Grande étude sur le cancer du sein, nouvelles cibles et nouveaux médicaments.

The largest analysis of breast cancer cell function to date suggests dozens of new uses for existing drugs, new targets for drug discovery, and new drug combinations.

The authors say the study results, published online January 14 in the journal Cell, will be seized on by labs worldwide to identify new drug candidates in other kinds of cancer, as well to pinpoint mechanisms by which cancer cells resist treatment.

Led by researchers from the NYU Langone Medical Center, its Laura and Isaac Perlmutter Cancer Center, and the Princess Margaret Cancer Centre in Toronto, the team reached its conclusions by combining genetic analyses of more breast cancer cell types than studied previously, new statistical methods, and comparisons with databases of molecular signatures and the effects of anti-cancer drugs.

"This study represents the largest survey yet of how the genetic changes in breast cancer cells interfere with pathways critical to their growth and survival, pathways that might be targeted by combinations of new or existing drugs" says lead study author Benjamin Neel, MD, PhD.

"Our new statistical approach represents an improvement on earlier methods that were unable to link the webs of genetic changes in cancer cells to the complex functions on which they most depend," says Neel, director of the Perlmutter Cancer Center.

Unlike earlier algorithms, the new statistical model was able to identify several previously known genes that are essential for specific breast cancer subtypes (e.g., HER2, estrogen receptor/ER, HER3).

Better detection and therapy have led to greater than 85 percent 5-year survival in breast cancer, yet half of those affected still die from their disease. Limits on treatment success so far reflect a lack of understanding of the complex networks of molecular changes that enable most cancers to persist in the face of treatments that address any single disease mechanism.

Newfound Patterns to Drive Future Treatment

For many years, labs worldwide have conducted large-scale genomic studies seeking to identify the many genetic changes that contribute to breast cancer. While such studies have yielded information on which genetic changes are found in different types and subtypes of cancer, they have been less successful in determining which of these changes are critical to cancer cell proliferation and survival, or how these changes might be exploited by therapies.

To complement genomic studies, many labs in recent years had turned to shRNA "dropout screens," which shut down each gene in a cancer cell one by one to see which are most important to its survival. Most past studies, however, did not examine enough cell lines to capture the landscape of diverse changes seen across breast cancer as a whole.

The current study performed shRNA screens on 77 breast cancer cell lines, a large enough sample to represent the many sub-types of this disease. The research team then applied their newly designed statistical technique, the si/shRNA Mixed-Effect Model (siMEM), to score the results of the cell-line genetic knockdown studies, identifying candidate genes most vital to cancer growth. They also compared the results against information in large databases on cancer genetics, protein interactions and genetic changes seen in cancer cells when drugs are effective or not.

The combined methods created newfound signals in the data more closely tied to impact on cancer cell traits and did a better job screening out false positives. The study identified a number of candidate genes previously unknown to play a role in breast cancer cell survival. In addition, the team found clusters of genes that were required in cells that were either sensitive or resistant to 90 anti-cancer drugs.

Among the new and potential "druggable" targets identified for triple negative breast cancer, the most deadly form of the disease, were signaling proteins linked by past studies to brain tumors (EFNB3 and EPHA4), proteins that regulate cell growth pathways (MAP2K4, MAPK13), and a protein known to drive inflammation (interleukin 32).

The data also suggested for additional study dozens of new, potential drug combinations for the treatment of breast cancer subtypes, including RAF/MEK and CDK4 inhibitors, EGFR inhibitors and BET-inhibitors with epirubicin and vinorelbine, and PLK1 inhibitors with AKT inhibitors.

While the new method suggests pathways for further study in every breast cancer subtype, the authors chose one for additional analysis to show the potential of the work to guide the field. Further experiments validated BRD4 as a gene essential to the survival of most luminal/HER2+ cancer cells, as well as a subset of triple negative breast cancer cells.

BRD4 is a member of the BET (bromodomain and extra terminal domain) family, which helps regulate many genes important for cell growth, and the target of a drug class called BET inhibitors, currently in clinical trials for leukemia. The study results suggest that BET inhibitors might also be useful for some types of breast cancer, that resistance to these drugs may be influenced by mutations in gene for the enzyme phosphatidylinositol 3-kinase, and that this resistance might be countered by combining BET inhibitors with the drug everolimus.

"Very few patients today get a whole genome sequence analysis done on their cancer cells, and the few that do typically receive little medical benefit from the results," says Neel. "The ultimate goal of researchers worldwide is to finally understand each cancer cell's wiring diagram well enough to clarify both the molecular targets against which therapeutics should be developed and the patient groups most likely to respond to any treatment."

Along with Neel, the study was led by Richard Marcotte, Azin Sayad, Maliha Haider, and Carl Virtanen of the Princess Margaret Cancer Centre. Also making important contributions were Kevin Brown, Gary Bader, and Jason Moffat of the University of Toronto; Felix Sanchez-Garcia and Dana Pe'er of Columbia University; Jüri Reimand of the Ontario Institute for Cancer Research, James Bradner of the Department of Medical Oncology at Dana-Farber Cancer Institute and Gordon B. Mills of MD Anderson Cancer Center.

This work was supported by National Institutes of Health grants R37 CA49132, P41 GM103504, R01 GM070743, U41 HG006623, and PO1 CA099031, a Komen SAC and Promise grant and the M.D. Anderson CCSG functional proteomics core. The work was also supported by the Canadian Foundation for Innovation, The Princess Margaret Cancer Foundation and the Canadian Breast Cancer Foundation.


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La plus grande analyse de la fonction des cellules de cancer du sein à ce jour suggère des dizaines de nouvelles utilisations pour des médicaments existants, de nouvelles cibles pour la découverte de médicaments, et de nouvelles combinaisons de médicaments.

Les auteurs disent que les résultats de l'étude, publiés en ligne le 14 Janvier dans la revue Cell, seront saisis par les laboratoires dans le monde entier pour identifier de nouveaux candidats-médicaments dans d'autres types de cancer, aussi pour identifier les mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses résistent au traitement.

Menée par des chercheurs du Centre de NYU Langone Medical le centre sur le cancer de Laura et Isaac Perlmutter et le Centre du Cancer Princess Margaret à Toronto, l'équipe est parvenue à ses conclusions en combinant l'analyse génétique de types cellulaires de cancer du sein étudiés précédemment, de nouvelles méthodes statistiques, et des comparaisons avec les bases de données de signatures moléculaires et les effets des médicaments anti-cancéreux.

«Cette étude représente encore de la façon dont les changements génétiques dans les cellules cancéreuses mammaires interfèrent avec les voies critiques pour leur croissance et leur survie, les voies qui pourraient être ciblés par des combinaisons de médicaments nouveaux ou existants la plus grande enquête" explique l'auteur principal de l'étude Benjamin Neel, MD, Ph.D. .

«Notre nouvelle approche statistique représente une amélioration sur les méthodes antérieures qui ont été incapables de relier les nappes de changements génétiques dans les cellules cancéreuses aux fonctions complexes sur lesquels ils dépendent», dit Neel, directeur du Centre du cancer Perlmutter.

Contrairement aux algorithmes précédents, le nouveau modèle statistique a permis d'identifier plusieurs gènes déjà connus qui sont essentielles pour les sous-types de cancer du sein spécifiques (par exemple, HER2, récepteur des oestrogènes / ER, HER3).

Une meilleure détection et le traitement ont conduit à plus de 85 pour cent survie à 5 ans dans le cancer du , mais la moitié de celles qui sont affectés meurent encore de leur maladie. Les limites sur la réussite du traitement reflètent jusqu'ici un manque de compréhension des réseaux complexes de changements moléculaires qui permettent à la plupart des cancers de persister mnalgré les traitements qui répondent à tout mécanisme unique de la maladie.

Pendant de nombreuses années, les laboratoires dans le monde ont mené des études génomiques à grande échelle visant à identifier les nombreux changements génétiques qui contribuent au cancer du sein. Bien que ces études ont donné des informations sur les gènes sur lesquelles des modifications se trouvent dans les différents types et sous-types de cancer, ils ont eu moins de succès pour déterminer lesquelles de ces modifications sont critiques pour la prolifération des cellules cancéreuses et la survie, ou comment ces changements pourraient être exploitées par des thérapies.

Pour compléter les études génomiques, de nombreux laboratoires au cours des dernières années étaient tournés vers des tests de shRNA , qui arrête chaque gène dans une cellule cancéreuse, un par un pour voir quels sont les plus importants pour a survie. La plupart des études antérieures, cependant, n'ont pas examiner les lignées de cellules suffisantes pour capturer le paysage des changements de divers observés dans le cancer du sein dans son ensemble.

La présente étude a effectuée tests de shRNA sur des lignées cellulaires de 77 cancers du sein, un échantillon suffisamment grand pour représenter les nombreux sous-types de cette maladie. L'équipe de recherche a ensuite appliqué leur technique statistique nouvellement conçu, le SI / shRNA (SIMEM), pour marquer les résultats des études de knockdown génétique de lignées cellulaires, l'identification des gènes les plus vitaux pour la croissance du cancer de candidats. Ils ont également comparé les résultats aux informations dans les grandes bases de données sur la génétique du cancer, les interactions entre protéines et des modifications génétiques observées dans les cellules cancéreuses lorsque les médicaments sont efficaces ou non.

Les méthodes combinées a montré des signaux retrouvés dans les données plus étroitement liés à l'impact sur les traits de cellules de cancer et fait un meilleur travail de dépistage des faux positifs. L'étude a identifié un certain nombre de gènes précédemment inconnus pour jouer un rôle dans la survie des cellules de cancer du sein candidats. En outre, l'équipe a constaté des amas de gènes qui ont été nécessaires dans les cellules qui étaient soit sensibles ou résistantes aux 90 médicaments anti-cancéreux.

Parmi les nouveaux et potentiels cibles "druggable» identifiés pour le cancer du sein triple négatif, la forme la plus mortelle de la maladie, étaient des protéines liées par des études passées à des tumeurs cérébrales ( EFNB3 et EphA4), des protéines qui régulent les voies de la croissance cellulaire (MAP2K4, MAPK13 ), et une protéine connue pour entraîner une inflammation (interleukine 32).

Les données suggèrent également pour des dizaines d'études supplémentaires de nouvelles combinaisons de médicaments potentiels pour le traitement des sous-types de cancer du sein, y compris RAF / MEK et les inhibiteurs CDK4, les inhibiteurs de l'EGFR et les
inhibiteurs de Bet avec l'épirubicine et la vinorelbine, et les inhibiteurs PLK1 avec les inhibiteurs de AKT.

Alors que la nouvelle méthode suggère des voies pour une étude plus approfondie dans chaque sous-type de cancer du sein, les auteurs ont choisi un pour une analyse supplémentaire de montrer le potentiel de l'œuvre pour guider le terrain. D'autres expériences ont validées Brd4 comme un gène essentiel à la survie de la plupart des cellules cancéreuses luminales / HER2 + , ainsi qu'un sous-ensemble de cellules négatives triple du cancer du sein.

Brd4 est un membre de la famille BET (bromodomain et le domaine de la borne supplémentaire), qui aide à réguler de nombreux gènes importants pour la croissance cellulaire et la cible d'une classe de médicaments appelée des inhibiteurs de BET, actuellement en essais cliniques pour la leucémie. Les résultats de l'étude suggèrent que les inhibiteurs BET peuvent également être utile pour certains types de cancer du sein, que la résistance à ces médicaments peut être influencée par des mutations dans le gène de l'enzyme phosphatidylinositol 3-kinase, et que cette résistance peut être contré par la combinaison des inhibiteurs de BET avec le médicamnet évérolimus.

"Très peu de patients reçoivent aujourd'hui toute une analyse de la séquence du génome fait sur leurs cellules cancéreuses, et les rares qui le font généralement tirent peu de bénéfice médical à partir des résultats», dit-Neel. "Le but ultime des chercheurs dans le monde entier est enfin comprendre le schéma assez bien pour clarifier à la fois les cibles moléculaires contre laquelle les thérapeutiques devraient être développées et les groupes les plus susceptibles de répondre à tout traitement des patients de chaque cellule du cancer."

Avec Neel, l'étude a été dirigée par Richard Marcotte, Azin Sayad, Maliha Haider, et Carl Virtanen du Centre du cancer Princess Margaret. Aussi apportent d'importantes contributions ont été Kevin Brown, Gary Bader, et Jason Moffat de l'Université de Toronto; Felix Sanchez-Garcia et Dana Pe'er de l'Université Columbia; Jüri Reimand de l'Ontario Institute for Cancer Research, James Bradner du Département d'oncologie médicale à l'Institut du cancer Dana-Farber et Gordon B. Mills du MD Anderson Cancer Center.

Des médecins belges ont pu découvrir le gène (RANKL) qui rend le cancer du particulièrement agressif chez les femmes de moins de 45 ans. Ils travaillent désormais à des traitements adaptés, écrit Het Nieuwsblad op Zondag.

Le docteur Hatem Azim, chercheur et oncologue à l'institut Jules Bordet à Bruxelles, a étudié avec ses collègues les dossiers de près de 3500 patientes atteintes d'un cancer du sein. Selon leurs observations, le cancer du sein chez les femmes de moins de 45 ans est spécial, car la maladie chez elle est liée à des tumeurs agressives. Ces jeunes patientes courent également plus de risques de rechute.

On trouve le gène RANKL en grande quantité chez les jeunes femmes souffrant d'un cancer du sein. Les scientifiques estiment donc que ce gène joue un grand rôle dans la prolifération du cancer. "Si nous rassemblons toutes nos informations, il semble intéressant d'adapter le traitement des jeunes patientes et de s'attaquer spécifiquement à ce gène", souligne-t-il.

Le docteur Azim prévoit une étude clinique où les jeunes patientes recevraient, une semaine avant leur opération, deux injections destinées à neutraliser ce gène. L'objectif est de regarder quel effet cela aurait sur la tumeur et les métastases. Les études devraient commencer cette année dans trois centres belges.

"Cela peut mener à une meilleure thérapie, plus personnelle, pour ces jeunes femmes", conclut le chercheur.

Des chercheurs ont identifié le rôle joué dans le développement du cancer du sein, sous des formes agressives, du gène Tip60, selon des travaux paraissant dans la revue scientifique britannique Nature datée de jeudi.

Il s'agit d'un gène suppresseur de tumeur, c'est-à-dire normalement chargé de contrôler la prolifération des cellules et de protéger leur ADN, afin d'éviter l'apparition de tumeurs.

Son activité est significativement réduite dans les cancers du sein par rapport aux cellules de seins normaux, selon l'étude de tissus provenant de biopsies réalisées par une équipe de l'Institut de recherche sur le cancer de Londres.

En collaboration avec une équipe italienne notamment, ils ont découvert que des «déficiences de gène semblent apparaître à un stade précoce de développement du cancer du sein et sont associées à des cancers agressifs actuellement difficiles à traiter», précise le centre de recherche britannique (Breakthrough Breast Cancer Research Center) dans un communiqué.

Lorsque l'activité du gène Tip60 est réduite, il en résulte une croissance cellulaire non contrôlée, ce qui permet au cancer de se développer. Il suffit d'une seule copie déficiente du gène Tip60 pour entraîner cette réduction d'activité dans la cellule.

«Lorsque nous naissons, nous héritons de deux copies de chaque gène, l'une transmise par notre mère, l'autre par notre père. Habituellement pour les gènes suppresseurs de tumeur, il faut que les deux copies soient déficientes pour que ces gènes perdent leur fonction, mais nous avons démontré que le gène Tip60 cesse de fonctionner si une seule copie est altérée», explique le Dr Nelofer Syed dans le communiqué du centre de recherche britannique.

Un nouveau gène lié à une plus grande prévalence du cancer du

Agence France-Presse

Washington


La mutation d'un gène combinée avec un autre gène mutant déjà connu pour prédisposer au cancer du sein, a doublé les risques de la maladie dans un groupe de femmes en Islande, selon une étude publiée lundi aux États-Unis.

Bien que ces chercheurs islandais ne puissent pas encore dire si cette découverte s'applique au reste de la population féminine mondiale, ils pensent que ce gène dit BARD1 pourrait aider à comprendre le mécanisme génétique du cancer du sein, la forme la plus répandue de tumeur cancéreuse chez les femmes.

La médecine avait découvert il y a une dizaine d'années que les gènes BRCA1 et BRCA2 sont liés à des formes héréditaires de cancer du

Les femmes ayant l'un ou l'autre de ces gènes défectueux ont jusqu'à sept fois plus de risques de développer ce cancer comparativement à celles n'en ayant aucun.