Inhibiteurs de kinases aurora.

an investigator at HCI and assistant professor in oncological sciences at the University of Utah, led the study. She says, "Currently when small cell lung cancer patients come in, there is no genetic testing for them. They're just diagnosed with small cell and they are all treated basically the same way. But our research showed small cell tumors do not all act alike. That becomes very important in how a patient is treated."

Using mice, Oliver's team created the first known replica of a small cell tumor subgroup called C-MYC. Researchers estimate this tumor makes up about one-fifth of patients with small cell lung cancer. As scientists studied these tumors, they began to see a pattern of distinct properties.

"The C-MYC tumors physically look different under the microscope," says Oliver. "They're much more aggressive. They grow faster and they spread faster. And most importantly, they respond differently to therapy."

Small cell lung cancer is traditionally treated with chemotherapy. Though the treatment starts out effective in about 80 percent of patients, tumors can quickly develop resistance to chemotherapy. Most drugs haven't proven successful. But until now, the drugs hadn't been tested on a live C-MYC model.

After HCI scientists analyzed the properties of the C-MYC tumor, they collaborated with Martin Sos, PhD, at the University of Cologne, Germany to identify drugs that may work with this type of small cell tumor. Together they determined a drug called an Aurora kinase inhibitor improved outcomes for mice when combined with chemotherapy.

"The mice survive about twice as long," says Oliver. "We have some mice that really had extended survival. If these observations could be translated to people, this could be a significant breakthrough for patients with small cell lung cancer."

The findings might also help explain why drugs previously only worked for a small percentage of people.

"Historically when you would test a drug in small cell lung cancer, almost everything failed," says Oliver. "You'd maybe have 10 or 20 percent of people respond -- and you didn't know why those did. So now that we have a new appreciation for the different molecular types of tumors, we might realize, 'Oh, 100 percent of this tumor subgroup actually responded -- it just happened to be only 20 percent of the whole.'"

The study points to future targeted cancer treatment and suggests the importance of genetic testing for small cell lung cancer patients.

"We should be able to do molecular testing to say, 'You have this type of small cell versus this type,'" says Oliver. "That really matters because it's going to dictate which therapy you should get. We also need to find therapies that work specifically for each type of tumor."

Though this research dealt with lung cancer, scientists believe the results could impact other neuroendocrine tumors like brain, pancreatic, gastrointestinal or prostate cancers.

Small cell lung cancer causes about 30,000 U.S. deaths a year. The cancer is associated with smoking, but non-smokers with lung cancer can also develop small cell as a response to therapy.

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De nouvelles recherches menées par des scientifiques du Huntsman Cancer Institute (HCI) à l'Université d'Utah ont révélé des types distincts de tumeurs au sein du cancer du à petites cellules qui ont l'air et agissent différemment les uns des autres. Les scientifiques ont également identifié une combinaison de médicaments ciblée qui fonctionnait bien avec un type de tumeur spécifique. L'étude a été publiée dans Cancer Cell. Les résultats suggèrent que le cancer du poumon à petites cellules ne doit pas être traité comme une maladie uniforme.

Trudy G. Oliver, Ph.D., chercheur à HCI et professeur adjoint en sciences oncologiques à l'Université de l'Utah, a dirigé l'étude. Elle dit: «Actuellement, quand les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules viennent, il n'y a pas de tests génétiques pour eux. Ils sont juste diagnostiqués avec de petites cellules et ils sont tous traités essentiellement de la même manière. Agir de la même façon. Cela devient très important dans la façon dont un patient est traité. "

À l'aide de souris, l'équipe d'Oliver a créé la première réplique connue d'un petit sous-groupe de cellules tumorales appelé C-MYC. Les chercheurs estiment que cette tumeur représente environ un cinquième des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules. Comme les scientifiques ont étudié ces tumeurs, ils ont commencé à voir un modèle de propriétés distinctes.

«Les tumeurs C-MYC physiquement apparaissent différentes sous le microscope», explique Oliver. «elles sont beaucoup plus agressives, elles poussent plus vite et se propagent plus rapidement. Et surtout, elles répondent différemment à la thérapie.

Le cancer du poumon à petites cellules est traditionnellement traité par chimiothérapie. Bien que le traitement commence efficace dans environ 80 pour cent des patients, les tumeurs peuvent rapidement développer une résistance à la chimiothérapie. La plupart des médicaments n'ont pas fait leurs preuves. Mais jusqu'à présent, les médicaments n'avaient pas été testés sur un modèle C-MYC vivant.

Après que les scientifiques d'HCI aient analysé les propriétés de la tumeur de C-MYC, ils ont collaboré avec Martin Sos, PhD, à l'université de Cologne, Allemagne pour identifier les médicaments qui pourraient fonctionner avec ce type de tumeur de petite cellule. Ensemble, ils ont déterminé qu'un médicament appelé inhibiteur de la kinase Aurora améliorait les résultats pour les souris en combinaison avec la chimiothérapie.

«Les souris survivent environ deux fois plus longtemps», explique Oliver. «Nous avons certaines souris qui ont vraiment une survie prolongée. Si ces observations pouvaient se transposer chez les personnes, cela pourrait être une percée significative pour les patients atteints de cancer du à petites cellules.

Les résultats pourraient également aider à expliquer pourquoi les médicaments précédemment travaillaient seulement pour un petit pourcentage de personnes.

"Historiquement, lorsque vous testiez un médicament dans le cancer du poumon à petites cellules, presque tout a échoué", explique Oliver. «Vous pourriez peut-être avoir 10 ou 20 pour cent des gens répondent - et vous ne saviez pas pourquoi ceux-là. Maintenant que nous avons une nouvelle appréciation pour les différents types moléculaires de tumeurs, nous pourrions réaliser, "Oh, 100 pour cent de ce sous-groupe tumoral répondait réellement" - C'est juste arrivé que c'était seulement 20 pour cent de l'ensemble. '"

L'étude souligne le futur traitement ciblé du cancer et suggère l'importance des tests génétiques pour les patients atteints de cancer du poumon à petites cellules.

«Nous devrions être en mesure de faire des tests moléculaires pour dire:« Vous avez ce type de petite cellule et non ce type », dit Oliver. «C'est vraiment important parce que cela va dicter la thérapie que vous devriez avoir. Nous devons également trouver des thérapies qui fonctionnent spécifiquement pour chaque type de tumeur.

Bien que cette recherche portait sur le cancer du poumon, les scientifiques croient que les résultats pourraient avoir un impact sur d'autres tumeurs neuroendocrines comme le , le , les cancers gastro-intestinaux ou de la .

Le cancer du à petites cellules cause environ 30 000 décès par an aux États-Unis. Le cancer est associé au tabagisme, mais les non-fumeurs atteints de cancer du poumon peuvent également développer de petites cellules en réponse à la thérapie.

Scientists from the Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) at the National University of Singapore (NUS) have discovered that modifications to a protein called RUNX3 may promote cancer progression. The results of the study were published in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) in June 2016.

The research team, led by Professor Yoshiaki Ito, Senior Principal Investigator at CSI Singapore, found that a modification called phosphorylation made to RUNX3 promotes cancer progression by allowing cell division. Uncontrolled cell division in the body is a process by which tumours form and hence is a hallmark of cancer. RUNX3 is a tumour suppressor gene that prevents the formation of tumours by binding to DNA.

The phosphorylation, or the addition of a phosphate group to a molecule, is carried out by an enzyme called Aurora Kinase, which has been observed to be present in unusually high levels in some cancers. Phosphorylation prevents the binding of RUNX3 to DNA, resulting in RUNX3 relocating to centrosomes, intracellular organelles that control the start of cell division.

"This study identifies a new post-translational modification to RUNX3, which provides RUNX3 with a novel role in the regulation of cell division. Our results suggest that frequent overexpression of Aurora Kinase in cancer may reduce RUNX3 transcription activity, leading to cell division and formation of tumours. Understanding the molecular mechanisms underlying Aurora kinase-overexpressing tumours will help in the design of targeted and personalised cancer therapy," said Dr Linda Chuang, Senior Research Scientist at CSI Singapore, who is the first author of the study.

"Unlike other modifications which stem from changes to the RUNX3 DNA itself or how DNA is read, phosphorylation does not accompany any changes in the DNA and is hence undetectable at the genetic level. Given that modifications such as phosphorylation are likely to be impermanent and reversible, the clinical implications are far-ranging. Moving forward, the team is looking into ways to assess the feasibility of enhancing RUNX tumour suppression or inhibiting RUNX mitotic function to kill rapidly proliferating cancer cells," said Prof Ito.

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Les scientifiques de l'Institut du cancer des sciences de Singapour (CSI Singapour) à l'Université nationale de Singapour (NUS) ont découvert que des modifications à une protéine appelée RUNX3 peuvent favoriser la progression du cancer. Les résultats de l'étude ont été publiés dans les Actes de journal de la National Academy of Sciences (PNAS) en Juin ici 2016.

L'équipe de recherche, dirigée par le professeur Yoshiaki Ito, chercheur principal senior chez CSI Singapour, a constaté qu'une phosphorylation de modification faite à RUNX3 favorise la progression du cancer en permettant la division cellulaire. la division cellulaire incontrôlée dans le corps est un processus par lequel les tumeurs se forment et c'est une caractéristique du cancer donc. RUNX3 est un gène suppresseur de tumeur qui empêche la formation de tumeurs en se liant à l'ADN.

La phosphorylation ou l'addition d'un groupe phosphate à une molécule, est réalisée par une enzyme appelée kinase Aurora, qui a été observée pour être présente à des taux anormalement élevés dans certains cancers. La phosphorylation empêche la liaison de RUNX3 à l'ADN, ce qui entraîne RUNX3 de relocaliser les centrosomes, les organites intracellulaires qui contrôlent le début de la division cellulaire.

"Cette étude identifie une nouvelle modification post-traductionnelle à RUNX3, qui fournit des RUNX3 avec un nouveau rôle dans la régulation de la division cellulaire. Nos résultats suggèrent que la surexpression fréquente de Aurora Kinase dans le cancer peut réduire l'activité de transcription de RUNX3, conduisant à la division cellulaire et à la formation des tumeurs. la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacente aux tumeurs surexprimant Aurora kinase aidera dans la conception d'une thérapie du cancer ciblée et personnalisée », a déclaré le Dr Linda Chuang, chercheur scientifique principal au CSI Singapour, qui est le premier auteur de l'étude.

"Contrairement à d'autres modifications qui découlent de modifications apportées à l'ADN de RUNX3 lui-même ou comment l'ADN est lue, la phosphorylation ne s'accompagne pas de modification de l'ADN et est donc indétectable au niveau génétique. Etant donné que des modifications telles que la phosphorylation sont susceptibles d'être transitoires et réversibles, , les implications cliniques sont de grande portée. Allant de l'avant, l'équipe se penche sur les moyens d'évaluer la faisabilité d'améliorer la suppression de la tumeur RUNX ou l'inhibition de la fonction RUNX mitotique pour tuer rapidement les cellules cancéreuses qui prolifèrent ", a déclaré le professeur Ito.

In one of the first efforts to date to apply nanotechnology to targeted cancer therapeutics, researchers have created a nanoparticle formulation of a cancer drug that is both effective and nontoxic -- qualities harder to achieve with the free drug. Their nanoparticle creation releases the potent but toxic targeted cancer drug directly to tumors, while sparing healthy tissue.

The findings in rodents with human tumors have helped launch clinical trials of the nanoparticle-encapsulated version of the drug, which are currently underway. Aurora kinase inhibitors are molecularly targeted agents that disrupt cancer's cell cycle.

While effective, the inhibitors have proven highly toxic to patients and have stalled in late-stage trials. Development of several other targeted cancer drugs has been abandoned because of unacceptable toxicity. To improve drug safety and efficacy, Susan Ashton and colleagues designed polymeric nanoparticles called Accurins to deliver an Aurora kinase B inhibitor currently in clinical trials.

The nanoparticle formulation used ion pairing to efficiently encapsulate and control the release of the drug. In colorectal tumor-bearing rats and mice with diffuse large B cell lymphoma, the nanoparticles accumulated specifically in tumors, where they slowly released the drug to cancer cells. Compared to the free drug, the nanoparticle-encapsulated inhibitor blocked tumor growth more effectively at one half the drug dose and caused fewer side effects in the rodents.

A related Focus by David Bearss offers more insights on how Accurin nanoparticles may help enhance the safety and antitumor activity of Aurora kinase inhibitors and other molecularly targeted drugs.


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Dans l'un des premiers efforts à ce jour pour appliquer la nanotechnologie à la thérapie ciblée contre le cancer, des chercheurs ont créé une formulation de nanoparticules d'un médicament contre le cancer à la fois efficace et non toxique - des qualités plus difficile à réaliser avec le médicament libre. Leur création de nanoparticules libère le médicament puissant ciblé au cancer directement aux tumeurs, tout en épargnant les tissus sains.

Les résultats chez les rongeurs atteints de tumeurs humaines ont contribué à lancer les essais cliniques de la version de nanoparticules encapsulées du médicament, qui sont actuellement en cours. les inhibiteurs de kinases Aurora sont moléculairement des agents qui perturbent le cycle cellulaire du cancer.

Bien qu'ils soient efficaces, ces inhibiteurs se sont avérés hautement toxiques pour les patients et sont au point mort dans les essais à un stade avancé. Le développement de plusieurs autres médicaments ciblés contre le cancer a été abandonné en raison de la toxicité inacceptable. Pour améliorer la sécurité des médicaments et de l'efficacité, Susan Ashton et ses collègues ont conçu des nanoparticules polymériques appelés Accurins pour livrer un inhibiteur de kinase B Aurora actuellement en essais cliniques.

La formulation de nanoparticules d'ions est utilisée en appariement pour encapsuler efficacement et contrôler la libération du médicament. Chez les rats et les souris avec lymphome à grandes cellules B diffus portant une tumeur colorectale, les nanoparticules se sont accumulées spécifiquement dans les tumeurs, où elles ont libérés lentement le médicament dans les cellules cancéreuses. Par rapport au médicament libre, l'inhibiteur de nanoparticules encapsulées a bloqué la croissance tumorale plus efficacement à une moitié de la dose de médicament et a provoqué moins d'effets secondaires chez les rongeurs.

Une mise au point liés par David Bearss propose plusieurs idées sur la manière dont les nanoparticules Accurin pourraent aider à améliorer l'activité des inhibiteurs de la kinase Aurora et d'autres médicaments moléculaires ciblés de façon sécuritaire et anti-tumorale.

Researchers have discovered that survival of SCLC cells grown from human tumours relies upon a protein called Aurora kinase. This finding, published October 1, 2012) in the journal: Proceeding of the National Academy of Sciences (PNAS), suggests that 'targeted' therapeutic strategies should focus on testing Aurora kinase inhibitors, several of which have already been developed by pharmaceutical companies.

Des chercheurs ont découvert que la survie des cellules du cancer du poumon à petites cellules dépend d'une protéine appelée kinase Aurora. Cette édcouverte suggère qu'il faudrait focusser sur les inhibiteurs de kinase aurora dont plusieurs ont été développé.

The team also went on to show that Aurora kinase inhibitors are most effective at killing SCLC cells when the cells have high levels of the MYC cancer gene. This predicts that these drugs might be most beneficial for SCLC patients with a MYC gene amplification, which is found in up to seven per cent of people diagnosed with SCLC.

L'équipe a aussi démontré que les inhibiteurs de kinase Aurora sont plus efficaces à tuer les cellules cancéreuses lorsqu'il y a de hauts niveaux du gène MYC. Ce qui prédit que ces médicaments seront plus efficaces sur les cancers avec une amplification du gène MYC, ce qui se trouve chez 7% des personnes diagnostiqués avec ce cancer.

Dr Patrick Eyers, from the University of Sheffield's Institute for Cancer Studies, said: "A major goal of modern cancer research is to discover drugs that target vulnerabilities in specific cancer patient sub-populations. Current chemotherapy for SCLC kills cancerous cells and non-cancerous cells indiscriminately and results in severe side effects.

Les chimios thérapie pour le cancer du poumon à petites cellules ont de graves effets secondaires.


"However, revolutionary clinical trials have recently validated 'molecularly targeted' kinase inhibitors for treating cancers such as melanoma, leukemia and non-small cell lung cancer.

"toutefois des essais cliniques révolutionnaires ont récemment validé des inhibiteurs de kinases ciblés pour traiter des cancers comme le mélaome, la leucémie, et le cancer du poumon non à petites cellules."

"We have been studying Aurora kinase inhibitors for several years, and the remarkable vulnerability of some SCLC-derived cells to such drugs can hopefully be rapidly confirmed by careful stratification of SCLC patients and their enrolment in new clinical trials."

Il y aura rapidement des essais cliniques.

Une étude éclaire d'un jour nouveau un cancer infantile agressif
[Date: 2009-01-06]




Des chercheurs financés par l'UE ont mis au jour les mécanismes moléculaires complexes à l'origine du développement du neuroblastome, un type de cancer qui touche les enfants en très bas âge. Les scientifiques espèrent que leurs découvertes, publiées dans la revue Cancer Cell, conduiront au développement de nouveaux traitements contre cette maladie souvent agressive et imprévisible.

L'UE a apporté son soutien à l'étude par le biais du projet IMPACT ("Identification of novel targets for cancer therapy", identification de nouvelles cibles pour le traitement du cancer), financé au titre du domaine thématique "Sciences de la vie, génomique et biotechnologie pour la santé" du sixième programme-cadre (FP6).

Le neuroblastome est un cancer du système nerveux qui touche principalement les enfants âgés de moins de cinq ans. Chez un enfant qui se développe normalement, les cellules de la crête neurale interrompent leur division pour se transformer en différents types de cellules nerveuses matures. Dans le neuroblastome, par contre, cette transformation n'a pas lieu et les cellules continuent de se diviser, formant ainsi une tumeur.

La tumeur se développe le plus souvent dans l'abdomen, généralement dans les glandes surrénales ou le tissu nerveux vers le dos de l'abdomen. Elle peut néanmoins également s'étendre à d'autres parties du corps via le système sanguin et lymphatique et ses symptômes varient en fonction de sa localisation et de sa propagation à d'autres parties du corps. Les symptômes étant souvent peu précis (fatigue, fièvre et perte d'appétit) aux premiers stades de la maladie, le neuroblastome est souvent difficile à diagnostiquer.

De précédents travaux ont montré que des niveaux élevés d'un gène appelé MYCN sont souvent liés à une résistance au traitement et à un mauvais pronostic. MYCN perturbe en effet le contrôle de la division et de la différenciation cellulaire. Les chercheurs ont analysé 194 autres gènes dépendant d'un taux d'activité élevé de MYCN dans les cellules du neuroblastome ou directement ciblés par des gènes de la famille Myc.

Ils ont ainsi découvert qu'un gène appelé AURKA est nécessaire à la croissance des tumeurs amplifiées par MYCN, mais n'est pas requis par les cellules dépourvues de MYCN amplifié. AURKA est un gène du cancer bien connu qui a déjà été associé à la croissance d'autres types de tumeurs chez l'être humain.

Le gène AURKA code une enzyme appelée Aurora A qui se lie à N-Myc et le stabilise et les chercheurs pensent que celui-ci contribue à son tour au développement du neuroblastome en interférant avec la maturation des cellules nerveuses en cours de développement. Les chercheurs ont également découvert que la capacité d'Aurora A à stabiliser N-Myc n'est pas liée à ses propriétés enzymatiques. Par conséquent, les médicaments conçus pour bloquer ses propriétés enzymatiques pourraient ne pas bloquer son interaction avec N-Myc.

"Les résultats obtenus montrent que la stabilisation de N-Myc constitue une fonction oncogénique capitale d'Aurora A dans le neuroblastome infantile. Le défi consiste maintenant à trouver des solutions pour interférer avec cette fonction et découvrir de nouvelles approches pour le traitement de ces tumeurs", commente le Dr Martin Eilers de l'université de Marburg, en Allemagne. "Ces résultats laissent également entrevoir la nécessité de réévaluer les positions actuelles quant au pourquoi de l'oncogénicité d'Aurora A."

Ca semble être un + cette nouvelle trouvaille

Une nouvelle classe de médicaments à être développé par une compagnie majeure dans les médicaments cible une enzyme qui aide les cellules à se diviser. Cette enzyme, appelée Aurora B, vient en superproduction et conduit possiblement à une division incontrolée et anormale des cellules.

Des chercheurs de l'université de Manchester ont étudié un produit chimique qui bloque ou inhibe les actions catalytique de l'aurora B. Le produit a été tr`s efficace pour tuer les cellules cancéreuses cultivées en laboratoire.

Les premières molécules furent dessinées pour inhiber une enzyme proche appelée Aurora A. dit le docteur Stephen Taylor qui conduit la recherche à l afaculté des sciences de Manchester.

Mais notre recherchea montré qu'inhiber l'aurora B est de loin une meilleure méthode de tuer les cellules cancéreuses et nous avons été fortement encouragé par les derniers résultats.

«La recherche publiée dans le «journal of cell Science» intéressera les scientifiques à travers le monde qui cherche des inhibiteurs d'Aurora; il y a environ 10 compagnies qui cherche un tel produit.»

«L'Aurora a attiré l'attention internationale mais personne n'était sûre de la stratégie à suivre.»

«Nore recherche démontre clairement que cibler l'aurora B est l'avenue à suivre, même si l'inhibition d'Aurora A peut avoir encore du mérite comme thérapie potentielle.»

Des essais cliniques ont aussi donnés que la toxicité du médicament inhibiteur d'aurora B était basse et aucun effet majeur adverse a été rapporté. La prochaine étape pour tester son efficacité débutera sous peu.

« Beaucoup de médicaments pour être efficace n'en sont pas moins toxiques; en contraste les effets toxiques de ces inhibiteurs d'aurora sont relativement doux et nous procurerons une façon révoltuionnaire de traiter le cancer dans l'avenir.»

L'aurora A et B sont des types d'enzymes connues comme étant des protéines kinases; elles modifeint les autres protéines en ajoutant des phosphates chimiques à celles-ci. Dans le cancer ces deux protéines kinases sont sur-exprimées.



L'université de Manchester a travaillé sur l'inhibiteur d'aurora B en collaboration avec la compagnie pharmaceutique AstraZeneca. Le groupe a publié un article en 2003 qui mettait en lumière l'Aurora B comme cible potentielle. Ces derniers résultats renforcent la croyance du groupe que l'inhibition d'aurora B est une route privilégiée pour une thérapie anti-cancer.