Leucémie lymphoide chronique

Mise à jour, l'article date de janvier 2017

“The management of patients with CLL is undergoing improvements, particularly due to novel therapies,” review author Tadeusz Robak, MD, of the department of hematology at Copernicus Memorial Hospital, Medical University of Lodz, Poland, told Cancer Therapy Advisor.

“Purine analogs based immuno-chemotherapy, particularly fludarabine combined with cyclophosphamide and rituximab (FCR), is still the standard of care for first-line therapy of younger fit patients. But its use in older co-morbid patients is limited, particularly due to high toxicity,” Dr Robak said. “Recently, in this patient population, chlorambucil and anti-CD20 monoclonal antibodies (rituximab, ofatumumab or obinutuzumab) are recommended as the first-line treatment.”

FCR is recommended for physically fit patients based on the results of the GCLLSG CLL8 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00281918) trial, which showed the first-line FCR significantly improved progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone (median 56.8 vs 32.9 months). But FCR was also associated with myelosuppression, hematologic toxicity, and infections, and patients older than 65 experienced these effects more frequently and with greater severity.3,4

A second study comparing first-line FCR to bendamustine and rituximab also showed an advantage for FCR, though no difference was observed among patients older than 65.5 Elderly patients who are physically fit are therefore recommended to undergo treatment with bendamustine and rituximab, a combination with fewer side effects but lower efficacy.

Among elderly patients with comorbidities, recent trials showed the efficacy of chlorambucil plus an anti-CD20 antibody such as obinutuzumab, ofatumumab, or rituximab. One trial showed that ofatumumab plus chlorambucil significantly improved progression-free survival, overall survival, and complete response compared with chlorambucil alone.

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«La prise en charge des patients atteints de LLC est en cours d'amélioration, en particulier en raison de nouvelles thérapies», a commenté Tadeusz Robak, MD, du département d'hématologie à l'Hôpital Copernicus Memorial, Université médicale de Lodz, en Pologne, conseiller Cancer Therapy.

«L'immuno-chimiothérapie basée sur les analogues de la purine, en particulier la fludarabine associée au cyclophosphamide et au rituximab (FCR), est toujours la norme de soins pour le traitement de première intention des patients plus jeunes. Mais son utilisation chez les patients plus âgés co-morbide est limitée, en particulier en raison de la toxicité élevée ", a déclaré le Dr Robak. "Récemment, dans cette population de patients, chlorambucil et des anticorps monoclonaux anti-CD20 (rituximab, ofatumumab ou obinutuzumab) sont recommandés comme traitement de première ligne.

FCR est recommandé pour les patients physiquement en forme basés sur les résultats de l'essai GCLLSG CLL8 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00281918), qui a montré la première ligne FCR a significativement amélioré la survie sans progression par rapport à la fludarabine et le cyclophosphamide seul (médiane 56,8 vs 32,9 mois ). Mais la RCF était également associée à la myélosuppression, à la toxicité hématologique et aux infections, et les patients âgés de plus de 65 ans éprouvaient ces effets plus fréquemment et avec plus de sévérité.

Une deuxième étude comparant le FCR de première ligne au bendamustine et au rituximab a également montré un avantage pour la RCF, bien qu'aucune différence n'ait été observée chez les patients âgés de 65 ans. Les patients âgés à cause de leur forme physiques sont donc recommandés pour subir un traitement par bendamustine et rituximab, avec des effets secondaires moindres, mais une efficacité plus faible.

Parmi les patients âgés atteints de comorbidités, des essais récents ont montré l'efficacité du chlorambucil plus un anticorps anti-CD20 tel que l'obinutuzumab, l'ofatumumab ou le rituximab. Un essai a montré que l'ofatumumab plus le chlorambucil améliorait significativement la survie sans progression, la survie globale et la réponse complète par rapport au chlorambucil seul.

(May 7, 2010) — Scientists of the German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) have discovered that bioavailability and efficacy of the blood cancer drug azacytidine increase when the substance is coupled to a fatty acid.

Les scientifiques allemands ont découverts que la bioviabilité et l'efficacité du médicament contre le cancer du azacytidine augmente quand la substance est mélangé avec un acide gras.
Chemical changes in the genetic material, known as epigenetic modifications, regulate the activity of many genes. Thus, attachment of methyl groups to DNA often inactivates important cellular growth brakes. Therefore, this process called methylation is believed to be a major cause of uncontrolled division of cancer cells. Specific enzymes, the DNA methyltransferases, are responsible for methylation.

Des changements chimiques dans le matériel génétique, connus comme des modifications épigénétiques régulent l'activité de plusieurs gènes. Ainsi en s'attachant à l'adn le group des méthyles inactivent d'importants freins à la croissance cellulaires. Ce processus appelé méthylation est soupconné d'être la cause de la division anarchique des cellules. Des enzymes spécifiques, des methylotransferases sont responsables de la methylation.

Unlike changes in the blueprint of the genetic material, epigenetic mutations are reversible and, thus, cancer cells can be restored to their "normal state." Substances causing this re-programming are already being used as anticancer drugs. Examples are azacytidine and decitabine, which are used in the treatment of a specific type of blood cancer called acute myeloid leukemia. Both substances are incorporated into the cell's genetic material, where they act as a trap for methyltransferases. They form permanent chemical bonds with the enzyme, thereby catching the methyltransferases one by one, so that no more genes are being silenced.

contrairement aux changements au niveau du matériel génétique, les mutations épigénétiques sont réversibles et les cellules cancéreuses peuvent être restaurées à leur état normal. des substances qui peuvent causer cette reprogrammation ont déja été utiisées comme médicaments anti-cancer. Les exemples en sont l'azacytidine et la decitabine qui sont utilisées dans le traitement d'un type cellules de leucémie myéloîde. Les deux substances sont incorporées dans le matériel génétique ou elles agissent comme piège pour les methyltransférases ainsi plus aucun gènes n'est rendus silencieux.
Scientists in Professor Frank Lyko's team at DKFZ were searching for azacytidine variants with enhanced efficacy, because the drug still remains ineffective in many cases even when it is has been established that tumor brakes have been put out of effect by methylation. Researchers believe that this therapy resistance is frequently caused by the fact that not enough of the agent gets into the interior of the cells, because cancer cells lack particular transport molecules in the cell membrane.

Les scientifiques cherchaient pour une variante de l'azacytidine avec des propriétés améliorées parce que le médicament reste inefficace dans plusieurs cas même lorsqu'il a été établi que le frein à tumeur a été mis hors de service par la méthylation. Les chercheurs croient que cette résistance à la thérapie est fréquemment causée parce qu'il n'y a pas assez d'agents pour se rendre à l'intérieur des cellules parce que les cellules cancéreuses manquent de molécules particulières de transport dans la membrane de la cellule
The Norwegian company Clavis Pharma produced the azacytidine variants with modified chemical properties. Among the substances studied was CP-4200, a coupled product of azacytidine and a fatty acid (elaidic acid). CP-4200 showed particularly good results. When cancer cells in the culture dish are treated with CP-4200, the amount of methyltransferase molecules in the interior of the cells is reduced. At the same time, the methyl groups bound to the DNA of cancer cells disappear and silenced tumor brakes are reactivated. The investigators assume that the elaidic acid makes it possible even for cells without special transport proteins to take up CP-4200; the substance might reach the cell interior directly through the membrane.

Une compagnie norvégienne a produit une variante de l'azacytidine avec des propriétés chimiques modifiées. Parmi les substances étudiées il y a la CP-4200, un amalgame entre l'azacytidine et un acide gras (l'acide elaique). Le Cp-4200 a montré des résultats particulièrement bons. quand les cellules cancéreuses sont traités avec le cp-4200 en laboratoire le nombre de molécules de méthyltranferase est réduit à l'intérieur des cellules. En même temps les groupes de methyl liés à l'Adn disparaissent et les freins pour arrêtre le cancer sont réactivés. Les chercheurs assument que l'acide elaidique rends possible même pour les cellules sans particules de transport d'avoir accès au cp-2400. La substance peut avoir accès à l'intérieur de la cellule directement à travers la membrane.

The effectiveness of azacytidine was previously proven only for acute myeloid leukemia. To find out whether CP-4200 shows an increased efficacy range, the investigators compared the two substances in mice suffering from another form of blood cancer, acute lymphatic leukemia. In all treatment tests investigated, the effectiveness of CP-4200 was superior to that of azacytidine. "Coupling to elaidic acid improves the bioavailability of the agent without impeding its epigenetic effect," explains project leader Frank Lyko."Therefore, we see chances of reversing methylation in far more cancer patients in the future and arresting tumor growth in this way."

L'efficacité de lAzacytidine avait été prouvé seulement pour la leucémie myéloîde aigue. Pour trouver si cp-2400 montre une efficacité dans un autre cancer, les chercheurs ont testé sur des souris souffrant d'un autre cancer du Dans tous les tests le cp-2400 a été supérieur à l'azacytidine. Ajouter l'acide elaidique améliore la bioviabilité de l'agent sans empêcher son effet epigenétique. dès lors, nous voyons des chances de renverser la methylation dans beaucoup d'autres cancers dans le futur et de pouvoir arrêtre la croissance tumorale de cette façon.

Researchers have discovered the first inherited gene mutation that increases a person's risk for chronic lymphocytic leukemia (CLL), one of the most common forms of the disease.

Les chercheurs ont découvert la première mutation de gène transmise qui accroit le risque d'une personne pour la leucémie chronique lymphocytique (CLL) une des plus importantes formes de la maladie.

The study shows that the inherited mutation greatly reduces the gene's protective activity. Furthermore, a second kind of change occurs later that turns the gene off altogether, leading to leukemia. This latter alteration is a chemical change that is not inherited.

L'étude montre que la mutation héritée réduit grandement l'activité du gène protecteur. De plus, un second changement arrive plus tard qui fait que le gène arrête de fonctionner ce qui conduit à la leucémie. Cette dernière altération est un changement chimique qui n'est pas hérité.

The findings could help identify people at risk for chronic leukemia, but they also may provide new insights into the process of natural cell death. They may even lead to new strategies for treating the disease.

Ces découvertes peuvent aider à identifier les gens qui sont à risque de leucémie chronique, mais elles peuvent aussi fournir des informations sur le processus de la mort naturelle de la cellule. Elles peuvent éventuellement conduire à de nouvelles stratégies pour traiter la maladie.

The mutation was found in a gene called DAPK1, which normally helps trigger the death of cells before they become cancerous. Researchers identified the mutation by testing a family in which the father, four sons, a grandson and a distant female relative developed this form of leukemia.

La mutation a été trouvée sur un gène appelé DAPK1, ce qui normalement aide à ce que la cellule meurt avant de devenir cancéreuses. Les chercheurs ont identifié la mutation en testant une famille dans laquelle le père et les 4 fils un petit-fils et une parente éloignée a développée cette forme de leucémie.

The chemical change is called DNA methylation. Healthy cells use this process to silence unneeded genes. But abnormal DNA methylation can turn off genes that control cell growth, and that lead to tumor growth.

Le changement chimique est appelé méthylisation de l'ADN. Les celllules saines utilise ce procédé pour faire taire les gènes non-nécessaires. Mais la méthylation anormale de l'ADN peut faire taire les gènes qui contrôle la croissance de la cellule et ça conduit à la croissance de la tumeur.

"Our findings identify for the first time a gene that appears to be associated with hereditary CLL," says coauthor John C. Byrd, professor of internal medicine and a CLL specialist.

"Notre découverte identifie pour la première fois un gène qui apparait être associé avec la CLL hériditaire" dit John C. Byrd professeur et spécialiste de la CLL.

"They also show the importance of the gene in the pathogenesis of CLL, and direct us to target this gene with therapies that might re-activate it."

"Elles montrent aussi l'importance du gène dans la pathologie de la CLL et nous incitent à ciblwer ce gène et à trouver une manièer de le réactiver"

The findings also provide evidence that some genes might contribute to cancer even when they are not silenced entirely.

La découverte peut aussi fournir une preuve que quelques gènes peuvent contribuer au cancer même s'ils ne sont pas complètement arrêtés.

"This inherited change is remarkably subtle," says co-principal investigator Albert de la Chapelle, professor of molecular virology, immunology and medical genetics and a researcher with the Ohio State human cancer genetics program. "It does not shut down the gene, but just lowers its expression somewhat.

"Cette mutation dans le gène est très subtile puisque le gène n'est pas complètement arrêté mais seulement ralenti.

"Recently, many cancer geneticists have come to believe that such subtle changes are common causes of cancer, and this is one of the first, strong examples of that principle."

"Récemment des généticiens ont été amenés à croire que pareil changements subtils sont commun dans les causes du cancer et c'est la premiêre preuve de ce principe."

The study succeeded because it combined the field of gene mutation research and the new field of epigenetics, which identifies genes silenced by faulty DNA methylation, says Christoph Plass, professor of molecular virology, immunology and medical genetics and of veterinary biosciences, and also co-principal investigator on the study.

L'étude a abouti à cause de la combinaison de deux champs d'études : la recherche sur la mutation des gènes et le nouveau champ de l'epigénétique qui a identifié le gène silencieux à cause d'une méthylation de l'ADN défaillante.

"Our findings show that it's important to look for both genetic and epigenetic alterations when identifying problem genes," he says.

CLL is the most common form of adult leukemia, with 15,300 new cases and 4,500 deaths from the disease expected this year in the United States. The leukemia is slightly more common in men than women, and typically strikes people who are in their 50s, 60s and 70s.

About 90 percent of CLL cases are sporadic; that is, they have no genetic component.

À peu près 90% des CLL ne sont pas génétiques.

But about one in 10 people with CLL have relatives who also develop the disease -- strong evidence of a hereditary predisposition. However, usually only two or three people within a family are affected, making it difficult to do the genetic studies needed to find possible mutations, Plass says.

The family examined in this research was identified by collaborator Henry Lynch at Creighton University.

The researchers are now studying the chemical pathway that regulates the gene, considering possible therapies, working to identify other CLL families and looking for other predisposing genes.

In 2005, other Ohio State Comprehensive Cancer Center researchers discovered a germline mutation in a gene for a microRNA that is implicated in CLL, suggesting that this may also be a predisposing mutation for the disease.

The research is to be published in the June 1 issue of the journal Cell. It was led by researchers at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center.

Funding from the National Cancer Institute; the Leukemia and Lymphoma Society; the D. Warren Brown Foundation; Nebraska cigarette taxes awarded to Creighton University by the Nebraska Department of Health and Human Services; the Dr. Mildred Scheel Foundation for Cancer Research, Germany; the Swedish Cancer Society; and the Wellcome Trust supported this research.