Le gène p53 et le gène TP53

(Nov. 13, 2009) — The seeming invincibility of cancerous tumors may be crumbling, thanks to a promising new gene therapy that eliminates the ability of certain cells to repair themselves. Researchers at the Cornell University College of Veterinary Medicine have discovered that inactivation of a DNA repair gene called Hus1 efficiently kills cells lacking p53 -- a gene mutated in the majority of human cancers.

L'apparente invincibilité des tumeurs cancéreuses pourrait commencer à se lézarder grâce à une nouvelle thérapie prometteuse qui élimine la capacité de certaines cellules de se réparer. Les chercheurs ont découvert que l'inaction de gène réparateur appelé HUS1 tue efficacement les cellules qui manquent de p53 qui est un gène muté dans la majorité des cancers humains.

Using a mouse model, senior author Robert Weiss, associate professor of molecular genetics, first author and graduate student Stephanie Yazinski and colleagues explored how cells respond when both genes are inhibited. When they inactivated the Hus1 gene in healthy mammary gland tissues, the researchers report, it caused genome damage and cell death. And when they studied the effects of Hus1 inactivation in p53-deficient cells, which are highly resistant to cell death, they discovered that the ability of Hus1 inactivation to kill cells was even greater.

Utilisant un modèle de souris, Robert Weiss a exploré comment les cellules répondent lorsque les 2 gènes sont inhibés. Quand il a inactivé le gène Hus1 dans des tissus de glandes mamaires, le chercheur a rapporté que cela causait des dommages et la mort de la cellule. Et lorsqu'il a étudié les effets de Hus1 dans les cellules manquant de p53 qui sont habituellement très résistantes à la mort cellulaire, il a découvert la capacité de l'inactivation de Hus1 de tuer encore plus de cellules.

The study is published in the Proceedings of the National Academy of Sciences (Nov. 9).
"Our work contributes to an important new understanding of cancer cells and their weaknesses," Weiss said. "The mutations that allow cancer cells to divide uncontrollably also make the cancer cells more dependent on certain cellular processes. We were able to exploit one such dependency of p53-deficient cells and could efficiently kill these cells by inhibiting Hus1."

"Notre travail contribue à une nouvelle et importante compréhension de la cellule cancéreuse et de sa faiblesse." dit Weiss "Les mutations qui permettent au cancer de se diviser incontrolablement font aussi que les cellules cancéreuses sont dépendantes de certains processus. nous sommes capables d'exploiter une de ces dépendances et nous pourrions tuer les cellules cancéreuses dépendantes de p53 efficacement en onhibant Hus 1.

Weiss and his team have new experiments under way. "We've proven the power of inhibiting both pathways in normal tissue," said Weiss. "Now we want to extend our knowledge to cancerous tissue and determine if the loss of Hus1 will impact the ability of cancers with p53 mutations to take hold and grow."

"Nous voulons savoir maintenant si la perte de Hus 1 affectera la capacité des cancers avec la mutation p53 de tenir bon et de croitre."

Weiss's research was funded by the National Institutes of Health and is now funded through 2013 in part by the American Recovery and Reinvestment Act (ARRA).

(Nov. 10, 2009) — Oncologists have had their hands tied because more than half of all human cancers have mutations that disable a protein called p53. As a critical anti-cancer watchdog, p53 masterminds several cancer-fighting operations within cells. When cells lose p53, tumors grow aggressively and often cannot be treated.
Les oncologistes avaient les mains liées parce que plus de la moitié de tous les cancers humains subissent des mutations qui désactivent la protéine p53. Comme chien de garde du cancer, p53 gère plusieurs opérations qui combattent le cancer. Quand les cellules perdent p53, les tumeurs croissent agressivement et deviennent hors de contrôle.
These tumors might be tough, but they're not invincible, suggests a new study from Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL). The chink in the tumors' armor, according to CSHL Associate Professor Alea Mills, Ph.D., is a protein called TAp63, an older sibling of p53 that's usually intact and not mutated in most cancers.
Ces tumeurs pourraient être résistantes mais ne sont pas invincibles suggèrent une nouvelle étude. La faiblesse dans l'armure de p53 est une protéine appelée TAp63, un protéine assez similaire à p53 qui reste intacte et ne mute pas dans l apolupart des cancers.
Mills and her team have succeeded in shutting off the growth of tumors in which p53 is missing by turning up the production of TAp63 proteins, which make up one class of proteins produced by the p63 gene. TAp63 completely blocked tumor initiation, the team found, by inducing senescence, a state of growth arrest in which tumor cells are still metabolically alive but fail to divide. More importantly, turning up the levels of TAp63 in cells that did not have p53 blocked the progression of established tumors in mice.
Mills a réussi a faire cesser la croissance des tumeurs dans lesquels p53 est manquante avec la production de la protéines TAp63. TAp63 bloque complètement l'initiation des tumeurs en introduisant l'état de sénescence, un état ou les cellules sont encore vivantes mais ou elles ne se divisent plus. Plus important encore, faire monter le niveau de TAp63 dans les cellules qui n'ont plus p53 arrêtent la progression des tumeurs établies chez les souris.
"We were very excited to see that TAp63 shuts down cancer completely independently of p53," says Mills. "This means that we now have a way of attacking cancers that have damaged p53, which are very difficult to treat in the clinic." The study, funded by a Research Scholar Award from the American Cancer Society, appears online ahead of print on November 8th in Nature Cell Biology.
"Nous sommes très excités que TAp63 arrêtent le cancer complètement indépendamment de p53." dit Mills "Cela veut dire que nous avons maintenant un moyen d'attaquer les cancers qui ont le p53 endommagés, ce qui est d'une grande difficulté en clinique."
TAp63 protects from cancer
"p63 is a double-edged sword," says Mills, who discovered it when she was a postdoctoral researcher almost a decade ago. Of the six different proteins that are produced from the p63 gene, three promote activities that could lead to cancer. The remaining three, which are TAp63 versions, do the opposite: prevent cancer by triggering senescence -- a process that shuts down the tumor.
"p63 est cependant une arme à double tranchant. Sur 6 protéines qui sont produites par le gène p63, 3 promeuvent des activités qui peuvent conduire au cancer et 3 font l'inverse et préviennent le cancer en mettant la cellule en état de sénescence.
Using a genetic maneuver called chromosome engineering, the CSHL team has found that TAp63 staves off cancer via senescence. The maneuver enabled them to specifically wipe out the TAp63 proteins while leaving the other p63 proteins intact. When exposed to the cancer-causing protein Ras, normal cells underwent senescence and could not form tumors. But cells without TAp63 failed to undergo senescence and developed into massive tumors.

When p53 and TAp63 were both missing, Ras caused extremely rapid and aggressive tumors. This tumor growth was much more severe than in tumors lacking either TAp63 or p53, suggesting that the two related proteins, working together, pack a stronger anti-cancer punch than either one alone.
A future anti-cancer strategy?
The team found that TAp63 could also substitute for p53 in its ability to halt tumor growth. When TAp63 was turned on in Ras-producing cells that were missing p53, tumors never started. "This suggests that TAp63 overrides cancer-promoting signals and prevents cancer from even forming," explains Mills.
The team went a step further and showed that in addition to blocking the initiation of tumors, TAp63 could also shut down tumors that were already established. With help from Professor Scott Lowe, Ph.D., another researcher at CSHL, Mills' team genetically tricked tumors into producing TAp63 when they were exposed to a compound called doxycycline.
Now being able to turn on TAp63 at will, the team transplanted these cells (which lack p53 and overproduce Ras) into mice and monitored for tumors. Once the tumors formed, a "mouse clinic" was set up: half of the "patients" were treated with doxycycline to induce TAp63 production, whereas the other half received a placebo. Tumor growth continued in the placebo group, with the tumors becoming five times larger within a week. In contrast, the tumors in the mice exposed to doxycycline were abruptly shut down, and the tumors even shrank in size. Mills speculates that the tumor cells disappear because the newly senescent cells might attract the attention of the immune system, which have the ability to destroy them.
Maintenant capable de faire produire le gène TAp63 à volonté, l'équipe de chercheurs a tranplanté ces cellules (avec un manque de p53 et une surprodustion de RAS dans des souris et ont surveillées les tumeurs prosuites. Une fois un groupe de souris spéciales formé, la moitié des "patients" ont été traités avec la doxycycline pour induire la production de TAp63 pendant que l'autre groupe recevait un placebo. La croissance des tumeurs a continué dans le groupe du placebo tandis que chez les souris exposées à la doxycycline, elle a été interrompue et même les tumeurs ont rétrécies. Mills a spéculé que les nouvelles cellules sénecentes ont pu attirer l'attention du système immunitaire qui a la capacité de les détruire
Mills proposes that robustly activating TAp63 might be a viable anti-cancer strategy in the future. Alternatively, finding ways to stabilize the TAp63 that is already being made in cells or blocking pathways that combat TAp63 activities might also work, she speculates.
Mills propose que TAp63 pourrait être une bonne stratégie anti-cancer dans le futur. Trouer des moyens de stabiliser TAp63 déja produite par les cellules pourrait aussi marcher a-t-elle spéculé.

Un traitement génétique expérimental a permis de fortement réduire des cancers du chez des souris de laboratoire, selon une étude publiée lundi aux États-Unis.

Ces résultats encourageants pourraient ouvrir la voix à des thérapies plus efficaces et moins toxiques contre ce type de cancer chez les humains, selon les auteurs de ces travaux parus dans la revue Cancer Research.

Ces chercheurs ont indiqué que l'inoculation de deux gènes anti-cancéreux avaient résulté en une diminution de 75 % du nombre de cellules cancéreuses et de 85 % du volume des tumeurs chez les souris.


«Nous avons observé une régression importante des tumeurs avec des effets secondaires minimum], précise le Dr Jack Roth, professeur de médecine au centre du Cancer Anderson à l'Université du Texas et principal auteur de cette étude.

«La faible toxicité de ce traitement laisse aussi penser que nous pourrions administrer des doses élevées», ajoute-t-il.

Ces deux gènes, acheminés dans la tumeur par des nanoparticules, agissent en synergie pour induire l'auto-destruction des cellules cancéreuses, un processus appelé apoptose, ou suicide cellulaire.

Le premier gène appelé p53 qui conduit des cellules cancéreuses à se détruire est souvent absent ou défectueux dans les cellules cancéreuses.

Le second gène, le FUS1, est un inhibiteur de la tumeur absent de la plupart des cancers chez les humains. Le FUS1 est également dopé par les effets du gène p53.

Les cancérologues de centre Anderson sur le Cancer à Houston testent actuellement le gène FUS1 sur des malades souffrant de la forme la plus fréquente d'un cancer avancé du poumon.

Comme le sugère de nouvelles recherches : Le bien-connu suppresseur de tumeurs p53 semble inhiber l'angiogenèse par régulant à la hausse une enzime de collagène qui contient des fragments anti-angiogénique.

Utilisant des techniques de laboratoires, le docteur Michael R. Green, de l'université du Massachusset et ses collègues ont trouvé que le p53 active le collagène prolyl-hydroxylase, conduisant à un relâchement de fragments de collagène avec des propriétés anti-angiogéniques.

Des tests plus approfondis montrent que les cellules endotheliales furent incapables de proliférer quand les cellules sont conditionnées par p53 ou de l'enzyme de collagène prolyl-4-hydrolase. L'administration de pareilles enzymes chez les souris bloque la croissance tumorale chez la souris.
"Notre résultat révèle un lien entre le tumeur de suppresseur p53 et la synthèse d'un fragment de colalgène antiandrogénique.

Comme tellement de grandes découvertes scientifiques, p53 a été trouvé par accident dans les années 1970. Quand les protéines faites par le gène cultivé en laboratoire qui ont été découvertes dans des expériences faites sur un virus de singe qui causait des tumeurs, la plupart des chercheurs les ont écartés comme contaminants irritants. Toutefois, David Lane, à ce moment compagnon dansla reherche sur le cancer était intrigué. La protéine coquine apparaissait si régulièrement dans ses expériences et il était si sur d'avoir éviter la contamination, qu'il s'est senti obligé de trouver ce que c'était. Sa découverte que la protéine coquine était un joueur clé dans la cellule cancéreuse a fait le couvert de la revue NAture en 1979.


Les articles d'autres chercheurs comme Arnold Levine qui a fait la même découverte d'une protéine active dans les cellules cancéreuse a suivi rapidement. Les scientifiques ont appris beaucoup à propos de p53 qui est essentiel pour orchestrer une cascade d'évênements en réponse au stress cellullaire.



Les conditions comme le bas taux d'oxygène le niveua des nutriments dans les cellules, la surexposition au soleil ou aux radiations, aussi bien que les dommages à l'Adn envoient des signaux qui allument p53. Le p53 active alors une série de gènes sous ses ordre qui arrête la division cellulaire ou induit le suicide de la cellule, un processus appelé apoptose du grec apoptosis qui veut dire décrocher et qui était utilisé po.tiquement pour décrire la tombée des feuilles à l'automne. (il parait que les cellules qui sont dans ce stage ont l'air de feuilles qui tombent à l'automne au microscope)



En 1992, impatient de trouver si ce que les scientifiques avaient découvert dans leurs laboratoires étaient ce qui se passaient réellement en nous, Lane et Peter Hall, un spécialiste du cancer et de la recherche sur le p53, ont concocté une expérience dans un pub de la région de Dundee qui utilisait Hall comme cochon d'inde. Hall mettait son vras sous une lampe solaire pendant 20 minutes et on prenait ensuite un petit tissu de sa peau pour observer l'activité de p53.



"Nous soupconnions que si le gène répondait au stress dans les organismes vivants nous devrions voir une accumulation de p53 dans les cellules dans les cellules de peau soumis à la radiation et c'est exactement ce que l'on vit." dit Hall en roulant ses manches pour montrer les égratigures sur son bras. "nous avons fait des expériences sur moi parce que nous voulions des résultats rapides. Cela aurait pris des mois pour avoir une license pour faire des expériences avec des animaux.Les blessures se sont infectés mais l'expérience a brillament réussi" a-t-il plaisanté.




La session de lampe solaire était suffisante pour amorcer la réaction de p53 mais pas asses longue pour endommager l'ADN et, comme anticipé. Quand le gène est incapable de faire son travail de mettre de l'ordre, les cellules risquent de devenir cancéreuses. Le plus osuvent c'Est parce que le p53 a subi une mutation. Il y a de rares conditions par exemple, ou les gens naissent avec la mutation du gène p53 dans toutes leurs cellules. Les individus affectés par cette maladie sont extrêmement vulnérables au cancer et tendent à développer des tumeurs peut-être même dans la très jeune enfance et souvent plusieurs types de cancer durant leurs vies. ( parmi les gens qui n'ont pas cette maladie la proportion de ceux et celles qui développent plus d'un cancer est très petite.)

Étant hérité plutôt qu'acquis, le syndrome de Li-Fraumeni courrent dans certaines familles, explique Rosalind Eeles, qu iest une spécialiste clinique à l'hopital Royal de Marsden à Londres pour les gens avec ce sybdrome. " Mais parce que les cancers sont si dévastateurs et qu'ils arrivent à un si jeune âge, les familles n'ont pas beaucoup de membres en général.


Toutefois le gène peut être désactiver par d'autres moyens que les mutations ce qui explique ce qui arrive dans environ la moitié de tous les cancers dans lesquels ce suppresseur de tumeurs important est intact. quand le p53 a été vu dans les expériences avec le virus du singe par exemple la protéine a été capturé et estropié par le virus (ce que personne ne réalisait dans ce temps-là) Les chercheurs ont découverts également que dans le cancer du col de l'utérus causé par le virus HPV le p53 est dévoré par le virus ce qui fait que les cellules cancéreuses n'ont plus du tout de suppresseur de tumeurs.



Très récemment, le laboratoire Levine a découvert un mécanisme qui explique pourquoi le p53 ne peut pas prévenir le cancer du sein se développant dans certains cas. Les chercheurs ont trouvés que c'est parce que c'est tellement un gène puissant, capable de tuer ou d'arrêter les cellules, qu'il est tenu sous la garde d'un autre gène nommé mdm2 qui le rend actif ou inactif. "C'est comme un chien policier et un policier" explique un scientifique sur la relation entre mdm2 et p53. "Les policiers décident quand laisser le chien attaquer et quand le tenir en laisse. Si le policier relâche sa grippe, le chien peut causer des domamges" C'est comem cela avec p53 " Mdm2 est ec qui arrêtes p53 de tuer toutes nos cellules et de nous tuer.


Levine et ses collègues ont découverts que chez quelques personnes le mdm2 est plus actif que chez d'autres pour ce qui est de tenir le p53 en laisse. Ainsi le risque ce cancer est plus élevé chez les personnes dont le p53 est controlé plus drastiquement par le mdm2. Ce qui nous a surpris dit Levine a été qu'une varainte de mdm2 a de larges effets chez les femmes pré-ménopausées, qui ont de haut niveaux d'oestrogène". La conclusion qu'on peut en tirer c'est que le "policier" est influencé par les hormones, ce qui amplifie son effet sur le p53.

Avoir une action superactive de mdm2 est aussi une mauvaise nouvelle pour les fumeurs selon Levine. Le tabac est un stress, un carcinogène dans les poumons et fumer peut doubler ou tripler le risque du cancer du poumon.Mais 2 études établissent clairement que si vous avez ce risque génétique et que vous fumez, vous avez 10 fois plus de chance de développer un cancer. Le cancer du poumon est la plus importante cause de décès au Royaume-uni, avec u ne perosnne diagnostiqué au 15 minutes.



Pendant des décennies l'industries du tabac y a vu un argument pour dire que la cause du cancer du poumon était indéterminé et purement circonstanciel et qu'il n'y avait pas de preuves que le tabac causait directementl e cancer. Depuis le début des années 1990, l'agence international de recherche sur le cancer a tenu une base de données sur les mutations de p53. dans le cas du cancer du poumon, le p53 est muté et spécialement dans les endroits du poumon les plus cancéreux. En d'autres mots le gène est l'empreinte de lA'gent qui cause le cancer (le tabac)

bonsoir denis,

Je n'ai lu que la petite partie en Francais ,malheureusement mon Anglais me fait défaut,,
bisous

Une modélisation de l'Adn les molécules de p53 sont bleues.







C'est le gène p53. Ce gène contrôle le cancer et les scientifiques se font la course pour trouver le médicament miracle pour harnacher son pouvoir.
S'ils font ça bien, nous vivront de longues années en santé sans cancer. MAis s'ils font mal leur travail...bien vous ne voulez pas vraiment le savoir sit Sue Armstrong.



En 2002 quelques scientifiques du Texas qui travaillaient sur des souris génétiquement modifiés ont fait une erreur et ont eu une immense surprise. En faisant des recherches sur un gène connu pour être essentiel pour l aprotection du cancer, il sont créé quelques souris sans ce gène (appelé souris null). Ces créatures développaient le cancer très jeunes comme ils s'y attendaient. dans un autre groupe de souris, les chercheurs ont modifié le gène mais ils se sont apperçu que le gène était beaucoup plus actif que prévu.


Les souris étaient bien protégées du cancer comme les chercheurs l'avaient prédit mais ce que personne n'avait prévu c'est que les souris veilliraient exceptionnellement vite. En quelques mois seulement, elles avaient l'air de veille souris. "Leurs épines dorsales étaient courbées, elles étaient ridées et ébouriffées, le poil grisonnant, des chose comme ça" dit Larry Donehower de houston " Et elles ne vivaient que les 2/3 de leur temps de vie normal" Cette découverte accidentelle a ouvert un nouveua champs de recherches sur comment ce gène important pour le cancer pouvait aussi modifier le processus du veillissement.

Les gens savent depuis longtemps que le cancer et le veillissement sont reliés et que les probabilités d'avoir le cancer augmentent avec l'âge. Mais personne ne pensait qu'il pouvait y avoir deux cotés à une pièce de monnaie. En d'autres mots, ce qui fait plisser la peau, s'amincir les os et défailllir les organes peut être le prix qu'on a à payer pour ne pas avoir le cancer."Nous n'avons pas l'image complète à date' dit le professeur David Lane ' Mais il y a un joint à être brisé ici."



Cette découverte a été l'objet d'une grande attention de la part des spécialistes qui s'occupent du cancer et de ceux qui s'occupent du veillissement et ils ont commencé à collaborer pour la première fois. "Les implications cliniques sont claires " dit Lane " Les gens commencent à demander "Puisse-je manipuler le systèeme pour avoir le meilleur des deux mondes ?"Mais la découverte soulève des questions plus angoissantes. Est-ce qu'il serait possible que des traitements actuels pour le cancer, qui stimulent souvent l'activité de ce gène, fassent veillir prématurément certains patients et conduisent à des désordres qu'habituellement l'âge amène, telle la démence précoce ? Ou est-ce que les médicaments pour le cancer mettent les gens plus à risque d'avoir le cancer ? Est-ce qu,on est pas en train de jouer avec le jeu en jouant sur des gènes ? Personne n'a de réponses à l'heure actuelle.


Le gène au centre de ect intérêt est connu comme le gène p53, parce que le poids des molécules protéiniques qu'il produit est de 53,000. (Les gènes ne sont que faiseurs de protéines en fait ce sont ces protéines qui font tout le travail dans nos cellules. Les protéines sont produites seulement quand et où elles sont nécessaires à telle point que le besoin met la "switch" à "on" pour que le gène produise les protéines.) La fonction de p53 est de supprimer les tumeurs. Ce la se produit lorsque l'ADN qui se trouve dasn le noyeau de la cellule et qui contient toutes les informations de la vie a été endommagé. Il peut arrêter les cellulles qui ne sont pas correct de se reproduire et normallement c'est sa fonction de maintenance dans le corps jusqu'à ce que l'ADN soit réparé ou il peut incité la cellule à se suicider. Il est srunommé par Lane le gardien du génome à cause de ce rôle vital. Ce gène est trouvé muté ou inutile dans plus de 50% des tumeurs humaines. Comme le cancer est causé par un défaut génétique, le p53 mutant est le gène qui mute le plus souvent.


Une fois que le rôle de p53 a été connu, des centaines de biologistes moléculaires ont laissé tomber leurs projets et ont pris comme objet de recherche ce petit gène, enthousiasmé par l'espérance de vaincre le cancer, une maldie que vous et moi avons une chance sur trois de connaitre à un moment de notre vie et une chance sur quatre d'en mourir.
Le gène p53 est devenu le gène le plus étudié de l'histoire, générant 36,000 articles et rassemblant toutes les deux ans une très large communauté de scientifiques pour partager leurs dernières découvertes sur le gène.

La fonction normale de la protéine MDM2 est de controler la protéine p53 qui, elle-même, prévient le cancer. Dans la cellule, le ratio biochimique entre MDM2 et p53 peut devenir débalancé et devenir un agent promotteur du cancer.

LE chef investigateur du projet le docteur Ball explique :" la façon dont la protéine MDM2 controle le p53 est en activant sa destruction et nous sommes intéressé de comprendre comment cela arrive au niveau biochimique.

Dans cette étude nous avons découvert des fragments de protéines qui peuvent se lier avec MDM2 et inhiber son activité. Ces fragments pourrait être un bon exemple pour fabriquer des médicaments qui empêcherait cette activité de destruction de p53. Nous espérons que nos découvertes mèneront à de nouveaux traitements pour beaucoup de types de cancer."