Kinases, inhibiteurs de kinases et récepteurs de tyrosine kinases. (ITK et RTK)

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Une équipe de scientifiques financée par l'UE a apporté de nouvelles informations sur la structure tridimensionnelle d'une protéine essentielle à la prévention du cancer. La protéine en question, Mps1, joue un rôle prépondérant dans la régulation du nombre de chromosomes au cours de la division cellulaire. C'est cette fonction qui la rend si importante dans la lutte contre le cancer.

Selon les chercheurs, basés à l'université de Manchester au Royaume-Uni, ces travaux de recherche pourraient mener au développement de nouveaux traitements oncologiques plus sûrs, mais également plus efficaces. Leurs résultats sont publiés dans la dernière édition de la revue Journal of Biological Chemistry.

Le Dr Lydia Tabernero, l'une des co-auteurs de l'article, s'avoue très satisfaite des résultats obtenus par l'équipe. «Ces travaux présentent la première structure cristallographique de la protéine humaine Mps1, un régulateur de stabilité chromosomique se révélant être une cible potentielle dans le traitement contre le cancer», commente-t-elle. «Nos recherches ont mis en exergue les caractéristiques structurelles importantes de la protéine ainsi que de nouveaux sites de fixations pouvant être exploités pour le développement d'inhibiteurs de Mps1 spécifiques.»

Mps1 appartient à la famille de protéines appelées kinases. Le cancer se déclenche lors du dérèglement d'un des substrats de ces enzymes. En conséquence, il est indispensable de bien comprendre le fonctionnement des kinases pour lutter efficacement contre le cancer. Jusqu'à présent, on a associé environ 100 kinases (sur 500) à l'apparition du cancer. Malheureusement, les scientifiques n'ont réussi à cartographier la structure tridimensionnelle que pour quelques-unes d'entre elles.

Une bonne connaissance de la structure de l'enzyme est essentielle en vue de concevoir de nouveaux inhibiteurs de kinases pouvant être utilisés en tant qu'agents thérapeutiques. Cela constitue un domaine de haute importante dans l'industrie pharmaceutique. À l'heure actuelle, plus d'une centaine de protéines kinases sont soumises à des tests cliniques.

L'équipe s'est intéressée à Mps1 car elle agit en quelque sorte comme un point de contrôle pour les cellules, qui l'utilisent pour stimuler un tri précis des chromosomes au cours de la division cellulaire. Mps1 permet d'éviter une aneuploïdie (une cellule qui ne possède pas le nombre normal de chromosomes), processus que l'on associe au cancer.

«Mps1 constitue une cible logique en raison de son rôle majeur dans la prévention de l'aneuploïdie», explique le professeur Patrick Eyers de l'université de Manchester et responsable de l'étude. «Nous voulions voir ce à quoi ressemblait cette protéine au niveau moléculaire, et en découvrant le site de fixation actif, permettre le développement d'un nouvel inhibiteur clé pouvant bloquer physiquement le site de fixation de l'adénosine triphosphate (ATP)».

Le professeur Eyers et son équipe ont utilisé le synchrotron «Diamond Light» dans leurs travaux. Ce «super microscope» permet l'accélération d'électrons dans une énorme chambre en forme d'anneau de la taille de cinq terrains de football. Les électrons sont accélérés jusqu'à ce qu'ils émettent de petites particules à haute énergie. Les rayons X pointaient vers un échantillon de protéine pur. Ainsi, les chercheurs ont pu «observer» pour la première fois la structure anatomique de la protéine.

«Seules les structures cristallographiques de quelques kinases clés sont actuellement connues; l'aventure ne fait que commencer», commente le professeur Eyers. «La communauté scientifique place de grands espoirs dans le développement de traitements oncologiques 'antimitotiques' innovants faisant appel à la méthode de conception de médicaments basée sur la structure.»

L'UE a apporté son soutien à cette étude dans le cadre du projet PTPNET («Protein tyrosine phosphatases: structure, regulation and biological function»), financé par une bourse Marie Curie du réseau de formation pour la recherche du sixième programme-cadre (6e PC).

University of Manchester scientists have uncovered the 3D structure of Mps1 – a protein that regulates the number of chromosomes during cell division and thus has an essential role in the prevention of cancer – which will lead to the design of safer and more effective therapies.

Les scientifiques ont découvert la structure de la protéine Mps1, la protéine Mps1 est une protéine de la famille des kinases qui régule lenombre de chromosomes durant la division cellulaire et cela a un rôle essentiel pour la prévention du cancer. Cette découverte conduira à des médicaments plus efficaces et sécuritaires

Mps1 belongs to the family of proteins called kinases. When subsets of these enzymes become deregulated, cancer can be one of the outcomes – making them a critical target for research by oncologists. Over 100 of the 500 or so kinases have been shown to be associated with cancer, but so far scientists only know the 3D structure of a handful. Knowing the structure is critical for the design of new kinase inhibitors as therapeutic agents, an area of enormous importance to the pharmaceutical industry. Over 100 kinase inhibitors are currently in clinical trials, and the revolutionary kinase inhibitor Glivec was approved for treating Leukaemia in the UK in 2001.

Lorsque des sous-produits de ces enzymes deviennent dérégulés, le cancer peut surveni. 100 des 500 kinases sont pour l'instant associé au cancer mais pour seulement une poignée de ces kinases on connait la structure. Glivec est un des inhibiteurs de kinases découvert et il traite le cancer du

Mps1 is particularly important as it controls a ‘checkpoint’ that cells use to encourage accurate chromosome sorting during mitosis. Mps1 therefore prevents aneuploidy, the change in the number of chromosomes that is closely associated with cancer.

Dr Patrick Eyers and his team, including Hong Kong-born PhD student Matthew Chu, used the Diamond Light synchrotron, a “super-microscope” that works by speeding electrons around a huge doughnut-shaped chamber the size of five football pitches until they are travelling so fast they emit high energy particles. The X-rays were “fired” at a pure sample of the protein, allowing the researchers to “see” the protein’s atomic structure for the first time.

Their structure revealed the pocket where Mps1 binds to ATP, the natural substrate from which Mps1 transfers a phosphate group to its cellular target proteins. Further work showed the protein in complex with the ATP-competitive inhibitor SP600125, a well-known but non-specific inhibitor of many kinases, which revealed a secondary pocket not utilised by this compound. If a next-generation drug can be designed to specifically block this secondary pocket, it is hoped that Mps1 will be specifically disabled, killing rapidly dividing cells such as those found in tumours.

The team hopes its work will allow chemists to design an anti-cancer drug with fewer side effects, allowing scientists to assess the relative importance of Mps1 inhibition in different disease indications, including those that are currently hard to treat such as lung and pancreatic cancers.

Dr Eyers, whose findings are published in the Journal of Biological Chemistry (August 2008), said: “The crystallalographic structures of only a few key “mitotic” kinases are currently known so we are very early in the game. The scientific community has high hopes for developing novel “anti-mitotic” cancer therapies using this method of structure-based drug design.

“Mps1 is a rational target because of its critical role in preventing aneuploidy. We wanted to see what this protein looked like at the molecular level and, by revealing the active site “lock”, help design a new inhibitory “key” to physically block the ATP-binding site.

His colleague Dr Lydia Tabernero added: “This work presents the first crystallographic structure of human Mps1, an important regulator of chromosomal stability and a potential target in cancer therapy. Our research has revealed several important structural features and additional binding sites that could be exploited for the development of specific Mps1 inhibitors.”