Un futur médicament pour le cancer de la prostate.

An experimental drug that targets abnormally high levels of a protein linked to cancer growth appears to significantly reduce the proliferation of prostate cancer cells in laboratory cell cultures and animals, while also making these cells considerably more vulnerable to radiation, according to results of a study led by Johns Hopkins scientists.

The findings, published Sept. 12 in Cancer Research, could advance the search for novel combination treatments that make more effective and safer use of radiation against prostate cancer, the most common nonskin cancer in men and the second leading cause of cancer-related deaths in men in the United States.

Of the nearly 200,000 men diagnosed with prostate cancer each year in the United States, radiation is a first-line therapy considered for all but the most advanced disease. However, some of these cancers become resistant to the effects of radiation over time, according to Venu Raman, Ph.D., an associate professor of radiology and radiological science and of oncology at the Johns Hopkins University School of Medicine and member of the Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

In a search for ways of extending the value of radiation and limiting the collateral damage to healthy tissue that necessarily high doses of radiation may inflict, Raman worked with Phuoc Tran, M.D., Ph.D., an associate professor of radiation oncology and molecular radiation sciences, oncology, and urology, and also a member of the Kimmel Cancer Center.

They and colleagues from Johns Hopkins and University Medical Centre Utrecht had earlier discovered that a protein called DDX3 appears to be "dysregulated" in many cancers, including breast, lung, colorectal, sarcoma and prostate. The researchers found that the more aggressive the cancer, the higher the expression of this protein, which helps maintain cellular stability.

The researchers then developed a molecule referred to as RK-33 that was designed to disrupt DDX3's function by locking on to a portion of the protein. They showed in previous studies with cell cultures that when adding RK-33 to malignant lung and other cancerous cells that highly express DDX3, proliferation slowed or halted, and the cells' ability to form colonies was impaired. Additionally, RK-33 appeared to be a radiosensitizer, making the destructive effects of radiation more pronounced.

In the new study, the researchers began by examining prostate cancer tissue samples from University Medical Centre Utrecht. Of the 23 samples with a Gleason score greater than seven, eight had high DDX3 expression. As with results of their earlier studies, the investigators found that the higher the expression of this protein, the more aggressive the cancer, which is determined by how the cells invade other tissue types and their ability to form tumors in laboratory models of cancers. When the researchers used gene engineering techniques to knock out DDX3 expression in laboratory-grown cell cultures that highly expressed this protein, cell proliferation was half that of cell cultures with high DDX3 expression.

Incubating cultured cells with RK-33 had a similar effect, knocking down DDX3 expression in cells that highly express this protein and hampering their ability to multiply. When researchers combined the drug with radiation, the effects were synergistic, they report, killing from two to four times more cells than radiation alone. Next, the researchers tested the effects of RK-33 and radiation in mice that had been injected with human prostate cancer cells that highly express DDX3. The animals formed tumors within a few weeks. Together, Raman says, this dual-mode treatment produced cell-killing results that paralleled their experiments in cell cultures.

Raman adds that the experimental drug appeared to have no toxicity in the mice, suggesting that it could be a promising drug to test in humans. Compounds based on RK-33, he says, might have value in treating a broad array of cancers that highly express DDX33 or as a supplement to radiation, making conventional doses more effective or improving the killing ability of lower doses. "A lot of work still needs to be done to develop this into a chemotherapy drug," Raman cautions. "But based on our findings, we think it could fill an unmet need in making the most common treatment for prostate cancer more effective."

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Un médicament expérimental qui cible des niveaux anormalement élevés d'une protéine liée à la croissance du cancer semble réduire significativement la prolifération des cellules cancéreuses de la prostate dans les cultures de cellules de laboratoire et les animaux, tout en rendant ces cellules considérablement plus vulnérables aux rayonnements, selon les résultats d'une étude menée Par des scientifiques de Johns Hopkins.

Les résultats, publiés le 12 septembre dans Cancer Research, pourraient faire avancer la recherche de combinaison de nouveaux traitements qui rendent l'utilisation plus efficace et plus sûre des radiations contre le cancer de la prostate, le cancer le plus répandu chez les hommes et la deuxième cause de décès liés au cancer Aux États-Unis.

Pour près de 200 000 hommes diagnostiqués avec le cancer de la prostate chaque année aux États-Unis, le rayonnement est une thérapie de première ligne considérée pour tout sauf la maladie la plus avancée. Cependant, certains de ces cancers deviennent résistants aux effets des rayonnements dans le temps, selon Venu Raman, Ph.D., professeur agrégé de radiologie et de sciences radiologiques et d'oncologie à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins et membre de la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Raman a travaillé avec Phuoc Tran, MD, Ph.D., professeur agrégé de radio-oncologie et de rayonnement moléculaire, à la recherche de moyens d'étendre la valeur du rayonnement et de limiter les dommages collatéraux pour les tissus sains que des doses de rayonnement nécessairement fortes peuvent infliger Des sciences, de l'oncologie et de l'urologie, ainsi qu'un membre du Kimmel Cancer Center.

Lui et ses collègues de Johns Hopkins et University Medical Center d'Utrecht avaient découvert plus tôt qu'une protéine appelée DDX3 semble être déregulé dans de nombreux cancers, y compris le , le , le cancer du , le sarcome et la . Les chercheurs ont constaté que plus agressif était le cancer, plus l'expression de cette protéine était forte. C'est une protéine qui contribue à maintenir la stabilité cellulaire normalement.

Les chercheurs ont alors développé une molécule appelée RK-33 qui a été conçue pour perturber la fonction de DDX3 en se bloquant sur une partie de la protéine. Ils ont montré dans des études antérieures avec des cultures cellulaires que, lorsqu'on ajoute du RK-33 à des cellules du poumon cancéreux et à d'autres cellules cancéreuses qui expriment fortement le DDX3, la prolifération ralentit ou s'arrête et la capacité des cellules à former des colonies est altérée. De plus, le RK-33 semblait être un radiosensibilisateur, ce qui rendait les effets destructeurs des rayonnements plus prononcés.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont commencé par l'examen des échantillons de tissu de cancer de la de l'Université du Centre médical d'Utrecht. Sur les 23 échantillons avec un score de Gleason supérieur à sept ou huit avaient une forte expression de DDX3. Comme les résultats de leurs études antérieures, les chercheurs ont constaté que plus l'expression de cette protéine, la plus agressive du cancer, est déterminé par la façon dont les cellules envahissent d'autres types de tissus et leur capacité à former des tumeurs dans les modèles de laboratoire de cancers. Lorsque les chercheurs ont utilisé des techniques de génie génétique pour neutraliser l'expression de DDX3 dans des cultures cellulaires cultivées en laboratoire qui exprimaient hautement cette protéine, la prolifération cellulaire était la moitié de celle des cultures cellulaires à forte expression de DDX3.

L'incubation de cellules cultivées avec RK-33 a eu un effet similaire, renversant l'expression de DDX3 dans les cellules qui expriment hautement cette protéine et entravant leur capacité à se multiplier. Lorsque les chercheurs ont combiné le médicament avec le rayonnement, les effets étaient synergiques, rapportent-ils, tuant deux à quatre fois plus de cellules que le rayonnement seul. Ensuite, les chercheurs ont testé les effets de RK-33 et de rayonnement dans les souris qui avaient été injectés avec des cellules de cancer de la prostate humaine qui expriment fortement DDX3. Les animaux formaient des tumeurs en quelques semaines. Ensemble, dit Raman, ce traitement à double mode a produit des résultats de destruction cellulaire parallèles à leurs expériences dans les cultures cellulaires.

Raman ajoute que le médicament expérimental semble ne pas avoir de toxicité chez la souris, suggérant qu'il pourrait être un médicament prometteur à tester chez l'homme. Les composés basés sur la RK-33 pourraient avoir une valeur dans le traitement d'un large éventail de cancers qui expriment hautement le DDX33 ou comme un supplément aux rayonnements, rendant les doses conventionnelles plus efficaces ou améliorant la capacité de destruction de doses plus faibles. "Beaucoup de travail reste à faire pour développer cela en un médicament de chimiothérapie", avertit Raman. "Mais basé sur nos résultats, nous pensons qu'il pourrait combler un besoin non satisfait de rendre le traitement le plus commun pour le cancer de la plus efficace."

PARP Inhibitor Olaparib Produces High Response Rate in Metastatic Prostate Cancer With DNA-Repair Defects


By Matthew Stenger
March 25, 2016

   Treatment with the PARP inhibitor olaparib in patients whose prostate cancers were no longer responding to standard treatments and who had defects in DNA repair genes led to a high response rate.

   Joaquin Mateo, MD, and colleagues

In the TOPARP-A phase II trial reported in The New England Journal of Medicine, Joaquin Mateo, MD, of the Institute of Cancer Research and The Royal Marsden in London, and colleagues, found that the PARP inhibitor olaparib (Lynparza) produced a high response rate in patients with previously treated metastatic castration-resistant prostate cancer with tumors exhibiting defects in DNA-repair genes.1

Study Details

In the trial, 50 patients enrolled from 7 sites between July 2012 and September 2014 received oral olaparib at 400 mg twice daily until radiologic progression, unequivocal clinical progression, unacceptable side effects, withdrawal of consent, or death. The primary endpoint was response rate, defined as objective response, reduction in prostate-specific antigen (PSA) level of ≥ 50%, or confirmed reduction in circulating tumor cell count from ≥ 5 per 7.5 mL of blood to < 5 per 7.5 mL. Targeted next-generation sequencing, exome and transcriptome analysis, and digital polymerase chain reaction testing were performed on mandatory tumor biopsies from all patients.

Patients had a median age of 67.5 years (range = 41–79 years), median time from diagnosis of prostate cancer was 5 years, 46% had metastatic disease at initial diagnosis, median time since confirmation of castration-resistant disease was 2.2 years, Eastern Cooperative Oncology Group performance status was 0 or 1 in 88%, median PSA level was 349.5 ng/mL, and median circulating tumor cell count was 37 per 7.5 mL. The number of prior regimens for castration-resistant disease was two for 6%, three for 14%, and at least four for 80%. Prior treatment included docetaxel in 100%, abiraterone (Zytiga) in 96%, cabazitaxel (Jevtana) in 58%, and enzalutamide (Xtandi) in 28%. All patients had undergone chemical or surgical castration, and 50% had had radical prostatectomy or radiotherapy.

Response Rates

Overall, response was observed in 16 of 49 evaluable patients (response rate = 33%, 95% confidence interval = 20%–48%). Reductions in PSA level of ≥ 50% occurred in 11 patients (22%), and reduction in circulating tumor cell count to < 5 per 7.5 mL occurred in 14 patients (29%). Confirmed radiologic partial response was observed in 6 (19%) of 32 patients with measureable disease at baseline.
PARP Inhibition in Metastatic Prostate Cancer

   Olaparib produced response in 14 (88%) of 16 patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and DNA-repair gene defects vs 2 (6%) of 33 without such defects.
   Progression-free survival and overall survival were prolonged in the patients with defects in DNA-repair genes.

Next-generation sequencing identified homozygous deletions, deleterious mutations, or both in DNA-repair genes, including BRCA1/2, ATM, Fanconi anemia genes, and CHEK2, in 16 patients (33%). Aberrations consisted of BRCA2 aberrations in seven patients (four with biallelic somatic loss, three with germline mutations), ATM aberrations in five patients, homozygous somatic deletions of BRCA1 or CHEK2 with FANCA deletion in three patients, a somatic frameshift mutation in PALB2 (localizer of BRCA2) in one patient with a heterozygous PALB2 deletion, and biallelic somatic aberrations in HDAC (which has a role in ATM function) in one patient. Among these 16 patients, 14 (88%) responded to olaparib, compared with 2 (6%) of 33 biomarker-negative patients (P < .001). Response was observed in each of seven patients with BRCA2 loss and in four of five with ATM aberrations. Response was also observed in one patient with somatic homozygous deletion of BRCA1 and FANCA, the one patient with biallelic PALB2 aberrations, and the one patient with biallelic somatic aberrations in HDAC2.

Median radiologic progression-free survival was 9.8 months in biomarker-positive patients vs 2.7 months in biomarker-negative patients (P < .001). Median overall survival was 13.8 vs 7.5 months (P = 0.05).

Adverse Events

The most common adverse events of any grade were anemia (76%), fatigue (58%), nausea (36%), and arthralgia (30%). The most common grade ≥ 3 adverse events were anemia (20%), fatigue (12%), and leukopenia (6%). A reduction in olaparib dose to 300 mg twice daily was required in 26% of patients, with the most common reason being anemia (14%). Adverse events led to discontinuation of treatment in 6% of patients.

The investigators concluded: “Treatment with the PARP inhibitor olaparib in patients whose prostate cancers were no longer responding to standard treatments and who had defects in DNA-repair genes led to a high response rate.”■

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Par Matthew Stenger
25 mars 2016

Le traitement par l'inhibiteur PARP olaparib chez les patients dont les cancers de la prostate ont été ne répond plus aux traitements standards et qui avait des défauts dans les gènes de réparation d'ADN conduit à un taux de réponse élevé.

Joaquin Mateo, MD, et ses collègues

Dans l'essai -A TOPARP  de phase II rapporté dans le New England Journal of Medicine, Joaquin Mateo, MD a constaté que l'inhibiteur de PARP olaparib (Lynparza) a produit un haut taux de réponse chez les patients atteints de cancer de la prostate métastasé résistant à la castration précédemment traités avec des tumeurs présentant des défauts dans les gènes de réparation de l'ADN

Détails de l'étude

Dans l'essai, 50 patients inscrits de 7 sites entre Juillet 2012 et Septembre 2014 ont reçu olaparib orale à 400 mg deux fois par jour jusqu'à la progression radiologique, la progression clinique sans équivoque, des effets secondaires inacceptables, le retrait du consentement, ou la mort. Le critère principal était le taux de réponse, défini comme réponse objective, la réduction de l'antigène prostatique spécifique (PSA) ≥ 50%, ou la réduction confirmée du nombre circulant de cellules tumorales de ≥ 5 par 7,5 ml de sang à <5 pour 7,5 ml. séquençage ciblé de la prochaine génération, exome et analyse du transcriptome, et les tests de réaction en chaîne par polymérase numérique ont été réalisées sur des biopsies tumorales obligatoires de tous les patients.

Les patients avaient un âge médian de 67,5 ans (extrêmes = 41-79 ans), le temps médian entre le diagnostic du cancer de la prostate était de 5 ans, 46% avaient une maladie métastatique au moment du diagnostic initial, le temps médian depuis la confirmation de la maladie résistant à la castration était de 2,2 ans, le statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group était de 0 ou 1 à 88%, le taux de PSA médian était de 349,5 ng / mL, et le nombre de cellules de la médiane de la tumeur en circulation était de 37 pour 7,5 ml. Le nombre de schémas antérieurs de la maladie résistant à la castration était deux pour 6%, trois pour 14%, et au moins quatre pour 80%. Un traitement préalable inclus docétaxel en 100%, abiratérone (Zytiga) dans 96%, cabazitaxel (Jevtana) dans 58%, et enzalutamide (Xtandi) dans 28%. Tous les patients avaient subi une castration chimique ou chirurgicale, et 50% avaient eu une prostatectomie radicale ou la radiothérapie.

Taux de réponse

Dans l'ensemble, la réponse a été observée dans 16 des 49 patients évaluables (taux de réponse = 33%, intervalle de confiance à 95% = 20% -48%). La réduction du niveau de ≥ 50% de PSA se sont produits chez 11 patients (22%) et la réduction du nombre de cellules circulantes tumorales à <5 par 7,5 ml sont survenues chez 14 patients (29%). radiologic réponse partielle confirmée a été observée chez 6 (19%) des 32 patients souffrant d'une maladie mesurable au niveau de référence.

L'Inhibition de parp dans le cancer de la  prostate métastatique

  Olaparib produit une réponse dans 14 (88%) des 16 patients atteints d'un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration et des anomalies génétiques ADN réparation vs 2 (6%) de 33 sans ces défauts.
   La survie sans progression et la survie globale ont été prolongées chez les patients présentant des défauts dans les gènes réparation de l'ADN.

La nouvelle génération de séquençage a identifié des délétions homozygotes, des mutations délétères, ou les deux gènes dans l'ADN de réparation, y compris BRCA1 / 2, ATM, les gènes de l'anémie de Fanconi, et CHEK2, chez 16 patients (33%). Les aberrations consistaient en des aberrations BRCA2 chez sept patients (quatre avec la perte somatique biallélique, trois avec des mutations germinales), les aberrations ATM dans cinq patients, suppressions somatiques homozygotes de BRCA1 ou CHEK2 avec FANCA délétion chez trois patients, une mutation frameshift somatique PALB2 (radiophare de BRCA2) chez un patient avec une délétion hétérozygote PALB2, et les aberrations somatiques bialléliques dans HDAC (qui a un rôle dans la fonction ATM) chez un patient. Parmi ces 16 patients, 14 (88%) ont répondu à olaparib, contre 2 (6%) des 33 patients de biomarqueurs négatif (P <0,001). La réponse a été observée dans chacun des sept patients avec une perte de BRCA2 et dans quatre des cinq avec aberrations ATM. Réponse a également été observée chez un patient avec délétion homozygote somatique des gènes BRCA1 et FANCA, l'un patient avec des aberrations PALB2 bialléliques, et un patient avec des aberrations somatiques bialléliques dans HDAC2.

la survie sans progression radiologique médian était de 9,8 mois chez les patients de biomarqueurs positifs vs 2,7 mois chez les patients de biomarqueurs négatif (P <0,001). La survie globale médiane était de 13,8 vs 7,5 mois (P = 0,05).

Les événements indésirables

Les événements indésirables les plus fréquents de tout grade étaient l'anémie (76%), la fatigue (58%), les nausées (36%), et arthralgie (30%). La note la plus courante ≥ 3 événements indésirables étaient l'anémie (20%), la fatigue (12%), et la leucopénie (6%). Une réduction de la dose de olaparib à 300 mg deux fois par jour a été nécessaire dans 26% des patients, la raison la plus courante étant l'anémie (14%). Les événements indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez 6% des patients.

Les chercheurs ont conclu: «Le traitement par l'inhibiteur de PARP olaparib chez les patients dont le cancer de la prostate ont été ne répond plus aux traitements standards et qui avait des défauts dans les gènes de réparation de l'ADN conduit à un taux de réponse élevé."



Voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t1923-inhibiteurs-de-hsp-90

Researchers at the University of Georgia have created a new therapeutic for prostate cancer that has shown great efficacy in mouse models of the disease. They published their findings recently in the journal Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine.

The treatment is designed to inhibit the activity of a protein called PAK-1, which contributes to the development of highly invasive prostate cancer cells.

Aside from non-melanoma skin cancer, prostate cancer is the most common cancer among men in the U.S., according to the Centers for Disease Control and Prevention. It is also one of the leading causes of cancer death among men of all races.

"PAK-1 is kind of like an on/off switch," said study co-author Somanath Shenoy, an associate professor in UGA's College of Pharmacy. "When it turns on, it makes cancerous cells turn into metastatic cells that spread throughout the body."

With the help of Brian Cummings, an associate professor in UGA's College of Pharmacy, the researchers developed a way to package and administer a small molecule called IPA-3, which limits the activity of PAK-1 proteins.

They enveloped the IPA-3 molecule in a bubble-like structure called a liposome and injected it intravenously. The liposome shell surrounding IPA-3 ensures that it is not metabolized by the body too quickly, allowing the inhibitor enough time to disrupt the PAK-1 protein.

The researchers found that this molecule significantly slowed the progression of cancer in mice, and it also forced the cancerous cells to undergo apoptosis--a kind of programmed cell death.

"When we first began these experiments, we injected IPA-3 directly into the bloodstream, but it was absorbed so quickly that we had to administer the treatment seven days a week for it to be effective," Shenoy said. "But the liposome that Dr. Cummings created makes the IPA-3 much more stable, and it reduced the treatment regimen to only twice a week."

The preliminary results suggest that IPA-3 might be a viable treatment for prostate cancer in humans, but Shenoy cautions that much work must be done before human clinical trials can begin.

"The results of our experiments are promising, and we hope to move toward clinical trials soon," he said, "but we must figure out what side effects this treatment may have before we can think about using it in humans."


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Des chercheurs de l'Université de Géorgie ont créé une nouvelle thérapeutique pour le cancer de la prostate qui a montré une grande efficacité dans des modèles de souris de la maladie. Ils ont publié leurs résultats récemment dans la revue nanomédecine: nanotechnologie, la biologie et la médecine.

Le traitement est destiné à inhiber l'activité d'une protéine appelée PAK-1, ce qui contribue au développement des cellules cancéreuses de la prostate hautement invasives.

Mis à part le cancer non mélanique de la peau, le cancer de la prostate est le cancer le plus fréquent chez les hommes aux États-Unis, selon les Centers for Disease Control and Prevention. Il est également l'une des principales causes de décès par cancer chez les hommes de toutes les races.

"PAK-1 est un peu comme un interrupteur on / off," a déclaré le co-auteur Somanath Shenoy, professeur associé au Collège UGA de pharmacie. "Quand il est activé, il fait que les cellules cancéreuses se transforment en cellules métastatiques qui se propagent dans tout le corps."

Avec l'aide de Brian Cummings, professeur associé au Collège UGA de pharmacie, les chercheurs ont développé une façon d'emballer et d'administrer une petite molécule appelée IPA-3 qui limite l'activité de PAK-1 protéines.

Ils enveloppaient la molécule IPA-3 dans une structure en forme de bulle appelée liposome et injectés par voie intraveineuse. La coquille de liposomes entourant IPA-3 assure qu'il ne soit pas métabolisé par le corps trop rapidement, ce qui permet à la fois un inhibiteur suffisant pour perturber la protéine PAK-1.

Les chercheurs ont découvert que cette molécule a nettement ralenti la progression du cancer chez la souris, et il a également forcé les cellules cancéreuses à subir l'apoptose - une sorte de mort cellulaire programmée.

"Lorsque nous avons commencé ces expériences, nous avons injecté IPA-3 directement dans le sang, mais il a été absorbé si vite que nous avons eu à administrer le traitement sept jours par semaine pour qu'il soit efficace», a déclaré Shenoy. "Mais le liposome que le Dr Cummings créé rend le PAI-3 beaucoup plus stable, et il a réduit le régime de traitement seulement deux fois par semaine."

Les résultats préliminaires suggèrent que l'IAP-3 pourrait être un traitement viable pour le cancer de la prostate chez l'homme, mais Shenoy prévient que beaucoup de travail doit être fait avant les essais cliniques humains puissent commencer.

Aug. 19, 2013 — Prostate cancer is one of the most common forms of cancer in men and the leading cause of cancer deaths in white, African-American and Hispanic men, according to the Centers for Disease Control. Current treatment of prostate cancer targets androgens, hormones which promote the growth and spread of cancer cells. However, it remains unclear why, despite treatment, some prostate cancers progress and may become fatal. Researchers at Robert Wood Johnson Medical School, part of Rutgers, The State University of New Jersey, who are studying the underlying mechanisms that cause invasive tumor growth have identified a key transcription factor, a protein which regulates the flow of information from DNA, that is over-produced in treatment-resistant prostate cancer, as well as the two protein kinases that trigger the process.
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This finding, published and highlighted on the cover of the July issue of Molecular Cancer Research, a journal of the American Association for Cancer Research (AACR) could be utilized to develop treatments for prostate cancer that is resistant to current therapies.

The research team, led by Joseph Fondell, PhD, associate professor of pharmacology, found that in clinically localized human prostate cancer -- cancer that is confined to the prostate and pelvic area -- the key transcription factor termed MED1 is overexpressed, meaning that significantly more MED1 is produced than is typical. According to Fondell, the finding potentially could be used as a biomarker in cancer screenings, indicating to oncologists that the prostate cancer has become aggressive. "As MED1 is a known co-activator of androgen receptors, the overexpression of MED1 is thought to facilitate alternative gene expression patterns that drive treatment-resistant cancer cell growth in the prostate," Fondell said.

"Our study showed for the first time that MED1 expression is elevated in malignant cells of a statistically significant number of patients with clinical prostate cancer and that this overexpression correlates with an increase in cancer cell growth and invasiveness," said Feng Jin, PhD, a former graduate student in Fondell's lab and first author on the study. "In addition to accelerated tumor growth, our study showed that overexpression of MED1 may also be involved with inflammation of the prostate."

Further study of the process using mouse models that mimic human prostate cancer, showed that two protein kinases, ERK and PI3K/AKT, were overactive and responsible for MED1 overproduction, ultimately accelerating the progression and spread of prostate cancer. "Whereas the current treatment approach for prostate cancer is to prohibit androgen production and signaling, our findings indicate that MED1 could represent a novel target for new therapies that stop the process at the molecular level, before prostate cancer can progress to an advanced stage," added Fondell, who also is a member of Rutgers Cancer Institute of New Jersey.

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19 août 2013 - Le cancer de la prostate est l'une des formes les plus courantes de cancer chez les hommes et la principale cause de décès par cancer chez les hommes blancs, afro-américaines et hispaniques. Le traitement actuel du cancer de la prostate vise les androgènes, des hormones qui favorisent la croissance et la propagation des cellules cancéreuses. Cependant, il reste difficile de comprendre pourquoi, malgré le traitement, certains cancers de la prostate progressent et peuvent devenir fatale. Des chercheurs qui étudient les mécanismes sous-jacents qui causent la croissance de la tumeur invasive ont identifié un facteur de transcription clé, une protéine qui régule le flux d'informations à partir de l'ADN, qui est sur-produite dans le traitement résistant au cancer de la prostate, de même que les deux protéines kinases qui déclenchent le processus.

Ce résultat, publié et mis en évidence sur la couverture du numéro de Juillet de Molecular Cancer Research, une revue de l'American Association for Cancer Research (AACR) pourrait être utilisée pour développer des traitements pour le cancer de la prostate qui est résistant aux thérapies actuelles.

L'équipe de recherche, dirigée par Joseph Fondell, PhD, professeur agrégé de pharmacologie, a constaté que dans le cancer humain de la prostate localisé - le cancer qui est confiné à la prostate et la région pelvienne - le facteur de transcription clé appelé MED1 est surexprimé, ce qui signifie que beaucoup plus de MED1 est produite que d'habitude. Selon Fondell, la conclusion pourrait potentiellement être utilisé comme un biomarqueur dans le dépistage du cancer, indiquant aux oncologues que le cancer de la prostate est devenu agressif. "Comme MED1 est un célèbre co-activateur de récepteurs aux androgènes, la surexpression de MED1 est soupçonné de faciliter des modes d'expression alternatives des gènes dans la croissance des cellules du cancer résistant au traitement dur dans la prostate", a déclaré Fondell.

«Notre étude a montré pour la première fois que l'expression de Med1 est élevée dans les cellules malignes d'un nombre statistiquement significatif de patients atteints de cancer de la prostate clinique et que cette surexpression est corrélée avec une augmentation de la croissance des cellules cancéreuses et de l'invasivité», a déclaré Feng Jin, Ph.D., ancien étudiant diplômé dans le laboratoire de Fondell et premier auteur de l'étude. «En plus de la croissance tumorale accélérée, notre étude a montré que la surexpression de MED1 peut également être impliqué dans l'inflammation de la prostate."

Une étude plus approfondie du processus en utilisant des modèles de souris qui imitent le cancer de la prostate de l'homme, a montré que les deux protéines kinases, ERK et PI3K/AKT, étaient hyperactive et responsable de la surproduction de med1, et en fin de compte de l'accélération, de la progression et de la propagation du cancer de la prostate. "Alors que l'approche actuelle de traitement pour le cancer de la prostate est d'interdire la production d'androgènes et de signalisation, nos résultats indiquent que MED1 pourrait représenter une nouvelle cible pour de nouveaux traitements qui arrêtent le processus au niveau moléculaire, avant que le cancer de la prostate puisse progresser à un stade avancé», ajouté Fondell, qui est également membre de Rutgers Cancer Institute du New Jersey.

July 30, 2013 — One major hallmark of cancer cells is their ability to survive under stressful conditions. A new study spearheaded by researchers at Sanford-Burnham Medical Research Institute reveals how a promising anticancer compound called SMIP004 specifically kills prostate cancer cells by compromising their ability to withstand environmental stress. The study, recently published in Oncotarget, uncovers novel mechanisms of anticancer activity and could lead to the development of more effective therapies for advanced and hard-to-treat forms of prostate cancer, as well as other types of cancer.
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Prostate cancer is the second most common cancer and the second leading cause of cancer-related death among men in the United States. One treatment option for these patients is castration -- the chemical or surgical removal of the testes -- which reduces the production of the male sex hormone testosterone. This strategy works because prostate cancer cells, at least initially, depend on testosterone for their growth and survival. But many patients eventually develop castration-resistant prostate cancer, in which the cancer cells adapt and become insensitive to hormone deprivation therapy.

"For advanced prostate cancer -- castration-resistant prostate cancer in particular -- when the cancer recurs, the only therapy is Taxol, which will prolong life for only a couple of months," said senior study author Dieter Wolf, M.D., director of the National Cancer Institute-designated Cancer Center proteomics facility at Sanford-Burnham. "There's good potential that our compound could become a novel, much-needed therapy for castration-resistant prostate cancer."

New compound, new mechanisms

In a previous study, Wolf and his team identified SMIP004 as a promising anticancer agent when they screened for compounds that specifically kill prostate cancer cells while sparing normal cells. But until now, exactly how SMIP004 works was unknown.

In the new study, the researchers found that SMIP004 causes cancer cells to die by interfering with the functioning of mitochondria -- structures within cells that are responsible for generating energy and controlling cell growth and death. In a process known as oxidative stress, harmful molecules called reactive oxygen species (ROS) built up within mitochondria, causing the cells to stop replicating and to start dying. Wolf and his team pinpointed the exact molecular signaling pathways underlying SMIP004's effects and identified ROS-mediated activation of the unfolded protein response as the trigger of cancer-cell death. "I'm not aware of any approved drugs with the mechanism of action we identified," Wolf said.

Through one of the newly identified pathways triggered by oxidative stress, SMIP004 caused a decrease in the number of androgen receptors -- proteins within prostate cancer cells that are activated by testosterone. In patients with castration-resistant prostate cancer, cancer cells develop the ability to use low levels of testosterone for survival by increasing the production of androgen receptors. In other words, these cancer cells still depend on androgen receptors for their growth and survival, even though they are less reliant on testosterone itself. "Because SMIP004 acts on the androgen receptor, it is particularly promising for castration-resistant prostate cancer," Wolf said.

Targeting cancer cells

Moreover, the researchers found that SMIP004 strongly inhibited the growth of prostate and breast cancer in mice, underscoring the compound's potential value in treating a range of cancers. All types of cancer cells are exposed to stressful conditions, including high levels of oxidative stress resulting from the activation of cancer-causing genes. SMIP004 increased mitochondrial ROS levels by 40 percent, which was enough to tip these cells over the edge and cause them to die.

"The compound increases the stress level beyond what a cancer cell can take, whereas normal cells can cope with it because they have a much lower level of oxidative stress to begin with," Wolf said. "So we think that SMIP004 is likely to be harmless to normal cells, but broadly effective against many types of cancer cells."

This research was funded by U.S. National Institutes of Health grants (RC2 CA148414-02, RO1 GM59780, RO1 CA125144, P20 CA132386-03), and by the U.S. Department of the Army (grant 00475063), a Prostate Cancer Training Award.

The study was co-authored by Elizabeth Rico-Bautista, Sanford-Burnham; Wenhong Zhu, Sanford-Burnham; Shinichi Kitada, Sanford-Burnham; Suthakar Ganapathy, University of Texas Health Science Center San Antonio; Eric Lau, Sanford-Burnham; Stan Krajewski, Sanford-Burnham; Joel Ramirez, California State University; Jason A. Bush, California State University; and Zhimin Yuan, University of Texas Health Science Center San Antonio, Harvard School of Public Health.



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30 juillet 2013 - Une caractéristique importante des cellules cancéreuses est leur capacité à survivre dans des conditions stressantes. Une nouvelle étude menée par des chercheurs de Sanford-Burnham Medical Research Institute révèle comment un composé anticancéreux prometteur appelé SMIP004 tue spécifiquement les cellules cancéreuses de la prostate en compromettant leur capacité à résister au stress environnemental. L'étude, publiée récemment dans "Oncotarget", mets au jour de nouveaux mécanismes d'action anticancéreuse et pourrait conduire à la mise au point de traitements plus efficaces pour les des formes de cancer de la prostate avancées et difficiles à traiter, ainsi que d'autres types de cancer.

Le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus fréquent et la deuxième cause de décès liés au cancer chez les hommes aux États-Unis. Une option de traitement pour ces patients est la castration - l'élimination chimique ou chirurgicale des testicules - qui réduit la production de la testostérone, l'hormone sexuelle. Cette stratégie fonctionne parce que les cellules cancéreuses de la prostate, du moins au début, dépendent de la testostérone pour leur croissance et leur survie. Mais de nombreux patients finissent par développer une résistante à la castration, les cellules cancéreuses s'adaptent et deviennent insensibles au traitement de privation d'hormones.

Nouveau composé, de nouveaux mécanismes

Dans une étude précédente, Wolf et son équipe ont identifié SMIP004 comme un agent anticancéreux prometteur quand ils ont fait un dépistage de molécules qui tuent spécifiquement les cellules cancéreuses de la prostate tout en épargnant les cellules normales. Mais jusqu'à présent, on ne savait pas exactement comment fonctionne SMIP004.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont constaté que SMIP004 cause la mort des cellules cancéreuses en interférant avec le fonctionnement des mitochondries - les structures à l'intérieur des cellules qui sont responsables de la production d'énergie, du contrôle de la croissance et de la mort cellulaire. Dans un processus appelé stress oxydatif, les molécules nocives appelées espèces réactives de l'oxygène (ROS) construites dans les mitochondries, font que les cellules arrêtent leur réplication et commencent à mourir. Wolf et son équipe ont identifié les voies de signalisation moléculaires exacts qui sous-tendent les effets de SMIP004 et ont identifié l'activation ROS médiée par la réponse des protéines comme le déclencheur de la mort des cellules cancéreuses. "Je ne suis pas au courant d'un médicament approuvé avec ce mécanisme d'action ue nous avons identifié", a déclaré Wolf.

Grâce à l'une des voies nouvellement identifiés déclenchées par le stress oxydatif, SMIP004 a entraîné une diminution du nombre de récepteurs d'androgènes - les protéines dans les cellules cancéreuses de la prostate qui sont activés par la testostérone. Chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la castration, les cellules cancéreuses développent la capacité d'utiliser de faibles niveaux de testostérone pour la survie en augmentant la production de récepteurs aux androgènes. En d'autres termes, ces cellules cancéreuses dépendent encore des récepteurs androgènes pour leur croissance et leur survie, même si elles sont moins dépendants de la testostérone elle-même. «Parce que SMIP004 agit sur le récepteur des androgènes, il est particulièrement prometteuse pour le cancer de la résistant à la castration", a déclaré Wolf.

Cibler les cellules cancéreuses

Par ailleurs, les chercheurs ont constaté que SMIP004 a fortement inhibé la croissance du cancer de la et du cancer du chez la souris, ce qui souligne la valeur potentielle du composé dans le traitement de toute une gamme de cancers. Tous les types de cellules cancéreuses sont exposés à des conditions de stress, y compris des niveaux élevés de stress oxydatif résultant de l'activation des gènes causant le cancer. SMIP004 augmenté les niveaux de ROS mitochondriaux de 40 pour cent, ce qui était suffisant pour faire pencher ces cellules sur un coté et causer leur mort.

«La molécule augmente le niveau de stress au-delà de ce que une cellule cancéreuse peut prendre, tandis que les cellules normales peuvent y faire face parce qu'elles ont un niveau beaucoup plus faible de stress oxydatif pour commencer", a déclaré Wolf. "Nous pensons donc que SMIP004 est susceptible d'être inoffensif pour les cellules normales, mais globalement efficace contre de nombreux types de cellules cancéreuses."

(Nov. 8, 2012) — Few available treatment options exist once prostate cancer has spread to other parts of the body and has failed to respond to therapies that involve blocking the male hormone androgen. Patients with advanced, hormone-refractory prostate cancer usually die from the disease after 12 to 18 months, so new therapies are desperately needed.

At the 24th EORTC-NCI-AACR [1] Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics in Dublin, Ireland, Thursday (Nov. 8 ), researchers will report that a new drug that specifically targets a protein found on the surface of prostate cancer cells has performed well in a phase I clinical trial, and a phase II trial has started. The drug reduced levels of circulating tumour cells (CTC) and levels of prostate specific antigen (PSA), a marker for tumour activity, in patients who had already failed previous chemotherapy and hormone treatments [2].

Des chercheurs rapporteront au EORTC qu'un nouveau médicament qui cible spécifiquement une protéine trouvée à la surface des cellules cancéreuses prostatiques a bien performé dans une phase I d'un essai clinique et qu'une phase II a commencé. Le médicament réduit les niveaux de cellules cancéreuses circulantes et le niveau d'Antigène spécifique PSMA, un marqueur de l'activité tumorale, chez des patientws qui ont déjà échappés à la chimiothérapie et à l'hormono thérapie.

The drug is made up of a monoclonal antibody, which targets a protein called prostate specific membrane antigen (PSMA), linked to a cancer cell-killing drug called monomethyl auristatin E (MMAE), which disrupts tubulins -- the tiny molecules inside a cell that are essential for cell division. The PSMA antibody drug conjugate (PSMA ADC) binds to the PSMA on the surface of the prostate cancer cell and is absorbed into the cell where the MMAE is released, causing cell cycle arrest and cell death.

Le médicament est fait d'un anticorps monoclonal qui cible une protéine , la PSMA, lié à un médicament qui tue les cellules cancéreuses appelé auristatin E qui disposent des tubulines, qui sont de petites molécules essentielles à la division cellulaire. LE médicament le PSMA ADC se lie au PSMA sur la surface des cellules cancéreuses et est absorbé dans les cellules ou le MMAE est relâché ce qui cause l'arrêt du cycle et la mort de la cellule.

Professor Daniel Petrylak, who was Professor of Medicine at Columbia University Medical Center (USA) when the phase I trial started and who is now Director of the Prostate Cancer Program/Genitourinary Cancer Program and co-director of the Signal Transduction Program at Yale University Medical Centre (USA), said: "By conjugating the antibody with a chemotherapeutic agent, we hoped that this would lead to more targeted therapy, which would have fewer toxic side-effects and would be more effective against the cancer."

"En conjugant l'anticorps avec l'agent chimiothérapique, nous espérions que ça conduirait à plus de thérapie ciblée et à moins d'effets toxiques et que ce serait plus efficace contre le cancer.

Prof Petrylak and his colleagues from other US cancer centres recruited 50 patients to the phase I clinical trial. The patients had the most advanced form of prostate cancer, which had spread to the bone and other organs; they had failed hormone therapy and had received up to two previous chemotherapies. The researchers treated them with doses of PSMA ADC at levels ranging from 0.4 to 2.8 mg/kg, by intravenous infusion, over a period of three weeks per cycle, and for up to four treatment cycles.

The researchers detected anti-tumour activity among the patients who were treated at the higher doses. About half of the patients who received doses of 1.8 mg/kg or more showed either a 50% or more reduction in PSA levels, or a fall in CTC in the blood to less than five cells per 7.5 ml of blood, or both.

The drug was generally well tolerated by patients, although levels of white blood cells were significantly reduced (neutropenia) at the highest dose of 2.8 mg/kg and one patient died. The researchers say the cause of the death is unclear.

Prof Petrylak said: "These results show that PSMA ADC has anti-tumour activity in patients who have failed up to two prior chemotherapies and hormone therapy. We have initiated a phase II trial of up to 75 patients in which the recommended dose will be 2.5 mg/kg. This new trial will evaluate responses in PSA and CTC; it will evaluate control of metastases in bone, internal organs and lymph nodes; and it will look at the effect on pain. Safety also will be assessed.

Ces résultats montrent que le PSMA ADC a une activité anti-cancer chez les patients sur qui jusqu'à 2 chimiothérapie précédentes et l'hormono-thérapie n'a pas marché. Nous initions une phase II sur 75 patients pour lesquels nous recommandons une dose de 2.5 mg/kg. Ce nouvel essai évluera les réponses quant au PSA et aux CTCs . Il évaluera le contrôle des métastase dans les os, les organes internes et les nodules lymphatiques. On surveillera les effets quant à la douleur et à la sécurité également.

"The fact that this new targeted therapy is active against the most advanced forms of prostate cancer is encouraging, as few or no therapeutic options are available at present."

"Le fait que cette nouvelle thérapie est active contre le forme la plus avancée du cancer de la est encourageante car peut d'options sont disponibles pour cette forme de cancer.

Professor Stefan Sleijfer, the scientific chair of the EORTC-NCI-AACR Symposium, from Erasmus University Medical Centre (The Netherlands), commented: "The approach tested here represents a novel way to treat prostate cancer. The anti-tumour effects already seen at such an early phase of clinical testing, such as a fall in circulating tumour cells, render this drug a promising compound for prostate cancer."

[1] EORTC [European Organisation for Research and Treatment of Cancer, NCI [National Cancer Institute], AACR [American Association for Cancer Research].

(Oct. 23, 2012) — Research out of Roswell Park Cancer Institute (RPCI) supports the adoption of a new biomarker to measure the aggressiveness of primary prostate tumors. A team of investigators from three institutions, led by Shahriar Koochekpour, MD, PhD, Associate Professor of Cancer Genetics, Urology and Oncology in RPCI's Department of Cancer Genetics, has for the first time produced data showing that levels of serum glutamate, a naturally occurring nonessential amino acid that plays a key role in cancer metabolism, are increased in patients with primary and metastatic prostate cancer.

Les recherches supportent l'adoption d'un nouveau biomarqueur pour mesurer l'agressivité des tumeurs primaires du cancer de la Des chercheurs ont montrer que les niveaux de serum glutamate, un acide aminé non-essentiel qui joue un rôle clé dans la métabolisation du cancer, sont en augmentation dans le cancer de la prostate primaire et métastasé.

Collaborators included James L. Mohler, MD, Gissou Azabdaftari, MD, and Kristopher Attwood, PhD, from RPCI; Robert L. Vessella, PhD, from the University of Washington School of Medicine; and Oliver Sartor, MD, from Tulane Cancer Center and the Tulane University School of Medicine. In a study involving 366 men, the team measured serum glutamate levels in 60 healthy adult males, 197 with primary prostate cancer and 109 with metastatic castration-resistant prostate cancer -- cancer that progresses following androgen depletion therapy.

"Comparing normal, primary and metastatic prostate cancer tissues, we discovered that glutamate receptor is expressed at very high levels in primary and metastatic tumors, but at very weak or undetectable levels in benign prostate tissues," notes Dr. Koochekpour. "And serum glutamate was detected at increased levels proportional to Gleason score, the standard index for rating prostate cancer aggressiveness and prognosis in patients with primary tumors."

The researchers also demonstrated, for the first time, that glutamate deprivation significantly decreases the growth, migration and invasiveness of prostate cancer cell lines, suggesting potential clinical applications. They also report that the glutamate antagonist riluzole (Rilutek), a well-tolerated oral medicine used for mood and anxiety disorders, depression and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), induces cell death while inhibiting the progression and motility of human prostate cancer cells.

Les chercheurs ont aussi montré pour la première fois que la privation de glutamate décroit la croissance, la migration et la capacité d'invasion de lignes de cellules de la prostate, suggérant des applications cliniques. Ils ont aussi rapporté que l'antagoniste de glutamate Rilutek, un médicament oral bien toléré utilisé pour régulariser les anxiétés et l'humeur. induit la mort des cellules cancéreuses de la prostate ainsi que leur mobilité et leur progression.

"We detected one major difference between African-Americans and Caucasians in the study," Dr. Koochekpour notes. "In African-Americans, serum glutamate levels were higher among those men with metastatic disease than in those with primary prostate cancer, and we didn't see that trend in Caucasian men. This finding may implicate a role for glutamate metabolism in inter-racial disparities of prostate cancer."

Le chercheur pour expliquer l'approche siRNA, le docteur Sullenger a dit à Reuters :"Les ARN sont des molécules à multiples facettes, ils peuvent déjouer une cellule pour que celle-ci la gobe et fermer l'expression d'un gène


Les siRNA représentent une approche simple et élégante pour cibler les cellules cancéreuses pour les détruire sans faire de dommages aux cellules saines.


Spécifiquement le docteur sullenger et ses collègues à l'université de Duke ont développé le RNA chimérique avec des aptamère. Les aptamères se lient aux PSMA, un récepteur à la surface des cellules cancéreuses surexprimé dans le cancer de la prostate et dans la vascularisation des tuneurs. Les sirna ciblent l'expression de gène survivant, dans ce cas le BCL2 et PLK1.


Dans le modèle de cancer de la prostate murin, les chercheurs ont trouvé que les tumeurs de contrôle grossissaient de 3.63 fois alors que les tumeurs traités avec les ARNs chimériques diminuaient d'un facteur de 2.21

Les souris auxquelles ont a donné les ARNs chimériques n'ont pas eu d'effets secondaires. De plus, les tumeurs qui viennent de ces animaux ont des tumeurs granuleuses et montrent des signent de nécroses.

"Notre étude sur les animaux avec le cancer de la prostate est encourageante" continue le docteur Sullenger " Et nous voulons explorer cette sratégie pour cibler une variété de cancers et de maladies"

Toutefois, lui et son collègue ont l'intention d'évaluer le potentiel de cette approche dans des études cliniques dans les prochaines années...

Un médicament expérimental basé sur les RNa tue efficacement et sécuritairement les cellules cancéreuses de la prostate

Agissant comme un cheval de Troie, un médicamanet basé sur les RNA, le premier de son espèce, ruse pour arriver dans les cellules cancéreuses de la prostate et alors fait son action pour les détruire en laissant les autres cellules innataquées.

Le médicament développé par l'université de Duke, utilise un type de matériel génétique appelé le RNA ciblant pour entrer dans les cellules cancéreuses et un autre type appelé le RNA inhibiteur pour arrêter l'expression d'une protéine qui garde les cellules vivantes.


Dans des tests sur des souris avec le cancer de la prostate, le médicament a rétréci la taille des tumeurs de moitié. Pendant que les tumeurs de contrôle ont continué de grossir , a dit l'auteur de l'étude Bruce Sullengher.



Les souris n'ont pas montré d'effets secondaires à ce traitement.


"Cette étude représente un premier pas pour créé un médicament basé sur L'ARN" Dit l'auteur "Cela fournit qu'un médicament entièrement basé sur l'ARN peut marcher avec des effets secondaires minimaux et cela montre que c'est possible de surmonter plusieurs obstacles qui ont empêcher le développement de ces médicaments.



Une molécule contient l'ARN ciblant qui s'attache à une protéine la PMSA trouvée seuleemnt sur la surface des cellules cancéreuses de la prostate. Quand la molécule s'attache à la cellule cancéreuse, celle-ci réagit en avalant cette molécule. Avec le médicament à l'intérieur maintenant la seconde molécule qui contient L'ARN inhibiteur commence son effet. La molécule cherche et se lie avec à une protéine spécifique appelé PLK1 et la marque pour la destruction ce qui mène à la mort de la cellule.


Les chercheurs ont expérimenté dans les éprouvettes pour ensuite essayé sur les souris. À la fin les tumeurs dans les 10 souris traitées ont rétrécies de moitié tandis que les tumeurs dans les souris de contrôle ont triplé de volume.


Les scientifiques mettent en garde que ceci reste au niveau d'un médicament expériemental et qu'il n'a pas encore été essayé sur des humains. Il reste à démontrer qu'il peut être dans le sang et atteindre sa cible sans être détruit ou causer des effets secondaires.