Une nouvelle méthode pour arrêter le flot sanguin vers la tumeur.

A new study led by scientists at The Scripps Research Institute (TSRI) suggests there may be a way to limit tumor growth by targeting immune system cells called macrophages.

The research reveals that macrophages can "drill" through tumors to create new vessel-like structures for delivering oxygen and nutrients as tumors grow.

"This may represent a whole new therapeutic target for treating tumors," said TSRI Professor Martin Friedlander, senior author of the new study, which was published November 11 in the journal Scientific Reports.

A Different Kind of Vessel

Blood vessels are normally built by endothelial cells. In cancer, tumor cells can induce endothelial cells to build new vessels to bring in blood rich with oxygen and nutrients, a process called angiogenesis.

Recent research has revealed that not all vessels are lined by endothelial cells. In cancer, vessel-like structures can be created by a non-endothelial cell type. This phenomenon, called "vascular mimicry," has been observed in several types of solid tumors, including glioblastoma, breast cancer and melanoma, and has been attributed to a sub-population of cells within the tumor called cancer stem cells.

Yet the scientists in this study found that macrophages can form vascular mimicry channels in tumors, as well as in other low-oxygen environments. Although macrophages are key cells of the immune system that recognize and attack foreign invaders and cancer cells, macrophages can be re-programmed within the tumor environment to promote tumor growth.

The scientists in the new study presented a new and unrecognized structural role for macrophages in the formation of a vascular mimicry network connected to the systemic circulation.

"These conduits have an architecture distinct from that of traditional blood vessels," said Faith H. Barnett, a cancer researcher and neurosurgeon at Scripps Clinic who served as co-first author of the study with Mauricio Rosenfeld.

Using an intravenously injected dye to delineate the established vasculature as well as the newly formed vascular mimicry conduits, the researchers found that macrophages quickly migrate to oxygen-deprived environments and form these vessel-like channels. Experiments spearheaded by Barnett and Rosenfeld showed that these tubular structures are lined with cells that express macrophage cell surface markers.

"Macrophages are capable of forming a three-dimensional network," said Rosenfeld.

These vessel-like channels appeared too small to carry red blood cells, but the researchers believe that the low oxygen concentrations within tumors drive macrophages to form this network of channels to transport dissolved oxygen and glucose.

A Possible Cancer Target

The findings could explain why current drugs to slow angiogenesis do not slow tumor growth in some patients. Friedlander said future cancer therapies could starve tumors by combining current vessel-targeting drugs with drugs to influence macrophage activity.

"There may be an opportunity to intervene therapeutically," Friedlander said.

In addition to providing a new approach to cancer, Friedlander added that future studies could focus on better understanding how macrophages influence retinal angiogenesis and blood flow in the eye -- a key concern for people with diseases like age-related wet macular degeneration, where leaky vessels can cause vision loss.

The researchers added that this study would not have been possible without TSRI's core facilities scientists, who aided with electron microscopy, confocal imaging, in vivo mouse efforts and quantitative analysis.

In addition to Friedlander, Barnett and Rosenfeld, authors of the study, "Macrophages form functional vascular mimicry channels in vivo," were Malcolm Wood, William Kiosses, Yoshihiko Usui, Valentina Marchetti and Edith Aguilar, all of TSRI at the time of the study.

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Une nouvelle étude menée par des scientifiques de l'Institut de recherche Scripps (TSRI) suggère qu'il peut y avoir un moyen de limiter la croissance tumorale en ciblant les cellules du système immunitaire appelées macrophages.

La recherche révèle que les macrophages peuvent «forer» à travers les tumeurs pour créer de nouvelles structures semblables à des vaisseaux pour fournir de l'oxygène et des nutriments pour que les tumeurs se développent.

«Cela peut représenter une toute nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des tumeurs», a déclaré Martin Friedlander, auteur principal de la nouvelle étude, qui a été publié le 11 novembre dans la revue Scientific Reports.

Un autre type de vaisseaux

Les vaisseaux sanguins sont normalement construits par les cellules endothéliales. Dans le cancer, les cellules tumorales peuvent induire des cellules endothéliales à construire de nouveaux vaisseaux pour apporter dans le sang riche en oxygène et en nutriments, un processus appelé angiogenèse.

Des recherches récentes ont révélé que tous les vaisseaux ne sont pas revêtus de cellules endothéliales. Dans le cancer, des structures semblables à des vaisseaux peuvent être créées par un type de cellule non endothéliale. Ce phénomène, appelé «mimétisme vasculaire», a été observé dans plusieurs types de tumeurs solides, dont le glioblastome, le cancer du sein et le mélanome, et a été attribué à une sous-population de cellules de la tumeur appelée cellules souches cancéreuses.

Pourtant, les chercheurs de cette étude ont constaté que les macrophages peuvent former des canaux de mimétisme vasculaire dans les tumeurs, ainsi que dans d'autres environnements à faible teneur en oxygène. Bien que les macrophages soient des cellules clés du système immunitaire qui reconnaissent et attaquent les envahisseurs étrangers et les cellules cancéreuses, les macrophages peuvent être reprogrammés dans l'environnement tumoral pour favoriser la croissance tumorale.

Les scientifiques de la nouvelle étude ont présenté un rôle structurel nouveau et non reconnu pour les macrophages dans la formation d'un réseau de mimétisme vasculaire lié à la circulation systémique.

«Ces conduits ont une architecture distincte de celle des vaisseaux sanguins traditionnels», a déclaré Faith H. Barnett, chercheur et neurochirurgien du cancer à la Clinique Scripps qui a été co-premier auteur de l'étude avec Mauricio Rosenfeld.

En utilisant un colorant injecté par voie intraveineuse pour délimiter le système vasculaire établi ainsi que les conduits de mimétisme vasculaire nouvellement formés, les chercheurs ont constaté que les macrophages migrent rapidement vers des environnements privés d'oxygène et forment ces canaux semblables à des vaisseaux. Les expériences menées par Barnett et Rosenfeld ont montré que ces structures tubulaires sont bordées de cellules qui expriment les marqueurs de surface des cellules des macrophages.

"Les macrophages sont capables de former un réseau tridimensionnel", a déclaré Rosenfeld.

Ces canaux ressemblant à des vaisseaux semblaient trop petits pour transporter des globules rouges, mais les chercheurs croient que les faibles concentrations d'oxygène dans les tumeurs conduisent les macrophages à former ce réseau de canaux pour transporter l'oxygène dissous et le glucose.

Une cible possible pour le cancer

Les résultats pourraient expliquer pourquoi les médicaments actuels pour ralentir l'angiogenèse ne ralentissent pas la croissance tumorale chez certains patients. Friedlander a déclaré que les futures thérapies contre le cancer pourraient affamer les tumeurs en combinant les médicaments actuels ciblant les vaisseaux et les médicaments pour influer l'activité des macrophages.

"Il peut y avoir une occasion d'intervenir thérapeutiquement", a déclaré Friedlander.

En plus de fournir une nouvelle approche au cancer, Friedlander a ajouté que les études futures pourraient se concentrer sur une meilleure compréhension comment les macrophages influencent l'angiogenèse rétinienne et le flux sanguin dans l'œil - une préoccupation clé pour les personnes atteintes de maladies comme la dégénérescence maculaire humide liée à l'âge qui peuvent causer une perte de vision.

Les chercheurs ont ajouté que cette étude n'aurait pas été possible sans les scientifiques du TSRI, qui ont contribué à la microscopie électronique, à l'imagerie confocale, aux efforts in vivo des souris et à l'analyse quantitative.

Outre Friedlander, Barnett et Rosenfeld, les auteurs de l'étude «Les macrophages forment des canaux fonctionnels de mimétisme vasculaire in vivo» .se sont ajoutés Malcolm Wood, William Kiosses, Yoshihiko Usui, Valentina Marchetti et Edith Aguilar, tous du TSRI au moment de l'étude.

Mar. 4, 2013 — Studied for decades for their essential role in making proteins within cells, several amino acids known as tRNA synthetases were recently found to have an unexpected -- and critical -- additional role in cancer metastasis in a study conducted collaboratively in the labs of Karen Lounsbury, Ph.D., University of Vermont professor of pharmacology, and Christopher Francklyn, Ph.D., UVM professor of biochemistry. The group determined that threonyl tRNA synthetase (TARS) leads a "double life," functioning as a critical factor regulating a pathway used by invasive cancers to induce angiogenesis -- the formation of new blood vessels -- and a new food supply to sustain their growth.

Étudiés depuis des décades pour leur rôle essentiel dans la fabrication de protéines dans les cellules, plusieurs acides aminés connus comme tARN aynthetases ont récemment été découverts comme ayant un rôle important dans les métastases du cancer. Les chercheurs ont déterminé que TARS (threonyl tARN synthetase) a une "double vie" et qu'il régule une chemin cellulaire important pour les cellules cancéreuses pour induire l'agiogenèse d'une tumeur.

The teams' research was published online February 21, 2013 in Nature Scientific Reports.

According to Tamara Williams, Ph.D., first author on the study, a lecturer in nursing and postdoctoral fellow in pharmacology at UVM, cancerous tumors quickly outgrow their local blood supply. When they do, the cancer cells send out signals, TARS is secreted, and the angiogenesis process is initiated.

"In our study, we showed that TARS, once thought to only function in the housekeeping role of protein synthesis within cells, 'moonlights' as a secreted signaling agent in the endothelial cells that line vessels, in response to factors commonly produced by cancer cells," says Williams.

TARS est un agent secret qui travaille pour le cancer dans les cellules endothéliales qui tapissent les vaissaux sanguins en communication avec desfacteurs que produisent les cellules cancéreuses.

The study's in vivo model of angiogenesis was performed using a chick chorioallantoic membrane assay. This experiment utilizes the vascular membrane that surrounds a ten-day-old chicken embryo, which is removed from its shell. Williams and her research teammates placed small pieces of surgical sponges on the surface of the membrane and added compounds, including TARS, to the sponges. The researchers took images of the sponges and surrounding tissues every 24 hours for three days and then analyzed the images to assess the impact of the compounds on local blood vessel development around the sponge. Their test determined whether the compound was angiogenic (creates new blood vessels), had no effect, or was angiostatic (inhibits blood vessel development). Using this assay, the group was able to demonstrate that TARS prompts angiogenesis by increasing the directional movement, or migration, of vessel cells towards the cancer cell signals. The group's research also showed that a potent inhibitor of TARS activity -- called inhibitor BC194 -- blocked its induction of angiogenesis.

Les chercheurs ont pu montrer que TARS initie l'angiogenèse pour augmenter le mouvement directionnel, appelé aussi migration, dans les cellules des vaisseaux sanguins vers le signal du cancer. Ils ont aussi démontrer qu'un puissant inhibiteur de TARS appelé inhibiteur BC194 bloque cette induction.

"The implications of these novel and surprising findings are substantial for the cancer research community and include potential opportunities to develop new, early, and sensitive diagnostics," Williams says.

Les implications de cette recherche contre le cancer incluent des opportunités de développer
de nouveaux, plus précoces et sensibles outils de diagnostics.

"Commercially, compounds that reduce TARS could be used to stop angiogenesis in cancer, compounds that increase TARS could promote angiogenesis, and a laboratory blood test for TARS could serve as a diagnostic for progression in certain cancers," says Kerry Swift, M.S., technology licensing officer in the UVM Office of Technology Commercialization.

Commercialement, des molécules qui réduisent TARS pourraient être utiles pour arrêter l'angiogenèse.

Williams adds that the anti-angiogenic activity of the potent inhibitor of TARS paves the way for new therapeutics to block tumor growth and metastasis by stopping TARS-induced angiogenesis.

Williams ajoute que l'activité anti-angiogénique de l'inhibiteur de TARS pave la voie pour de nouvelles thérapuethiques pour bloquer la croissance de la tumeur en stoppant l'angiogenèse induite par TARS.

"These types of therapeutics could be used in combination with other treatments that target and kill cancer cells as part of a personalized cancer medicine approach to treat patients with greater success," she says.

Ces types de thérapeutiques peuvent être utilisées avec d'autres traitements qui ciblent et tuent les cellules cancéreuses comme partie d'une médecine personnalisées pour traiter les patients avec plus de succès.

On April 22, 2013, Francklyn will present a poster session on this research, titled "Mode of Action of Bioactive Natural Products," at the annual American Society for Biochemistry and Molecular Biology meeting in Boston, Mass. Lounsbury will present the project at the American Association for Cancer Research meeting, which takes place April 6 to 10, 2013 in Washington, D.C.

Traditionnellement, les médecins ont recours à des obturateurs solides ou à des gels, délivrés à l’aide de cathéters, pour effectuer des embolisations et bloquer l’arrivée du sang dans la zone d’une tumeur. Le risque de ces techniques actuelles tient à la difficulté de ne pas toucher les tissus situés au voisinage.

Joseph Bull et Brian Fowlkes, de l’université du Michigan, mettent actuellement au point une méthode novatrice consistant à utiliser des bulles de gaz pour obturer les artères. Son avantage : elle permet de contrôler avec précision le lieu du blocage et d’éviter d’étouffer les tissus voisins.

La mise en place des bulles dans le corps se fait en deux étapes. Dans un premier temps on injecte par intraveineuse des capsules enfermant des gouttes de perfluorocarbone liquide. Les chercheurs suivent le trajet des capsules puis, une fois ces dernières arrivées sur leur lieu de destination, ils les soumettent à une "vaporisation acoustique", un ultrason de forte intensité qui agit comme une aiguille faisant exploser un ballon empli d'eau. Le perfluorocarbone s’étend alors en une bulle de gaz qui atteint 125 fois son volume initial.

La bulle ne demeure pas sphérique mais adopte une forme étirée qui se loge dans le vaisseau. « Deux ou trois doses de bulles permettent de bloquer la plupart du flux sanguin », explique Joseph Bull.

Selon les chercheurs, cette technique pourrait être utilisée dans le traitement des cancers du rein ou des carcinomes hépatocellulaires – la forme la plus commune de cancer du foie, qui font plus d’un million de morts dans le monde chaque année.