thérapie expérimentale mais prometteuse pour la leucémie lymphoîde chronique

Key Points

Among all patients with chronic lymphocytic leukemia previously treated with ibrutinib, response to CD19 CAR T cells was achieved in 71%.
Among patients receiving treatment at or below the maximum tolerated dose, response was achieved in 74%, with a complete response in 21%.
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Points importants

Parmi tous les patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique précédemment traités avec ibrutinib, la réponse aux cellules T CD19 CAR a été réalisée dans 71%.
Chez les patients recevant un traitement à la dose maximale tolérée ou inférieure à celle-ci, la réponse a été atteinte à 74%, avec une réponse complète chez 21%.

As reported by Turtle et al in the Journal of Clinical Oncology, anti-CD19 chimeric antigen receptor–modified (CAR) T-cell therapy produced high response rates in patients with chronic lymphocytic leukemia previously treated with ibrutinib (Imbruvica).

Study Details

In the phase I/II study, 24 patients received lymphodepleting chemotherapy and anti-CD19 CAR T cells at 2 x 105, 2 x 106, or 2 x 107 CAR T cells/kg in a single infusion. A total of 19 patients had disease progression on ibrutinib, 3 were ibrutinib intolerant, and 2 did not have disease progression on ibrutinib. Six patients were refractory to venetoclax (Venclexta), and 23 had a complex karyotype or 17p deletion.

Responses

At 4 weeks after CAR T-cell infusion, response on International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) criteria was achieved in 17 patients (71%). Cytokine-release syndrome occurred in 20 patients (83%), with 18 having grade 1 or 2 toxicity. Neurotoxicity occurred in 8 patients (33%), with 1 patient dying and all other cases being reversible.

Among the 20 patients receiving CAR T cells at or below the maximum tolerated dose of 2 x 106 cells/kg, 19 were restaged. Among them, response was achieved in 14 patients (74%), including a complete response in 4 (21%) and a partial response in 10 (53%); 15 of 17 patients (88%) with marrow disease before CAR T-cell treatment had no disease on flow cytometry.

Deep immunoglobulin heavy chain (IGH) sequencing in 12 of these patients showed no malignant sequences in marrow in 7 (58%). These patients had had 100% progression-free and overall survival at a median follow up of 6.6 months. Among the 19 restaged patients, median progression-free and overall survival was 9.8 months and not reached among those with a complete response and not reached and not reached among those with a partial response. Progression-free and overall survival were similar among patients with lymph node partial response or complete response.

The investigators concluded: “CD19 CAR T cells are highly effective in high-risk patients with [chronic lymphocytic leukemia] after they experience treatment failure with ibrutinib therapy.”

The study was supported by the National Cancer Institute, the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, the Life Science Discovery Fund, the Bezos Family, the University of British Columbia Clinical Investigator Program, and Juno Therapeutics.

Cameron J. Turtle, PhD, of Fred Hutchinson Cancer Research Center, is the corresponding author of the Journal of Clinical Oncology article.

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Comme l'ont rapporté Turtle et al dans le Journal of Clinical Oncology, la thérapie par cellules T modifiées par le récepteur antigène chimèrique anti-CD19 (CAR) a produit des taux de réponse élevés chez les patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique précédemment traités avec ibrutinib (Imbruvica).

Détails de l'étude

Dans l'étude de phase I / II, 24 patients ont reçu une chimiothérapie lymphoïde et des cellules T CAR anti-CD19 à 2 x 105, 2 x 106 ou 2 x 107 cellules CAR T / kg en une seule perfusion. Au total, 19 patients avaient une progression de la maladie sur ibrutinib, 3 étaient intolérants à ibrutinib et 2 n'avaient pas de progression de la maladie sur ibrutinib. Six patients étaient réfractaires au venetoclax (Venclexta) et 23 avaient un caryotype complexe ou une deletion de 17 p.

Réponses

À 4 semaines après la perfusion de cellules CAR T, la réponse à l'Atelier international sur la leucémie lymphocytaire chronique (IWCLL) a été atteinte chez 17 patients (71%). Le syndrome de libération de cytokines s'est produit chez 20 patients (83%), 18 ayant une toxicité de grade 1 ou 2. La neurotoxicité s'est produite chez 8 patients (33%), avec 1 patient en train de mourir et tous les autres cas étant réversibles.

Parmi les 20 patients recevant des lymphocytes T CAR à la dose maximale tolérée de 2 x 106 cellules / kg ou inférieures, 19 ont été ressaisiés. Parmi eux, une réponse a été réalisée chez 14 patients (74%), y compris une réponse complète dans 4 (21%) et une réponse partielle chez 10 (53%); 15 des 17 patients (88%) atteints d'une maladie de la moelle avant que le traitement par les cellules T de RCA n'ait eu aucune maladie sur la cytométrie en flux.

Le séquençage de la chaîne lourde de l'immunoglobuline profonde (IGH) dans 12 de ces patients n'a montré aucune séquence maligne dans la moelle en 7 (58%). Ces patients avaient eu une survie globale sans progression et globale à un suivi médian de 6,6 mois. Parmi les 19 patients restagés, la médiane sans progression et la survie globale était de 9,8 mois et pas atteinte chez ceux qui ont une réponse complète et n'ont pas été atteints et n'ont pas été atteints chez ceux qui ont une réponse partielle. La survie sans progression et globale a été similaire chez les patients atteints d'une réponse partielle aux ganglions lymphatiques ou d'une réponse complète.

Les chercheurs ont conclu: "Les cellules T CD19 CAR sont très efficaces chez les patients à risque élevé avec [leucémie lymphocytaire chronique] après avoir subi un échec du traitement avec un traitement ibrutinib".

Combining the kinase inhibitor ibrutinib (Imbruvica) with an investigational personalized cellular therapy known as CTL119 can lead to complete remission in patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia (CLL), according to new research from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania and Penn's Abramson Cancer Center. The team presented results from its pilot study of this combination therapy at the 2017 ASCO Annual Meeting (Abstract 7509).

The research team is led by Carl June, MD, the Richard W. Vague Professor in Immunotherapy in the Department of Pathology and Laboratory Medicine and Director of Translational Research, along with David Porter, MD, the Jodi Fisher Horowitz Professor in Leukemia Care Excellence and Director of Blood and Marrow Transplantation, both at the Abramson Cancer Center. The data were presented by the study's first author, Saar Gill, MD, PhD, Assistant Professor of Hematology-Oncology.

“Combining ibrutinib with the CTL119 therapy achieved very powerful results for these patients, and with limited toxicity,” Dr. Gill said. “This newer, coupled approach gives us hope that personalized cell therapies could be an important option for high-risk CLL patients on these types of drugs.”

CTL119 manufacturing begins with a patient's own T cells, some of which are removed and then reprogrammed in Penn's Clinical Cell and Vaccine Production Facility with a gene transfer technique designed to teach the T cells to target and kill tumor cells. The engineered cells contain an antibody-like protein known as a chimeric antigen receptor (CAR), which is designed to bind to CD19 protein on the surface of cancerous B cells. The modified “hunter” cells are then infused back into the patient's body, where they multiply and are believed to attack the cancer cells.

Key Points

Eight of nine patients who are evaluable for response had no evidence of disease in their bone marrow at 3 months, and all remain in remission after a median follow-up of 6 months, with a range of 0.5 to 9 months.
One patient was found to have a partial response in his marrow.
All patients had abnormalities of TP53 or ATM—two mutations associated with high-risk disease—and two patients had increasing BTK C481S clones, also a high-risk marker.


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La combinaison de l'inhibiteur de la kinase ibrutinib (Imbruvica) avec une thérapie cellulaire personnalisée expérimentale connue sous le nom de CTL119 peut entraîner une rémission complète chez les patients atteints de leucémie lymphocytaire chronique à haut risque (CLL), selon de nouvelles recherches de la Perelman School of Medicine à l'Université de Pennsylvanie Et Penn's Abramson Cancer Center. L'équipe a présenté les résultats de son étude pilote de cette thérapie combinatoire lors de la réunion annuelle ASCO de 2017 (résumé 7509).

«Combiner ibrutinib avec la thérapie CTL119 a obtenu des résultats très puissants pour ces patients et avec une toxicité limitée", a déclaré le Dr Gill. "Cette approche plus récente et couplée nous donne l'espoir que les thérapies cellulaires personnalisées pourraient être une option importante pour les patients atteints de CLL à haut risque sur ces types de médicaments".

La fabrication CTL119 commence par les cellules T d'un patient, dont certaines sont supprimées puis reprogrammées dans l'installation de production de cellules et de vaccins de la clinique Penn avec une technique de transfert de gènes conçue pour enseigner aux cellules T pour cibler et tuer les cellules tumorales. Les cellules manipulées contiennent une protéine analogue à celle d'anticorps connue sous le nom de récepteur d'antigène chimère (CAR), qui est conçu pour se lier à la protéine CD19 à la surface des cellules B cancéreuses. Les cellules "chasseurs" modifiées sont ensuite infusées dans le corps du patient, où elles se multiplient et sont censées attaquer les cellules cancéreuses.

Points clés

Huit de neuf patients évaluables pour la réponse n'avaient aucune preuve de maladie dans leur moelle osseuse à 3 mois et tous restent en rémission après un suivi médian de 6 mois, avec une fourchette de 0,5 à 9 mois.
Un patient a eu une réponse partielle dans sa moelle.
Tous les patients avaient des anomalies de TP53 ou ATM-deux mutations associées à une maladie à haut risque - et deux patients avaient des clones BTK C481S croissants, également un marqueur à haut risque.

In a small, early phase trial, a high percentage of patients who had exhausted most traditional treatments for chronic lymphocytic leukemia saw their tumors shrink or even disappear after an infusion of a highly targeted, experimental CAR T-cell immunotherapy developed at Seattle's Fred Hutchinson Cancer Research Center.

Fred Hutch researchers will present their findings in an oral presentation at 7:45 a.m. Dec. 3 at the American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition in San Diego.

Almost all of the 24 patients in the study had cancer that had advanced despite treatment with a newly approved drug called ibrutinib -- an ominous indicator for patient survival. Most patients also had chromosomal markers in their leukemia cells that put them at high risk -- "predictors of a bad response to most standard therapies," said Dr. Cameron Turtle, a hematologist/oncologist in the Clinical Research Division at Fred Hutch who co-leads the trial with colleagues Drs. David Maloney and Stanley Riddell.

Turtle's presentation will focus on the results in a subgroup of patients who received the CAR T-cell infusion using preferred chemotherapy and CAR T-cell doses that evolved from recent trial data. Fourteen of the 19 restaged patients experienced a partial or complete regression of the disease in their lymph nodes. Of the 17 who had leukemia in their marrow when they enrolled in the trial, 15 saw the marrow become cancer-free after receiving CAR T-cells.

"These are all heavily pretreated patients who've gone through many previous therapies," Turtle said. "It's very pleasing to see patients with refractory disease respond like this."

Participants with the highest number of CAR T-cells in their blood after infusion were the most likely to have their disease disappear from bone marrow after CAR T-cell infusion. Side effects included high fevers, due to activation of CAR T-cells, and neurologic symptoms. Although one patient died from severe toxicity, the side effects experienced by other patients in the study were temporary.

CAR T-cell therapy is accomplished by engineering T cells extracted from each patient's blood. A modified virus delivers genetic instructions into the cells for making a CAR, or chimeric antigen receptor, a synthetic molecule that allows T cells to recognize and kill cells bearing a particular target. In this case, the target is CD19, a molecule found on the surface of certain blood cells, including CLL cells, and the T cells are a carefully selected, one-to-one combination of two functionally different subsets if T cells. After the CAR T-cells are grown in the lab and the patient has received chemotherapy, the new CAR T-cells are infused back into the patient.

CD19 CAR T-cell studies at Fred Hutch are unique because the researchers engineer specific subsets of cells from the patient and formulate the cell product to be uniform. By creating CAR T-cells with a defined composition of T cell subsets, the researchers can improve the link between the dose of cells a patient receives and what they experience afterward -- not just benefits, but also potential side effects.

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Dans un petit essai de phase précoce, un pourcentage élevé de patients qui avaient épuisé la plupart des traitements traditionnels pour la leucémie lymphocytaire chronique ont vu leurs tumeurs rétrécir ou même disparaître après une infusion d'une immunité expérimentale et hautement ciblée de lymphocytes T de CAR développée à Seattle Fred Hutchinson Cancer Centre de recherche.

Les chercheurs de Fred Hutch présenteront leurs conclusions dans une présentation orale à 7:45 a.m. à la réunion annuelle d'hématologie le 3 Décembre à l'American Society à San Diego.

Presque tous les 24 patients de l'étude avaient un cancer qui avait avancé malgré le traitement avec un médicament nouvellement approuvé appelé ibrutinib - ce qui constituait un indicateur menaçant pour la survie du patient. La plupart des patients avaient également des marqueurs chromosomiques dans leurs cellules de leucémie qui les mettaient à risque élevé - «prédicteurs d'une mauvaise réponse à la plupart des thérapies standard», a déclaré le Dr Cameron Turtle, un hématologue / oncologue à la Division de recherche clinique de Fred Hutch qui co -leads le procès avec des collègues Drs. David Maloney et Stanley Riddell.

La présentation de Turtle mettra l'accent sur les résultats dans un sous-groupe de patients qui ont reçu la perfusion de cellules T CAR en utilisant la chimiothérapie préférée et les doses de cellules T CAR qui ont évolué à partir de données d'essai récentes. Quatorze des 19 patients ayant réévalué ont subi une régression partielle ou complète de la maladie dans leurs ganglions lymphatiques. Sur les 17 qui avaient une leucémie dans leur moelle quand ils s'étaient inscrits à l'essai, 15 ont vu leur moelle devenir sans cancer après avoir reçu des cellules T CAR.

«Ce sont tous des patients lourdement prétraités qui ont passé par de nombreuses thérapies antérieures», a déclaré Turtle. «C'est très agréable de voir les patients atteints d'une maladie réfractaire répondre comme ça.

Les participants ayant le plus grand nombre de cellules T CAR dans leur sang après perfusion étaient les plus susceptibles d'avoir leur maladie de disparaître de la moelle osseuse après la perfusion de cellules T CAR. Les effets secondaires comprenaient des fièvres élevées, dues à l'activation des cellules T CAR, et des symptômes neurologiques. Bien qu'un patient soit décédé d'une toxicité grave, les effets secondaires observés par d'autres patients dans l'étude étaient temporaires.

La thérapie des lymphocytes T CAR est accomplie en développant des cellules T extraites du sang de chaque patient. Un virus modifié fournit des instructions génétiques dans les cellules pour fabriquer un CAR, ou récepteur d'antigène chimérique, une molécule synthétique qui permet aux cellules T de reconnaître et de tuer des cellules portant une cible particulière. Dans ce cas, la cible est CD19, une molécule trouvée à la surface de certaines cellules sanguines, y compris les cellules CLL, et les cellules T sont une combinaison de deux sous-groupes fonctionnellement sélectionnés, sélectionnés avec soin, pour les lymphocytes T. Après que les cellules T de CAR ont été cultivées en laboratoire et que le patient a reçu une chimiothérapie, les nouvelles cellules T de CAR sont infusées dans le patient.

Les études de cellules T CD19 CAR chez Fred Hutch sont uniques parce que les chercheurs font de l'ingénierie sur des sous-ensembles spécifiques des cellules du patient et formulent le produit cellulaire pour être uniforme. En créant des cellules T CAR avec une composition définie de sous-ensembles de lymphocytes T, les chercheurs peuvent améliorer le lien entre la dose de cellules reçue par un patient et ce qu'ils expérimentent par la suite - non seulement au niveau du bénifice, mais également des effets secondaires potentiels.

Des chercheurs de l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL), dirigés par Oliver Hantschel, ont mis au point une nouvelle thérapie, encore expérimentale mais prometteuse, capable de freiner le développement de la leucémie myéloïde chronique et réduire les risques de récidive. Cette nouvelle approche consiste à cibler l’enzyme responsable, la kinase ABL, mais à travers un autre site, ce qui permet d'éliminer toute résistance des cellules malades.

Dans leurs travaux, les chercheurs étaient déjà parvenus à bloquer cette enzyme kinase ABL en la ciblant avec des médicaments qui se lient à une partie spécifique de la kinase ABL, ce qui a pour effet de bloquer la production de cellules sanguines cancéreuses.

Le problème est que ce traitement, d'abord efficace chez les deux tiers des patients, entraîne ensuite un risque de 50 % de récidive car les cellules malignes s’adaptent pour résister aux médicaments.

Pour contourner cet obstacle, les chercheurs de l’EPFL ont donc recherché et identifié une autre partie cible de la kinase ABL, appelée « région SH2 », située à côté du site actif qui, indirectement, contrôle la kinase ABL en régulant l’ouverture et la fermeture du site actif. Les chercheurs ont pu montrer qu’en bloquant la région SH2, il est possible de moduler l’activité de l’enzyme, et d’interrompre la croissance des tumeurs leucémiques.

Comme cette région SH2 est commune à plusieurs kinases impliquées dans plusieurs cancers, cette nouvelle approche pourrait également être utilisée pour combattre d'autres types de cancer.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

May 31 (Reuters) - A new drug for the most common form of leukemia in adults improves survival for patients whose disease has worsened despite standard treatment, according to late-stage study findings released on Saturday.

Ibrutinib, sold by Pharmacyclics Inc and Johnson & Johnson under the brand name Imbruvica, was approved by U.S. regulators for treatment of chronic lymphocytic leukemia in February.

The therapy "beat the pants off" of ofatumumab, or Arzerra, marketed by GlaxoSmithKline Plc, in the Phase 3 trial, said Dr. John Byrd, the study's lead investigator and a professor of medicine at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center in Columbus, Ohio.

JP Morgan analyst Cory Kasimov said the trial results, along with the fact that the drug is a pill that does not need to be combined with another therapy, could help propel sales.

Pharmacyclics said earlier this month that it expected Imbruvica revenue of $295 million this year, which disappointed some investors.

The trial involved 391 patients with chronic lymphocytic leukemia that had progressed after two or more prior therapies. Standard treatment for such patients is a combination of chemotherapy and an antibody drug, such as Arzerra.

The results were presented at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) meeting on Saturday in Chicago.

At a median follow-up of 9.4 months, the study found that ibrutinib lowered the risk of death by 57 percent compared with ofatumumab. Researchers said they expect the trial to result in median overall survival in the range of several years.

At median follow-up, 86 percent of patients on ibrutinib had responded to the drug and were continuing treatment with minimal side effects, compared with response rates between 35 percent and 40 percent for standard therapies, Dr. Byrd said.

Side effects associated with ibrutinib included diarrhea, minor bleeding and heart arrhythmias.

"These results provide a compelling new treatment option for patients with chronic lymphocytic leukemia, including older adults with this disease, and will significantly change (physicians') practice," Dr. Olatoyosi Odenike, a leukemia expert at the University of Chicago said in an ASCO statement. Odenike was not involved in the study.

The U.S. Food and Drug Administration in February approved Imbruvica as a secondary treatment for chronic lymphocytic leukemia. It was previously approved for mantle cell lymphoma patients who have tried other therapies.

Studies are also under way to test the drug as an initial treatment for chronic lymphocytic leukemia.

Imbruvica is an oral drug designed to target an enzyme known as Bruton's tyrosine kinase and block the function of certain cancerous cells.

Drugs in a similar class are under development by companies including AbbVie and Gilead Sciences Inc.

Chronic lymphocytic leukemia, a slowly progressing form of blood cancer, is diagnosed in about 16,000 Americans and will kill around 4,600 every year, according to the American Cancer Society. (Reporting By Deena Beasley; Editing by Michele Gershberg, Jonathan Oatis and Nick Zieminski)

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31 mai ( Reuters ) - Un nouveau médicament pour la forme la plus commune de leucémie chez les adultes améliore la survie des patients dont la maladie a empiré malgré un traitement standard, selon les résultats de l'étude publié samedi.

Ibrutinib, vendu par Pharmacyclics Inc et Johnson & Johnson sous le nom de marque Imbruvica, a été approuvé par les organismes de réglementation des États-Unis pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique en Février .

La thérapie a été meilleure que celle avec l'ofatumumab ou Arzerra, commercialisé par GlaxoSmithKline, dans l'étude de phase 3, a déclaré le Dr John Byrd, investigateur principal de l' étude.

JP Morgan analyste Cory Kasimov a dit que les résultats de l'essai , ainsi que le fait que le médicament est une pilule qui ne doit pas être associé à un autre traitement , pourraient aider à propulser les ventes.

L'essai portait sur 391 patients atteints de leucémie lymphoïde chronique qui avait progressé après deux ou plusieurs traitements antérieurs. Le traitement standard pour de tels patients est une combinaison de chimiothérapie et d'un médicament d'anticorps, tels que qu'Arzerra.

Les résultats ont été présentés à l'American Society of Clinical Oncology réunion ( ASCO ) à Chicago.

Après un suivi médian de 9,4 mois , l'étude a révélé que ibrutinib réduit le risque de décès de 57 pour cent par rapport à l'ofatumumab. Les chercheurs ont déclaré qu'ils s'attendent à un  résultat de la survie médiane globale de l'ordre de plusieurs années.

Au suivi médian , 86 pour cent des patients sur ibrutinib avait répondu au médicament et ont reçu le traitement avec des effets secondaires minimes, comparativement à un taux de réponse de 35 pour cent et 40 pour cent pour les traitements standard continue, M. Byrd a dit .


" Ces résultats fournissent une nouvelle option de traitement convaincante pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, y compris les personnes âgées atteintes de cette maladie , et changera de manière significative la pratique »,selon ce que le Dr Olatoyosi Odenike, un expert de la leucémie à l'Université de Chicago a déclaré dans une déclaration de l'ASCO. Odenike n'a pas participé à l'étude.

La US Food and Drug Administration a approuvé en Février Imbruvica comme traitement secondaire de la leucémie lymphoïde chronique. Il a déjà été approuvé pour les patients atteints de lymphome à cellules du manteau qui ont essayé d'autres thérapies.

Des études sont également en cours pour tester le médicament comme traitement initial pour la leucémie lymphoïde chronique .

Imbruvica est un médicament oral destiné à une cible, une enzyme connue sous le nom de tyrosine kinase de Bruton et bloquer la fonction de certaines cellules cancéreuses.

Médicaments dans une même classe sont en cours de développement par les entreprises, y compris par AbbVie et Gilead Sciences Inc.

Basée dans le Massachusetts et active dans la recherche de traitements contre le cancer, ARIAD Pharmaceuticals installera son siège européen au Biopôle dès 2014. Elle établira ses quartiers dans le bâtiment Terrasse, actuellement en construction.

La société américaine pilotera depuis Epalinges le lancement sur le marché européen de son médicament phare, «Iclusig». Ce médicament est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique ou de leucémie aiguë lymphoblastique.

A son arrivée, ARIAD comptera environ 30 collaborateurs; ce nombre s’accroitra pour atteindre environ 60 collaborateurs dans les prochaines années.

«Nous sommes ravis de pouvoir accueillir ARIAD sur le parc Biopôle. Cette installation illustre à la perfection notre stratégie consistant à construire un pôle science de la vie fort au Nord de Lausanne et en parfaite synergie avec la cité hospitalière du CHUV», s’est enthousiasmé Jean-Marc Tissot, administrateur délégué de Biopôle.

Business Wire
Le 07/01/2013 à 13:05


Évaluation de l'impact du passage au Ponatinib des patients atteints de LMC traités avec des inhibiteurs de tyrosine kinase en traitement de première ligne

ARIAD Pharmaceuticals, Inc. (NASDAQ : ARIA) et l'université de Newcastle, R.-U., ont annoncé aujourd'hui, au nom du groupe de travail sur la LMC du U.K. National Cancer Research Institute (NCRI), qu'un accord de coopération avait été conclu pour une étude multicentrique, randomisée de phase 3 appelée SPIRIT 3, ayant pour objectif d'évaluer l'incidence du passage au ponatinib des patients atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) ayant reçu un traitement de première ligne avec des inhibiteurs de tyrosine kinase, en cas de réaction sous-optimale ou d'échec du traitement. Le NCRI a prévu lancer le recrutement des 1 000 patients de cet essai dans environ 172 centres de recherche clinique au Royaume-Uni lors du deuxième trimestre 2013.

« L'étude SPIRIT 3 a été conçue en partenariat avec ARIAD afin de permettre à la communauté scientifique et aux patients souffrant de LMC chronique de mieux comprendre comment utiliser les IKT de manière plus efficace et de déterminer s'il est possible d'améliorer les résultats de traitement en passant au ponatinib les patients qui n'ont pas obtenu de réponse optimale avec l'imatinib ou le nilotinib » a déclaré Stephen G. O'Brien, professeur d'hématologie au Northern Institute for Cancer Research de l'université de Newcastle, membre du NCRI et investigateur en chef de l'étude SPIRIT 3. « Nous avons hâte d'évaluer le traitement au ponatinib dans cet environnement et ses avantages cliniques, économiques et sur la qualité de vie potentiels. »

Plan d'étude et analyse statistique

L'étude SPIRIT 3 est une étude randomisée, à double insu, multicentrique comparant la meilleure réponse moléculaire (MRM) à trois ans chez des patients nouvellement diagnostiqués et traités avec de l'imatinib par rapport à ceux traités avec du nilotinib, lorsque ceux-ci sont « sauvés » au ponatinib en cas de réponses sous-optimale à trois ou douze mois ou encore en cas d'échec de traitement. L'étude SPIRIT 3 recrutera des patients adultes dont la LMC en phase chronique a été diagnostiquée lors des trois derniers mois et n'ayant encore reçu aucun traitement contre la LMC avec des IKT. Environ 1 000 patients, qui seront choisis au hasard à raison d'un ratio de 1:1, recevront des doses standards soit d'imatinib (400 mg par voie orale chaque jour) ou de nilotinib (300 mg par voie orale deux fois par jour). Les patients seront ensuite traités au ponatinib (à raison de 45 mg par voie orale une fois par jour) selon des critères prédéfinis de réponse sous-optimale, d'échec de traitement ou d'intolérance au traitement de première ligne.

Le critère d'évaluation primaire de cette étude est la proportion de patients ayant obtenu une MRM trois ans après l'administration de leur traitement initial de première ligne, qu'ils aient ou non été passés au ponatinib. La MRM est définie comme un ratio égal ou inférieur à 0,1 % de BCR-ABL par rapport aux mutations ABL sur l'échelle internationale mesurée dans le sang périphérique par méthode PCR.

Un panel de 500 patients par branche du protocole SPIRIT 3 devrait permettre de démontrer 90 pour cent de non-infériorité des taux de MRM entre les patients traités d'abord à l'imatinib, puis passés au ponatinib et les patients traités d'abord au nilotinib, puis passés au ponatinib. Ces calculs de taille d'échantillons sont basés sur une marge de non-infériorité de 10 pour cent de différence absolue et admettent un taux de 73 pour cent de MRM à trois ans dans chaque branche.

Les critères d'évaluation secondaires comprennent la proportion de patients ayant cessé tout traitement trois ans après avoir atteint une MRM stable, le coût du traitement (mesuré par le coût marginal par année de vie ajustée en fonction de la qualité gagnée), la survie globale, la survie sans progression, la survie sans incident et les taux d'échec de traitement à cinq ans, ainsi que l'innocuité et la tolérabilité des IKT. Chaque patient sera suivi pendant minimum cinq ans à partir du moment où le dernier patient de l'étude est attribué aléatoirement à l'une ou l'autre branche de traitement.

L'une des caractéristiques essentielles de cette étude est que les patients ayant atteint une MRM auront la possibilité de réduire la dose de leur traitement avec des IKT, voire de l'interrompre. Ces derniers seront alors suivis de plus près par des examens PCR et le traitement aux IKT rétabli à dose maximale en cas de perte de MRM à tout moment ou d'augmentation du ratio de BCR-ABL lors de deux tests consécutifs.

« Nous sommes déterminés à aider les médecins et les patients atteints de LMC à améliorer les résultats de traitement avec des IKT, » a commenté Frank G. Haluska, M.D., Ph.D., médecin-chef chez ARIAD. « L'étude SPIRIT 3 évaluera le potentiel qu'à le ponatinib d'améliorer les résultats chez les patients obtenant des réponses sous-optimales lors d'un traitement de première ligne de la LMC et dont le pronostic est moins bon, en leur permettant de passer à un traitement aux IKT, ce qui devrait avoir d'importantes conséquences pour la gestion future de la LMC. »

À propos d'Iclusig™ (ponatinib)

Iclusig est un inhibiteur de kinase. La cible principale pour l'Iclusig est la BCR-ABL, une tyrosine kinase anormale qui est exprimée dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) et la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome de Philadelphie (LAL Ph+). Iclusig a été conçu à l'aide de la plate-forme informatique d'ARIAD de conception de médicaments basée sur la structure à chromosome de Philadelphie pour inhiber l'activité de la BCR-ABL avec une spécificité très puissante et généralisée. L'Iclusig cible non seulement la BCR-ABL native, mais aussi ses isoformes qui transportent les mutations conférant une résistance au traitement avec les inhibiteurs de tyrosine kinase existants, notamment la mutation T315I, la plus courante chez les patients résistants. L'Iclusig est le seul ITK efficace chez les patients souffrant de LMC et de LAL Ph+ qui ont cette mutation.

(28 novembre 2012) - Une mutation précédemment invincible dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) a été contrariée par un médicament expérimental en phase I d'essai clinique

Les 12 patients de l'essai en phase chronique de la LMC et la mutation T315I ont eu une réponse hématologique complète (absence de cellules leucémiques dans le sang) après traitement avec ponatinib. Onze eu une réduction importante de cellules leucémiques dans la moelle osseuse et neuf ont obtenu une réponse cytogénétique complète - pas de cellules dans la moelle.

T315I est présent dans près de 20 pour cent des patients

Ponatinib a également induit des taux de réponse élevés chez le groupe plus large de patients ayant subi des mutations autres que les mutations T315I ou pas détectables. Parmi les 65 patients en rechute ou LMC résistante à divers stades de la maladie ou avec chromosome Philadelphie positif leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), 67 pour cent avec d'autres mutations et 46 pour cent sans mutations ont obtenu une réponse cytogénétique complète.


"Ponatinib est un nouveau traitement prometteur pour les patients qui ont déjà épuisées les options et son activité contre une variété de mutations et chez les patients sans mutations connues propose un large éventail d'efficacité pour ce médicament", a déclaré l'investigateur principal d'essai Jorge Cortes, MD, professeur à l'Université du Texas.

ARIAD Pharmaceuticals (ARIA) is a clinical stage company focused on the development and commercialization of therapeutics primarily to address mutated or resistant forms of cancer.

The Company anticipates receiving its first FDA approval by Q1 2013 for its lead agent, ponatinib, as a second line therapeutic for Chronic Myeloid Leukemia (CML) and Philadelphia chromosome positive Acute Lymphoblastic Leukemia (Ph+ALL) patients. Ponatinib has shown significant efficacy against resistant forms of leukemia, including cancer cells with the T315I mutation, for which no therapeutic options exist today.

La compagnie anticipe qu'elle aura une approbation de la FDA au premier trimestre de 2013 pour son agent ponatinib comme traitement adjuvant ou de seconde ligne pour la leucémie lymphoblastique chronique (CML) et la leucémie aigue avec le chromosome de Philadelphie positif. Le Ponatinib a démontré une efficacité significative sur des formes de résistances au cancer comme les cellules avec la mutation t3151 pour lesquelles il n'existe pas d'option thérapeuthique à ce jour.

Nilotinib est un médicament de recherche qui cible la même protéine que Gleevec mais à travers un méchanisme différent. Nilotinib, selon les résultats présentés récemment à la réunion de lamerican sociéty of hematology est efficace et bien toléré pour les patients avec leCML (phase chronique de la leucémie myéloïde) et qui ne répondent pas ou ne tolèrent pas le Gleevec.

Une étude est menée pour évaluer encore plus le traitement avec le nilotinib pour les patients avec le CML qui ne répondent pas au Gleevec.