelle technologie appelée "nanolipogels", Les nanolipogels sont à l'échelle nano, des spères vides biodégradables, chacune étant capable de transporter beaucoup de molécules diverses.

The spheres appear to accumulate in the leaky vasculature, or blood vessels, of tumors, releasing their cargo in a controlled, sustained fashion as the spherule walls and scaffolding break down in the bloodstream.

Les spères s'accumulent dans les veines faibles des tumeurs relâchant leur cargaison d'une façon contrôlée et continue mais les murs et accumulation de petites spères se brise par le courant sanguin.

For the recent experiments, the NLGs contained two components: an inhibitor drug that counters a particularly potent cancer defense called transforming growth factor-β (TGF-β), and interleukin-2 (IL-2), a protein that rallies immune systems to respond to localized threats.

Dans les expériences récentes, les NGLs ont deux composantes : un médicament inhibiteur qui va à l'encontre d'une défense puissante du cancer appelée TGF-ß et l'interleukine-2, une protéine qui rallie le système immunitaire pour répondre à des menaces localisées.

"You can think of the tumor and its microenvironment as a castle and a moat," says Tarek Fahmy, the Yale University engineering professor and NSF CAREER grantee who led the research. "The 'castles' are cancerous tumors, which have evolved a highly intelligent structure--the tumor cells and vasculature. The 'moat' is the cancer's defense system, which includes TGF-β. Our strategy is to 'dry-up' that moat by neutralizing the TGF-β. We do that using the inhibitor that is released from the nanolipogels. The inhibitor effectively stops the tumor's ability to stunt an immune response."

Vous pouvez penser à la tumeur et à son micro-environnement comme à un château et à son fossé Le château c'est la tumeur qui a évolué en une structure hautement intelligente - les tumeurs et les veines qui les approvisionnent. Le fossé c'est le système de défense du cancer, ce qui inclut le TGF-ß. Notre stratégie est d'assécher le fossé en neutralisant le tgf-ß. Nous faisons cela en utilisant un inhibiteur relâché par les nanolipogels. L'inhibiteur arrête efficacement la capacité de la tumeur d'arrêter ka réponse immunitaire.

At the same time, the researchers boost the immune response in the region surrounding the tumor by delivering IL-2--a cytokine, which is a protein that tells protective cells that there is a problem--in the same drug delivery vehicle. "The cytokine can be thought of as a way to get reinforcements to cross the dry moat into the castle and signal for more forces to come in," adds Fahmy. In this case, the reinforcements are T-cells, the body's anti-invader 'army.' By accomplishing both treatment goals at once, the body has a greater chance to defeat the cancer.

En même temps, les chercheurs boost la réponse immunitaire dans la région en entourant la tumeur d'interleukin-2, une cytokine, ce qui est une protéine qui dit aux cellules protectrices qu'il y a un problème -et ce dans le même véhicule de médicament. La cytokine peut être vu comme un moyen pour traverser le fossé en l'asséchant et arriver dans le château en demandant des renforts. Dans ce cas, les renforts sont des cellules T, l'armée anti-invasion du corps. En faisant les deux traitements en même temps, le corps a une plus grande chance de se défendre du cancer.

The current study targeted both primary melanomas and melanomas that have spread to the lung, demonstrating promising results with a cancer that is well-suited to immunotherapy and for which radiation, chemotherapy and surgery tend to prove unsuccessful, particularly when metastatic. The researchers did not evaluate primary lung cancers in this study.


L'étude a ciblé deux mélanomes, des primaires et des mélanomes qui se sont répandus aux poumons, démontrant des résultats prometteurs avec un cancer qui est bien adapté à l'immunothérapie et pour lesquels le rayonnement, la chimiothérapie et la chirurgie ont tendance à se révéler infructueux, en particulier lorsque métastatiques. Les chercheurs n'ont pas évalué les cancers du poumon primaires dans cette étude.

"We chose melanoma because it is the 'poster child' solid tumor for immunotherapy," says co-author Stephen Wrzesinski, now a medical oncologist and scientist at St. Peter's Cancer Center in Albany, N.Y. "One problem with current metastatic melanoma immunotherapies is the difficulty managing autoimmune toxicities when the treatment agents are administered throughout the body. The novel nanolipogel delivery system we used to administer IL-2 and an immune modulator for blocking the cytokine TGF-β will hopefully bypass systemic toxicities while providing support to enable the body to fight off the tumor at the tumor bed itself."

«Nous avons choisi le mélanome, car il est la tumeur solide « tête d'affiche » pour l'immunothérapie," dit le co-auteur Stephen Wrzesinski, "Un problème avec les immunothérapies actuelles pour le mélanome métastatique est la difficulté à gérer les toxicités auto-immunes quand le traitement est administré dans tout le corps. Nous avons utilisé le nouveau système de livraison pour administrer il-2 et un modulateur de cellules immunitaire pour bloquer le cytokine tgfß qui pourra dépasser les toxicités et fournir du support pour permettre au corps de combattre le caner à l'emplacement du cancer lui-même.

Simply stated, to attack melanoma with some chance of success, both drugs need to be in place at the same location at the same time, and in a safe dosage. The NLGs appear to be able to accomplish the dual treatment with proper targeting and a sustained release that proved safer for the animals undergoing therapy.

Simplement dit, pour attaquer le mélanome avec quelque chance de succès, les deux médicaments doivent être en place au même endroit au même moment, et dans un dosage sûr. Les NLGs semblent être en mesure d'accomplir le double traitement avec un ciblage approprié et une libération prolongée qui s'est avéré plus sécuritaire pour les animaux soumis à un traitement.

Critical to the treatment's success is the ability to package two completely different kinds of molecules--large, water-soluble proteins like IL-2 and tiny, water-phobic molecules like the TGF-β inhibitor-into a single package.

Critique à la réussite du traitement est la possibilité de regrouper deux types complètement différents de molécules - les grandes protéines solubles dans l'eau comme l'IL-2 et des molécules phobiques de l'eau comme l'inhibiteur de TGF-en-β.

While many NLGs are injected into a patient during treatment, each one is a sophisticated system composed of simple-to-manufacture, yet highly functional, parts. The outer shell of each NLG is made from an FDA-approved, biodegradable, synthetic lipid that the researchers selected because it is safe, degrades in a controlled manner, is sturdy enough to encapsulate a drug-scaffolding complex, and is easy to form into a spherical shell.

Plusieurs NGLs sont injectés à un patient durant un traitement mais chacune de de ces NGLs est un système sophistiqué facile à manifacturer et hautement fonctionnel. LA coque extérieure est faire d'un lipide synthétique biodégradable que les chercheurs ont sélectionné pour sa sécurité. Les NGLs peuvent accepté différentes tailles ou formes de molécules. CE système pourrait se révéler puissant contre une série de cancers et non seulement le mélanome.

Each shell surrounds a matrix made from biocompatible, biodegradable polymers that the engineers had already impregnated with the tiny TGF-β inhibitor molecules. The researchers then soaked those near-complete spheres in a solution containing IL-2, which gets entrapped within the scaffolding, a process called remote loading.

Chaque coquille entoure une matrice à base de polymères biocompatibles et biodégradables que les ingénieurs avaient déjà imprégnées avec les petites molécules inhibitrices de TGF-ß. Les chercheurs ont ensuite tremper ces sphères quasi-complètes dans une solution contenant de l'IL-2, qui se piégé à l'intérieur de la structure, un processus appelé chargement à distance.

The end result is a nanoscale drug delivery vehicle that appears to fit the narrow parameters necessary for successful treatment. Each NLG is small enough to travel through the bloodstream, yet large enough to get entrapped in leaky cancer blood vessels.

Le résultat final est un véhicule de livraison de médication à échelle nanométrique qui semble correspondre à des paramètres étroits et nécessaires pour la réussite du traitement. Chaque NLG est assez petit pour voyager à travers la circulation sanguine, mais suffisamment grande pour se piégé dans les vaisseaux sanguins qui alimentent le cancer.

Paris, 25 janvier 2012
Nano-médecine : des vésicules polymères emboîtées les unes dans les autres miment la structure cellulaire
En nano-médecine, les principaux enjeux sont de maîtriser la synthèse de vecteurs extrêmement petits contenant un ou plusieurs principes actifs, et de les libérer au moment voulu, à l'endroit souhaité, sous une forme et à une dose contrôlées. Des chercheurs du Laboratoire de chimie des polymères organiques (CNRS / Université Bordeaux 1 / Institut polytechnique de Bordeaux) viennent de parvenir à encapsuler des nano-vésicules dans une vésicule un peu plus grande. De telles structures emboîtées miment l'organisation en compartiments d'une cellule. La reproduire est une première étape majeure avant de pouvoir y déclencher des réactions de façon contrôlée. Ces travaux ouvrent d'ores et déjà des perspectives inédites en termes d'encapsulation multiple, de réacteurs compartimentés et de vecteurs administrés par de nouvelles voies de délivrance (absorption orale par exemple). Ces résultats font l'objet d'une publication le 27 janvier 2012 dans Angewandte Chemie International Edition.

Les principaux nano-vecteurs de médicaments étudiés à ce jour sont des vésicules lipidiques ou « liposomes ». Leurs analogues à base de polymères ou « polymersomes » ont été découverts il y a une dizaine d'années. Ils présentent plusieurs avantages : plus stables et plus imperméables que les liposomes, ils s'avèrent plus facilement « fonctionnalisables et modulables » (il est possible par exemple de synthétiser un polymère thermosensible ou bien capable de reconnaître certaines cellules, notamment tumorales). L'équipe coordonnée par Sébastien Lecommandoux conçoit depuis 10 ans des polymersomes « intelligents » à base de polypeptides dont les propriétés et structures sont analogues à celles des virus.

Pour aller plus loin dans le mimétisme et l'inspiration biologique, une étape devait être franchie : encapsuler ces polymersomes les uns dans les autres. Ce cloisonnement permet de mimer la structure d'une cellule, elle-même constituée de compartiments (des petites organelles1 internes, sièges de milliers d'interactions et de réactions quotidiennes) et d'un cytoplasme viscoélastique, lui conférant entre autres une certaine stabilité mécanique. Mais, former de manière contrôlée des polymersomes emboités les uns dans les autres s'avère complexe.

Les chercheurs sont parvenus à cette prouesse en utilisant une méthode d'émulsion/centrifugation originale, simple d'utilisation, peu coûteuse en temps et en produits, et surtout très efficace. Par imagerie, ils ont ensuite mis en évidence, à l'aide de marqueurs fluorescents, la formation d'une structure « emboîtée » de polymersomes dans un autre. Maîtriser cette compartimentation permet désormais d'envisager l'encapsulation de multiples composés (dans les multiples polymersomes internes) au sein d'un même vecteur. C'est ce qu'ont démontré les chercheurs dans un second temps : ils ont encapsulé deux populations de polymersomes internes différents dans un polymersome unique plus grand. Au vu de leurs résultats, il est envisageable d'incorporer un nombre de vésicules distinctes beaucoup plus important. Cette capacité s'avère très intéressante pour la vectorisation combinatoire, en oncologie par exemple, où la faculté de pouvoir délivrer des composés actifs (parfois incompatibles) au sein d'un même vecteur est recherchée.

Ces structures originales pourraient par ailleurs être utilisées en tant que réacteurs compartimentés, en catalyse ou dans le domaine biomédical. Les chercheurs sont parvenus à encapsuler trois molécules fluorescentes différentes2 (utilisées comme « molécules modèles » de principes actifs) dans les trois compartiments différents que recèlent ces structures, à savoir la membrane du polymersome externe, la cavité aqueuse du polymersome externe et la membrane des polymersomes internes3. On pourrait donc envisager d'encapsuler des réactifs différents dans différents compartiments des polymersomes ou bien de contrôler le déclenchement de réactions différentes, en cascade dans ces polymersomes.

Outre une meilleure protection des principes actifs encapsulés, l'autre intérêt de cette « mise en boite » réside dans un meilleur contrôle, une modulation plus fine des propriétés de perméabilité des vésicules. Les chercheurs ont modélisé cela via une expérience de libération in vitro d'un agent anticancéreux, la doxorubicine (DOX), incorporé dans les polymersomes internes. La DOX est effectivement libérée plus vite (environ deux fois) lorsqu'elle est intégrée dans des nanopolymersomes classiques, que lorsque ceux-ci sont eux-mêmes encapsulés dans des polymersomes externes.

A ce jour, les chercheurs sont les premiers à présenter ce type d'encapsulation multiple et contrôlée dans des vésicules compartimentées, en particulier polymères, contenant également un mime du cytosquelette : ainsi, la structure cellulaire complète est reproduite4. Prochaine étape : parvenir à utiliser cette « mise en boîte » pour effectuer des réactions chimiques contrôlées sur des volumes de l'ordre de l'attolitre (10-18 litre) dans un milieu confiné.

Des nanos particules efficaces pour tuer le cancer avec deux produits de chimio

Des études à l'université de Pennsylvania démontre que des nanos particules contenant deux puissants produits pour combattre le cancer sont efficaces pour tuer les cellules cancéreuses du sein. Les propriétés uniques de ces nanos particules en formes d'enveloppe vides, connues sous le nom de polymersomes, leur permet de délivrer deux médicaments distincts, les médicaments pour le cancer taxol et doxorubicine, directements aux tumeurs implantés dans la souris. Cette découverte présentée sur le web dans le journal Pharmaceutique illustre le large potentiel clinique des polymersomes.