La leucémie myéloïde chronique.

Two drugs, already approved for safe use in people, may be able to improve therapy for chronic myeloid leukemia (CML), a blood cancer that affects myeloid cells, according to results from a University of Iowa study in mice.

CML is a relatively common cancer. The American Cancer Society estimates that in 2017 there will be about 8,950 new cases and about 1,080 people will die of the disease.

In its initial, chronic stage, CML is relatively easy to treat. Drugs called tyrosine kinase inhibitors (TKIs) are generally successful at controlling the cancer. However, patients need to continue the expensive treatment for their lifetime. In some cases, even with that treatment, the cancer can progress to a more advanced stage that is no longer controlled.

One reason for this, explains Hai-Hui (Howard) Xue, MD, PhD, UI professor of microbiology and immunology, is that there are two kinds of tumor cells -- bulk leukemia cells that can be killed by TKI drugs, and a subset of cells called leukemia stem cells, which are resistant to TKIs and to chemotherapy.

"A successful treatment is expected to kill the bulk leukemia cells and at the same time get rid of the leukemic stem cells. Potentially, that could lead to a cure," says Xue, who is senior author of the study published in the September issue of the journal Cell Stem Cell as the cover story.

With that goal in mind, Xue and his team joined forces with Chen Zhao, MD, PhD, UI assistant professor of pathology, and used their understanding of CML genetics to look for small molecules or drug compounds that might be able to eradicate the leukemia stem cells.

Focusing on two proteins known as transcription factors, the researchers showed that genetically removing the two transcription factors, Tcf1 and Lef1, in mice is sufficient to prevent leukemia stem cells from persisting. Importantly, this genetic alteration did not affect normal hematopoietic (blood) stem cells.

Next the researchers used an informatics method called connectivity maps to identify drugs or small molecules that can replicate the gene expression pattern that occurs when the two transcription factors are removed. This screening test identified a drug called prostaglandin E1 (PGE1).

The team tested a combination of PGE1 and the TKI drug called imatinib in a mouse model of CML. The mice lived longer than control mice; 30 percent lived longer than 80 days compared to mice treated with only imatinib, all of which died within 60 days.

The team also looked at a different mouse model of CML, where human CML cells were transplanted into an immunocompromised mouse. When the mice received no treatment or were treated with imatinib alone, the human leukemia stem cells propagated and grew to relatively large numbers. In contrast, when the animals were treated with a combination of imatinib and PGE1, those numbers were greatly reduced, and mice did not develop leukemia.

"The results are a pleasant surprise," says Xue who also is a member of Holden Comprehensive Cancer Center at the UI. "We do these kinds of genetic studies all the time -- looking at transcription factors and what they do. This is a good opportunity to connect what we do at the bench to something that could be useful clinically."

Investigating how the PGE1 works to suppress the leukemia stem cells, the team found that the effect relies on a critical interaction between PGE1 and its receptor EP4. They then tested the effect of a second drug molecule called misoprostol, which also interacts with EP4, and showed that misoprostol also has the ability to combine with TKI and significantly reduce the number of leukemia stem cells.

Both PGE1 and misoprostol are currently approved by the FDA for use in people. PGE1 is an injectable drug that is used to treat erectile dysfunction. Misoprostol is a pill that is used to treat ulcers.

"We would like to be able to test these compounds in a clinical trial," Xue says. "If we could show that the combination of TKI with PGE1, or misoprostol, can eliminate both the bulk tumor cells and the stem cells that keep the tumor going, that could potentially eliminate the cancer to the point where a patient would no longer need to depend on TKI."

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Deux médicaments, déjà approuvés pour un usage sécuritaire chez les personnes, peuvent améliorer le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC), un cancer du sang qui affecte les cellules myéloïdes, selon les résultats d'une étude de l'Université de Iowa chez la souris.

La LMC est un cancer relativement fréquent. L'American Cancer Society estime qu'en 2017, il y aura environ 8 950 nouveaux cas et environ 1 080 personnes vont mourir de la maladie.

Dans son stade initial, chronique, la LMC est relativement facile à traiter. Les médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) sont généralement efficaces pour contrôler le cancer. Cependant, les patients doivent continuer le traitement coûteux pour leur vie. Dans certains cas, même avec ce traitement, le cancer peut progresser à un stade plus avancé qui n'est plus contrôlé.

Une des raisons à cela, explique Hai-Hui (Howard) Xue, MD, Ph.D., professeur de microbiologie et d'immunologie, est qu'il existe deux types de cellules tumorales: des cellules de leucémie en vrac qui peuvent être tuées par des médicaments TKI et un sous-ensemble des cellules appelées cellules souches de la leucémie, qui sont résistantes aux TKI et à la chimiothérapie.

"Un traitement réussi devrait tuer les cellules de leucémie en vrac et en même temps se débarrasser des cellules souches leucémiques. Potentiellement, cela pourrait conduire à un remède", explique Xue, qui est l'auteur principal de l'étude publiée dans le numéro de septembre de la revue Cell Stem Cell comme histoire de couverture.

Avec ce but à l'esprit, Xue et son équipe ont uni leurs forces avec Chen Zhao, MD, PhD, professeur adjoint de pathologie de l'UI, et ont utilisé leur compréhension de la génétique CML pour rechercher de petites molécules ou des composés médicamenteux susceptibles d'éradiquer la souche de cellules leucémiques.

En mettant l'accent sur deux protéines connues sous le nom de facteurs de transcription, les chercheurs ont montré que l'élimination génétique des deux facteurs de transcription, Tcf1 et Lef1 chez la souris est suffisante pour empêcher les cellules souches de la leucémie de persister. Il est important de noter que cette altération génétique n'a pas affecté les cellules souches hématopoïétiques normales (sanguines).

Ensuite, les chercheurs ont utilisé une méthode informatique appelée cartes de connectivité pour identifier les médicaments ou les petites molécules qui peuvent répliquer le modèle d'expression des gènes qui se produit lorsque les deux facteurs de transcription sont supprimés. Ce test de dépistage a identifié un médicament appelé prostaglandine E1 (PGE1).

L'équipe a testé une combinaison de PGE1 et le médicament TKI appelé imatinib dans un modèle souris de LMC. Les souris vivaient plus longtemps que les souris témoins; 30 pour cent ont vécu plus de 80 jours que chez les souris traitées uniquement avec de l'imatinib, qui sont tous mortes dans les 60 jours.

L'équipe a également examiné un modèle de souris différent de la LMC, où les cellules CML humaines ont été transplantées vers une souris immunodéprimée. Lorsque les souris n'ont reçu aucun traitement ou ont été traitées avec de l'imatinib seul, les cellules souches de la leucémie humaine se sont propagées et ont atteint un nombre relativement important. En revanche, lorsque les animaux ont été traités avec une combinaison d'imatinib et de PGE1, les nombres de cellules souches ont été considérablement réduits, et les souris n'ont pas développé de leucémie.

"Les résultats sont une agréable surprise", explique Xue qui est également membre du Holden Comprehensive Cancer Center à l'interface utilisateur. «Nous faisons ce genre d'études génétiques tout le temps - en regardant les facteurs de transcription et ce qu'ils font. C'est une bonne occasion de connecter ce que nous faisons au banc d'essais à quelque chose qui pourrait être utile cliniquement».

En étudiant comment le PGE1 fonctionne pour supprimer les cellules souches de la leucémie, l'équipe a constaté que l'effet repose sur une interaction critique entre PGE1 et son récepteur EP4. Ils ont ensuite testé l'effet d'une deuxième molécule de médicament appelée misoprostol, qui interagit également avec EP4, et a montré que le misoprostol a également la capacité de se combiner avec TKI et de réduire significativement le nombre de cellules souches de leucémie.

Le PGE1 et le misoprostol sont actuellement approuvés par la FDA pour être utilisés chez les personnes. PGE1 est un médicament injectable qui est utilisé pour traiter le dysfonctionnement érectile. Le misoprostol est une pilule qui sert à traiter les ulcères.

"Nous aimerions être en mesure de tester ces composés dans un essai clinique", dit Xue. "Si nous pouvons montrer que la combinaison de TKI avec PGE1, ou le misoprostol, peut éliminer à la fois les cellules tumorales en vrac et les cellules souches qui maintiennent la tumeur, ce qui pourrait éventuellement éliminer le cancer au point où un patient ne devrait plus dépendre de TKI. "

A study in mice combining two inhibitor drugs for treatment of chronic myeloid leukemia (CML) has revealed potential for not only stopping the disease completely, but also significantly lowering the cost for treatment. CML is a cancer of the white blood cells accounting for 20 percent of adult leukemia.

The study at The University of Texas MD Anderson Cancer Center was led by Michael Andreeff, M.D., professor, and Bing Carter, Ph.D., professor, both of the department of Leukemia. Findings were published in the Sept. 7 online issue of Science Translational Medicine.

Researchers combined the BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor (TKI), with another inhibitor drug known as venetoclax, and observed encouraging response and cure rates for both the chronic phase of the disease and its fatal end-stage phase called blast crisis. BCR-ABL inhibitors are the current standard-of-care treatment allowing most patients to remain in remission, but they do not entirely eradicate the cancer cells. In some patients, the cancer returns in a form that is untreatable. Approximately 100,000 patients in the U.S. are kept on life-long TKI therapy at a cost of $100,000 annually, a treatment that is unaffordable for many patients.

"Our results demonstrate that this study in mice employing combined blockade of BCL-2 and BCR-ABL has the potential for curing CML and significantly improving outcomes for patients with blast crisis, and, as such, warrants clinical testing," said Andreeff. "This combination strategy may also apply to other malignancies that depend on kinase signaling for progression and maintenance."

TKIs for CML are the most successful class of molecular targeted therapy of any malignant disease, but are not effective in eliminating CML stem cells. Since the persistent stem cells could allow the cancer to return and advance to the fatal blast crisis stage, patients must remain on the drugs for the rest of their lives.

"It is believed that TKIs do not eliminate residual stem cells because they are not dependent on BCR-ABL signaling," said Carter. "Hence cures of CML with TKIs are rare."

Carter has worked for several years on eliminating the residual CML stem cells, which could mean CML patients no longer would require expensive lifelong TKIs. Based on this study, combining TKIs with BCL-2 inhibitor, an agent pioneered by Andreeff's group for use in both acute and chronic myeloid leukemias, may be a solution.

"Long-term treatment with TKIs comes at a high cost, both in terms of side effects and financially," she said. "Worldwide, most CML patients cannot afford the extraordinary expenses associated with TKI-based therapy. And, unfortunately, for patients who progress to blast crisis, there are no meaningful treatments and survival is counted in weeks or months."


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Une étude avec des souris combinant deux médicaments inhibiteurs pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique (LMC) a révélé un potentiel non seulement pour arrêter complètement la maladie, mais aussi abaisser de façon significative le coût du traitement. La CML est un cancer des globules blancs qui représente 20 pour cent de la leucémie chez l'adulte.

L'étude de l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center a été dirigé par Michael Andreeff, M.D., professeur, et Bing Carter, Ph.D., professeur, tous deux du département de la leucémie. Les résultats ont été publiés dans le numéro 7 septembre en ligne de Science Translational Medicine.

Les chercheurs ont combiné l'inhibiteur de tyrosine kinase (TKI) BCR-ABL, avec un autre médicament inhibiteur connu comme venetoclax, et observé les taux de réponse et de guérison encourageants tant pour la phase chronique de la maladie et de sa crise appelée blast de phase fatale au stade terminal. Les inhibiteurs de BCR-ABL sont le traitement actuel standard de soins permettant à la plupart des patients de rester en rémission, mais ils n'éradique pas entièrement les cellules cancéreuses. Chez certains patients, le cancer revient sous une forme qui est incurable. Environ 100.000 patients dans le États-Unis sont tenus sur la thérapie TKI le long de leur vie à un coût de 100 000 $ par année, un traitement qui est inabordable pour de nombreux patients.

«Nos résultats démontrent que cette étude chez la souris utilisant le blocus combiné de BCL-2 et BCR-ABL a le potentiel pour guérir la LMC et significativement améliorer les résultats pour les patients avec crise blastique, et, en tant que tels, lors d'essais cliniques", a déclaré Andreeff. "Cette stratégie de combinaison peut également appliquer à d'autres tumeurs malignes qui dépendent de la signalisation de kinase pour la progression et la maintenance."

Les TKI pour la LMC sont la classe la plus réussie de la thérapie ciblée moléculaire d'une maladie maligne, mais ne sont pas efficaces dans l'élimination des cellules souches CML. Étant donné que les cellules souches persistantes pourraient permettre au cancer de revenir et de passer à l'étape de la crise de l'explosion fatale, les patients doivent rester sur les médicaments pour le reste de leur vie.

"On croit que ITK ne suppriment pas les cellules souches résiduelles parce qu'ils ne dépendent pas de la signalisation BCR-ABL", a déclaré Carter. "Ce qui fait que des guérisons de LMC avec ITK sont rares."

Carter a travaillé pendant plusieurs années sur l'élimination des cellules résiduelles souches de LMC, ce qui pourrait signifier que les patients atteints de LMC ne nécessiteraient pas ITK pour la vie. Sur la base de cette étude, combiner ITK avec l'inhibiteur de BCL-2, un agent mis au point par le groupe de Andreeff pour une utilisation dans les deux leucémies myéloïdes aiguës et chroniques, peut être une solution.

"Le traitement à long terme avec ITK a un coût élevé, tant en termes d'effets secondaires et financièrement,» dit-elle. "Dans le monde entier, la plupart des patients atteints de LMC ne peuvent payer les frais extraordinaires associés à la thérapie à base de TKI. Et, malheureusement, pour les patients qui progressent vers la crise, il n'y a pas de traitements significatifs et la survie est compté en semaines ou en mois."

Cancer stem cells are like zombies -- even after a tumor is destroyed, they can keep coming back. These cells have an unlimited capacity to regenerate themselves, making more cancer stem cells and more tumors. Researchers at University of California San Diego School of Medicine have now unraveled how pre-leukemic white blood cell precursors become leukemia stem cells. The study, published June 9 in Cell Stem Cell, used human cells to define the RNA editing enzyme ADAR1's role in leukemia, and find a way to stop it.

While DNA is like the architect's blueprint for a cell, RNA is the like the engineer's interpretation of the blueprint. That RNA version is frequently flawed in cancer. While many studies have uncovered pivotal DNA mutations in cancer, few have addressed the roles of RNA and mechanisms that regulate RNA.

"In this study, we showed that cancer stem cells co-opt a RNA editing system to clone themselves. What's more, we found a method to dial it down," said senior author Catriona Jamieson, MD, PhD, associate professor of medicine and chief of the Division of Regenerative Medicine at UC San Diego School of Medicine.

The enzyme at the center of this study, ADAR1, can edit the sequence of microRNAs, small pieces of genetic material. By swapping out just one microRNA building block for another, ADAR1 alters the carefully orchestrated system cells use to control which genes are turned on or off at which times.

ADAR1 is known to promote cancer progression and resistance to therapy. In this study, Jamieson's team used human blast crisis chronic myeloid leukemia cells in the lab, and mice transplanted with these cells, to determine ADAR1's role in governing leukemia stem cells.

The researchers uncovered a series of molecular events. First, white blood cells with a leukemia-promoting gene mutation become more sensitive to signs of inflammation. That inflammatory response activates ADAR1. Then, hyper-ADAR1 editing slows down the microRNAs known as let-7. Ultimately, this activity increases cellular regeneration, or self-renewal, turning white blood cell precursors into leukemia stem cells. Leukemia stem cells promote an aggressive, therapy-resistant form of the disease called blast crisis.

"This is the first mechanistic link between pro-cancer inflammatory signals and RNA editing-driven reprogramming of precursor cells into leukemia stem cells," said Jamieson, who is also deputy director of the Sanford Stem Cell Clinical Center at UC San Diego Health, director of the CIRM Alpha Stem Cell Clinic at UC San Diego School of Medicine and director of stem cell research at UC San Diego Moores Cancer Center.

After learning how the ADAR1 system works, Jamieson's team looked for a way to stop it. By inhibiting sensitivity to inflammation or inhibiting ADAR1 with a small molecule tool compound, the researchers were able to counter ADAR1's effect on leukemia stem cell self-renewal and restore let-7. Self-renewal of blast crisis chronic myeloid leukemia cells was reduced by approximately 40 percent when treated with the small molecule, called 8-Aza, as compared to untreated cells.

"Based on this research, we believe that detecting ADAR1 activity will be important for predicting cancer progression. In addition, inhibiting this enzyme represents a unique therapeutic vulnerability in cancer stem cells with active inflammatory signaling that may respond to pharmacologic inhibitors of inflammation sensitivity or selective ADAR1 inhibitors that are currently being developed," Jamieson said.

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Les cellules souches du cancer sont comme des zombies - même après qu'une tumeur est détruite, elles peuvent continuer à revenir. Ces cellules ont une capacité illimitée de se régénérer, ce qui fait  plus de cellules souches cancéreuses et d'autres tumeurs. Des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego école de médecine ont maintenant démêlé comment les cellules sanguines blanches pré-leucémiques deviennent des cellules souches leucémiques. L'étude, publiée le 9 Juin dans Cell Stem Cell, a utilisé des cellules humaines pour définir le rôle de l'enzyme  ADAR1 éditeur d'arn dans la leucémie, et de trouver un moyen de l'arrêter.

Bien que l'ADN est comme le projet de l'architecte pour une cellule, l'ARN est comme l'interprétation de l'ingénieur du plan de travail. Cette version de l'ARN est souvent viciée dans le cancer. Alors que de nombreuses études ont découvert des mutations d'ADN pivots dans le cancer, peu ont abordé le rôle de l'ARN et des mécanismes qui régulent l'ARN.

«Dans cette étude, nous avons montré que les cellules souches du cancer co-optent un système d'édition de l'ARN pour se cloner. Quoi de plus, nous avons trouvé une méthode pour composer vers le bas", a déclaré l'auteur principal Catriona Jamieson, MD, PhD, professeur agrégé de médecine et chef de la Division de la médecine régénérative à l'UC San Diego School of Medicine.

L'enzyme au centre de cette étude, ADAR1, peut modifier la séquence de microARN, des petits morceaux de matériel génétique. En échangeant un seul bloc de construction de microARN pour une autre, l'ADAR1 altère les cellules du système soigneusement orchestrées et les utilisent pour le contrôle des gènes, à savoir quels gènes sont activés ou désactivés à quel moment.

L'ADAR1 est connue pour favoriser la progression du cancer et de la résistance à la thérapie. Dans cette étude, l'équipe de Jamieson a utilisé la crise blastique humaine cellules myéloïdes chroniques de leucémie dans le laboratoire, et les souris transplantées avec ces cellules, afin de déterminer le rôle de ADAR1 dans la gouvernance des cellules souches leucémiques.

Les chercheurs ont découvert une série d'événements moléculaires. Tout d'abord, les globules blancs avec une mutation du gène favorisent la leucémie et deviennent plus sensibles aux signes d'inflammation. Cette réponse inflammatoire active ADAR1. Puis, hyper-ADAR1 ralentit les microARN connus sous le nom de let-7. En fin de compte, cette activité augmente la régénération cellulaire, ou l'auto-renouvellement, transformant les précurseurs de cellules sanguines blanches dans des cellules souches de la leucémie. Les cellules souches de la leucémie favorisent une forme agressive, résistant à la thérapie de la maladie appelée crise blastique.

"Ceci est le premier lien mécanique entre les signaux inflammatoires pro-cancer et l'édition d' l'ARN édition axée sur la reprogrammation des cellules précurseures dans les cellules souches de la leucémie", a déclaré Jamieson, qui est également directeur adjoint du Stem Cell Clinical Center Sanford à l'UC San Diego Santé, directeur de la clinique de cellules souches CIRM Alpha à l'UC San Diego School of Medicine et directeur de la recherche sur les cellules souches à l'UC San Diego Moores Cancer Center.

Après avoir appris comment le système fonctionne ADAR1, l'équipe de Jamieson a cherché un moyen de l'arrêter. En inhibant la sensibilité à l'inflammation ou en inhibant  ADAR1 avec une petite  molécule, les chercheurs ont été en mesure de contrer l'effet de ADAR1 sur l'auto renouvellement des cellules souches de leucémie et la restauration de let-7. L'auto-renouvellement des cellules de leucémie myéloïde chronique en crise blastique a été réduite d'environ 40 pour cent lorsqu'elles sont traités avec la petite molécule, appelée 8-Aza, par rapport aux cellules non traitées.

"Sur la base de cette recherche, nous croyons que la détection de l'activité ADAR1 sera important pour prédire la progression du cancer. En outre, l'inhibition de cette enzyme représente une vulnérabilité thérapeutique unique dans les cellules souches du cancer avec la signalisation inflammatoire active qui peut répondre à des inhibiteurs pharmacologiques de la sensibilité à l'inflammation ou des inhibiteurs sélectifs ADAR1 qui sont actuellement en cours d'élaboration », a déclaré Jamieson.

voir aussi https://espoirs.forumactif.com/t2740-gab1-gab2-et-14-3-3-sigma#36032

Mise à jour, l'article date de septembre 2015,

Le Glivec™ (imatinib) , en pratique

SES INDICATIONS EN FRANCE (AMM)

Traitement des patients atteints de LMC Ph+ nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention.
Traitement des patients atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l’interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique.

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LE DASATINIB (SPRYCEL™)

C’est une molécule proche du Glivec™

C’est un inhibiteur plus spécifique de la tyrosine kinase. Il est actif par voie orale à la dose de 100 mg, en une seule prise par jour, à la même heure, en phase chronique. La dose est augmentée à 140 mg, en phase d’accélération ou en phase blastique.
Ce médicament permet d’obtenir environ 90 % de réponses hématologiques complètes et 50 % de réponses cytogéniques complètes.

Ses indications, en France

Il est indiqué chez l'adulte pour le traitement de

   La leucémie myéloïde chronique (LMC) à chromosome Philadelphie (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée.
   La LMC en phase chronique, accélérée ou blastique en cas de résistance ou d'intolérance à un traitement antérieur incluant l'imatinib mésilate.
   La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et LMC en phase blastique lymphoïde Ph+ en cas de résistance ou intolérance à un traitement antérieur.

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LE NILOTINIB (TASIGNA™)

De quoi s’agit-il ?

C’est un autre analogue destiné au traitement des LMC réfractaires au Glivec™ (médicament sans effet pour des doses > 600 mg par jour). Il est actif par voie orale à deux prises journalières.
Les premiers résultats, chez des patients réfractaires au Glivec™ révèlent, à 6 mois, 77 % de réponses hématologiques complètes et 32 % de réponses cytogéniques complètes.

Ses indications, en France

Le traitement de la LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique nouvellement diagnostiquée pour les gélules à 150 et le 200 mg.
Le traitement de la LMC chromosome Philadelphie positive (Ph+) en phase chronique et en phase accélérée, résistant ou intolérant à un traitement antérieur incluant l'imatinib pour les gélules à 200 mg.

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LE BOSUTINIB (BOSULIF™)

Son mode d'action

C' est un inhibiteur de tyrosine kinase de seconde génération et de la SRC kinase, souvent surexprimée en cas de résistance à l'imatinib.

Son indication en France

C'est un médicament de seconde intention.
Il est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie positif en phase chronique, en phase accélérée et en crise blastique précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriées.

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LE PONATINIB (ICLUSIG™)

C'est un inhibiteur de seconde ou de troisième génération très puissant.

Il vient d'être homologué pour le traitement de la leucémie myéloïde chronique et la leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome Philadelphie (Ph+ LAL). Des problèmes de tolérance viennent d'émerger qui contre indiquent, pour l'instant, son utilisation en première ligne..





Articel de 23/01/2013

Un nouvel inhibiteur de tyrosine kinase pour les leucémies réfractaires

Docteur Reine Noël

La leucémie myéloïde chronique (LMC) est le syndrome myéloprolifératif le plus fréquent puisqu’elle représente 15 à 20 pour cent de tous les cas de leucémie.

Elle est caractérisée par la présence d'un chromosome particulier dit chromosome Philadelphie, qui résulte d'une translocation (échange de segments entre 2 chromosomes) entre les chromosomes 9 et 22. Cette translocation provoque la fusion des gènes breakpoint cluster region/Abelson (BCR/ABL) codant pour une tyrosine kinase. Depuis 2001 le pronostic de la LMC s'est considérablement amélioré grâce au développement de l'imatinib, un inhibiteur compétitif de l'activité tyrosine-kinase BCR/ABL.

Environ 25 pour cent des patients ne tolèrent pas ou échappent à l’imatinib, notamment ceux qui présentent une mutation de BCR-ABL en position T315I. Le ponatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase de nouvelle génération, vient d’être testé avec succès en phase 1 afin de déterminer la dose maximale tolérée chez 81 patients dont 60 avec une LMC et 5 souffrant d’une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à chromosome Philadelphie (Ph1) en rechute ou réfractaire.

L’analyse a permis de définir la dose de 45 milligrammes par jour comme dose optimale pour entreprendre l’essai de phase 2. Des réponses significatives, hématologiques, cytogénétiques et moléculaires ont été obtenues.

Cependant les effets secondaires ne sont pas négligeables, cutanés et hépatiques notamment. Ce thème de la sécurité d’emploi et de la tolérance sera majeur dans les essais futurs.
Source : The New England Journal of Medicine - 2012


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article de 2008,

Chronic myelogenous leukemia (CML) is a hematological stem cell disorder caused by increased and unregulated growth of myeloid cells in the bone marrow, and the accumulation of excessive white blood cells. Abelson tyrosine kinase (ABL) is a non-receptor tyrosine kinase involved in cell growth and proliferation and is usually under tight control. However, 95% of CML patients have the ABL gene from chromosome 9 fused with the breakpoint cluster (BCR) gene from chromosome 22, resulting in a short chromosome known as the Philadelphia chromosome. This Philadelphia chromosome is responsible for the production of BCR-ABL, a constitutively active tyrosine kinase that causes uncontrolled cellular proliferation. An ABL inhibitor, imatinib, was approved by the FDA for the treatment of CML, and is currently used as first line therapy. However, a high percentage of clinical relapse has been observed due to long term treatment with imatinib. A majority of these relapsed patients have several point mutations at and around the ATP binding pocket of the ABL kinase domain in BCR-ABL. In order to address the resistance of mutated BCR-ABL to imatinib, 2(nd) generation inhibitors such as dasatinib, and nilotinib were developed. These compounds were approved for the treatment of CML patients who are resistant to imatinib. All of the BCR-ABL mutants are inhibited by the 2(nd) generation inhibitors with the exception of the T315I mutant. Several 3(rd) generation inhibitors such as AP24534, VX-680 (MK-0457), PHA-739358, PPY-A, XL-228, SGX-70393, FTY720 and TG101113 are being developed to target the T315I mutation. The early results from these compounds are encouraging and it is anticipated that physicians will have additional drugs at their disposal for the treatment of patients with the mutated BCR-ABL-T315I. The success of these inhibitors has greater implication not only in CML, but also in other diseases driven by kinases where the mutated gatekeeper residue plays a major role.

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La leucémie myéloïde chronique (CML) est un trouble des cellules souches hématologiques provoquée par une augmentation non régulée et croissance des cellules myéloïdes dans la moelle osseuse, et l'accumulation de globules blancs excessifs. Tyrosine kinase Abelson (ABL) est une tyrosine kinase non-récepteur impliquée dans la croissance et la prolifération cellulaire et est généralement sous un contrôle strict. Cependant, 95% des patients atteints de LMC ont le gène ABL du chromosome 9 fusionnée avec le gène breakpoint cluster (BCR) de chromosome 22, ce qui entraîne un court chromosome connu sous le chromosome de Philadelphie. Ce chromosome Philadelphie est responsable de la production de BCR-ABL, une tyrosine kinase constitutivement active qui provoque une prolifération cellulaire incontrôlée. Un inhibiteur de ABL, l'imatinib, a été approuvé par la FDA pour le traitement de la LMC, et est actuellement utilisé comme traitement de première intention. Cependant, un pourcentage élevé de rechute clinique a été observé en raison de traitement à long terme avec l'imatinib. Une majorité de ces patients en rechute ont plusieurs mutations ponctuelles dans et autour de la poche de liaison ATP du domaine kinase ABL dans BCR-ABL. Afin de répondre à la résistance des muté BCR-ABL à l'imatinib, les inhibiteurs de 2 (e) de génération comme le dasatinib et le nilotinib, ont été développés. Ces composés ont été approuvés pour le traitement de patients atteints de LMC qui sont résistants à l'imatinib. Tous les mutants BCR-ABL sont inhibés par les inhibiteurs (2 e) de génération, à l'exception du mutant T315I. Plusieurs inhibiteurs 3 (e) de génération tels que AP24534, VX-680 (MK-0457), la PHA 739358, PPY-A, XL-228, SGX-70393, FTY720 et TG101113 sont développés pour cibler la mutation T315I. Les premiers résultats de ces composés sont encourageants et il est prévu que les médecins auront des médicaments supplémentaires à leur disposition pour le traitement des patients atteints de la BCR-ABL T315I-muté. Le succès de ces inhibiteurs a une plus grande incidence non seulement dans la LMC, mais également dans d'autres maladies entraînées par des kinases où le résidu muté portier joue un rôle majeur.

La promesse est de taille et ouvre des perspectives inouïes : un médicament contre le diabète de type 2 pourrait guérir des patients atteints d’une forme de leucémie : la leucémie myéloïde chronique, un des cancers du sang les plus fréquents. En France, on compte 600 nouveaux cas chaque année.

Un traitement existe aujourd’hui pour stabiliser la maladie (la molécule « imatinib »). Mais il doit être pris à vie. Suite à un essai mené par des chercheurs de l’Institut des maladies émergentes et des thérapies innovantes (iMETI-CEA/Université Paris Sud) à Fontenay-aux-Roses (Hauts-de-Seine), en collaboration avec le service d’hémato-oncologie de l’hôpital Mignot de Versailles (Yvelines), il apparaît que les premiers patients traités avec un simple médicament utilisé pour traiter le diabète de type 2, la pioglitazone, ne présentent plus de maladie détectable plus de 5 ans après l’arrêt de cette thérapie. C’est donc un solide espoir de guérison définitive à la clef.

Ces résultats des équipes françaises sont publiés ce mercredi soir dans la revue « Nature ». Ce cancer affecte les cellules souches du sang qui constituent les cellules de base, ou cellules « mères », de la moelle osseuse. Ce sont ces dernières qui donnent naissance aux multiples cellules qui constituent notre sang.

Cette nouvelle thérapie cible et élimine progressivement les cellules souches leucémiques permettant ainsi l’éradication de la maladie.

Une nouvel essai, avec davantage de patients, est d’ores et déjà prévu à la fin de l’année, soutenu par l’INca (Institut national du cancer).

Leukemia cells from patients suffering from chronic myeloid leukemia, especially in the advanced stage, lack one of the proteins: the famous BRCA1. Importantly, the protein is not present even if the patient carries the proper, not mutated gene responsible for BRCA1 production.

Scientists from the Nencki Institute, Warsaw, Poland, showed that BRCA1 deficiencies in case when the gene is functional are caused by defects in the protein synthesis process. Such discovery not only explains the mechanism which supports leukemia development, but also uncovers its weakness. Results of this project performed in collaboration with the group of Prof. Tomasz Skorski from the Temple University School of Medicine in Philadelphia might lead to improvement of diagnostics in leukemia and in the future it might benefit in development of better, more efficient therapies leading to cure of patients.

Chronic Myeliod Leukemia (CML) is diagnosed in about 25% of adult leukemia patients. The disease is caused by the translocation between chromosomes 9 and 22. This leads to generation of the fusion chromosome, known as Philadelphia chromosome, and a new fusion gene coding a new protein: BCR-ABL1 kinase. The presence of BCR-ABL1 kinase results in activation of signaling pathways, which promote and are responsible for development of chronic myeloid leukemia.

The disease starts from a chronic phase with mild symptoms, then progress into the highly malignant blast phase associated with appearance of immature hematopoietic cells (blasts) in the blood. At this stage of the disease leukemia cells are usually resistant to current therapies.

"We are trying to understand mechanisms responsible for development of the disease and resistance to treatment. We also are looking for strategies to eliminate leukemia cells, including leukemia stem cells, because this is the only way to cure CML. We want to find new therapeutic targets for novel, potentially more efficient therapeutic strategies," says Dr. Katarzyna Piwocka, associate professor at the Nencki Institute.

Cancer cells accumulate numerous DNA double-strand breaks (DSBs). BRCA1 is one of the crucial proteins involved in DSB repair processes and control of the DNA stability. Mutations in BRCA1 gene are commonly associated with predisposition for breast and ovarian cancers. When BRCA1 is present, cells might faithfully repair DSBs or induce apoptotic process to eliminate cells with too many breaks -- both would be adverse for the growing cancer. So, the BRCA1 deficiency strongly promotes cancer development. Indeed, due to previous research performed by Dr. Piwocka's team and other research groups, it was known that BRCA1 level is significantly decreased in advanced phases of CML. Till now, such deficiencies were connected with the gene mutations. Researchers from the Nencki Institute discovered that in leukemia another factor is more important and responsible for BRCA1 deficiency.

Microenvironment, in which cancer cells growth, is very unfriendly for them. To survive and grow, cancer cells have to activate or change multiple signaling pathways, in order to adapt to microenvironmental conditions. One of such protective, prosurvival mechanisms, a signaling pathway known as adaptative stress response -- can inhibit synthesis of BRCA1 protein.

"Our data demonstrated that BRCA1 synthesis is diminished in advanced stage of CML. The gene coding for BRCA1 protein is not mutated, however BRCA1 mRNA, which is necessary for the protein production, is aggregated and stored in protein complexes, thus not available for the protein synthesis," describes Dr. Paulina Podszywałow-Bartnicka, the first author of the publication in the well-recognized Cell Cycle journal.

The current diagnostics procedures concentrate on the detection of mutations in BRCA1 gene. The work presented by researchers from the Nencki Institute suggests that the BRCA1 protein deficiency can apply more frequently than we supposed.

This discovery not only increases our knowledge about the biology of leukemia, but most importantly opens way for novel anti-leukemia therapies. We know today, that the BRCA1 deficiency, which supports cancer, can be also used as a weapon against cancer cells. Novel anti-tumor therapies based on the concept of synthetic lethality take advantage from the fact that some signaling pathways or genes are inactivated or mutated in cancer cells.

"When a cell has damaged one signaling pathway or one gene, it may function properly due to alternative pathways, which usually exist. Only when this alternative pathway is inhibited, cell lose the ability to survive," explains Prof. Tomasz Skorski, and adds: "As we know that one of the DSB repair pathways which depend on BRCA1 is blocked in leukemia cells, we can try to find the alternative, parallel pathway and inhibit it as well. This will lead to activation of suicide process -- apoptosis by mechanism known as synthetic lethality. This will be not the case in normal healthy cells, because they still have functional BRCA1-dependent signaling. Therapies based on BRCA1 deficiency are currently investigated in clinical trials."

Therapeutic regimes routinely used in CML usually do not cure patients. They allow to control the chronic phase of the disease and delay advanced phases, however they do not protect from resistance. Therapies based on the synthetic lethality open new possibilities to develop novel, personalized therapies, which can eliminate leukemia cells, including the leukemia stem cells, which are responsible for disease relapse and malignant progression.

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Les cellules leucémiques provenant de patients atteints de leucémie myéloïde chronique, en particulier à un stade avancé, manquent de l'une des protéines: la célèbre BRCA1. Surtout, la protéine n'est pas présente, même si le patient porte le gène non muté responsable de la production correcte de BRCA1.

Les scientifiques de l'Institut Nencki, Varsovie, Pologne, ont montré que les carences de BRCA1 dans le cas où le gène est fonctionnelle sont causés par des défauts dans le processus de synthèse des protéines. Cette découverte explique non seulement le mécanisme qui soutient le développement de la leucémie, mais découvre aussi sa faiblesse. Les résultats de ce projet réalisé en collaboration avec le groupe du professeur Tomasz Skorski de l'École de médecine de l'Université Temple à Philadelphie pourraient conduire à une amélioration du diagnostic de la leucémie et à l'avenir il pourrait bénéficier dans le développement de meilleures thérapies, plus efficaces menant à la guérison des patients.

La leucémie Chronique Myeliode (LMC) est diagnostiqué chez environ 25% des patients atteints de leucémie chez l'adulte. La maladie est causée par la translocation entre les chromosomes 9 et 22. Ceci conduit à la génération du chromosome de la fusion, appelée chromosome Philadelphie, et un nouveau gène de fusion codant pour une nouvelle protéine: BCR-ABL1 kinase. La présence des résultats de la kinase BCR-ABL1 dans l'activation des voies de signalisation qui favorisent et sont responsables du développement de la leucémie myéloïde chronique.

La maladie commence avec une phase chronique avec des symptômes bénins, progressent ensuite dans la phase très maligne associée à l'apparition de cellules hématopoïétiques immatures (blastes) dans le sang. A ce stade de la maladie des cellules leucémiques sont généralement résistantes aux thérapies actuelles.

«Nous essayons de comprendre les mécanismes responsables du développement de la maladie et de la résistance au traitement. Nous recherchons également des stratégies visant à éliminer les cellules leucémiques, y compris les cellules souches de la leucémie, car c'est la seule façon de guérir la LMC. Nous voulons trouver une nouvelle thérapeutique cibles de nouvelles stratégies thérapeutiques, potentiellement plus efficaces ", explique le Dr Katarzyna Piwocka, professeur associé à l'Institut Nencki.

Les cellules cancéreuses accumulent de nombreuses cassures de double-brin d'ADN (CDB). LA BRCA1 est une des protéines essentielles impliquées dans les processus de réparation et le contrôle de la stabilité de l'ADN. Des mutations dans le gène BRCA1 sont généralement associés à une prédisposition au cancer du et des ovaires . Lorsque BRCA1 est présent, les cellules pourraient fidèlement réparer CDB ou induisent processus apoptotique pour éliminer les cellules avec trop de pauses - les deux seraient néfastes pour le cancer à croissance. Ainsi, le déficit de BRCA1 favorise fortement le développement du cancer. En effet, en raison de la recherche précédente réalisée par l'équipe du Dr Piwocka et d'autres groupes de recherche, il était connu que le niveau de BRCA1 est significativement diminuée dans les phases avancées de LMC. Jusqu'à présent, ces lacunes ont été connectés avec les mutations génétiques. Des chercheurs de l'Institut Nencki ont découvert que dans la leucémie un autre facteur est plus important et responsable de la déficience du gène BRCA1.

Le micro-environnement dans lequel la croissance des cellules cancéreuses se fait, est très désagréable pour elles. Pour survivre et se développer, les cellules cancéreuses doivent pourvoir activer ou modifier plusieurs voies de signalisation, afin de se adapter aux conditions du microenvironnement. L'un de ces mécanismes, prosurvie de protection, une voie de signalisation connu comme réponse au stress adaptatif - peut inhiber la synthèse de la protéine BRCA1.

«Nos données montrent que la synthèse de BRCA1 est diminuée à un stade avancé de la LMC. Le gène codant pour la protéine BRCA1 n' est pas muté, cependant BRCA1 ARNm, qui est nécessaire pour la production de protéines, est regroupé et stocké dans des complexes de protéines, donc pas disponibles pour la synthèse des protéines », décrit le Dr Paulina Podszywałow-Bartnicka, le premier auteur de la publication dans la revue Cell Cycle bien reconnu.

Les procédures de diagnostic actuelles se concentrent sur la détection de mutations dans le gène BRCA1. Le travail présenté par des chercheurs de l'Institut Nencki suggère que la carence en protéines BRCA1 peut s'appliquer plus souvent que nous pensons.

Cette découverte augmente non seulement nos connaissances sur la biologie de la leucémie, mais surtout ouvre la voie pour de nouvelles thérapies anti-leucémie. Nous savons aujourd'hui que la déficience du gène BRCA1, qui prend en charge le cancer, peut également être utilisé comme une arme contre les cellules cancéreuses. Les thérapies anti-tumorales nouvelles basées sur le concept de létalité synthétique profitent du fait que certaines voies de signalisation ou les gènes sont inactivés ou mutée dans les cellules cancéreuses.

«Quand une cellule a endommagé une voie de signalisation ou un gène, il peut fonctionner correctement en raison de voies alternatives qui existent en général. C'est seulement lorsque cette voie alternative est inhibée, la cellule perd la capacité de survivre», explique le professeur Tomasz Skorski, et ajoute .: "Comme nous savons que l'une des voies de réparation de DSB qui dépendent de BRCA1 est bloqué dans les cellules leucémiques, nous pouvons essayer de trouver l'alternative, la voie parallèle et inhiber celle-là aussi. Cela conduira à l'activation du processus de suicide - l'apoptose par mécanisme appelé létalité synthétique. Ce ne sera pas le cas dans les cellules saines normales, parce qu'ils ont encore la signalisation BRCA1 dépendant fonctionnelle. Les thérapies basées sur la carence de BRCA1 sont actuellement étudiées dans les essais cliniques. "

Les régimes thérapeutiques couramment utilisés dans la LMC ne peuvent généralement pas guérir les patients. Ils permettent de contrôler la phase chronique de la maladie et de retarder les phases avancées, mais ils ne protègent pas de la résistance. Les thérapies basées sur la létalité synthétique ouvrent de nouvelles possibilités de développer de nouvelles thérapies personnalisées, ce qui peut éliminer les cellules leucémiques, y compris les cellules souches leucémiques, qui sont responsables de rechute de la maladie et la progression maligne.

NEW YORK (Reuters Health) - A new Abl kinase inhibitor that eliminates resistance to nilotinib and dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) in mice and in human cell lines was described this week at the 49th annual meeting of the American Society of Hematology in Atlanta, Georgia.

Un nouvel inhibiteur Abl qui élimine la résistance produite par le nilotinib et le dasatinib dans le traitement de la leucémie chronique myéloïde (LCL) chez les souris et les humains a été décrit cette semaine au 49 ième meeting annuel de la société d'hématologie.

"There is only a small recovery after the development of resistance in CML," principal investigator Dr. Michael Deininger of Oregon Health and Science University Cancer Institute in Portland told Reuters Health. The new drug, with the investigational name SGX70393 (SGX Pharmaceuticals), "is effective against the gatekeeper of resistance," he explained.

Le nouveau médicament avec le nom de SGX70393 est efficace contre la résistance.

SGX70393 is an azapyridine-based Abl kinase inhibitor. Bcr-Abl-3151, a mutation that prevents drug binding, is present in most patients with CML who relapse after treatment with the Bcr-Abl kinase inhibitors dasatinib or nilotinib. SGX70393 is effective against Bcr-Abl and Bcr-Abl-3151.

"Remarkably," Dr. Deininger's group reported, "outgrowth of resistant clones is completely suppressed" in tumor cell lines treated with SGX70393 in combination with nilotinib or dasatinib.

SGX70393 inhibited tumor growth driven by Bcr-Abl-1351 in mice, while imatinib had no effect.

However, the researchers add, "as a broader spectrum of mutations accounts for imatinib resistance, patients with acquired dasatinib or nilotinib resistance may continue to harbor residual mutant clones other than T315I. Thus, the full clinical potential of SGX70393 may be realized in combinations with a second Abl kinase inhibitor."

Dr. Deininger commented that, "when combined with the tyrosine kinase inhibitors, this drug can induce longer-lasting remissions and it could be used to treat patients with more aggressive strains of CML. It could also be used earlier in the course of treatment to prevent resistance from developing in the first place."

SGX Pharmaceuticals plans to file an NDA in the second half of 2008. "Clinical trials are at least a year away," Dr. Deininger said.