Kinases, inhibiteurs de kinases et récepteurs de tyrosine kinases. (ITK et RTK)

A phase I, first-in-human study led by The University of Texas MD Anderson Cancer Center reveals for the first time, an investigational drug that is effective and safe for patients with cancers caused by an alteration in the receptor tyrosine kinase known as RET. The drug appears to be promising as a potential therapy for RET-driven cancers, such as medullary and papillary thyroid, non-small cell lung, colorectal and bile duct cancers, which have been historically difficult to treat.

The oral drug, BLU-667, is being investigated in a multi-center, open label trial. The pre-clinical and early clinical validation are published in April 15 online issue of Cancer Discovery. The results from the trial were presented April 15 at the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2018 in Chicago.

"There is a critical un-met need for effective drugs against cancers that have the RET alteration, as there are no highly potent inhibitors currently approved specifically for these RET-driven cancers," said Vivek Subbiah, M.D., Assistant professor of Investigational Cancer Therapeutics. "The current treatments for these cancers are limited to traditional chemotherapy and earlier generations of multiple kinase inhibitors. These options have had limited success with often considerable side effects that significantly impact the patient's quality of life."

Subbiah's study is investigating BLU-667 as a novel precision-targeted drug that, through a proof-of-concept trial, has shown promising activity and disease control as a highly selective RET inhibitor. The drug targets RET-altered cancers with fewer side effects affecting non-cancerous organs.

RET is linked to half of all medullary thyroid cancers, 20 percent of papillary thyroid cancers and 1 to 2 percent of non-small cell lung cancers. Subbiah's team followed 43 patients with advanced tumors not eligible for surgery. The investigation also studied 26 patients with medullary thyroid cancer, 15 with non-small cell lung cancer and two with other RET-driven cancers.

"Tumor reductions and durable responses were observed in most patients, especially those patients whose cancer progressed with chemotherapy and multi-kinase inhibitors," said Subbiah. "Our study reported an overall response rate of 37 percent for RET-driven cancers, with responses of 45 percent for non-small cell lung cancer and 32 percent for medullary thyroid."

BLU-667 was chosen for investigation because it is 100 times more selective for RET than other kinases tested, and has proved effective in stopping genetic mutations known as gatekeepers, which have been tied to resistance to multiple kinase therapy.

"Overall, the data show the precision targeted therapy with next-generation kinase inhibitors can have a powerful impact for patients with RET-driven cancers," said Subbiah. "By offering a highly selective medicine tailored for this oncogenic driver, we hope this new therapy will enable patients to benefit from the recent advances in genomic profiling that have revolutionized treatment options for patients with kinase-driven diseases."

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Une étude de phase I, menée par le MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas, révèle pour la première fois un médicament expérimental efficace et sans danger pour les patients atteints de cancers causés par une altération du récepteur de la tyrosine kinase appelée RET. Le médicament semble prometteur en tant que thérapie potentielle pour les cancers axés sur le RET, tels que les cancers de la thyroïde médullaire et papillaire, les cancers du poumon non à petites cellules, les cancers colorectaux et ceux des canaux biliaires , qui ont toujours été difficiles à traiter.

Le médicament oral, BLU-667, fait l'objet d'une étude multicentrique en ouvert. La validation clinique préclinique et précoce est publiée le 15 avril dans le numéro en ligne de Cancer Discovery. Les résultats de l'essai ont été présentés le 15 avril lors de la réunion annuelle 2018 de l'American Association for Cancer Research à Chicago.

"Il existe un besoin critique non satisfait pour des médicaments efficaces contre les cancers qui ont l'altération RET, car il n'y a pas d'inhibiteurs très puissants actuellement approuvés spécifiquement pour ces cancers entraînés par RET", a déclaré Vivek Subbiah, MD, professeur adjoint de cancérologie . "Les traitements actuels de ces cancers se limitent à la chimiothérapie traditionnelle et aux générations précédentes d'inhibiteurs multiples de la kinase, qui ont eu un succès limité avec des effets secondaires souvent considérables qui ont un impact significatif sur la qualité de vie du patient."

L'étude de Subbiah étudie BLU-667 en tant que nouveau médicament ciblé sur la précision qui, grâce à un essai de preuve de concept, a démontré une activité prometteuse et un contrôle de la maladie en tant qu'inhibiteur RET hautement sélectif. Le médicament cible les cancers modifiés par le RET avec moins d'effets secondaires affectant les organes non cancéreux.

Le RET est lié à la moitié de tous les cancers médullaires de la thyroïde, à 20% des cancers de la thyroïde papillaire et à 1 à 2% des cancers du poumon non à petites cellules. L'équipe de Subbiah a suivi 43 patients atteints de tumeurs avancées non éligibles à la chirurgie. L'étude a également étudié 26 patients atteints d'un cancer de la thyroïde médullaire, 15 avec un cancer du poumon non à petites cellules et deux avec d'autres cancers entraînés par le RET.

"Des réductions tumorales et des réponses durables ont été observées chez la plupart des patients, en particulier ceux dont le cancer a progressé avec la chimiothérapie et les inhibiteurs de multi-kinases", a déclaré Subbiah. "Notre étude a rapporté un taux de réponse global de 37 pour cent pour les cancers axés sur RET, avec des réponses de 45 pour cent pour le cancer du non à petites cellules et de 32 pour cent pour la thyroïde médullaire."

BLU-667 a été choisi pour l'investigation car il est 100 fois plus sélectif pour RET que les autres kinases testées, et s'est avéré efficace pour stopper les mutations génétiques connues sous le nom de gatekeepers, liées à la résistance à la kinase multiple.

"Dans l'ensemble, les données montrent que la thérapie ciblée de précision avec les inhibiteurs de kinase de nouvelle génération peut avoir un impact puissant sur les patients atteints de cancers liés au RET," a déclaré Subbiah. "En offrant un médicament hautement sélectif adapté à ce conducteur oncogène, nous espérons que cette nouvelle thérapie permettra aux patients de bénéficier des avancées récentes dans le profilage génomique qui ont révolutionné les options de traitement pour les patients atteints de maladies menées par les kinases."

Des scientifiques de l'Université technique de Munich (TUM) ont montré que des inhibiteurs de kinases, des enzymes clés qui contrôlent un certain nombre de fonctions cellulaires, comme leur croissance, révèlent une efficacité insoupçonnée contre le cancer. L’examen de 243 d’entre eux, approuvés ou en cours d’essais cliniques, a en effet montré qu'ils recelaient un vaste potentiel thérapeutique contre de nombreuses formes de cancer, en particulier pour les patients à profils génétiques rares.

La thérapie ciblée a révolutionné le traitement de certains cancers et les inhibiteurs de kinases, qui sont particulièrement efficaces dans le traitement de certains types de cancer du et du , participent aux progrès de cette prise en charge de précision. Le génome humain comporte en effet environ 500 kinases différentes. Dans les cellules cancéreuses, ces enzymes sont souvent hyperactives et les mécanismes de régulation normaux cessent de fonctionner.

Les kinases sont ainsi impliquées dans la multiplication incontrôlable des cellules tumorales. Les inhibiteurs de kinases peuvent donc ralentir avec succès la croissance tumorale dans certains types de cancer. Plus de 350 inhibiteurs de kinases sont actuellement en essais cliniques, dont 37 déjà approuvés. Cependant, dans de nombreux cas, leur mode d'action précis n'est pas connu.

En précisant les cibles fonctionnelles précises dans les cellules cancéreuses de ces inhibiteurs, ils permettent d’élargir le spectre d’efficacité d’un certain nombre d’entre eux. Leur approche unique, avec la spectrométrie de masse, a permis de préciser les voies de signalisation cellulaire spécifiquement ciblées par chaque inhibiteur. Les chercheurs ont également analysé l'interaction de 243 inhibiteurs testés avec des centaines de kinases dans des conditions quasi physiologiques.

Il en ressort une cartographie des kinases humaines et de leurs voies biologiques d’activité : à partir de là, de nouvelles voies d’efficacité jusque-là inconnues sont découvertes : ainsi la kinase MELK, identifiée comme un biomarqueur de mauvais pronostic dans certains types de cancer du poumon pourrait être bloquée par certains des inhibiteurs testés. Autre exemple, le cabozantinib, un inhibiteur de la kinase, actuellement utilisé pour traiter le cancer de la thyroïde, s’avère également efficace contre une kinase impliquée dans le développement de la leucémie myéloïde aiguë.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Osimertinib improves progression-free survival compared to standard first line therapy in Asian patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer (NSCLC), according to the Asian subset analysis of the FLAURA trial presented at the ESMO Asia 2017 Congress (1), sumultaneously published in The New England Journal of Medicine. (2)

EGFR mutations occur in 30-40% of NSCLC in Asian populations compared to 10-15% in Western populations. The phase III FLAURA trial compared osimertinib, a third generation EGFR-tyrosine kinase inhibitor (TKI), to standard of care EGFR-TKIs (erlotinib or gefitinib) as first line therapy in NSCLC patients with EGFR mutations. A total of 556 patients from Asia, Europe, and North America were randomised 1:1 to treatment with osimertinib or standard of care. Osimertinib improved progression-free survival by 54%.

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L'osimertinib améliore la survie sans progression par rapport au traitement de première intention chez les patients asiatiques atteints d'un cancer du non à petites cellules (CBNPC), selon l'analyse de sous-ensembles asiatiques de l'étude FLAURA présentée au congrès ESMO Asia 2017 (1) , publié simultanément dans The New England Journal of Medicine. (2)

Les mutations de l'EGFR surviennent dans 30 à 40% des cas de CPNPC dans les populations asiatiques comparativement à 10 à 15% dans les populations occidentales. L'étude de phase III FLAURA a comparé l'osimertinib, un inhibiteur de l'EGFR-tyrosine kinase (ITK) de troisième génération, au standard de soins EGFR-TKI (erlotinib ou géfitinib) en première intention chez des patients atteints de CPNPC avec des mutations EGFR. Au total, 556 patients d'Asie, d'Europe et d'Amérique du Nord ont été randomisés dans un rapport de 1: 1 avec un traitement par l'osimertinib ou un traitement standard. L'osimertinib a amélioré la survie sans progression de 54%.

Researchers at the Mechanobiology Institute (MBI) at the National University of Singapore (NUS) have identified a role of receptor tyrosine kinases in the regulation of the cellular mechanosensory machinery, which has relevance for understanding the basis of cancerous growth and developmental abnormalities. The work was published in Nano Letters in August 2016.

Controlling the mechanosensory machines

Cells live in different micro-environments within the human body. Each of these micro-environments vary in their stiffness, from soft (like blood) to hard (like bone). Cells have the ability to sense and react to different rigidities. For a tissue to develop properly, the cells within it must respond correctly to various stimuli, including the information from their physical surroundings.

To measure the stiffness, or rigidity, of their surroundings, cells utilise nano-scale 'mechanosensory' machines. These machines work like human fingers. When they are 'pinching' on the matrix (various proteins and sugars that surround cells), they determine whether the immediate environment is soft, stiff, or even solid. This information will then tell the cell whether to move, or to stay and grow. To ensure a cell responds correctly to the information it senses, these nano-machines must be maintained under precise control by many 'on or off' regulatory switches.

When the 'on or off' signals are generated incorrectly, the cellular machinery will operate in an inappropriate manner, and this can lead to the onset of various diseases. Cancer in particular is associated with a loss of regulation, and the mis-control of mechanosensory, motility, and growth programmes. The ultimate result here is that the cells ignore their micro-environment's rigidity, break free of their surrounding tissue, invade the bloodstream, establish themselves in otherwise foreign regions of the body, and begin to grow uncontrollably.

One class of protein that is critical in detecting signals and triggering an 'on or off' signal for other proteins are the Receptor Tyrosine Kinases (RTKs). Mutations or alterations in the RTKs are known to cause tissue malformation in development and they often function erratically in cancer. In fact, several successful cancer therapeutics target specific RTKs.

Now, MBI researchers have discovered that RTKs also regulate the ability of cells to test the rigidity or stiffness of their surroundings, by controlling the activity of mechanosensory machinery located at the cell periphery.

Led by MBI Director Professor Michael Sheetz, the research team observed cells on microfabricated pillars using fluorescence microscopy and identified the formation of small contractile units, which resembled sarcomeres (the contractile units of muscle), forming at the front edge of the cell. Each sarcomere-like unit bridged two matrix attachment sites and pulled on them simultaneously, causing them to deflect inwards towards each other. When working properly, these pinching units tell the cell how stiff the matrix attachments are.

Knowing the importance of RTKs in the regulation of cell and tissue growth programmes, the team disrupted or removed various RTKs from these cells, and again observed how they used the sarcomere-like contractile units to pinch matrix beneath them. Confirming their suspicions, when one RTK, known as AXL was disrupted, the cells pinched with greater force. However, when a separate RTK, known as ROR2 was disrupted, the pinching activity remained the same strength, but took place over a longer period of time. These alterations in the pinching machines caused them to respond to soft matrices as if they were rigid, which encouraged the cells to grow in soft environments, when they normally would not.

It is known that cancerous cells can ignore the rigidity of their surroundings and initiate cell motility or growth pathways regardless. Furthermore, altered interactions between AXL and components of the mechanosensory machinery had previously been attributed to the shift from normal cell growth to the establishment of malignant tumours; however the basis of this relationship remained unclear. It is now believed that in some cancers, the ability of cells to spread around the body, and establish new tumours results from the erratic functioning of the mechanosensory machinery as a result of abnormal RTK signalling. This research renews the notion that targeting specific RTKs is beneficial in the fight against cancer and it is hoped that with further research, scientists will identify new ways to regain the control of mechanosensory machines in cancerous cells to restore normal growth patterns.


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Des chercheurs de l'Institut Mechanobiology (MBI) à l'Université nationale de Singapour (NUS) ont identifié un rôle des récepteurs de tyrosine kinases dans la régulation de la machinerie mécanosensorielle cellulaire, ce qui présente un intérêt pour la compréhension de la base de la croissance cancéreuse et des anomalies du développement. Le travail a été publié dans Nano Letters en Août ici 2016.

Commander aux machines mécano-sensorielles

Les cellules vivent dans les différents micro-environnements à l'intérieur du corps humain. Chacun de ces micro-environnements varient dans leur rigidité, de doux (comme le sang) à dur (comme l'os). Les cellules ont la capacité de détecter et réagir à des rigidités différentes. Pour un tissu pour se développer correctement, les cellules à l'intérieur doivent répondre correctement à divers stimuli, y compris les informations de leur environnement physique.

Pour mesurer la raideur ou rigidité, de leur environnement, les cellules utilisent des machines 'mécano sensorielles' à l'échelle nanométrique. Ces machines fonctionnent comme des doigts humains. Quand ils sont en «pincement» sur la matrice (diverses protéines et sucres qui entourent les cellules), ils déterminent si l'environnement immédiat est souple, rigide, ou même solide. Ces informations pourront ensuite dire à la cellule si elle peut se déplacer, ou rester là et se développer. Pour assurer qu'une cellule réponde correctement aux informations qu'elle détecte, ces nano-machines doivent être maintenues sous un contrôle précis par beaucoup interrupteurs réglementaires (on et off)

Lorsque le ou les signaux de sortie sont générés de façon incorrecte, la machinerie cellulaire fonctionne de façon inappropriée, ce qui peut conduire à l'apparition de diverses maladies. Le cancer en particulier, est associé à une perte de régulation, et la mauvaise maîtrise des programmes mécanosensorielle, de la motilité et de la croissance. Le résultat final est que les cellules ignorent la rigidité de leur micro-environnement, se libérent de leur tissu environnant, envahissent la circulation sanguine, s'établssent dans les régions étrangères du corps, et commencent à se développer de façon incontrôlable.

Une classe de protéines qui est essentiel dans la détection de signaux "on et off" pour d'autres protéines sont les Receptor Tyrosine kinases (RTK). Des mutations ou des altérations dans les récepteurs RTK sont connus pour provoquer des malformations de tissu dans le développement et ils fonctionnent souvent de manière irrégulière dans le cancer. En fait, plusieurs traitements anticancéreux à succès ciblent des RTK spécifiques.

Maintenant, les chercheurs ont découvert que les RTKs régulent également la capacité des cellules à tester la rigidité ou la raideur de leur environnement, en contrôlant l'activité de la machinerie mécano sensorielle située à la périphérie de la cellule.

Dirigée par le directeur de MBI, le Professeur Michael Sheetz, l'équipe de recherche a observé des cellules sur des piliers microfabriqués en utilisant la microscopie par fluorescence et a identifié la formation de petites unités contractiles, qui ressemblaient à des sarcomères (les unités contractiles du muscle) se formant au bord avant de la cellule. Chaque unité de sarcomères analogue relie deux sites d'attachement de matrice et tire sur eux en même temps, en les faisant fléchir vers l'intérieur l'une vers l'autre. Lorsqu'elles  travaillent correctement, ces unités de pincement disent à la cellule comment les pièces sont jointes serrées ou pas à la matrice.

Connaissant l'importance des RTK dans la régulation des programmes et de croissance des tissus cellulaires, l'équipe a perturbé ou enlevé divers RTK des cellules, et observé encore comment elles ont utilisé les unités contractiles sarcomères pour pincer la matrice sous elles. Confirmant leurs soupçons, quand un RTK, connu sous le nom AXL a été perturbé, les cellules ont pincé avec plus de force. Cependant, quand un RTK, connu sous le nom ROR2 a été perturbé, l'activité de pincement est restée de la même force, mais a eu lieu sur une période de temps plus longue. Ces altérations dans les machines de pinçage les a fait réagir à des matrices souples comme si elles étaient rigides, ce qui a incité les cellules à croître dans des milieux mous, alors qu'elles ne le feraient pas normalement.

Il est connu que les cellules cancéreuses peuvent ne pas tenir compte de la rigidité de leur environnement et d'initier la motilité cellulaire ou des voies de croissance indépendamment. De plus, les interactions modifiées entre AXL et composants de la machinerie mécano-sensorielle avaient déjà été attribué au passage de la croissance cellulaire normale à l'établissement de tumeurs malignes; mais la base de cette relation est restée floue. On croit maintenant que, dans certains cancers, la capacité des cellules à se répandre autour du corps, et d'établir de nouveaux résultats des tumeurs du fonctionnement erratique de la machine mécanosensorielle à la suite d'une signalisation anormale RTK. Cette recherche renouvelle la notion que le ciblage RTK spécifique est bénéfique dans la lutte contre le cancer et il est à espérer qu'avec  d'autres recherches, les scientifiques vont trouver de nouveaux moyens pour reprendre le contrôle des machines mécanosensoriels dans les cellules cancéreuses pour restaurer les modèles de croissance normale.

Researchers from the Breast Cancer Clinical Research Unit at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO) have just published an important finding regarding antiangiogenic drugs, one of the most commonly used drugs to treat cancer. In a paper published in Cell Reports they describe a resistance mechanism to these compounds and, more importantly, a way to reverse it. Working on mice with breast and lung cancer, they noted that when they added an antidiabetic agent to the antiangiogenic drug regimen, tumour growth was inhibited by 92%.

Resistance to antiangiogenic agents is a common problem in epithelial tumours and this is particularly relevant if one takes into account that these agents are widely-used in cancer treatment; they are used to combat breast cancer, lung cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, kidney cancer and liver carcinomas, among others.

Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) belong to the family of antiangiogenic drugs. Nintedanib -a new TKI that to date provides better results than sorafenib and sunitinib- has just been approved by the FDA and EMEA for the treatment of advanced lung cancer. Therefore, according to the authors of this paper, "it is important to define the acquired resistance mechanisms to TKIs," in order to prolong the time that patients can benefit from these treatments.

Changes in Cell Metabolism

Abnormal blood vessels support tumour development and cause a decrease in oxygen (hypoxia) in these tissues. The lack of oxygen triggers changes in cell metabolism; a phenomenon known as the Warburg effect. Cancer cells consume up to 20 times more glucose than normal cells, thus overriding the cells' standard power houses: the mitochondria.

Treatment with TKIs prevents the uncontrolled glucose metabolism of cancer cells, according to the observations of Miguel Quintela-Fandino, head of the Breast Cancer Clinical Research Unit at the CNIO, and of his team. This treatment, however, which should result in cancer cells dying from starvation, does not always have the desired lethal effect and many tumours acquire resistance. How does this occur? As explained in this paper: by changing the energy source and reverting to mitochondrial respiration.

However, CNIO researchers have discovered that this adaptive mechanism that tumours use to survive also provides an opportunity to attack those cancer cells.

An Antidiabetic Agent to Combat Cancer

"When one energy source (glycolysis) is limited pharmacologically, tumours become vulnerable to the inhibition of another energy source (mitochondrial metabolism)," the authors point out in the pages of Cell Reports. So, they tested this hypothesis in mice with breast cancer that were being treated with the TKI nintedanib, and they found that glucose consumption severely dropped in the cancer cells while there was an enrichment of metabolites that result from mitochondrial respiration.

Then, they added a mitochondrial blocker (the antidiabetic phenformin) to the drug regimen and saw how up to 92 % of the tumour growth was inhibited in these mice; especially when phenformin was administered sequentially -instead of simultaneously- to the animals taking the TKIs.

This effect, which they named "metabolic synthetic lethality," also occurred using drug combinations of other types of TKIs (regorafenib) with mitochondrial inhibitors (ME344). It was also noted that in lung cancer models, this treatment prolonged median overall survival by >40%.

The most interesting aspect about this project is that it can be applied immediately. "Phenformin was withdrawn from the market due to a rare complication caused in diabetic patients. However, the drug is safe in non-diabetic patients," says Quintela. His group will launch an independent clinical trial within the next six months in which "patients will receive this synergistic combination to study the reversion of resistance to antiangiogenic drugs."


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Les chercheurs de l'Unité de recherche clinique du cancer du sein au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) viennent de publier une découverte importante en ce qui concerne les médicaments anti-angiogéniques, l'un des médicaments les plus couramment utilisés pour traiter le cancer. Dans un article publié dans Cell Reports ils décrivent un mécanisme de résistance à ces composés et, plus important encore, une façon de le renverser. Travaillant sur des souris avec le cancer du et le cancer du , ils ont noté que quand ils ont ajouté un agent antidiabétique au régime de médicaments anti-angiogénique, la croissance tumorale a été inhibée de 92%.

La Résistance aux agents anti-angiogéniques est un problème commun dans les tumeurs épithéliales et ceci est particulièrement pertinent si l'on tient compte du fait que ces agents sont largement utilisés dans le traitement du cancer; ils sont utilisés pour lutter contre le cancer du sein, le cancer du poumon, le cancer colorectal, le cancer de l'ovaire, le cancer du rein et les carcinomes du foie, entre autres.

Les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI) appartiennent à la famille de médicaments anti-angiogéniques. Le nouveau TKI, le Nintedanib, qui à ce jour fournit de meilleurs résultats que sorafenib et sunitinib- vient d'être approuvé par la FDA et de l'EMEA pour le traitement du cancer du poumon avancé. Par conséquent, selon les auteurs de ce document, «il est important de définir les mécanismes de résistance acquise à ITK," afin de prolonger le temps que les patients peuvent bénéficier de ces traitements.

Des changements dans le metabolisme de la cellule.

Les vaisseaux sanguins anormaux souteniennet le développement de la tumeur et provoquent une diminution de l'oxygène (hypoxie) dans ces tissus. Le manque d'oxygène provoque des changements dans le métabolisme cellulaire; un phénomène connu comme l'effet Warburg. Les cellules cancéreuses consomment jusqu'à 20 fois plus de glucose que les cellules normales, remplaçant ainsi les centres de puissance standards des cellules: les mitochondries.

Le traitement par ITK empêche le métabolisme du glucose incontrôlé des cellules cancéreuses, selon les observations de Miguel Quintela-Fandino, chef de l'Unité de recherche clinique du cancer du sein au CNIO, et de son équipe. Ce traitement, cependant, qui devrait se traduire par des cellules cancéreuses qui meurent de faim, n'a pas toujours l'effet létal désiré et de nombreuses tumeurs acquièrent une résistance. Comment cela se produit? Comme expliqué dans cet article: en changeant la source d'énergie et en revenant à la respiration mitochondriale.

Cependant, les chercheurs du CNIO ont découvert que ce mécanisme adaptatif que les tumeurs utilisent pour survivre fournit également une occasion d'attaquer les cellules cancéreuses.

Un agent Antidiabétique de lutte contre le cancer

«Quand une source d'énergie (glycolyse) est limitée  pharmacologiquement, les tumeurs deviennent vulnérables à l'inhibition d'une autre source d'énergie (métabolisme mitochondrial)," les auteurs soulignent dans les pages de Cell Reports. Ainsi, ils ont testé cette hypothèse chez des souris atteintes d'un cancer du sein qui ont été traités avec le TKI nintedanib , et ils ont constaté que la consommation de glucose a diminué fortement dans les cellules cancéreuses alors qu'il y avait un enrichissement des métabolites résultant de la respiration mitochondriale.

Ensuite, on a ajouté un inhibiteur mitochondrial (la phenformine antidiabétique) au régime médicamenteux et ont vu la façon dont  de la croissance tumorale a été inhibée chez ces souris; jusqu'à 92%, surtout quand la phenformine a été administré de façon séquentielle -Au lieu de simultanée- aux animaux prenant le ITK.

Cet effet, qu'ils ont appelé "la létalité synthétique métabolique," a également eu lieu en utilisant des combinaisons de médicaments d'autres types de ITK (régorafénib) avec des inhibiteurs mitochondriaux ( ME344). Il a également été noté que dans des modèles de cancer du poumon, ce traitement a prolongé la survie globale médiane par plus de 40%.

L'aspect le plus intéressant de ce projet est qu'il peut être appliqué immédiatement. "Le phenformin a été retiré du marché en raison d'une complication rare provoquée chez les patients diabétiques. Cependant, le médicament est sûr chez les patients non diabétiques," dit Quintela. Son groupe va lancer un essai clinique indépendant dans les six prochains mois dans lequel «les patients recevront cette combinaison synergique pour étudier la réversion de la résistance aux médicaments anti-angiogéniques."

The occurrence of chemotherapy resistance is one of the major reasons for failure in cancer treatment. A study led by Óscar Fernández-Capetillo, Head of the Genomic Instability Group at the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), has identified a new determinant of chemotherapy resistance. In this regard, they employed ATR kinase inhibitors, which were previously described by the group as a cancer treatment strategy, and that could be tested on humans as early as 2017, according to the researcher. The determining factor is a protein that often appears increased in cancer cells, CDC25A. This discovery, which is published in Molecular Cell, opens up new avenues for novel and more effective treatments as well as a way to predict which patients will particularly benefit from a therapy with ATR inhibitors.

Most chemotherapy agents are drugs that destroy the DNA of cancer cells. In this case, the CNIO's strategy is targeting ATR kinase; a protein that is responsible for repairing the genome. This protein, "is present in all cells, both in healthy and cancerous cells; however, its function in tumor cells is even more vital because their genome is highly fragmented and needs to be repaired frequently so as not to become unstable and die," says Fernández-Capetillo. Disabling this genome guardian element in tumor cells is catastrophic for them, he adds, "it is like killing the fireman in the middle of a forest fire." This explains why this treatment is more toxic to tumor cells and not so toxic in the healthy tissues surrounding them.

CRISPR as a new ally

In this project, the researchers have tried to anticipate the potential for the emergence of resistance during therapy in the clinic. In order to identify possible mutations that may confer resistance to ATR inhibitors in cells, the researchers made use of a new ally: the CRISPR genome editing technology. By implementing this technology, they generated a collection of cells, in which each cell contained a different mutated gene. "Taking into account that a mouse has around 20,000 different genes, it would have taken much longer to generate a collection of mutants like these using any other modification technique," explain Sergio Ruiz and Cristina Mayor-Ruiz, first authors of the study.

By subjecting the cells to treatment with ATR inhibitors, they were able to isolate some that were resistant to the treatment and subsequently identify the mutation they were carrying. It was demonstrated that cells with mutations in the CDC25A gene survived.

"CDC25A is a protein that is normally highly expressed in tumors," explains Fernández-Capetillo. "This paper suggests that a way of identifying patients who will respond more successfully to treatment is by determining those whose tumors have higher levels of CDC25A." In addition to finding a mutation that allows cells to become resistant to treatment, the researchers also identified a treatment capable of eliminating resistant cells.

More effective on genetically unstable tumors

The rights to develop drugs based on the ATR kinase inhibitors discovered at the CNIO belong to Merck Serono, with which the Centre reached an agreement in 2013 in exchange for potential revenues totalling 19 million euros.

Fernández-Capetillo believes that the results of the study and the ongoing research at the CNIO will help the pharmaceutical company to select a suitable patient population for chemotherapy clinical trials. "The tumors that seemed to be most sensitive to this treatment are those that are most unstable, with more genome damage; this makes them more dependent on ATR-mediated repair in order to survive," he explains. In what regards to which tumors could particularly benefit from this treatment, Fernandez-Capetillo reports that the group has already identified two cancer types -- in mice -- in which the therapy is particularly efficient, results that they hope to make public this year.


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L'apparition d'une résistance à la chimiothérapie est l'une des principales raisons de l'échec dans le traitement du cancer. Une étude menée par Óscar Fernández-Capetillo, Chef du Groupe Instabilité génomique au Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO), a identifié un nouveau facteur déterminant de la résistance à la chimiothérapie. À cet égard, ils ont employé des inhibiteurs de kinases ATR, qui ont été décrits précédemment par le groupe comme une stratégie de traitement du cancer, et qui pourrait être testé sur les humains dès 2017, selon le chercheur. Le facteur déterminant est une protéine qui apparaît souvent en augmentation dans les cellules cancéreuses, la CDC25A. Cette découverte, qui est publiée dans Molecular Cell, ouvre de nouvelles perspectives pour des traitements nouveaux et plus efficaces, ainsi qu'un moyen de prédire quels patients particulièrement bénéficier d'une thérapie avec des inhibiteurs ATR.

La plupart des agents de chimiothérapie sont des médicaments qui détruisent l'ADN des cellules cancéreuses. Dans ce cas, la stratégie du CNIO cible ATR kinase; une protéine qui est responsable de la réparation du génome. Cette protéine, "est présent dans toutes les cellules, à la fois dans les cellules saines et cancéreuses, mais sa fonction dans les cellules tumorales est encore plus vital parce que leur génome est très fragmenté et doit être réparé fréquemment afin de ne pas devenir instable et mourir," dit Fernández-Capetillo. La désactivation de cet élément gardien du génome dans les cellules tumorales est catastrophique pour elles, il ajoute: «C'est comme tuer le pompier au milieu d'un feu de forêt." Ceci explique pourquoi ce traitement est plus toxique pour les cellules tumorales et non pas toxique dans les tissus sains qui les entourent.

CRISPR comme un nouvel allié

Dans ce projet, les chercheurs ont essayé d'anticiper le potentiel de l'émergence de la résistance au cours du traitement dans la clinique. Afin d'identifier les mutations possibles qui peuvent conférer une résistance aux inhibiteurs ATR dans les cellules, les chercheurs ont utilisé un nouvel allié: la technologie d'édition du génome CRISPR. En mettant en oeuvre cette technologie, ils ont généré une collection de cellules, dans lequel chaque cellule contient un gène muté différent. "Tenant compte du fait que la souris a environ 20.000 gènes différents, il aurait fallu beaucoup plus de temps pour générer une collection de mutants comme ceux-ci en utilisant une autre technique de modification», explique Sergio Ruiz et Cristina maire-Ruiz, auteurs de l'étude premiers.

En soumettant les cellules à un traitement avec des inhibiteurs d'ATR, ils ont réussi à isoler une partie qui étaient résistantes au traitement et à identifier la mutation qu'ils transportent par la suite. Il a été démontré que les cellules ayant des mutations dans le gène CDC25A ont survécu.

"CDC25A est une protéine qui est normalement fortement exprimée dans les tumeurs», explique Fernandez-Capetillo. «Ce document suggère qu'une façon d'identifier des patients qui répondront plus efficacement au traitement est en déterminant ceux dont les tumeurs présentent des niveaux plus élevés de CDC25A." En plus de la recherche d'une mutation qui permet aux cellules de devenir  résistantes au traitement, les chercheurs ont également identifié un traitement capable d'éliminer les cellules résistantes.

Plus efficace sur les tumeurs génétiquement instables

Les droits pour développer des médicaments sur la base des inhibiteurs de kinase ATR découverts au CNIO appartiennent à Merck Serono, dont le Centre a conclu un accord en 2013, en échange de revenus potentiels totalisant 19 millions d'euros.

Fernández-Capetillo estime que les résultats de l'étude et la recherche en cours au CNIO aideront la société pharmaceutique pour sélectionner une population de patients appropriée pour les essais cliniques de chimiothérapie. "Les tumeurs qui semblaient être les plus sensibles à ce traitement sont ceux qui sont les plus instables, celles avec plus de dommages au génome, ce qui les rend plus dépendants de la réparation médiée ATR pour survivre," explique-t-il. En ce qui concerne les tumeurs auxquelles pourraient particulièrement bénéficier de ce traitement, Fernandez-Capetillo rapporte que le groupe a déjà identifié deux types de cancer - chez la souris - dans laquelle la thérapie est particulièrement efficace, les résultats qu'ils espèrent rendre public cette année. ( possiblement les sarcomes car il y a une entrée sur cette protéine dans le forum : https://espoirs.forumactif.com/t1712-recherche-sur-les-sarcomes )

New cancer drugs allow doctors to tailor treatment based on the genetic profile of a patient's tumor. However, these drugs don't work at all in some patients, and they lose their effectiveness in others.

A new study from MIT and Massachusetts General Hospital reveals why a certain class of these drugs, known as kinase inhibitors, doesn't always halt tumor growth. The researchers found that while kinase inhibitors successfully shut down their targets, they also provoke cells to turn on a backup system that can take over for the one knocked out by the drug.

The team also showed that disrupting both systems with a combination of drugs yields much better results, in a study of mice.

"We've discovered a previously unappreciated mechanism involved in resistance to targeted therapeutics," says Douglas Lauffenburger, the Ford Professor of Bioengineering and head of MIT's Department of Biological Engineering. "Its presence appears to be associated with poor response to some kinase inhibitors in clinical patients. And we've demonstrated that in mice adding a drug against this resistance mechanism allows the original targeted drug to work when otherwise it wouldn't."

Lauffenburger, who is also an affiliate member of MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research, is the senior author of the study, which appears in the March 16, 2016 online edition of Cancer Discovery. The lead authors are Miles Miller, a former MIT graduate student who is now a postdoc at Harvard Medical School, and Madeleine Oudin, a Koch Institute postdoc.

Bypass system

Kinase inhibitors, frequently used against breast, ovarian, and other cancers, work by disrupting cell signaling pathways that stimulate cells to grow, proliferate, or become invasive. Doctors usually prescribe them based on whether a patient's tumor is overexpressing a cancer-driving protein such as epithelial growth factor receptor (EGFR).

However, these drugs can fail even in tumors where they should work. About half of these failures are caused by genetic mutations that allow cancer cells to evade the drug's actions, but the rest are unexplained, Lauffenburger says.

Based on their previous studies of endometriosis (when uterine tissue grows into surrounding organs), Lauffenburger and his colleagues suspected there could be a backup pathway helping cancer cells to sidestep the effects of kinase inhibitors. In those studies, the researchers found that invasive endometrial cells become "addicted" to a certain growth signal, and that this pathway actually shuts off other growth pathways. Drugs that shut down the primary pathway can have the unintended effect of activating those backup systems.

The MIT team wondered if the same thing might be happening in cancer cells. They focused on melanoma and triple-negative breast cancer, two very aggressive forms of cancer that are often driven by EGFR ligands (molecules that activate the receptor), which help the cancer cells to become motile and invasive.

They found that when EGFR ligands bind to receptors on the cancer cell surface, they not only trigger a cascade of cellular reactions that promotes invasiveness but also activate a positive feedback loop: Enzymes called proteases release EGFR ligands from the cell surface so they can bind to even more receptors, strengthening the pro-invasion signal.

The researchers found that those proteases also chop off receptors that initiate other pro-invasion pathways. Essentially, the cancer cells become addicted to the EGFR-driven pathway and shut off competing pathways because they don't need them, Lauffenburger says.

"The cells have the capability for other inputs, but if they're already signaling through one, they're perfectly happy to shut down the rest," he says.

Consequently, when doctors give a kinase inhibitor that shuts off the EGFR pathway, it also shuts off the proteases, allowing the backup pathways, which are no longer being suppressed, to take over.

More accurate predictions

The researchers also showed that these cleaved receptor proteins can be detected in blood samples from patients, and that the protein levels correlate with how well EGFR inhibitors work for individual patients.

High levels of cleaved proteins mean that there is a lot of potential for the backup system to kick in, and kinase inhibitors will not be effective. However, if these protein levels are low, that suggests the backup system is not very strong in that patient's tumor.

"The discovery seems to identify those patients who will go on to receive long-term clinical benefit versus those whose tumors will quickly adapt and circumvent treatment, by virtue of a blood-based test that can be performed at baseline or within days of initiating treatment," says Keith Flaherty, an author of the paper and director of developmental therapeutics at the MGH Cancer Center, who hopes to begin performing this kind of test in patients.

The study also suggests that patients whose tumors have a strong backup system could benefit from receiving an EGFR inhibitor plus a drug that shuts down the secondary pathway. One candidate is a type of drug known as an AXL inhibitor, which is now in clinical trials. In mouse studies, the MIT team found that treating tumors with that combination of drugs was much more effective than giving either one alone.


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Les nouveaux médicaments anticancéreux permettent aux médecins d'adapter le traitement en fonction du profil génétique de la tumeur d'un patient. Cependant, ces médicaments ne fonctionnent pas du tout chez certains patients, et ils perdent de leur efficacité dans d'autres.

Une nouvelle étude du MIT et du Massachusetts General Hospital révèle pourquoi une certaine classe de ces médicaments, appelés inhibiteurs de kinases, ne stoppe pas toujours la croissance tumorale. Les chercheurs ont constaté que, bien que les inhibiteurs de kinase se rendaient avec succès jusqu'à leurs cibles, ils provoquent également des cellules à mettre un système de sauvegarde en marche qui peut prendre le relais pour celui qui a été fermé par le médicament.

L'équipe a également montré que perturber les deux systèmes avec une combinaison de médicaments donne de bien meilleurs résultats, dans une étude sur les souris.

«Nous avons découvert un mécanisme précédemment apprécié impliqué dans la résistance aux thérapies ciblées», explique Douglas Lauffenburger. "Sa présence semble être associée à une mauvaise réponse à certains inhibiteurs de la kinase chez les patients cliniques. Et nous avons démontré que chez les souris en ajoutant un médicament contre ce mécanisme de résistance permet au médicament cibl d'origine de travailler quand sinon il ne ferait pas."

Lauffenburger, qui est également un membre affilié de l'Institut Koch du MIT pour la recherche sur le cancer, est l'auteur principal de l'étude, qui paraît dans le numéro du 16 Mars, 2016 édition en ligne de Cancer Discovery. Les auteurs principaux sont Miles Miller, un ancien étudiant diplômé du MIT qui est maintenant un postdoc à Harvard Medical School, et Madeleine Oudin, un postdoc de Koch Institute.

système de dérivation

Les inhibiteurs de kinases, fréquemment utilisés contre cancer du , de l' et contre d'autres cancers, travaillent en perturbant les voies de signalisation cellulaires qui stimulent les cellules à croître, proliférer, ou devenir envahissantes. Les médecins prescrivent habituellement sur la base de savoir si la tumeur d'un patient surexprime une protéine 'drivant' le cancer tels que le récepteur du facteur de croissance épithélial (EGFR).

Cependant, ces médicaments peuvent échouer même dans les tumeurs où ils devraient travailler. Environ la moitié de ces défaillances sont causées par des mutations génétiques qui permettent aux cellules cancéreuses de se soustraire à l'action du médicament, mais le reste est inexpliquée, dit Lauffenburger.

Sur la base de leurs études antérieures de l'endométriose (lorsque le tissu utérin se développe dans les organes environnants), Lauffenburger et ses collègues soupçonnaient qu'il pourrait y avoir une voie de secours aidant les cellules cancéreuses à contourner les effets des inhibiteurs de kinases. Dans ces études, les chercheurs ont constaté que les cellules endométriales invasives deviennent «accros» à un certain signal de croissance, et que cette voie ferme effectivement d'autres voies de croissance. Les médicaments qui arrêtent la voie primaire peuvent avoir l'effet involontaire d'activer ces systèmes de sauvegarde.

L'équipe du MIT se demande si la même chose pourrait se produire dans les cellules cancéreuses. Ils se sont concentrés sur le cancer du triple négatif et le mélanome , deux formes très agressives de cancer qui sont souvent entraînés par des ligands de l'EGFR (molécules qui activent le récepteur), qui aident les cellules cancéreuses à devenir mobiles et invasives.

Ils ont constaté que, lorsque les ligands EGFR se lient à des récepteurs sur la surface des cellules cancéreuses, non seulement ils déclenchent une cascade de réactions cellulaires qui favorise l'invasivité mais activent également une boucle de rétroaction positive: les enzymes appelées protéases libèrent des ligands de l'EGFR à la surface de la cellule de sorte qu'ils peuvent se lier à plus de récepteurs, renforcant le signal pro-invasion.

Les chercheurs ont découvert que ces protéases coupent également des récepteurs qui déclenchent d'autres voies pro-invasion. Essentiellement, les cellules cancéreuses deviennent accros à la voie entraînée EGFR et coupés des voies concurrentes, car elles n'en ont pas besoin, dit Lauffenburger.

"Les cellules ont la capacité pour d'autres voies, mais si elles ont déjà la signalisation par une voie, elles sont parfaitement heureuses de fermer les autres», dit-il.

Par conséquent, lorsque les médecins donnent un inhibiteur de kinase qui ferme la voie de l'EGFR, il arrête également les protéases, permettant aux voies de sauvegarde, qui ne sont plus supprimés, de prendre le relais.

Des prévisions plus précises

Les chercheurs ont également montré que ces protéines de récepteurs clivés peuvent être détectés dans des échantillons de sang provenant de patients, et que les teneurs en protéines sont en corrélation avec la manière dont les inhibiteurs d'EGFR fonctionnent pour les patients individuels.

Des niveaux élevés de protéines clivées signifie qu'il y a beaucoup de potentiel pour le système de sauvegarde, et les inhibiteurs de kinases ne seront pas efficaces. Toutefois, si ces teneurs en protéines sont faibles, ce qui suggère le système de sauvegarde ne sera pas très fort dans la tumeur du patient.

"La découverte semble identifier les patients qui vont pouvoir recevoir des avantages cliniques à long terme par rapport à ceux dont les tumeurs vont s'adapter rapidement et contourner le traitement, en vertu d'un test sanguin qui peut être effectué au départ ou à quelques jours du traitement initiatial », dit Keith Flaherty, auteur du papier et directeur de la thérapeutique du développement au MGH Cancer Center, qui espère commencer à effectuer ce genre de test chez les patients.

L'étude suggère également que les patients dont les tumeurs présentent un système de sauvegarde fort pourraient bénéficier de la réception d'un inhibiteur de l'EGFR plus un médicament qui arrête la voie secondaire. Un candidat est un type de médicament connu comme un inhibiteur de l'AXL, qui est maintenant dans les essais cliniques. Dans les études sur la souris, l'équipe du MIT a constaté que le traitement des tumeurs avec cette combinaison de médicaments est beaucoup plus efficace que de donner un ou l'autre seul.

A newly discovered connection between two common prostate cancer treatments may soon make prostate cancer cells easier to destroy. Drugs that could capitalize on the discovery are already in the pipeline, and a clinical trial to test whether the finding could improve treatments for prostate cancer patients could be only a few years away.

The discovery also may allow doctors to better determine which forms of treatment will most benefit individual patients, and there may be implications for other forms of cancer as well.

An Unexpected Connection

Prostate cancer is the second-leading cause of cancer death among American men. Common treatments include radiation and androgen ablation, and researchers at the University of Virginia School of Medicine have found an unexpected link between the two.

The researchers determined that a cellular signaling pathway activated by radiation -- to halt cell division and allow repair of damage to DNA -- also controls cells' sensitivity to androgen, a male hormone prostate cancer cells need for growth. Androgen and androgen sensitivity, in turn, can affect how susceptible prostate cancer cells (and possibly other cancer cells) are to the radiation treatment used to kill them.

"Now we have a novel link between two different standards of care for advanced prostate cancer," said UVA researcher Dan Gioeli, PhD, of the Department of Microbiology, Immunology and Cancer Biology and the UVA Cancer Center. "For locally advanced prostate cancer, radiation therapy is one of the standards of care, and that induces DNA damage, which would activate this pathway. Another standard of care for metastatic prostate cancer is androgen ablation, and that acts to inhibit androgen receptor activity. Now we have a new molecular understanding of how those two different standards of care might be connected."

Better Prostate Cancer Treatment

With this new information, doctors may be able to manipulate the signaling pathway, Checkpoint Kinase 2, to make it easier to kill prostate cancer cells. By blocking the signaling process, for example, they might sensitize cancer cells to the radiation intended to destroy them. (Gioeli and his colleagues believe that this signaling may be lost as prostate cancer advances, helping to explain why the disease inevitably becomes resistant to androgen deprivation therapy.)

Major pharmaceutical companies are already developing drugs to inhibit CHK kinases, and Gioeli hopes that this will speed the clinical trial testing that could lead to better prostate cancer treatments. Testing in people might begin in only three to five years, though it may take longer depending on how the work progresses, he said.

"The next steps are to see whether our predictions about ... targeting this pathway could enhance cancer-killing in response to radiation or androgen ablation," Gioeli said. "Perhaps it would lead to a three-way combination where we would be looking at how androgen withdrawal sensitizes tumor cells to radiation therapy and whether we can further enhance that sensitization by inhibiting this pathway."


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Une connexion nouvellement découverte entre deux traitements communs du cancer de la prostate pourrait bientôt rendre les cellules cancéreuses de la prostate plus facile de détruire. Les médicaments qui pourraient tirer profit de la découverte sont déjà dans le pipeline, et un essai clinique pour tester si le résultat pourrait améliorer les traitements pour les patients atteints de cancer de la prostate pouvait se tenir dans quelques années.

La découverte peut aussi permettre aux médecins de mieux déterminer quelles formes de traitement seront les plus bénéfiques pour les patients individuels, et il peut y avoir des implications pour d'autres formes de cancer ainsi.

Un lien inattendu

Le cancer de la prostate est la deuxième cause de décès par cancer chez les hommes américains. Les traitements communs comprennent la radiothérapie et l'ablation androgénique, et des chercheurs de l'Université de Virginia School of Medicine ont trouvé un lien inattendu entre les deux.

Les chercheurs ont déterminé qu'une voie de signalisation cellulaire activée par la radiation - pour mettre fin à la division cellulaire et de permettre la réparation des dommages à l'ADN - contrôle également la sensibilité des cellules aux androgènes, une hormone mêle dont les cellules cancéreuses de la prostate ont besoin pour croitre. Les androgènes et la sensibilité aux androgènes peuvent à leurs tour affecter comment sensibles sont les cellules cancéreuses de la prostate (et éventuellement d'autres cellules cancéreuses) au traitement de rayonnement utilisée pour les tuer.

"Maintenant, nous avons un nouveau lien entre deux normes différentes de soins pour le cancer avancé de la prostate", a déclaré le chercheur Dan Gioeli UVA, Ph.D., du Département de microbiologie, d'immunologie et de la biologie du cancer et Cancer Center UVA. "Pour le cancer de la prostate localement avancé, la radiothérapie est l'une des normes de soins qui induit des dommages à l'ADN, ce qui activerait cette voie. Une autre norme de soins pour le cancer de la prostate métastatique est l'ablation androgénique, et qui agit pour inhiber l'activité du récepteur des androgènes. Maintenant, nous avons une nouvelle compréhension moléculaire de la façon dont ces deux normes de soins différentes peuvent être connectés ".

Un meilleur traitement cancer de la

Avec cette nouvelle information, les médecins peuvent être en mesure de manipuler la voie de signalisation, Checkpoint Kinase 2, pour rendre plus facile à tuer les cellules cancéreuses de la prostate. En bloquant ce processus de signalisation, par exemple, ils peuvent sensibiliser les cellules cancéreuses au rayonnement destiné à les détruire. (Gioeli et ses collègues estiment que cette signalisation peut être perdue à mesure qu'avance le cancer de la prostate, en aidant à expliquer pourquoi la maladie devient inévitablement résistant à la thérapie anti-androgénique.)

Les grandes sociétés pharmaceutiques développent déjà des médicaments pour inhiber les kinases CHK, et Gioeli espère que cela va accélérer les essais cliniques de première instance qui pourrait conduire à de meilleurs traitements contre le cancer de la prostate. Le test chez les personnes peut commencer que dans trois à cinq ans, même si ça peut prendre plus de temps en fonction de la manière dont le travail progresse, at-il dit.

"Les prochaines étapes consistent à voir si nos prédictions sur le fait de cibler cette voie pourrait améliorer la manière de tuer les cellules cancéreuses, en réponse à un rayonnement ou l'ablation androgénique", a déclaré Gioeli. "Cela pourrait peut être conduire à une combinaison à trois voies où nous envisagerions comment les androgènes retire la sensibilité aux cellules tumorales pour la radiothérapie et si nous pouvons améliorer encore la sensibilisation en inhibant cette voie."

Targeted therapies attack a cancer's genetic sensitivities. However, it can be difficult to discover the genetics driving a patient's cancer, and the effects of drugs designed to target a genetic abnormality often go beyond their intended target alone. The result is threefold: sometimes a drug is prescribed to treat a target that proves to be irrelevant to the disease, sometimes an existing drug could be used to treat a cancer for which there is no approved targeted therapy, and sometimes a combination of targeted treatments could be used to simultaneously silence more than one genetic cause of a patient's cancer.

A recent article in the journal Bioinformatics from researchers at the University of Colorado Cancer Center describes a new tool that improves the ability to match drugs to disease: the Kinase Addiction Ranker (KAR) predicts what genetics are truly driving the cancer in any population of cells and chooses the best "kinase inhibitor" to silence these dangerous genetic causes of disease.

"For example, we know that the disease Chronic Myeloid Leukemia is driven by the fusion gene bcr-abl and we can treat this with the tyrosine kinase inhibitor imatinib, which targets this abnormality. But for many other cancers, the genetic cause and best treatments are less distinct. The KAR tool clarifies the drug or combination of drugs that best targets the specific genetic abnormalities driving a patient's cancer," says Aik Choon Tan, PhD, investigator at the CU Cancer Center, associate professor of Bioinformatics at the CU School of Medicine, and the paper's senior author.

KAR makes its predictions based on two data sources. First is data describing the full spectrum of effects of the drugs known as tyrosine kinase inhibitors (TKIs).

"A lot of these kinase inhibitors inhibit a lot more than what they're supposed to inhibit. Maybe drug A was designed to inhibit kinase B, but it also inhibits kinase C and D as well. Our approach centers on exploiting the promiscuity of these drugs, the 'drug spillover'," says Tan.

For example, the drug crizotinib was designed, tested, and approved to silence the ALK-EML fusion gene that drives a subset of lung cancers, but also happens to act against a similar rearrangement of the ROS1 gene. The New England Journal of Medicine reports the successful treatment of patients with ROS1 rearrangement, with the drug crizotinib. In this case, what researchers and doctors first called an "ALK inhibitor" turns out to have other, important uses. And, in fact, for each drug in this class of kinase inhibitors, there is a profile or signature describing the few or many kinases each drug fully or partially inhibits.

Tan and colleagues combine these kinase inhibition signatures with the results of high-throughput screening -- a method for testing hundreds of drugs against a panel of cancer cells. Specifically, Tan used the publicly available Genomics of Drug Sensitivity in Cancer database to discover which compounds have been shown to be active against which cancer cell lines.

The result is KAR, which does two things: for any cancer cell line, like those derived from a patient with cancer, the program ranks the kinases that are most important to the growth of the disease; then the program recommends the combination of existing kinase inhibitors drugs (TKIs) that is likely to do the most good against the implicated kinases.

The recent paper describes the success of the KAR tool. First, based on samples from 151 leukemia patients, KAR was able to correctly predict the outcomes of patients treated with certain drugs. The same was true in 21 lung cancer cell lines -- KAR predicted the degree of sensitivity of these cells to certain drugs, matching the results of experiments that show these sensitivities. Finally, the researchers asked KAR to rank the kinases most important to the proliferation of the lung cancer cell line H1581 and to recommend a combination of targeted treatments to attack these cells. KAR suggested the combination of ponatinib with experimental anti-cancer agent AZD8055, and, in fact, this combination proved highly effective at controlling these cells, creating what the researchers call a "synergistic reduction in proliferation."

"This is a new tool, a new way of looking at drugs and how we combine drugs to target kinase dependency in cancer," Tan says.


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Les thérapies ciblées attaquent les sensibilités génétiques d'un cancer. Cependant, il peut être difficile de découvrir les gènes qui conduisent le cancer d'un patient, et les effets des médicaments conçus pour cibler une anomalie génétique vont souvent au-delà de leur cible seule. Le résultat est triple: parfois un médicament est prescrit pour traiter une cible qui se révèle être sans rapport avec la maladie, parfois un médicament existant pourrait être utilisé pour traiter un cancer pour lequel il n'y a aucune thérapie ciblée approuvée, et parfois une combinaison de traitements ciblés pourrait être utilisé pour réduire au silence simultanément plus d'une cause génétique de cancer d'un patient.

Un article paru récemment dans la revue Bioinformatics de chercheurs de l'Université du Colorado Cancer Center décrit un nouvel outil qui améliore la capacité de faire correspondre des médicaments pour la maladie: l'évaluateur de toxicomanie Kinase (KAR) prédit ce qu'elle est la génétique qui est véritablement le moteur du cancer dans une population de cellules et choisit le meilleur «inhibiteur de kinase" pour faire taire ces causes génétiques des maladies dangereuses.

"Par exemple, nous savons que la maladie leucémie myéloïde chronique est entraînée par le gène de fusion BCR-ABL et nous pouvons traiter avec l'inhibiteur de tyrosine kinase imatinib, pour cibler cette anomalie. Mais pour de nombreux autres cancers, la cause génétique et les meilleurs traitements sont moins distincts. L'outil KAR clarifie le médicament ou une combinaison de médicaments qui sont les meilleurs pour cibler Les anomalies génétiques spécifiques qui conduisent le cancer d'un patient », dit Aik Choon Tan, auteur principal du document.

KAR fait ses prédictions basées sur deux sources de données. Premièrement, des données décrivant le spectre complet des effets des médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK).

"Un grand nombre de ces inhibiteurs de kinase inhibe beaucoup plus que ce qu'ils sont censés inhiber. Peut-être que le médicament A a été conçu pour inhiber la kinase B, mais il inhibe également kinase C et D aussi. Notre approche mise sur l'exploitation de la promiscuité de ces médicaments, le «débordement du médicament», », dit Tan.

Par exemple, le médicament crizotinib a été conçu, testé et approuvé pour réduire au silence le gène de fusion ALK-EML qui entraîne un sous-ensemble des cancers du , mais il arrive aussi à agir contre un réarrangement du gène similaire ROS1. Le New England Journal of Medicine rapporte le succès du traitement des patients atteints de réarrangement de ROS1, avec le médicament crizotinib. Dans ce cas, ce que les chercheurs et les médecins ont d'abord appelé un "inhibiteur de ALK" se révèle avoir d'autres utilisations importantes. Et, de fait, pour chaque médicament de cette classe d'inhibiteurs de kinases, il y a un profil ou une signature décrivant les quelques ou nombreuses kinases que chaque médicament inhibe complètement ou partiellement.

Deuxièmement, Tan et collègues combinent ces signatures d'inhibition de la kinase avec les résultats du criblage à haut débit - un procédé pour tester des centaines de médicaments contre une variété de cellules cancéreuses. Plus précisément, Tan utilisé les médicaments pouvant être sensibles à la génomique dans la base de données du cancer afin de découvrir quelles molécules se sont montrées actives contre quelles lignées cellulaires de cancer.

Le résultat est KAR, qui fait deux choses: pour chaque lignée de cellules de cancer, comme ceux dérivés d'un patient atteint de cancer, le programme classe les kinases qui sont les plus importants au développement de la maladie; puis le programme recommande la combinaison de médicaments existants dans les inhibiteurs de kinase (ITK), qui est susceptible de faire le plus de bien contre les kinases impliquées.

Le récent article décrit le succès de l'outil KAR. Tout d'abord, basées sur des échantillons de 151 patients atteints de leucémie sang: , KAR était capable de prédire correctement les résultats des patients traités avec certains médicaments. La même chose était vraie dans les 21 lignées cellulaires du cancer du - KAR prédit le degré de sensibilité de ces cellules à certains médicaments, correspondant aux résultats d'expériences qui montrent ces sensibilités. Enfin, les chercheurs ont demandé KAR pour classer les kinases les plus importants à la prolifération du cancer du poumon lignée cellulaire H1581 et de recommander une combinaison de traitements ciblés pour attaquer ces cellules. KAR a suggéré la combinaison de ponatinib avec un agent anti-cancer expérimental AZD8055 , et, en fait, cette combinaison a été très efficace pour le contrôle de ces cellules, créant ce que les chercheurs appellent une «réduction synergique de la prolifération."

"Ceci est un nouvel outil, une nouvelle façon de regarder le médicament et comment nous combinons les médicaments pour cibler la dépendance au kinase dans le cancer», dit Tan.

Upending decades-old dogma, a team of scientists at the University of California, San Diego School of Medicine say enzymes long categorized as promoting cancer are, in fact, tumor suppressors and that current clinical efforts to develop inhibitor-based drugs should instead focus on restoring the enzymes' activities.

Protein Kinase C (PKC) is a group of enzymes that act as catalysts for a host of cellular functions, among which are cancer-relevant activities, such as cell survival, proliferation, apoptosis, and migration. The discovery that they are receptors for tumor-producing phorbol esters, plant-derived compounds that bind to and activate PKC, created a dogma that activation of PKCs by phorbol esters promoted carcinogen-induced tumorigenesis.

"For three decades, researchers have sought to find new cancer therapies based on the idea that inhibiting or blocking PKC signals would hinder or halt tumor development," said Alexandra Newton, PhD, professor of pharmacology and the study's principal investigator, "but PKCs have remained an elusive chemotherapeutic target." The reason, suggest Newton and colleagues, is that contrary to conventional wisdom, PKCs do not promote cancer progression; rather, they act to suppress tumor growth.

Using live cell imaging, first author Corina Antal, a graduate student in the Biomedical Sciences program at UC San Diego, characterized 8 percent of the more than 550 PKC mutations identified in human cancers. This led to the unexpected discovery that the majority of mutations actually reduced or abolished PKC activity, and none were activating. The mutations impeded signal binding, prevented correct structuring of the enzyme, or impaired catalytic activity.

When the scientists corrected a loss-of-function PKC mutation in the genome of a colon cancer cell line, tumor growth in a mouse model was reduced, demonstrating that normal PKC activity inhibits cancer. One possible explanation, said the researchers, is that PKC typically represses signaling from certain oncogenes -- genes that can cause normal cells to become cancerous. When PKC is lost, oncogenic signaling increases, fueling tumor growth.

"Inhibiting PKC has so far proved not only an unsuccessful strategy in a number of cancer clinical trials, but its addition to chemotherapy has resulted in decreased response rates in patients," said Newton. "Given our results, this isn't surprising. Our findings suggest therapeutic strategies need to go the other way and target ways to restore PKC activity, not inhibit it. This is contrary to the current dogma."

How could this misconception of PKC promoting tumors have arisen?

Long-term activation of PKCs by phorbol esters results in their degradation, said first author Antal. In models of tumor promotion, a sub-threshold dose of a carcinogen is painted on mouse skin, followed by repeated applications of phorbol esters. "This repeated application of phorbol esters will lead to the loss of PKC. Thus, their tumor-promoting function may arise because a brake to oncogenic signaling has been removed."

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Bouleversant un dogme vieux de plusieurs décennies, une équipe de scientifiques de l'Université de Californie disent que des enzymes longtemps classés comme promoteurs de cancer sont, en fait, des suppresseurs de tumeurs et que les efforts cliniques en cours pour développer un inhibiteur devraient plutôt se concentrer pour rétablir les activités des enzymes.

La protéine kinase C (PKC) est un groupe d'enzymes qui agissent comme catalyseurs pour un grand nombre de fonctions cellulaires, parmi lesquelles certaines sont des activités pertinentes pour le cancer, telles que la survie cellulaire, la prolifération, l'apoptose, et la migration. La découverte que ce sont des récepteurs pour des esters de phorbol tumorales productrices, des composés d'origine végétale qui se lient à et activent la PKC, a créé un dogme que l'activation des PKC par les esters de phorbol promeut la tumorigenèse induite par carcinogène.

"Pendant trois décennies, les chercheurs ont cherché à trouver de nouvelles thérapies contre le cancer basés sur l'idée que l'inhibition ou le blocage des signaux de la PKC pourrait entraver ou stopper le développement de la tumeur", a déclaré Alexandra Newton, Ph.D., professeur de pharmacologie et chercheur principal de l'étude, "mais PKC ont restée une cible chimiothérapeutique insaisissable. " La raison, suggère Newton et ses collègues, c'est que contrairement aux idées reçues, PKC ne favorisent pas la progression du cancer; plutôt, ils agissent pour supprimer la croissance tumorale.

En utilisant l'imagerie des cellules vivantes, le premier auteur Corina Antal, une étudiante diplômée dans le programme de sciences biomédicales à l'UC San Diego, a caractérisé huit pour cent des plus de 550 mutations de la PKC identifiés dans les cancers humains. Cela a conduit à la découverte inattendue que la majorité des mutations a effectivement réduit ou supprimé l'activité de PKC, et aucune ne l'a activée. Les mutations entravent les signaux, empêchent la structuration correcte de l'enzyme, ou réduisent l'activité catalytique.

Lorsque les scientifiques ont corrigé une perte de fonction de PKC due à une mutation dans le génome d'une lignée de cellules de cancer du côlon, la croissance tumorale dans un modèle de souris a été réduite, ce qui démontre que l'activité de la PKC inhibe le cancer. Comme explication possible, les chercheurs ont dit que c' est que la PKC généralement réprime signalisation de certains oncogènes - gènes qui peuvent causer que des cellules normales deviennent cancéreuses. Lorsque PKC est perdu, la signalisation oncogène augmente, alimentant la croissance de la tumeur.

"L'inhibition de la PKC a jusqu'ici prouvé non seulement une stratégie infructueuse dans un certain nombre d'essais cliniques sur le cancer, mais son association à une chimiothérapie a entraîné des taux de réponse qui ont diminué chez les patients", a déclaré Newton. "Compte tenu de nos résultats, ce n'est pas surprenant. Nos résultats suggèrent que des stratégies thérapeutiques doivent aller dans l'autre sens et ciblent les moyens de restaurer l'activité de la PKC, pas l'inhiber. C'est contraire au dogme actuel."

Comment cette idée fausse de promotion de tumeurs par PKC a-t-elle pu se produire?

L'activation à long terme des PKC par des esters de phorbol résulte de leur dégradation, a déclaré le premier auteur Antal. Dans les modèles de la promotion de la tumeur, une dose sous-seuil d'un agent cancérigène est peint sur la peau de souris, suivie par des applications répétées d'esters de phorbol. "Cette application répétée d'esters de phorbol va conduire à la perte de la PKC. Ainsi, leur fonction de promoteur tumoral peut survenir en raison d'un frein à la signalisation oncogénique a été supprimée."

Après Crossjet et sa seringue sans aiguille, c’est au tour d’une autre entreprise du domaine de la santé de faire son entrée en bourse à Dijon. Il s’agit d’Oncodesign, une société de biotechnologies spécialisée dans la recherche contre le cancer, implantée à deux pas du Centre hospitalier universitaire (CHU). Elle a développé une technologie innovante porteuse de beaucoup d’espoirs pour les personnes atteintes du cancer et d’autres maladies rares. Le PDG, Philippe Genne veut lever 11,5 millions d’euros pour financer ses recherches.

Oncodesign a été créé il y a 19 ans à Dijon. A l’époque, Philippe Genne vient d’obtenir son diplôme de pharmacologie. Lui qui se définit comme un “scientifique-entrepreneur”, ne tarde pas à sauter le pas et crée sa société, juste après avoir découvert une nouvelle molécule durant ses années de thèse. L’objet de la société est déjà clair : ”découvrir et développer des thérapies anti-cancéreuses”. “Il voulait à tout prix mettre fin aux jours de ce ‘crabe’, être un maillon de la chaîne de la lutte contre le cancer”, se souvient Cathy, sa femme, alors directrice d’Oncodesign. Elle a depuis lancé sa propre entreprise.

Rapidement, la société assure des revenus réguliers grâce à des outils de prédiction “reconnus mondialement”. De grands noms de l’industrie pharmaceutique confient leurs nouvelles molécules à Oncodesign qui “prédit” leur future efficacité éventuelle. Mais pour Philippe Genne, le vrai tournant, c’est celui de sa rencontre avec le chimiste belge Jan Hoflack, qui rejoint Oncodesign en 2008. Il a découvert une technologie, Nanocyclix, qui permet en effet de multiplier par 1 000 les effets de certaines molécules lors d’une thérapie contre le cancer et d’autres maladies.

Cours de sciences

Mais comment fonctionne cette technologie si révolutionnaire développée par Oncodesign ? C’est là que ça se complique un peu. Rassurez-vous, tout va bien se passer : on ressort les cahiers de sciences.

La cause de certain cancers, comme celui du pancréas, mais aussi de la maladie de Parkinson, c’est un dérèglement des kinases. Ces molécules sont des enzymes, produites par un gène, qui donnent des consignes aux cellules du corps humain : multiplie-toi, met-toi ici, remplis telle fonction et meurs. Il en existe 518 dans le corps, dont seulement 20 sont bien connues. Or parfois, le gène qui donne cette enzyme subit une mutation. La kinase est alors complètement déréglée. Les ordres partent dans tout les sens, et les cellules obéissantes se multiplient anarchiquement, sans mourir. Ce qui donne des tumeurs.

“Le principe de la chimiothérapie, c’est de mettre dans le corps un poison qui est plus efficace sur les cellules cancéreuses que sur les cellules saines”, explique Philippe Genne. Mais les cellules non-malades en souffrent quand même, d’où les nombreux effets secondaires connus de la chimiothérapie. Un autre moyen de lutter contre le cancer, c’est d’essayer de régler le problème directement au niveau des kinases, ces enzymes détraquées qui donnent des ordres. On envoie des petites molécules pour faire bouchon sur les kinases, afin que les ordres ne partent plus. C’est ce que l’on appelle un inhibiteur de kinase.

Rendre les molécules ‘bouchons’ plus sélectives

Le problème, c’est qu’il faut beaucoup de ces molécules bouchons pour calmer les kinases défectueuses, et on ne peut pas cibler précisément celles sur lesquelles on veut intervenir. Or parfois, il ne s’agit que d’une seule kinase qui ne marche plus bien. En inhibant toutes les autres, on provoque aussi des effets secondaires majeurs : vomissements, fatigue, etc.

La technologie Nanocyclix, découverte par le Dr Jan Hoflack, consiste à trafiquer chimiquement ces petites molécules bouchons pour leur donner une forme circulaire. Ainsi, elles sont plus solides et deviennent 1 000 fois plus efficaces. Cela permet aussi de les rendre plus sélectives. Au lieu de réduire l’activité de dizaine de kinases, elles vont se concentrer presque uniquement sur celle qui était visée.

Bon, c’est compris ? On vous avait dit que ce n’était pas si compliqué…
400 maladies dans le viseur

Ainsi, c’est pour développer la découverte de molécules rendues efficaces par la technologie Nanocyclix qu’Oncodesign veut lever des fonds. Sur les 518 kinases du corps humain, la moitié sont des cibles potentielles, c’est-à-dire qu’elles peuvent entraîner des maladies si elles sont détraquées. Elles sont responsables de 400 maladies, cancers et autres. Avec ces fonds, Oncodesign veut donc identifier de nouvelles molécules bouchons sélectives, les transformer en médicament et poser d’onéreux brevets dessus.

“On ne peut pas parler du cancer, mais des cancers”, lance Phillipe Genne. Jan Hoflack renchérit : “Même dans le cas d’un cancer d’un même tissu, comme le sein ou le pancréas, il peut y avoir différentes causes”. Le traitement de ces maladies se dirige vers une thérapie de plus en plus personnalisée, permise grâce à des découvertes comme celles d’Oncodesign. “Il faut adapter la posologie à chaque malade du cancer. C’est un vrai casse-tête pour l’industrie pharmaceutique”, assure le PDG.
Santé et finances

Une entrée en bourse est-elle bien la priorité d’une société de recherche scientifique ? “S’il y a un patient, il y a un marché”, assène Philippe Genne. Les partenariats d’Oncodesign ne suffisent plus, il faut recourir à une levée de fonds. Alors finance et santé font-elles bon ménage ? “C’est quand même le mariage de la carpe et du lapin”, tempère Philippe Genne. “La finance veut des résultats rapides, la recherche a besoin de temps. Il ne faut pas que l’on se perde dans les marchés, mais que l’on garde en tête notre modèle de développement.”

Pour cela, la dilution financière de la société a été calculée de sorte qu’elle reste dans les mains des cadres de l’entreprise, actionnaires principaux, Philippe Genne en tête. Pour ne pas se faire engloutir par un géant de l’industrie pharmaceutique non plus. “Nous avons un projet. Pour le mener à bien, il faut qu’il reste dans l’équipe.” Pour ne pas trop mélanger les genres non plus. “Je ne comprend pas qu’une entreprise de recherche soit dirigée par quelqu’un qui ne vient pas de la science”. Le PDG n’a pas totalement remisé la blouse de chercheur. Son ennemi, ce n’est pas la finance, mais le cancer.
Nicolas Boeuf

July 8, 2013 — The tyrosine kinase MerTK plays a prominent role in the body's immune response. MerTK signaling helps "calm" the body's first line of immunity, the macrophage, while it performs the routine duties -- clearing cells that die and healing damaged tissue.
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New evidence by a University of North Carolina-led team published online on July 8 by the Journal of Clinical Investigation shows that MerTK macrophage action in the microenvironment that surrounds cancer cells blunts the immune response, allowing the tumor cell to grow and metastasize. The study, led by senior author Shelley Earp, MD, director of the UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, used mouse models bred without the gene for MerTK. Their work determined that MerTK absence increased the anti-tumor response and slowed the growth and spread of model breast, colon and skin cancers.

Several new drugs have recently been approved that effectively stimulate anti-tumor immunity. The evidence from the UNC researchers indicates that inhibiting MerTK in combination with these existing therapies may offer another avenue by which to activate the immune system in the fight against cancer.

Under normal circumstances, macrophages rid the body of normal debris while MerTK signaling evokes a wound healing, tissue repair response. With infection, the innate immune system, led by the macrophage, helps create an "angry" response aimed at eliminating foreign material.

UNC researchers theorized that, in the case of cancer cells derived from the cells of the body, MerTK action in the microenvironment surrounding the tumor cells might suppress the anti-tumor response and keep the immune system's T lymphovcytes from becoming active and killing tumor cells.

"In the first years of everyone's life, the immune system is 'educated' to tell the difference between 'self' and a foreign invader. Since tumor cells are part of our selves the immune system, unfortunately, becomes tolerant and fails to reject the tumor," said Dr. Earp.

Using model tumors, the research team examined the response of breast, skin and colon cancers growing in a mouse that lacked MerTK. They discovered that the tumors showed slower growth and a lower propensity to metastasize to other parts of the body. In the normal mouse, the MerTK macrophage signals were those of the wound healing type; whereas in the absence of MerTK, the entire immune system was activated, promoting inflammation.

"Our work strongly indicates that if you could inhibit MerTK signaling in the tumor bed, you could trigger a more active immune system leading to a stronger T-cell killing response against the tumor," said Dr. Earp.

While utilizing the immune system in the fight against cancer has been a goal of researchers for decades, the last four years have seen the development and approval of several drugs -- including the monoclonal antibodies Ipilimumab and Tremelimumab -- that prolong the anti-tumor T-cell response, resulting in clinical benefit particularly in melanoma. In some patients, these therapies have shown the ability not only to destroy cancer cells, but also to prevent the relapses that plague chemotherapy and even newer targeted agents.

The UNC Lineberger team is collaborating with the UNC Chemical Biology and Drug Discovery Center to discover, develop and test oral drugs that inhibit MerTK activity: compounds are currently being tested in animal models.

"We hope to create a new, more MerTK selective tool with which to stimulate the initial tumor response and combine this strategy with the existing drugs that extend the immune response. If we can initiate a stronger response and sustain that activity we may be more effective in treating metastatic cancer," said Dr Earp. "Tumor cells can move throughout the body thwarting some of our best therapeutic interventions. The immune system is mobile and may be able to help eliminate tumor cells even at distant sites."

The work was supported by The Breast Cancer Research Foundation and the UNC Breast Cancer SPORE. Team members included Rebecca Cook, PhD , now at Vanderbilt and Doug Graham, MD, PhD a former UNC School of Medicine graduate who now leads Pediatric Oncology research at the University of Colorado School of Medicine.



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8 juillet 2013 - La tyrosine kinase MerTK joue un rôle important dans la réponse immunitaire de l'organisme. La signalisation MerTK contribue à calmer la première ligne de de défense de l'immunité du corps l'organisme, les macrophages, alors qu'il effectue les tâches courantes - enlever les celllules mourantes, et guérir les tissua endommagés.

Une nouvelle preuve montre que l'action des macrophages MerTK dans le microenvironnement qui entoure les cellules cancéreuses émousse la réponse immunitaire, permettant à la cellule tumorale de grandir et de métastaser. L'étude, dirigée par l'auteur principal Shelley Earp a utilisé des modèles de souris manipulés pour être sans le gène sans de MerTK. Leur travail a déterminé que absence de MErTK a augmenté la réponse anti-tumorale et ralentit la croissance et la propagation du cancer du , du et de la du modèle.

Plusieurs nouveaux médicaments ont été récemment approuvé qui stimulent efficacement l'immunité anti-tumorale. Cette preuve indique qu'inhiber MerTK en combinaison avec ces traitements existants peut offrir une autre voie par laquelle activer le système immunitaire dans la lutte contre le cancer.

Dans des circonstances normales, les macrophages débarrasser le corps des débris normaux, la présence de MerTK évoque une cicatrisation de la plaie, la réponse de la réparation tissulaire. Avec l'infection, le système immunitaire inné, dirigé par le macrophage, contribue à créer une réponse agressive visant à éliminer les matières étrangères.

Les Chercheurs UNC ont émis l'hypothèse que, dans le cas de cellules cancéreuses provenant des cellules de l'organisme, l'action MerTK dans le microenvironnement entourant les cellules tumorales pourrait supprimer la réponse anti-tumorale et empêcher les lymphovcytes T du système immunitaire de devenir actives et de tuer les cellules tumorales.

«Dans les premières années de la vie de chacun, le système immunitaire est « éduqué » pour faire la différence entre« soi »et un envahisseur étranger. Comme les cellules tumorales sont une partie de nous-mêmes le système immunitaire, malheureusement, devient tolérant et ne parvient pas à rejeter la tumeur ", a déclaré le Dr Earp.

Avec l'utilisation de modèles de tumeurs, l'équipe de recherche a examiné la réponse des cancers du sein, de la peau et du côlon qui poussent dans une souris ou MerTK est absent. Ils ont découvert que les tumeurs ont connu une croissance plus lente et une plus faible propension à former des métastases dans d'autres parties du corps. Chez la souris normale, les signaux de macrophages MerTK sont ceux du type de la cicatrisation des plaies qui promeuvent l'inflammation; alors qu'en l'absence de MerTK, l'ensemble du système immunitaire a été activé.

"Nos travaux indiquent fortement que si vous pouviez empêcher la présence de MerTK dans le lit tumoral, vous pouvez déclencher un système immunitaire plus actif conduisant à une réponse plus forte des lymphocytes T contre les tumeurs", a déclaré le Dr Earp.

Utiliser le système immunitaire dans la lutte contre le cancer a été un objectif des chercheurs depuis des décennies. Ces quatre dernières années ont vu le développement et l'approbation de plusieurs médicaments - y compris les anticorps monoclonaux ipilimumab et Tremelimumab - qui prolongent la réponse anti-tumorale T, ce qui entraîne un bénéfice clinique en particulier dans le mélanome. Chez certains patients, ces thérapies ont montré la capacité non seulement à détruire les cellules cancéreuses, mais aussi pour prévenir les rechutes qui affligent la chimiothérapie et même les agents ciblés les plus récents.


«Nous espérons créer un nouvel outil plus sélectif pour stimuler la réponse initiale de la tumeur et de combiner cette stratégie avec les médicaments existants qui étendent la réponse immunitaire. Si nous pouvons initier une réponse forte et maintenir cette activité, nous pouvons être plus efficaces dans le traitement du cancer métastatique ", a déclaré le Dr Earp. "Les cellules tumorales peuvent se déplacer dans tout le corps et contrecarrer certains de nos interventions thérapeutiques. Le système immunitaire est mobile et peut être en mesure d'aider à éliminer les cellules tumorales, même sur des sites distants."

Yes... C'est le résumé de tout ce que j'ai pu essayer de traduire, par-ci par-là. Ce qui est encourageant, c'est qu'ils en attendent autant sur le pancréas que sur le poumon. Je vais m'endormir un peu plus tranquille ce soir...

EGfR

Also known as
ERBB; HER1; mENA; ERBB1; PIG61
Summary
The protein encoded by this gene is a transmembrane glycoprotein that is a member of the protein kinase superfamily. This protein is a receptor for members of the epidermal growth factor family. EGFR is a cell surface protein that binds to epidermal growth factor. Binding of the protein to a ligand induces receptor dimerization and tyrosine autophosphorylation and leads to cell proliferation. Mutations in this gene are associated with lung cancer. Multiple alternatively spliced transcript variants that encode different protein isoforms have been found for this gene. [provided by RefSeq, Jul 2010]


L'Afatinib dans la série des inhibiteurs de tyrosine kinases est employé présentement dans au moins un cas qu'on connait pour contrer une mutation dite EGFR, ce EGFR a plusieurs noms dont HER1, ERBB1 etc. Her1 et HER2 sont des mutations dans le cancer du L'Afatinib a été très bon contre le cancer du poumon aussi c'est logique on espère de bons résultats semblabes dans le cancer du pancréas. Ce paragraphe est de moi aussi il faut se méfier je peux m'être trompé quelque part, je n'ai pas la rigueur des scientifiques.

Répertoire Commenté des Médicaments Mars 2013

Inhibiteurs des tyrosine kinases



Le mécanisme d'action de ces petites molécules (small molecules ou "-nibs") repose sur l'inhibition des tyrosine kinases.
Positionnement

Le dasatinib et le nilotinib (des inhibiteurs entre autres de la kinase bcr/abl) sont utilisés dans certaines formes de leucémie myéloïde chronique.
L'erlotinib (un inhibiteur de la tyrosine kinase au niveau du EGFR, récepteur du facteur de croissance épidermique) est utilisé dans certains cas de carcinome pulmonaire non à petites cellules et dans le carcinome du pancréas.
Le géfitinib (un inhibiteur de la tyrosine kinase au niveau du EGFR, récepteur du facteur de croissance épidermique) est utilisé dans certains cas de carcinome pulmonaire non à petites cellules.
L'imatinib (un inhibiteur spécifique des bcr/abl, c-Kit et PDGF-R ou Platelet Derived Growth Factor Receptor) est utilisé dans la leucémie myéloïde chronique et dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST).
Le lapatinib (un inhibiteur de la tyrosine kinase au niveau du récepteur EGFR et du récepteur HER-2 ou Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) est utilisé dans le cancer du sein avancé ou métastasé avec surexpression de la protéine HER-2.
Le pazopanib (un inhibiteur de plusieurs tyrosine kinases) est utilisé dans le cancer du rein avancé.
Le sorafénib (un inhibiteur de plusieurs kinases) est utilisé dans le carcinome rénal métastasé et dans l'hépatocarcinome.
Le sunitinib (un inhibiteur entre autres du récepteur VEGFR, Vascular Endothelial Growth Factor Receptor et du récepteur PDGF-R) est utilisé dans les tumeurs stromales gastro-intestinales avancées et/ou métastasées (GIST) et dans les tumeurs rénales.

Effets indésirables principaux

Allongement de l'intervalle QT avec risque de torsades de pointes (pour les facteurs de risque généraux des torsades de pointes, voir Intro.6.2.2.).
Dasatinib: aussi épanchement pleural, œdème, éruptions cutanées, troubles gastro-intestinaux, hémorragies, hypertension artérielle pulmonaire.
Erlotinib: aussi éruptions cutanées, nausées, diarrhée, atteinte pulmonaire interstitielle.
Géfitinib: aussi éruptions cutanées, troubles gastro-intestinaux et hépatiques, stomatite, pneumonie interstitielle.
Imatinib: aussi œdème, myalgies, éruptions cutanées, hémorragies.
Lapatinib: aussi troubles gastro-intestinaux, paronychie, crevasses au niveau des doigts et des orteils, atteinte pulmonaire interstitielle.
Nilotinib: aussi éruptions cutanées, troubles gastro-intestinaux, aplasie médullaire, augmentation des lipases.
Pazopanib: aussi hépatotoxicité, troubles gastro-intestinaux, insuffisance cardiaque, hypertension artérielle, accidents thrombotiques.
Sorafénib: aussi syndrome main-pied, réactions cutanées, hypertension, diarrhée.
Sunitib: aussi fatigue, décoloration des cheveux, syndrome main-pied, hypertension, diarrhée, mucite, réactions cutanées, problèmes thyroïdiens, nécrose de la mâchoire.

Grossesse et allaitement

Voir 13.

Interactions principales

Inhibiteurs des tyrosine kinases: sont des substrats du CYP3A4, et certains (imatinib, lapatinib) sont aussi des inhibiteurs du CYP3A4, avec possibilité d'interactions (voir tableau Ib dans l'Introduction).
Erlotinib: est aussi un substrat du CYP1A2: taux plasmatiques fortement diminués chez les fumeurs (voir tableau Ib dans l'Introduction).
Géfitinib: est aussi un substrat du CYP2D6, avec possibilité d'interactions (voir tableau Ib dans l'Introduction).
Nilotinib: est aussi un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), avec possibilité d'interactions (voir tableau Id dans l'Introduction).
Lapatinib: est aussi un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp), avec possibilité d'interactions (voir tableau Id dans l'Introduction).
Dasatinib, erlotinib et géfitinib: diminution de l'absorption par les inhibiteurs de la pompe à protons.
Les aliments peuvent aussi avoir une influence importante sur la résorption de certains inhibiteurs des tyrosine kinases.


http://www.cbip.be/GGR/MPG/MPG_MG.cfm

Abstract

Angiogenesis is essential for tumor growth and metastasis. The main regulators of the process are the signaling cascades of VEGF-, PDGF- and FGF receptors. Inhibition of these pathways holds potential therapeutic benefit not only for cancer patients, but also for the treatment of other diseases. This paper summarizes the experimental and clinical results of studies available so far on the multi-target tyrosine kinase inhibitor nintedanib (BIBF 1120). According to these studies, nintedanib effectively inhibits VEGFR-, PDGFR- and FGFR signalization and thus the proliferation and survival of cell types which highly express these receptors (i.e. endothelial and smooth muscle cells and pericytes). In vitro studies and in vivo xenograft experiments have provided promising results. In the clinical setting, BIBF 1120 seems to be effective and well tolerated in various tumor types, such as lung, prostate, colorectal and hepatocellular carcinoma, as well as in gynecological tumors. The main adverse events are gastrointestinal toxicities and the reversible elevation of liver enzyme levels. Nintedanib might also be combined with paclitaxel, carboplatin, pemetrexed and docetaxel. There are several ongoing clinical trials testing the efficacy of BIBF 1120.

L'angiogenèse est essentiel pour la croissance de la tumeur et des métastases. Les principaux régulateurs du processus sont les récepteurs VEGF, PDGF et FGF. L'inhibition de ces chemins cellulaires représente un bénéfice potentiel thérapeutique pour les patients aux prises avec le cancer. Cet article résume les résultats expérimentaux et cliniques des études disponibles sur nintedanib (BIBF 1120). Selon ces études, nintedanib inhibe effectivement VEGFR, PDGFR et FGFR et ainsi la prolifération et la survie des types de cellules qui expriment beaucoup ces types de cellules (i.e les cellules endothéliales, celles des muscles souples et les péricytes). Dans les études in vitro et in vivo sur différents types de cellules, BIBF 1120 a donné des résultats prometteurs. Dans les études cliniques, il a été bien toléré sur des patients avec différents types de tumeurs, comme celles du poumon, de la prostate, du colon, du foie et celles de tumeurs gynécologiques. Nintedanib pourrait aussi être combiné avec paclitaxel, carboplatine, pemetrexed et docetaxel. Il y a beaucoup d'essais cliniques testant ce médicament présentement.

Resistance to EGFR TKIs are caused by two main mechanisms, the first is an EGFR kinase domain mutations called T790M that occurs in approximately 50% of resistance. The second is a C-MET amplification that is present in 20% of cases. As more research is conducted further mechanism of resistance will be discovered.

A number of agents are currently under investigation that can engage the resistant tumors. Trial results were recently released showing a benefit for T790M patients treated with Afatinib (BIBW 2992) and Cetuximab (Erbitux).

This field is constantly involving and new drugs are still under investigatio

La résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinases EGFR est causée par 2 mécanismes principaux, le premier est une mutation dans le domaine kinase appelé T790M qui arrive dans 50% des cas de résistances. La seconde est une amplification de C-Met qui est présente dans 20% des cas. Avec la recherche, les autres mécanismes de résistance seront découverts.

Plusieurs agents qui peuvent lutter contre la résistance sont présentement sous investigation. Des résultats sont récemment arrivés pour les patients avec la mutation T790M et elle est traitée avec Afatinib (BIBW 2992) et Cetuximab(Erbitux).

Ce champs est en constante évolution et de nouveaux médicaments arrivent tout le temps.

Jan. 11, 2013 — Even when at rest, the human body is a flurry of activity. Like a microscopic metropolis locked in a state of perpetual rush hour traffic, the trillions of cells that make us who we are work feverishly policing the streets, making repairs, building new structures and delivering important cargo throughout the bustling organic society.

For everything to work properly there must be something to organize and direct the various workers. Enter protein kinases. Like specialized traffic signals, this huge class of proteins is critical for many aspects of cell communication, telling them when to begin work and when to stop.

Now, University of Georgia researchers have discovered that a little-studied part of the protein kinases that once appeared non-functional may actually control the most critical functions of the entire molecule. Their research promises to help improve drugs used to fight a variety of life-threatening diseases, from diabetes to cancer.

"The overall goal of this project was to better understand how these proteins function and what mechanisms control their function," said Natarajan Kannan, a Georgia Cancer Coalition Distinguished Scholar and assistant professor of biochemistry and molecular biology in the Franklin College of Arts and Sciences. "Our research shows that these little-studied dark regions of the protein are directly affecting the molecule's function."

Normally functioning protein kinases perform duties central to the everyday cellular operations within our bodies, but when they become dysfunctional, they can play a major role in the development of numerous serious diseases, including Alzheimer's, diabetes, cardiovascular disease and many forms of cancer.

Scientists have recognized the value of the proteins as therapeutic targets for decades, and numerous drugs, known as protein kinase inhibitors, are commonly prescribed in an attempt to slow or stop the rogue kinases that cause disease. The UGA team hopes its discovery will not only lead to new therapies but also help improve those already in existence.

"This opens a new front on the battle against many diseases, particularly cancer," said Krishnadev Oruganty, a postdoctoral research associate in biochemistry and molecular biology and lead author of a paper detailing the discovery published on Dec. 31 in the early edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences.

Developing entirely new drugs is an extraordinarily lengthy and expensive process, but this new understanding of how protein kinases switch between "on" and "off" states will make it possible for researchers to modify existing drugs to make them perform better without significant investment.

"These are a very important class of proteins for biomedical industries, and the pharmaceutical industry has already invested billions of dollars in drugs that target these proteins," said Kannan, who is part of the UGA Cancer Center and the Institute of Bioinformatics. "This discovery will have a huge impact on how pharmaceutical companies develop drugs, because subtle modifications of these drugs will make it easier to control them, which will boost their effectiveness."

Kannan and the interdisciplinary team of UGA researchers working on the project are already beginning to design drugs that can selectively inhibit the rogue proteins that cause disease, but they caution that more research is needed to perfect their approach.

Nevertheless, they are confident that this discovery will have a profound impact on the pharmaceutical industry, and on the understanding of the elementary components of life.

"Every fundamental signaling pathway in our cells is controlled by these proteins," Kannan said. "Gaining a deeper understanding of how these kinases work will open doors to a myriad of important new discoveries."


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Même lorsqu'il est au repos, le corps humain est un tourbillon d'activités. Comme une métropole microscopique verrouillé dans un état de trafic aux heures de pointe perpétuelle, les milliers de milliards de cellules qui font de nous qui nous sommes travaillent au maintien de l'ordre dans les rues, aux réparations, à la construction de nouvelles structures et à la livraison des marchandises importantes dans toute la société animée organique.

Pour que tout fonctionne correctement, il doit y avoir quelque chose d'organiser et une façon de diriger ces différents travailleurs. Ce sont alors les protéines kinases qui entrent en jeu. Comme les feux de circulation spécialisés, cette énorme classe de protéines est importante pour de nombreux aspects de la communication cellulaire, pour dire aux différents "travailleurs" quand commencer les travaux et quand s'arrêter.

Maintenant, des chercheurs ont découvert qu'une partie peu étudiée des protéines kinases, qui est déjà apparue non-fonctionnelle, peut réellement contrôler les fonctions les plus critiques de la molécule entière. Leur recherche promet d'aider à améliorer les médicaments utilisés pour lutter contre une variété de maladies mortelles, de diabète et le cancer.

«L'objectif général de ce projet était de mieux comprendre comment ces protéines fonctionnent et quels mécanismes de contrôler leur fonction", a déclaré Natarajan Kannan, une bourse Géorgie Cancer Coalition distingué et professeur adjoint de biochimie et biologie moléculaire au Collège Franklin des Arts et des Sciences. «Notre recherche montre que ces régions peu étudiées sombres de la protéine sont directement affecter la fonction de la molécule."

Les protéines kinases fonctionnent normalement en effectuant des tâches centrales pour les opérations quotidiennes des cellules à l'intérieur de notre corps, mais quand elles ne fonctionnent plus, elles peuvent jouer un rôle majeur dans le développement de nombreuses maladies graves, y compris la maladie d'Alzheimer, le diabète, les maladies cardiovasculaires et de nombreuses formes de cancer.

Les scientifiques ont reconnu la valeur des protéines comme cibles thérapeutiques depuis des décennies, et les nombreux médicaments, comme inhibiteurs de protéines kinases, sont couramment prescrits pour tenter de ralentir ou d'arrêter les kinases rebelles qui causent la maladie. L'équipe espère que sa découverte permettra non seulement de mener à des thérapies nouvelles, mais aussi aider à améliorer ceux qui existent déjà.

"Cela ouvre un nouveau front dans la bataille contre de nombreuses maladies, en particulier le cancer», a déclaré Krishnadev Oruganty, un associé de recherche postdoctoral en biochimie et biologie moléculaire et auteur principal d'un article détaillant la découverte publiée le 31 décembre dans la première édition de la Actes de l'Académie nationale des sciences.

Développer de nouveaux médicaments est un processus extrêmement long et coûteux, mais cette nouvelle compréhension de la façon dont les protéines kinases basculent entre "on" et "off" permettra aux chercheurs de modifier des médicaments existants pour les rendre plus performants, sans investissement important.

"Il s'agit d'une classe très importante de protéines pour les industries biomédicales, et l'industrie pharmaceutique a déjà investi des milliards de dollars dans des médicaments qui ciblent ces protéines», a déclaré Kannan, qui fait partie du Centre du cancer UGA et l'Institut de bioinformatique. "Cette découverte va avoir un impact énorme sur la façon dont les compagnies pharmaceutiques développent des médicaments, parce qu'avec de subtiles modifications de ces médicaments, il sera plus facile de les contrôler, ce qui renforcera leur efficacité."

Kannan et l'équipe interdisciplinaire de chercheurs UGA travaillent sur le projet et ont déjà commencé à concevoir des médicaments qui peuvent inhiber sélectivement les protéines rebelles qui causent la maladie, mais ils avertissent que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour parfaire leur approche.

Néanmoins, ils sont convaincus que cette découverte aura un impact profond sur l'industrie pharmaceutique, et sur la compréhension des composants élémentaires de la vie.

«Chaque voie de signalisation fondamentale dans nos cellules est contrôlée par ces protéines», a déclaré Kannan. «L'acquisition d'une meilleure compréhension du fonctionnement de ces kinases vous ouvrira les portes à une multitude de nouvelles découvertes importantes."

The cell surface receptor tyrosine kinase c-Met is an emerging target for cancer treatment. EMD 1214063 is a highly selective, reversible and ATP-competitive c-Met inhibitor that causes growth inhibition and regression of HGF-dependent and HGF-independent tumors in pre-clinical models. This dose-escalation study is ongoing, with some preliminary evidence of clinical response being seen.


Le récepteur de tyrosine kinase c-Met est une cible émergente pour le traitement du cancer. EMD 1214063 est inhibiteur de c-MEt hautement sélectif qui compétitionne ATP et qui est réversible. Ce médicament arrête la croissance de l'inhibition et la régression des tumeurs dépendantes ou non d'HGF. dans des modèles pré-cliniques. Cette étude sur les doses a déjà fournit des preuves de réponses cliniques.

One of the world's leading breast cancer researchers, Mina Bissell, Distinguished Scientist with Berkeley Lab's Life Sciences Division, led a study in which a protein known as FAM83A was linked to resistance to the cancer drugs known as EGFR-TKIs (Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors). Not only may this discovery explain the clinical correlation between a high expression of FAM83A and a poor prognosis for breast cancer patients, it may also provide a new target for future therapies.

Une des plus grandes chercheuses sur le cancer du ,Mina Bissell a fait une étude sur la protéine FAM83A et son lien avec la résistance au médicaments contre le cancer appelés EGFR-TKIs. Non seulement la découverte explique la corrélation entre un mauvvais pronostic et un haut taux de FAM83 pour le cancer du mais elle fournit une nouvelle cible pour de futures nouvelles htérapies.

"Resistance to EGFR-TKIs has limited their use for breast cancer treatment and until now the mechanisms behind this resistance have largely been a mystery," Bissell says. "We've demonstrated, both in cultured cells and in mice, that FAM83A has oncogenic properties and when overexpressed in cancer cells confers EGFR-TKI resistance and promotes the proliferation and invasion of tumors."

(...)


La résistance au EGFR-TKIs a limité leur usage pour le traitement du cancer du et jusqu'à maintenant le mécanisme de cette résistance était inconnue . Nous avons démontré à la fois sur des cellules en laboratoire et sur des souris que FAM83a a des propriétés oncologiques et quand cette protéine est sur exprimée dans les cellules cancéreuses elle fait la résistance aux EGFR-TKI et promeut la prolifération et l'invasion des cellules cancéreuses.



"The beauty of this study is that it not only helps explain why some breast cancer patients are resistant to EGFR-TKIs, but it also reveals a whole new family of potential oncogenes that could be a target for all types of cancer, including breast cancer," Bissell says.

La beauté de cette étude est que non seulement ça aide à expliquer pourquoi quelques cancers du sont résistant aux EGFR-TKIs mais aussi qu'elle révèle une toute nouvelle famille d'oncogènes potentielles qui pourrait servir de cible dans plusieurs cancers, incluant celui du sein.

Bissell says the results of this study also demonstrate the potential of using 3D phenotypic reversion assays as a new path to the discovery of more effective therapeutic drugs.

Bissel dit aussi que ça révèle aussi le potentiel d'un nouveau moyen technique pour faire des recherches en 3D

"Our 3D phenotypic reversion assay revealed the malignant phenotype, something that could not have been done with a 2D assay," she says. "This is the first time we have used our assay to discover a potential target for cancer drugs, but it shows that an assay like ours can be a powerful tool for finding new targets and therapies."

(Aug. 13, 2012) — Aberrant regulation of cell growth pathways is required for normal cells to become cancerous, and in many types of cancer, cell growth is driven by a group of enzymes known as receptor tyrosine kinases (RTKs). The RTK epidermal growth factor receptor (EGFR) is overexpressed in over 30% of breast cancers; however, drugs that target RTKs, known as tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have not been effective in treating breast cancer.

Une régulation aberrante de la croissance cellulaire est requise pour que des cellules normales deviennent cancéreuses et dans plusieurs types de cancers la croissance cellulaire est controlée ou menée par un groupe d'enzymes connus comme récepteurs de tyrosine kinase (RTKs) Le récepteur épidermique de facteur de croissance (EFGR) est sur-exprimé dans plus de 30% des cancers du toutefois les médicaments qui ciblent les RTKs, connus sous l enom de inhibiteurs de tyrosine kinase (TKIs) n'ont pas été efficaces pour traiter le cancer du

Researchers believe that the cancer cells escape TKIs by circumventing the RTKs and utilizing other enzymes that are not TKI-sensitive.

Les chercheurs croient que les cellules cancéreuses échappent aux TKIs en contournant les RTKs (récepteurs de tyrosine kinase) en utilisant des enzymes qui ne sont pas sensibles aux inhibiteurs de tyrosines kinase.

In the current issue of the Journal of Clinical Investigation, two groups identify a pair of related oncogenes, FAM83A and B, which allow breast cancer cells to survive TKI treatment. Researchers led by Mina Bissell at the Lawrence Berkeley National Laboratory in Berkeley, CA performed a screen of human breast cancer cell lines to identify genes that make cancer cells resistant to EGFR TKIs. Bissell and colleagues determined that increased expression of FAM83A increases proliferation and invasion, while decreased expression delays tumor growth in mice and renders cancer cells sensitive to TKIs.

Les deux groupes ont identifié une paire d'oncogènes, FAM83A et B qui permet au cancer de survivre au traitement contre les tyrosine kinase. L'expression augmenté de FAM83A augmente la prolifération et l'invasion des cellules cancéreuses alors que l'expression diminué retardent la croissance des tumeurs dans les soursi et rend les celules cancéreuses sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase.

At Case Western Reserve Medical School in Cleveland, OH, Mark Jackson and colleagues identified FAM83B as a gene that allows normal human mammary cells to become malignant. Further, expression of FAM83A and B in human tumors was correlated with decreased overall survival. Taken together, these studies identify two genes that may serve as novel therapeutic targets. In a companion piece, Steven Grant of the Medical College of Virginia discusses the impact of this research on the development of strategies to overcome resistance to currently available TKIs.

Des chercheurs ont identifié les gènes FAM83B comme un gène qui permet aux cellules mamaires de devenir malignes. de plus, l'expression de FAM83A et FAM83B dans les tumeurs est corrélé avec un déclin de la survie générale. Prises ensembles ces études identifient 2 gènes qui pourraient servir comme cible pour une nouvelle thérapie . Dans un document auxiliaire, les chercheurs discutent de l'impact de cette recherche sur le développement de statégies pour vaincre la résistance aux inhibiteurs de tyrosine kinase disponible présentement.

Des chercheurs du laboratoire "Biologie et thérapeutiques du cancer" du Centre de recherche Saint-Antoine ont démontré que de nouvelles molécules, les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI), avaient la capacité d'empêcher la prolifération des cellules cancéreuses colorectales chez la souris. Publiés dans la revue scientifique Clinical Cancer Research, leurs travaux pourraient permettre de réaliser des études cliniques pour évaluer l'efficacité de ces molécules chez des patients atteints de cancers colorectaux.

Pour parvenir à ce constat, les scientifiques ont étudié l'action des inhibiteurs de tyrosine kinase sur l'activité de deux voies de signalisation, baptisées EGFR et VEGFR, responsables de la multiplication et de la prolifération des cellules tumorales dans l'organisme.

Résultat, les chercheurs ont montré que l'association de deux TKI était efficace contre la prolifération des tumeurs, et permettait de bloquer les deux voies de signalisation concernées.

"Le fait de combiner des TKI ciblant les deux récepteurs entraîne la mort de cinq fois plus de cellules cancéreuses par rapport à l'utilisation de ces mêmes molécules données individuellement", expliquent les auteurs de l'étude.

(Mar. 10, 2011) — Researchers at UT Southwestern Medical Center have identified a chemical compound that may eventually lead to a drug that fights cancers that are dependent on a particular anti-viral enzyme for growth.

Des chercheurs ont identifié une molécule chimique qui pourrait éventuellement conduire à un médicament contre les cancers qui sont dépendants d'une certaine enzyme pour leur croissance.

The researchers are testing the compound's effectiveness at fighting tumors in mice. If it is successful, they will then work to develop a drug based on the compound to combat pancreatic and non-small cell lung cancer, two cancer types in which this particular enzyme, TBK-1, often is required for cancer cell survival.

Les chercheurs testent présentement l'efficacité de leur molécule contre des tumeurs sur des souris. Si cela réussit, ils travailleront à développer un médicament pour combattre le cancer du et du non à petites cellules, 2 types de canecr dans lequel l'enzume TBK-1 est souvent requise pour la survie de la cellule cancéreuse.

"Our prediction is that TBK-1 is a good pharmacological intervention target for a subset of lung and pancreas cancers that are addicted to the activity of this enzyme. We believe there is a large population of cancer patients that could respond to inhibition of this activity," said Dr. Michael White, professor of cell biology and senior author of the study in the Feb. 18 issue of Molecular Cell.

Notre prédiction est que TBK-1 est une bonne cible pour une partie des cancers du et du qui sont dépendant de l'activité de cette enzyme. Nous croyons qu'il y a une grande partie des patients cancéreux qui pourraient répondre à l'inhibition de l'activité de cette enzyme.

The investigation, which lasted three and a half years, revealed how activation of the natural virus-fighting protein TBK-1 is hijacked in cancer cells to support growth and survival.

La recherche qui a duré 3 ans et demi révèle comment ce combattant de virus naturel est détourné au profit de la survie et de la croissance du cancer.

More than 250,000 compounds were screened to find one that would inhibit the enzyme's cancer-protection mechanism. The most effective, a compound called 6-aminopyrazolopyrimidine developed in collaboration with pharmaceutical company Amgen, blocked TBK-1's effects in 40 percent to 50 percent of the non-small cell lung cancer and pancreatic cancer tissue cultures tested, reducing cancer growth. TBK-1 is activated by the Ras family of oncogenes, which are mutated in 40 percent of lung cancers and 90 percent of pancreatic cancers.

Plus de 250,000 molécules ont été scrutées pour en trouver une qui pourrait inhiber ce mécanisme de protestion du cancer. La plus efficace des molécule appellé 6-aminopyrazolopirimidine a été développé en collaboration avec la compagnie pharmaceutique Amgen et a eu des effets bloquant sur 40% ou 50% des tissus de cancers du poumon et pancréatiques qui ont été testés réduisant la croissance du cancer. TBK-1 est activé par la famille des oncogènes RAS qui sont mutés dans 40% des cancers du poumom et 90% des cancers du pancréas.


"We found a biological activity that some cancer cells need to be able to survive, and we found a way to turn it off," said Dr. White.

The next step, he said, would be ascertaining in rodents whether 6-aminopyrazolopyrimidine can permeate tumors, "hit the target and be effective." If the compound continues to demonstrate efficacy, researchers would begin work to develop a drug with the compound's properties for further testing.

The compound appears to migrate into all tissues of studied mice, but the UT Southwestern researchers don't know yet if it will penetrate solid tumors in the animal, "which is an incredibly important step in evaluating chemicals as drug leads," Dr. White said.

"We've illuminated the dark matter of regulation of an incredibly important oncogenic survival pathway. We've found a new regulatory arm of this pathway, and we've discovered you can inhibit it pharmacologically. That's target validation. The next step is to translate that target validation into development of a medicine," he said.

Other UT Southwestern researchers involved in the study were lead author Yi-Hung Ou, graduate student in cancer biology; Michael Torres and Rosalyn Ram, student research assistants in cancer biology; Dr. Tzuling Cheng, postdoctoral researcher in pediatrics; Dr. Christina Roland, surgery resident; and Dr. Rolf Brekken, associate professor of surgery and pharmacology. Researchers from Hybrigenics of Paris and Amgen Inc. of Thousand Oaks, Calif., also participated.

(Oct. 22, 2009) — Cancer cells fueled by the mutant KRAS oncogene, which makes them notoriously difficult to treat, can be killed by blocking a more vulnerable genetic partner of KRAS, report scientists at the Dana-Farber Cancer Institute and the Broad Institute of Harvard and MIT.


Les cellules canécreuses qui sont alimentés par le gène mutant KRAS, ce qui les rend particulièrement difficlles à traiter, peuvent être tué en bloquant un partenaire plus vulnérable de KRAS.

The laboratory results, published by Nature on its Web site as an advanced online publication and later in a print edition, demonstrate a potential advance against many major tumors which, because they harbor the mutant KRAS cancer gene, are highly aggressive and respond poorly to treatment. By targeting the second, more easily inhibited "co-dependent" gene, TBK, the strategy bypasses the so far unfruitful head-on assault against the highly resistant KRAS gene.


Cibler le gène associé et co-dépendant TBK est une stratégie qui by-passe la résistance du gène KRAS.


"These results represent a new way of targeting oncogenes that have been refractory to standard treatments," said William Hahn, MD, PhD, senior author of the report, of Dana-Farber, the Broad Institute, and Harvard Medical School (HMS). "What's particularly exciting is that this approach is potentially highly specific to cancer cells, and therefore should have little toxicity to normal tissues."

Ce qui est particulièrement excitant c'est que cette approche peut être très spécifiques aux cellules canécreuse et donc avec très peu de toxicité pour les cellules normales.

The first author is David Barbie, MD, of the two institutes and HMS.

The mutant KRAS oncogene acts like a broken switch, allowing runaway cell growth in nearly all pancreatic tumors, about 25 percent of colorectal, and 25 to 30 percent of lung cancers. When physicians detect KRAS mutations in a cancer, it usually predicts the patient won't respond well to standard therapies. "If you have a mutant KRAS, we can't use many of our newest drugs," noted Hahn.

Le gène muté KRAS agit comme un interrupteur brisé et permet la croissance dans presque tous les cancers du 25% des cancers du et 25 ou 30% des cancers du Quand le médecin détecte les mutations de KRAS c'est que les thérapies usuelles ne fonctionneront pas.

For many years, researchers were hopeful that drugs could be designed to shut down KRAS, but this has proven virtually impossible. However, its co-dependent partner, TBK1, encodes a protein kinase -- a type of molecular switch for which many inhibitors already exist. TBK1 is not a cancer-causing gene, but in KRAS-driven tumors, TBK1 activity enables cancer cells to survive that otherwise would be destroyed by the body because they are abnormal and dangerous.

Les chercheurs ont essayé de fermé KRAS pendant de nombreuses années et cela a été prouvé que c'était impossible. toutefois sont partenaire co-dépendant : TBK1 n'est pas un gène qui cause le cancer mais dans les tumeurs causés par le gène KRAS, TBK1 permet aux cellules cancéreuses de survivre.

TBK1 is the second such gene co-dependent with KRAS to be discovered: In May, a team that included Barbie, Hahn, and other researchers reported in Cell that a kinase gene, STK33, had a similar function in KRAS tumors. Senior author of that report was D. Gary Gilliland, MD, PhD of Brigham and Women's Hospital, Dana-Farber, the Broad, and HMS.

TBK1 est le deuxième gène co-dépendant de KRAS à être découvert, STK33 a la même fonction dans les tumeurs de KRAS

The new approach exploits a relationship between the KRAS and TBK1 genes known as "synthetic lethality." The term refers to a partnership in which two genes (usually mutated) in a cell have a combined effect that neither has by itself. In some cases, neither mutation alone will kill a cell but the presence of both is lethal.

In the case of KRAS tumors, the opposite is true: both KRAS and TBK1 must be active for the cancer cell to survive; suppressing one or the other kills the cell.

Dans les cas de tumeurs avec Kras, les deux gènes KRAS et TBK1 doivent être actifs pour que les cellules cancéreuses survivent. supprimer l'un ou l'autre tue la cellule cancéreuse.

The key role of TBK1 was identified in a large-scale search using the combined resources of Dana-Farber and the Broad Institute to hunt for genes that were essential exclusively to cells with mutant KRAS, but not to cells with wild-type (non-mutant) KRAS or other normal cells.

Working with scientists in the Broad's RNAi Platform, the team used RNA interference (RNAi) methods to turn off thousands of different genes in 20 laboratory cancer and non-cancer cells. They then sought out genes that, when shut down by short pieces of RNA strands, caused KRAS cells to self-destruct, but had no effect on normal cells. The screening process first identified 45 potential candidates, which were further winnowed in a secondary screen to single out TBK1.

L'quipe a utilisé les ARN interférants pour neutraliser des milliers de gènes différents. Ils ont identifié 45 candidats potentiel (dans les ARN interférents) pour choisir celui qui neutralisera le mieux TBK1

"Until four or five years ago, you couldn't have contemplated doing an experiment like this on so large a scale," noted Hahn. "We now have the tools that make this possible." The new paper and its predecessor "really make it clear that you can do this in human cells."

Jusqu'à voici 4 ou 5 ans, nous n'avions pas les outils pour faire une telle recherche.

The discoveries of TBK1 and STK33 are only the first of what the scientists expect will be many more "co-dependent" genes in cancer cells that may prove valuable as drug targets.

"We plan to screen 300 cell lines over the next couple of years," said Hahn. "The aim is to create a dataset in which any investigator can say, 'I'm looking for genes that interact with this oncogene or that tumor-suppressor gene.' Our intent is to make these data public in order to help move the field forward."

In the meantime, Hahn said there is considerable interest in testing existing kinase inhibitors as potential new therapies for KRAS tumors. He added that researchers at Dana-Farber and the Broad are interested in developing novel molecular tools to suppress the action of co-dependent oncogene partners.

Il y a un intérêt considérable pour tester des inhibiteurs de kinase comme thérapie potentiel pour les tumeurs qui impliquent le gène KRAS.

The research was supported by grants from the National Cancer Institute and a variety of foundations and organizations.

Howard Hughes Medical Institute researchers have identified many potential new drug targets for cancers long deemed “untouchable” due to the type of genetic mutation they contain. These studies are beginning to reveal new ways of attacking cancer by targeting a largely hidden network of normal genes that cancer cells rely on for survival.


Les chercheurs ont identifié beaucoup de nouvelles cibles potentielles pour des médicaments contre des cancers longtemps considérés comme intouchables à cause du type de mutations génétiques qu'ils contiennent. Ces études commencent à révéler de nouveaux moyens d'attaquer le cancer par un réseau caché de gènes normaux sur lequel le cancer dépenderait pour sa survie.


(...)

The researchers studied cells with mutations in KRAS, the most commonly mutated gene in human cancers. KRAS, which was discovered nearly 30 years ago, is mutated in 30 percent of human tumors, including 90 percent of pancreatic cancers, 50 percent of colon cancers, and 30 percent of non-small cell lung cancers.

Les chercheurs ont étudiés les mutations de KRAS, le gène le plus communément muté dans le cancer humain. Il est muté dans 30% des tumeurs humaines, incluant 90% des cancers du 50% des cancers du et 30% des cancers du non à petites cellules.

(...)

More than 18 months ago, Elledge and Gilliland decided to see if they could use the powerful RNAi technology to seek out genes that KRAS-mutant cancer cells need for survival. Their efforts, culminating in two reports in the May 29, 2009 issue of the journal Cell, have led to the identification of potentially promising drug targets: serine/threonine kinase 33 (STK33) and polo-like kinase 1 (PLK-1), as well as a host of other proteins.“These targets represent a potential Achilles heel for tumors,” said Gilliland. “In the case of STK33, it is absolutely required for survival of cancer cells. Normal cells don’t require it.”

Il y a environ 18 mois, Elledge et Gilliland ont décidé de voir s'ils ne pouvaient pas utiliser la puissance de la technologie de ARN interférents pour trouver les gènes dont avaient besoin les cellules mutantes KRAS pour survivre. Ils ont identifé STK33 et PLK-1. Ces cibles représentent un talon d'Achille potentiel pour les tumeurs. Dans le cas de STK33 ellle est absoluement nécessaire pour la survie des cellules cancéreuses

“The new mantra, quite simply, is that cancers bearing oncogenic mutations in a kinase are dependent on that kinase for growth and survival,”

(...)

"Le nouveau mantra est que les cancers basés sur des mutations génétiques de type kinase sont dépendant de ces kinases pour leur survie.: