La leucémie myéloìde aigue

Researchers at the Vetmeduni Vienna and the Ludwig Boltzmann Institute for Cancer Research have identified a new therapeutic strategy for Acute Myeloid Leukemia (AML), the most common form of acute leukemia. They found that the activity of the mutated oncogenic protein C/EBPα is dependent on a functional epigenetic helper, the MLL1 histone methyltransferase complex. Laboratory tests clearly showed that functional perturbation of the MLL1 complex led to death of AML cells with C/EBPα mutations. Inhibitor treatment released the differentiation block of cancer cells and restored normal maturation of blood cells.

Acute myeloid leukemia (AML) is the most common form of acute leukemia. It is characterized by an increase of malignant myeloid progenitor cells at the expense of mature blood cells. Only twenty-five percent of all AML patients survive five years beyond the initial diagnosis. Therefore there is an urgent need to deepen the knowledge about this form of blood cancer and to develop new therapeutic approaches.

A study carried out by researchers at the Ludwig Boltzmann Institute for Cancer Research, the Vetmeduni Vienna and the Medical University Vienna has now identified a possible approach for the treatment of AML patients, which carry a mutated, oncogenic isoform of the protein C/EBPα. According to the results published in Leukemia, the interaction of the mutated protein with an epigenetic regulator, the so-called MLL1 complex, represents a specific vulnerability of AML cells with CEBPA mutations. If the MLL1 complex was functionally inhibited, AML cells underwent cell death. Via targeted inhibition of MLL1, the cancer-associated block in normal blood cell maturation could potentially be released in affected AML patients.

Focusing on the malignant isoform of an important factor in blood development

The transcription factor CCAAT/enhancer binding protein alpha C/EBPα, is an important regulator of blood development, as it controls critical steps in the maturation of blood cells. However, in ten to fifteen percent of all AML patients, the CEBPA gene harbors mutations that prevent the formation of the correct protein isoform.

"In AML patients, most mutations occur in the N-terminal part of the CEBPA gene. This leads to the production of a shortened C/EBPα protein, the isoform p30, which is responsible for keeping cells in an immature state and can thus trigger leukemia," explains Luisa Schmidt, the first author of the study, whose work was funded by a fellowship from the Austrian Academy of Sciences (DOC).

The oncogenic protein variant C/EBPα p30, which is over-produced as a result of the mutation, makes use of epigenetic mechanisms to control gene expression in leukemia cells.

Oncogenic protein variant requires functional epigenetic regulator complex

It is known that epigenetic processes can control the expression of genes. It has also been shown that the C/EBPα p30 isoform uses these processes to regulate gene expression patterns of leukemia cells. This oncogenic variant binds to the promoters of certain genes and recruits chromatin-modifying complexes, including histone methyltransferases. One of these interaction partners is the MLL1 complex, which is required for transcriptional activation and has been shown to be critical for the maintenance of hematopoietic stem and progenitor cells.

"Using a combination of biochemical, genetic and pharmacological approaches, we have now been able to show that the MLL1 histone methyltransferase complex is a critical vulnerability in AML with CEBPA mutations," says Schmidt. Global studies of protein-DNA interactions showed that the binding pattern of the C/EBPα p30 isoform strongly overlap with that of MLL1. This suggests an interaction and cooperation of these two factors, which was confirmed by additional biochemical experiments.

Targeting of the MLL1 complex function by CRISPR/Cas9-mediated mutagenesis of the MLL1 protein further demonstrated that the growth of AML cells with CEBPA mutations depends on the correct assembly and chromatin anchoring of the MLL1 complex. In accordance with these results, AML cells with CEBPA mutations were highly sensitive to pharmacological inhibition of the MLL1 complex by specific small-molecule inhibitors. MLL1 complex inhibition impaired proliferation and caused death of AML cells with CEBPA mutations. Further, treatment of CEBPA-mutated AML cells with MLL1 complex inhibitors reversed the differentiation block of cancer cells and restored normal maturation of blood cells.

Florian Grebien, head of the study at the Ludwig Boltzmann Institute for Cancer Research and at Vetmeduni Vienna, is optimistic, "The result that C/EBPα p30 requires a functional MLL1 complex to control oncogenic gene expression programs reveals a high sensitivity of CEBPA- mutated AML to the inhibition of the MLL1 complex function. These results broaden our understanding of CEBPA-mutated AML and identify the MLL1 complex as a potential therapeutic target for this disease."

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Des chercheurs du Vetmeduni Vienna et de l'Institut de recherche sur le cancer Ludwig Boltzmann ont mis au point une nouvelle stratégie thérapeutique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la forme la plus répandue de leucémie aiguë. Ils ont découvert que l'activité de la protéine oncogène mutée C / EBPα dépend d'un auxiliaire épigénétique fonctionnel, le complexe MLL1 histone méthyltransférase. Les tests de laboratoire ont clairement montré que la perturbation fonctionnelle du complexe MLL1 avait entraîné la mort de cellules AML présentant des mutations C / EBPα. Le traitement par inhibiteur libère le bloc de différenciation des cellules cancéreuses et rétablit la maturation normale des cellules sanguines.

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est la forme la plus courante de leucémie aiguë. Elle se caractérise par une augmentation des cellules progénitrices myéloïdes malignes aux dépens des cellules sanguines matures. Il est urgent d'approfondir les connaissances sur cette forme de cancer du sang et de développer de nouvelles approches thérapeutiques.

Une étude réalisée par des chercheurs de l'Institut Ludwig Boltzmann de recherche sur le cancer, du Vetmeduni Vienna et de l'Université médicale de Vienne a maintenant identifié une approche possible pour le traitement des patients atteints de LAM, qui portent un isoforme oncogène muté de la protéine C / EBPα. Selon les résultats publiés dans Leukemia, l'interaction de la protéine mutée avec un régulateur épigénétique, appelé complexe MLL1, représente une vulnérabilité spécifique des cellules AML avec des mutations CEBPA. Si le complexe MLL1 était inhibé fonctionnellement, les cellules AML subissaient une mort cellulaire. Par inhibition ciblée de MLL1, le blocage associé au cancer dans la maturation normale des cellules sanguines pourrait potentiellement être libéré chez les patients atteints de LMA touchés.

Se concentrer sur l'isoforme maligne d'un facteur important dans le développement du sang

Le facteur de transcription CCAAT / protéine de liaison de l'activateur alpha C / EBPα est un important régulateur du développement du sang, car il contrôle les étapes critiques de la maturation des cellules sanguines. Cependant, chez dix à quinze pour cent des patients atteints de LMA, le gène CEBPA héberge des mutations qui empêchent la formation de l'isoforme de protéine correcte.

"Chez les patients atteints de LAM, la plupart des mutations se produisent dans la partie N-terminale du gène CEBPA. Ceci conduit à la production d'une protéine C / EBPα raccourcie, l'isoforme p30, qui est responsable du maintien des cellules dans un état immature et peut ainsi déclencher leucémie ", explique Luisa Schmidt, première auteure de l'étude, dont les travaux ont été financés par une bourse de l'Académie autrichienne des sciences (DOC).

La variante protéique oncogène C / EBPα p30, qui est sur-produite à la suite de la mutation, utilise des mécanismes épigénétiques pour contrôler l’expression des gènes dans les cellules leucémiques.

Le variant protéique oncogène nécessite un régulateur épigénétique fonctionnel

Il est connu que les processus épigénétiques peuvent contrôler l’expression de gènes. Il a également été démontré que l’isoforme C / EBPα p30 utilise ces processus pour réguler les schémas d’expression génique de cellules leucémiques. Ce variant oncogène se lie aux promoteurs de certains gènes et recrute des complexes de modification de la chromatine, notamment des histones méthyltransférases. L'un de ces partenaires d'interaction est le complexe MLL1, nécessaire à l'activation de la transcription et qui s'est révélé essentiel pour le maintien des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques.

"En utilisant une combinaison d'approches biochimiques, génétiques et pharmacologiques, nous avons maintenant été en mesure de montrer que le complexe MLL1 histone méthyltransférase est une vulnérabilité critique dans la LMA avec des mutations de CEBPA", déclare Schmidt. Des études globales sur les interactions protéine-ADN ont montré que le schéma de liaison de l'isoforme C / EBPα p30 chevauchait fortement avec celui de MLL1. Ceci suggère une interaction et une coopération de ces deux facteurs, ce qui a été confirmé par des expériences biochimiques supplémentaires.

Le ciblage de la fonction du complexe MLL1 par mutagenèse de la protéine MLL1 par CRISPR / Cas9 a également démontré que la croissance des cellules AML avec des mutations CEBPA dépend de l'assemblage correct et de l'ancrage dans la chromatine du complexe MLL1. Conformément à ces résultats, les cellules AML avec des mutations CEBPA étaient très sensibles à l'inhibition pharmacologique du complexe MLL1 par des inhibiteurs spécifiques des petites molécules. L'inhibition du complexe MLL1 entrave la prolifération et provoque la mort des cellules AML avec des mutations de CEBPA. En outre, le traitement des cellules AML mutées avec CEBPA avec des inhibiteurs du complexe MLL1 a inversé le bloc de différenciation des cellules cancéreuses et restauré la maturation normale des cellules sanguines.

Florian Grebien, responsable de l'étude à l'Institut Ludwig Boltzmann de recherche sur le cancer et à Vetmeduni à Vienne, est optimiste: "Le résultat selon lequel C / EBPα p30 nécessite un complexe fonctionnel MLL1 pour contrôler les programmes d'expression génique oncogénique révèle une grande sensibilité des LMA mutés par CEBPA à l’inhibition de la fonction du complexe MLL1. Ces résultats élargissent notre compréhension des LMA mutés par CEBPA et identifient le complexe MLL1 comme une cible thérapeutique potentielle de cette maladie. "

A new approach pioneered at the University of Pennsylvania's Abramson Cancer Center may provide a new path towards treating Acute Myeloid Leukemia (AML) with CAR T cells. To treat AML, investigators have to target a specific protein -- CD33 -- that's also expressed on healthy cells, meaning the therapy cannot attack the cancer without causing other serious damage to the residual normal bone marrow. The new method uses the gene editing tool CRISPR/Cas9 to remove CD33 from healthy blood-forming stem cells, leaving the cancerous cells as the only targets left for the CD33 hunter cells to attack. Penn researchers and their collaborators at the National Institutes of Health published their proof-of-concept findings in Cell today.

AML is the second most common type of leukemia, and the American Cancer Society estimates there will be almost 20,000 new cases in the United States this year. Many of these patients will undergo a bone marrow transplant. To treat a related leukemia called acute lymphoid leukemia (ALL), investigators at Penn previously developed CAR T cell therapy, which involves collecting patients' own immune T cells, reprogramming them to kill cancer, and then infusing them back into patients' bodies. Currently, both CAR T cell therapys approved for use by the U.S. Food and Drug Administration target cells that express a protein called CD19, for ALL and non-Hodgkin's lymphoma. However, this is not an effective target for AML, since AML does not express CD19. Researchers have therefore been looking for other potential cellular targets.

One promising example is a protein known as CD33, but previous attempts to target CD33 have proven damaging to healthy cells. While damage to healthy cells could be prevented by making the CART cells short-lasting, this would defeat the purpose of one of CAR T's greatest strengths -- their ability to last for years, circulate in the body, and protect the patient from relapse.

"This therapy is meant to be a true living drug, and we know that CAR T cells can live on in patients' bodies for years after infusion, so turning them off would be self-defeating," said the study's co-senior author Saar I. Gill, MD, PhD, an assistant professor of Hematology-Oncology at Penn. Cynthia E. Dunbar, MD, a senior investigator at the National Heart, Lung, and Blood Institute, is a co-senior author. The co-first authors are Miriam Yunhee Kim, MD, then a post-doctoral researcher in Gill's lab, and Kyung-Rok Yu PhD, a post-doctoral fellow under Dunbar.

"This study represents a significant advance toward effective and safe targeting of leukemia cells using CAR T cells," Dunbar said. "A key to this advance is the use of next-generation gene-editing technology to achieve this type of antigen-specific immunotherapy, even when the target is also present on normal bone marrow cells."

Since the hunter cells are unable to distinguish between normal and malignant cells, the researchers developed an innovative approach to genetically engineer the normal stem cells so they no longer resemble the leukemia. They used the CRISPR/Cas9 gene editing tool to remove CD33 from healthy cells. To their surprise, healthy stem cells lacking CD33 functioned normally. This resulted in the CD33 protein now being unique to the leukemia cells, leaving the CAR T cells free to attack.

"None of the existing CAR T approaches target a cancer-specific antigen -- other than EGFRvIII in brain cancer -- but with this approach, we can create a cancer-specific antigen, which allows us to unleash CAR T cells to their maximal capacity," Gill said.

Gill and his team have already put this concept into practice and have shown it to be effective in mouse and monkey models. They've also demonstrated its effect on human cells in a laboratory setting.

"Think of this as bone marrow transplant 2.0; the next generation of transplants," Gill said. "It gives you a super powerful anti-leukemia effect thanks to the CAR T cells, but at the same time it has the potential to get rid of the main toxicity."

Their next step is to move this approach into human trials at Penn.


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Une nouvelle approche mise au point au Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie pourrait offrir une nouvelle voie vers le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) avec des lymphocytes T CAR. Pour traiter la LMA, les chercheurs doivent cibler une protéine spécifique - CD33 - qui est également exprimée sur les cellules saines, ce qui signifie que la thérapie ne peut pas attaquer le cancer sans causer d'autres dommages graves à la moelle osseuse normale résiduelle. La nouvelle méthode utilise l'outil d'édition de gène CRISPR / Cas9 pour éliminer le CD33 des cellules souches hématopoïétiques saines, laissant les cellules cancéreuses comme seules cibles pour attaquer les cellules de CD33. Les chercheurs de Penn et leurs collaborateurs des National Institutes of Health ont publié leurs résultats de preuve de concept dans Cell aujourd'hui.

La LAM est le deuxième type de leucémie le plus courant, et l'American Cancer Society estime qu'il y aura près de 20 000 nouveaux cas aux États-Unis cette année. Beaucoup de ces patients subiront une greffe de moelle osseuse. Pour traiter une leucémie lymphoïde aiguë (LAL), les chercheurs de Penn ont déjà mis au point la thérapie cellulaire CAR T, qui consiste à recueillir les propres cellules T immunitaires des patients, à les reprogrammer pour tuer le cancer, puis à les réinjecter dans le corps des patients. Actuellement, les deux thérapies de cellules T CAR approuvées par la Food and Drug Administration des Etats-Unis ciblent des cellules qui expriment une protéine appelée CD19, pour ALL et le lymphome non hodgkinien. Cependant, ceci n'est pas une cible efficace pour AML, puisque AML n'exprime pas CD19. Les chercheurs ont donc cherché d'autres cibles cellulaires potentielles.

Un exemple prometteur est une protéine connue sous le nom de CD33, mais des tentatives antérieures de cibler le CD33 se sont avérées dommageables pour les cellules saines. On pourrait prévenir les dommages aux cellules saines en rendant les cellules CART de courte durée, mais cela irait à l'encontre de l'une des plus grandes forces de la CAR - leur capacité à durer des années, à circuler dans le corps et à protéger le patient contre les rechutes.

"Cette thérapie est censée être un vrai médicament vivant, et nous savons que les cellules T CAR peuvent survivre dans le corps des patients pendant des années après la perfusion, donc les éteindre serait auto-destructrice", a déclaré le co-auteur de l'étude Saar. I. Gill, MD, PhD, un professeur adjoint d'hématologie-oncologie à Penn. Cynthia E. Dunbar, MD, chercheuse principale à l'Institut national du cœur, des poumons et du sang, est une auteure chevronnée. Les co-premiers auteurs sont Miriam Yunhee Kim, MD, alors chercheuse postdoctorale au laboratoire de Gill, et Kyung-Rok Yu PhD, post-doctorant sous Dunbar.

"Cette étude représente une avancée significative vers un ciblage efficace et sûr des cellules leucémiques en utilisant des cellules T CAR", a déclaré Dunbar. "Une des clés de cette avancée est l'utilisation de la technologie d'édition de gènes de nouvelle génération pour réaliser ce type d'immunothérapie spécifique à l'antigène, même lorsque la cible est également présente sur les cellules normales de la moelle osseuse."

Puisque les cellules en chasse sont incapables de faire la distinction entre les cellules normales et malignes, les chercheurs ont développé une approche innovatrice pour manipuler génétiquement les cellules souches normales afin qu'elles ne ressemblent plus à la leucémie. Ils ont utilisé l'outil d'édition du gène CRISPR / Cas9 pour éliminer le CD33 des cellules saines. À leur grande surprise, des cellules souches saines dépourvues de CD33 ont fonctionné normalement. Cela a abouti à ce que la protéine CD33 soit maintenant unique aux cellules leucémiques, laissant les cellules T CAR libres d'attaquer.

«Aucune des approches CAR T existantes ne cible un antigène spécifique du cancer - autre que EGFRvIII dans le cancer du cerveau - mais avec cette approche, nous pouvons créer un antigène spécifique au cancer, qui nous permet de libérer les cellules T CAR à leur capacité maximale ", A déclaré Gill.

Gill et son équipe ont déjà mis ce concept en pratique et l'ont montré efficace dans les modèles de souris et de singes. Ils ont également démontré son effet sur les cellules humaines dans un laboratoire.

"Pensez à cela comme greffe de moelle osseuse 2.0, la prochaine génération de greffes", a déclaré Gill. "Il vous donne un effet anti-leucémie très puissant grâce aux cellules T CAR, mais en même temps, il a le potentiel de se débarrasser de la toxicité principale."

Leur prochaine étape consiste à déplacer cette approche dans des essais humains au Penn.

Researchers from the Albert Einstein College of Medicine in New York have discovered that a signaling protein elevated in patients with acute myeloid leukemia (AML) plays a much wider role in the disease than previously thought. The study, which will be published May 17 in the Journal of Experimental Medicine, raises hopes that current efforts to target this signaling protein could be a successful strategy to treat AML and other blood cancers.

AML is driven by leukemic stem cells that differentiate abnormally and proliferate excessively, eventually displacing normal, healthy blood stem cells from the bone marrow. Leukemic stem cells are usually resistant to traditional chemotherapies, and so researchers are trying to develop new, more targeted approaches to eliminate these crucial cells.

One possible target is a protein called interleukin-1 receptor accessory protein (IL1RAP), which is often highly expressed on the surface of leukemic stem cells but largely absent from normal blood stem cells. But whether leukemic stem cells require IL1RAP to survive and proliferate -- and therefore whether inhibiting IL1RAP could be a successful way to treat AML -- is unclear.

A team of researchers led by Ulrich Steidl at the Albert Einstein College of Medicine found that antibodies, small hairpin RNAs, or genetic deletion targeting IL1RAP induce the death of AML cells, including leukemic stem cells, isolated from patients. The effects were seen in the absence of immune effector cells, indicating that AML cells intrinsically depend on IL1RAP. In contrast, antibodies targeting IL1RAP had no effect on the growth and survival of normal blood cells. Antibody treatment also inhibited the proliferation of AML cells in mice without causing any negative side effects.

As its name suggests, IL1RAP works in conjunction with the interleukin-1 receptor to promote an inflammatory signaling pathway that could play a key role in the development of AML. But Steidl and colleagues found that IL1RAP also enhances the activity of two other membrane receptor proteins, FLT3 and c-KIT, that are known to stimulate the proliferation of leukemic stem cells when activated by their ligands. IL1RAP antibodies inhibited the ability of these ligands to induce the proliferation of AML cells.

"Our findings show that IL1RAP can amplify multiple key pathways in AML, demonstrating a much broader role for this protein in disease pathogenesis than previously appreciated," Steidl explains.

Researchers are currently developing ways to prompt a patient's own immune cells to selectively recognize and kill IL1RAP-expressing cancer cells, but AML patients generally have defective immune systems. This new research suggests that directly targeting IL1RAP with antibodies or specific drug molecules could be even more effective at killing AML cells. The findings also suggest that IL1RAP-directed immunotherapies could be even more promising than currently assumed. Because AML cells functionally depend on IL1RAP, they cannot simply down-regulate the protein to escape immunotherapy and are therefore less likely to develop therapeutic resistance.

"Importantly, as IL1RAP is also overexpressed in the stem cells of chronic myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndromes, there is significant therapeutic potential in further developing IL1RAP-directed targeting strategies," Steidl says.

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Des chercheurs du Collège Albert Einstein de médecine de New York ont ​​découvert qu'une protéine de signalisation élevée chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) 17 mai dans le Journal of Experimental Medicine, soulève des espoirs que les efforts courants pour cibler cette protéine pourraient une stratégie victorieuse pour traiter l'AML et d'autres cancers du sang.

La LAM est entraînée par des cellules souches leucémiques qui se différencient anormalement et prolifèrent de façon excessive, déplaçant éventuellement des cellules souches sanguines normales et saines de la moelle osseuse. Les cellules souches leucémiques sont généralement résistantes aux chimiothérapies traditionnelles.

Une cible possible est une protéine appelée protéine accessoire du récepteur de l'interleukine-1 (IL1RAP), qui est souvent fortement exprimée à la surface des cellules souches leucémiques. Mais si les cellules souches leucémiques ont besoin IL1RAP pour survivre et proliférer - et donc de savoir si l'inhibition de IL1RAP pourrait être un moyen efficace de traiter les AML - n'est pas clair.

Une équipe de chercheurs dirigée par Ulrich Steidl au Albert Einstein College of Medicine a révélé que les anticorps, des petits ARN en épingle à cheveux, ou la suppression génétique IL1RAP ciblage induit la mort des cellules AML, y compris les cellules souches leucémiques, isolées des patients. Les effets ont été observés en l'absence de cellules effectrices immunitaires, indiquant que les cellules AML est intrinsèquement dépendante de IL1RAP. En revanche, les anticorps ciblant IL1RAP n'ont eu aucun effet sur la croissance et la survie des cellules sanguines normales. Le traitement des anticorps a également inhibé la prolifération des cellules AML sans aucun effet secondaire négatif.

IL1RAP travaille en conjonction avec le récepteur de l'interleukine-1 pour promouvoir une voie de signalisation inflammatoire qui pourrait jouer un rôle clé dans le développement de la LMA. Mais Steidl et ses collègues ont constaté que IL1RAP améliore également l'activité de deux autres protéines de récepteurs membranaires, FLT3 et c-KIT, qui sont connus pour stimuler la prolifération des cellules souches leucémiques Lorsqu'ils sont activés par leurs ligands. Les anticorps IL1RAP ont inhibé la capacité de ces ligands à induire la prolifération des cellules AML.

« Nos résultats montrent IL1RAP peut amplifier de multiples voies clés en matière de ALM, ce qui démontre un plus large rôle de cette protéine dans la pathogenèse de la maladie que précédemment estimé », explique Steidl.

Les chercheurs développent actuellement des moyens d'inciter les cellules immunitaires des patients reconnaissent sélectivement et éliminent les cellules cancéreuses exprimant IL1RAP, mais les patients atteints de LMA ont généralement un système immunitaire défectueux. La nouvelle recherche suggère que cibler IL1RAP avec des anticorps ou des molécules médicamenteuses spécifiques pourrait être plus efficace pour tuer les cellules AML. Les résultats suggèrent également que les immunothérapies dirigées contre l'IL1RAP pourraient être prometteuses par rapport aux hypothèses actuelles. Parce que les cellules AML dépendent fonctionnellement de IL1RAP, elles ne peuvent pas simplement réguler à la baisse la protéine pour échapper à l'immunothérapie et sont donc moins susceptibles de développer une résistance thérapeutique.

« Il est important, comme IL1RAP aussi est surexprimé dans les cellules souches de la leucémie myéloïde chronique et à risque élevé de syndromes myélodysplasiques, il existe un potentiel thérapeutique important dans l'élaboration de stratégies ciblant plus dirigées sur IL1RAP, » dit Steidl.

The findings are published in Nature in collaboration with the European Molecular Biology Laboratory (EMBL) and colleagues from Canada.

Every cell in our body is equipped with an identical genetic make-up, but each cell uses it differently. Specific proteins called transcription factors activate or suppress individual genes. "Thus, they facilitate the formation of all kinds of different cell types such as immune cells or blood cells, even though the genetic material is the same in all cells," said Andreas Trumpp from the German Cancer Research Center (DKFZ) and the Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine (HI-STEM)*.

Myc is known as a classic cancer protein. On the one hand, it functions as a transcription factor that is needed for normal blood formation from stem cells. On the other hand, it can lead to cancer if it is present at increased levels. However, the precise mechanisms of how Myc levels are controlled in each cell type have been largely unknown so far. Now a team led by Trumpp, jointly with colleagues from EMBL, has discovered a gene region that regulates the activity of the Myc gene in the individual cell types of the blood.

The research team found that a cluster of gene enhancers called BENC is responsible for Myc's fine control. BENC is located in an area of the chromosome that is very distant from the controlled Myc gene. This cooperation works because the chromosome forms a kind of loop, thus establishing a direct vicinity of the enhancer and the Myc gene.

BENC has a complex structure: It comprises nine individual enhancer modules that are arranged like beads on a string. These modules, which again bind different transcription factors depending on the individual cell type, interact in different ways in the various cells of the blood system. Thanks to this finely tuned interaction, each cell produces exactly the level of Myc that it needs for its optimum development. BENC regulates the varying Myc levels that are needed, for example, in blood stem cells or in mature lymphocytes.

Having made this discovery, the investigators wanted to know whether BENC also plays a role in leukemia cells. In mice with leukemia, they were able to show that the cancer disappeared after silencing BENC. Carsten Bahr and Lisa von Paleske, who are the first authors of the study, have thus proven the fundamental importance of the enhancer cluster for this type of blood cancer. In cancer cells from some patients with acute myeloid leukemia (AML), the BENC cluster was multiplied and present in several copies. In other AML patients, only a single enhancer module was extremely active in AML stem cells. Both events lead to increased Myc levels in the cell and have an impact on cell division rates and, thereby, on response to chemotherapy. "Our results offer a possibility to better assess AML stem cells in the blood of leukemia patients," Trumpp explained. "As we already have therapy approaches to influence the activity of enhancers, BENC might even become a target for novel therapies against this type of blood cancer."

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Les résultats sont publiés dans Nature en collaboration avec le Laboratoire européen de biologie moléculaire (EMBL) et des collègues du Canada.

Chaque cellule de notre corps est équipée d'une composition génétique identique, mais chaque cellule l'utilise différemment. Des protéines spécifiques appelées facteurs de transcription activent ou suppriment des gènes individuels. "Ainsi, ils facilitent la formation de toutes sortes de types cellulaires différents tels que les cellules immunitaires ou sanguines, même si le matériel génétique est le même dans toutes les cellules", a déclaré Andreas Trumpp du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) et Heidelberg. Institut de technologie des cellules souches et de médecine expérimentale (HI-STEM) *.

Myc est connu comme une protéine cancéreuse classique. D'une part, il fonctionne comme un facteur de transcription qui est nécessaire pour la formation de sang normale à partir de cellules souches. D'un autre côté, il peut mener au cancer s'il est présent à des niveaux accrus. Cependant, les mécanismes précis de la façon dont les niveaux de Myc sont contrôlés dans chaque type de cellule ont été largement inconnus jusqu'à présent. Aujourd'hui, une équipe dirigée par Trumpp, conjointement avec des collègues de l'EMBL, a découvert une région génique qui régule l'activité du gène Myc dans les différents types cellulaires du sang.

L'équipe de recherche a découvert qu'un groupe d'amplificateurs de gènes appelé BENC est responsable du contrôle fin de Myc. BENC est situé dans une zone du chromosome qui est très éloignée du gène Myc contrôlé. Cette coopération fonctionne parce que le chromosome forme une sorte de boucle, établissant ainsi un voisinage direct de l'amplificateur et du gène Myc.

BENC a une structure complexe: Il comprend neuf modules individuels qui sont disposés comme des perles sur une corde. Ces modules, qui fixent à nouveau différents facteurs de transcription en fonction du type cellulaire individuel, interagissent de différentes manières dans les différentes cellules du système sanguin. Grâce à cette interaction finement réglée, chaque cellule produit exactement le niveau de Myc dont elle a besoin pour son développement optimal. BENC régule les différents niveaux de Myc qui sont nécessaires, par exemple, dans les cellules souches du sang ou dans les lymphocytes matures.

Ayant fait cette découverte, les chercheurs ont voulu savoir si BENC joue également un rôle dans les cellules leucémiques. Chez les souris atteintes de leucémie, elles ont pu montrer que le cancer avait disparu après avoir inhibé BENC. Carsten Bahr et Lisa von Paleske, qui sont les premiers auteurs de l'étude, ont ainsi prouvé l'importance fondamentale du rehausseur de cluster pour ce type de cancer du sang. Dans les cellules cancéreuses de certains patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM), le groupe BENC a été multiplié et présent en plusieurs exemplaires. Chez d'autres patients atteints de LMA, seul un seul module amplificateur était extrêmement actif dans les cellules souches AML. Les deux événements conduisent à une augmentation des taux de Myc dans la cellule et ont un impact sur les taux de division cellulaire et, par conséquent, sur la réponse à la chimiothérapie. "Nos résultats offrent une possibilité de mieux évaluer les cellules souches AML dans le sang des patients atteints de leucémie", a expliqué Trumpp. "Comme nous avons déjà des approches thérapeutiques pour influencer l'activité des amplificateurs, BENC pourrait même devenir une cible pour de nouvelles thérapies contre ce type de cancer du sang."

Aberrant gene expression is a hallmark of acute leukemias. MYB-driven transcriptional coactivation with CREB-binding protein (CBP)/P300 is required for acute lymphoblastic and myeloid leukemias, including refractory MLL-rearranged leukemias. Using structure-guided molecular design, we developed a peptidomimetic inhibitor MYBMIM that interferes with the assembly of the molecular MYB:CBP/P300 complex and rapidly accumulates in the nuclei of AML cells. Treatment of AML cells with MYBMIM led to the dissociation of the MYB:CBP/P300 complex in cells, its displacement from oncogenic enhancers enriched for MYB binding sites, and downregulation of MYB-dependent gene expression, including of MYC and BCL2 oncogenes. AML cells underwent mitochondrial apoptosis in response to MYBMIM, which was partially rescued by ectopic expression of BCL2. MYBMIM impeded leukemia growth and extended survival of immunodeficient mice engrafted with primary patient-derived MLL-rearranged leukemia cells. These findings elucidate the dependence of human AML on aberrant transcriptional coactivation, and establish a pharmacologic approach for its therapeutic blockade.

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L'expression génique aberrante est une caractéristique des leucémies aiguës. La coactivation transcriptionnelle entraînée par MYB avec la protéine CREB-binding (CBP) / P300 est requise pour les leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloïdes, y compris les leucémies réarrangées MLL-réarrangées.

En utilisant une structure moléculaire guidée par la structure, nous avons développé un inhibiteur peptidomimétique MYBMIM qui interfère avec l'assemblage du complexe moléculaire MYB: CBP / P300 et s'accumule rapidement dans les noyaux des cellules AML.

Le traitement des cellules AML avec MYBMIM conduit à la dissociation du complexe MYB: CBP / P300 dans les cellules, son déplacement des amplificateurs oncogènes enrichis pour les sites de liaison MYB, et la régulation négative de l'expression des gènes MYB-dépendants, y compris MYC et BCL2 oncogenes.

Les cellules AML ont subi une apoptose mitochondriale en réponse à MYBMIM, qui a été partiellement sauvé par l'expression ectopique de BCL2. MYBMIM a empêché la croissance de la leucémie et prolongé la survie des souris immunodéficientes greffées avec des cellules de leucémie réarrangées par MLL dérivées de patients primaires. Ces résultats élucident la dépendance de l'AML humaine sur la coactivation transcriptionnelle aberrante, et établissent une approche pharmacologique pour son blocage thérapeutique

Initial findings from a multi-national open-label phase Ib study of inhibitory drug therapy for relapsed or refractory acute myeloid leukemia (AML) have demonstrated a complete response in up to 50 percent patients say researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center .

The patients, age 60 years or older, received therapy with venetoclax in combination with cobimetinib or idasanutlin. The clinical trial followed patients who received therapy for a prior blood disease and who were not eligible for cytotoxic therapy.

Preliminary results from the ongoing dose-escalation study, which demonstrated that the combination therapies can be safely administered with minimal side effects, were presented Dec. 11 at the American Society of Hematology's (ASH) Annual Meeting & Exposition Dec. 8-12 in Atlanta. The trial is headed by Marina Konopleva, M.D., Ph.D. and Michael Andreeff, M.D, Ph.D. , both professors of Leukemia, as well as Naval Daver, M.D., associate professor of Leukemia.

"This is the first clinical study evaluating new oral combinations with venetoclax in AML patients," said Konopleva. "This is significant as effective treatment options for patients with relapsed and/or refractory AML are limited."

Venetoclax, which inhibits the B-cell lymphoma protein (BCL-2) that makes cancer cells resistant to therapy, was previously FDA-approved for treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Idasanutlin is an investigational drug targeting a protein called MDM2 which impacts the tumor suppressor gene p53, while cobimetinib targets a protein known as MEK within the cancer cell and is FDA-approved for treatment of advanced melanoma with BRAF mutation.

Andreeff and Konopleva also led the pre-clinical investigation resulting in the clinical trial. Findings from that research were published in the Dec. 11 online issue of Cancer Cell. The pre-clinical research demonstrated unprecedented in vivo activity, as well as a new molecular mechanism explaining how the inhibitor drugs impact MDM2 which is tied to regulation of p53, and BCL2 -- both linked to cell death.

Pre-clinical data also showed that venetoclax plus cobimetinib or idasanutlin may be synergistic. MEK and MDM2 inhibition have been shown to down-regulate a protein in the BCL-2 family, MCL-1, overcoming the major resistance mechanism to BCL-2 inhibition in AML.

"We demonstrated that p53 activation overcomes the resistance to BCL-2 inhibition by promoting MCl-1 degradation and overcoming cell death response by altering cellular response," said Andreeff. "These findings laid the foundation for the development of the current combination clinical trial for AML, bringing together different investigations in my group that extended over 15 years."

Dose escalation is being used in the clinical trial to establish the maximum tolerated dose for each drug combination in elderly patient with relapsed AML, an area of unmet need, according to Daver.

"The best response rates, up to 50 percent in relapsed AML, were seen for the combination of venetoclax and idasanutlin, in line with the preclinical data," he said. "However, these results will require confirmation in larger patient groups."

MD Anderson participants in the pre-clinical study included Ronquing Peng, Ph.D., Vivian Ruvolo, Hong Mu, M.D., Ph.D. and Konopleva, all of Leukemia. Other organizations included AbbVie, Inc., North Chicago, Ill.; Roche Pharmaceutical Research & Early Development, Basel, Switzerland; Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston.

Other participating institutions in the clinical trial included the University of Colorado, Denver; Princess Margaret Cancer Centre, Toronto; Hȏpital Saint-Louis, Paris; University of Alberta, Edmonton, Canada; Paoli-Calmette Cancer Center, Marseille, France; University of Bologna, Italy; University of Southern California, Los Angeles; Weill Cornell Medical College, New York; Dana-Farber Cancer Institute, Boston; Bordeaux Haute-Leveque University Hospital, Pessac, France; Genentech, Inc., South San Francisco, Calif.; and Roche Pharmaceutical Research & Early Development, New York.

The preclinical research study was funded by the National Institutes of Health (CA55164 and CA016672). Genentech Roche funded the Phase Ib clinical trial.

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Les premiers résultats d'une étude ouverte de phase Ib multi-nationale sur le traitement médicamenteux inhibiteur de la leucémie myéloïde aiguë (LAM) récidivante ou réfractaire ont démontré une réponse complète chez jusqu'à 50% des patients, selon des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas.

Les patients, âgés de 60 ans ou plus, ont reçu un traitement par le venetoclax en association avec le cobimétinib ou l'idasanutline. L'essai clinique a suivi des patients ayant reçu un traitement pour une maladie antérieure du sang et qui n'étaient pas admissibles à un traitement cytotoxique.

Les résultats préliminaires de l'étude en cours sur l'escalade des doses, qui ont démontré que les combinaisons thérapeutiques peuvent être administrées en toute sécurité avec des effets secondaires minimes, ont été présentés le 11 décembre à l'American Society of Hematology (ASH). . Le procès est dirigé par Marina Konopleva, M.D., Ph.D. et Michael Andreeff, M.D, Ph.D. , les deux professeurs de leucémie, ainsi que Naval Daver, M.D., professeur agrégé de leucémie.

"C'est la première étude clinique évaluant de nouvelles combinaisons orales avec venetoclax chez les patients atteints de LMA", a déclaré Konopleva. "Ceci est important car les options de traitement efficaces pour les patients atteints de LMA récidivante et / ou réfractaire sont limitées."

Venetoclax, qui inhibe la protéine de lymphome à cellules B (BCL-2) qui rend les cellules cancéreuses résistantes au traitement, a déjà été approuvé par la FDA pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Idasanutlin est un médicament expérimental ciblant une protéine appelée MDM2 qui affecte le gène suppresseur de tumeur p53, tandis que cobimetinib cible une protéine connue sous le nom MEK dans la cellule cancéreuse et est approuvé par la FDA pour le traitement du mélanome avancé avec mutation BRAF.

Andreeff et Konopleva ont également dirigé l'enquête pré-clinique qui a abouti à l'essai clinique. Les résultats de cette recherche ont été publiés dans le numéro en ligne du 11 décembre de Cancer Cell. La recherche pré-clinique a démontré une activité in vivo sans précédent, ainsi qu'un nouveau mécanisme moléculaire expliquant comment les médicaments inhibiteurs influent sur MDM2 qui est lié à la régulation de p53, et BCL2 - tous deux liés à la mort cellulaire.

Les données précliniques ont également montré que le venetoclax associé au cobimétinib ou à l'idasanutlin peut être synergique. Il a été démontré que l'inhibition de la MEK et de la MDM2 régulait à la baisse une protéine de la famille BCL-2, MCL-1, en surmontant le mécanisme majeur de résistance à l'inhibition de la BCL-2 dans la LMA.

"Nous avons démontré que l'activation de p53 surmonte la résistance à l'inhibition de la BCL-2 en favorisant la dégradation de MCl-1 et en surmontant la réponse de la mort cellulaire en modifiant la réponse cellulaire", a déclaré Andreeff. "Ces découvertes ont jeté les bases du développement de l'essai clinique de combinaison actuel pour AML, rassemblant différentes enquêtes dans mon groupe qui ont duré plus de 15 ans."

L'escalade de dose est utilisée dans l'essai clinique pour établir la dose maximum tolérée pour chaque combinaison de médicament dans le patient âgé avec la LMA récidivante, une zone de besoin non satisfait, selon Daver.

"Les meilleurs taux de réponse, jusqu'à 50 pour cent en cas de récidive AML, ont été observés pour la combinaison de venetoclax et d'idasanutlin, en ligne avec les données précliniques", at-il dit. "Cependant, ces résultats nécessiteront une confirmation dans les grands groupes de patients."

Les participants de MD Anderson à l'étude pré-clinique comprenaient Ronquing Peng, Ph.D., Vivian Ruvolo, Hong Mu, M.D., Ph.D. et Konopleva, tous de la leucémie. D'autres organisations comprenaient AbbVie, Inc., North Chicago, Illinois; Roche Pharmaceutical Research & Early Development, Bâle, Suisse; Dana-Farber Cancer Institute et Harvard Medical School, Boston.

Parmi les autres institutions participant à l'essai clinique figuraient l'Université du Colorado à Denver; Princess Margaret Cancer Centre, Toronto; Hôpital Saint-Louis, Paris; Université de l'Alberta, Edmonton, Canada; Centre de cancérologie Paoli-Calmette, Marseille, France; Université de Bologne, Italie; Université de Californie du Sud, Los Angeles; Weill Cornell Medical College, à New York; Dana-Farber Cancer Institute, Boston; Hôpital universitaire de Bordeaux Haute-Leveque, Pessac, France; Genentech, Inc., South San Francisco, Californie; et Roche Pharmaceutical Research & Early Development, New York.

L'étude de recherche préclinique a été financée par les National Institutes of Health (CA55164 et CA016672). Genentech Roche a financé l'essai clinique de phase Ib.

A study has found an unexpected new drug target for acute myeloid leukemia (AML) that could open new avenues to develop effective treatments against this potentially lethal disease. Researchers from the Wellcome Trust Sanger Institute, the Gurdon Institute and their collaborators show that inhibiting the METTL3 gene destroys human and mouse AML cells without harming non-leukaemic blood cells.

Reported in the journal Nature today (27 November), the study goes on to reveal why METTL3 is required for AML cell survival, by deciphering the new mechanism it uses to regulate several other leukemia genes.

Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive blood cancer that affects people of all ages, often requiring months of intensive chemotherapy and prolonged hospital admissions. It develops in cells in the bone marrow crowding out the healthy cells, in turn leading to life-threatening infections and bleeding. Mainstream AML treatments have remained unchanged for decades and fewer than one in three people survive the cancer.

To identify potential new ways to treat AML, the researchers used CRISPR-Cas9 gene-editing technology to screen cancer cells for vulnerable points. They created mouse leukemia cells with mutations in the genes that may be targeted in human AML cells and systematically tested each gene, finding which were essential for AML survival.

The researchers ended up with 46 likely candidate genes, many of which produce proteins that could modify RNA. Amongst these, METTL3 was one of the genes with the strongest effect. They found that whilst it was essential for the survival of AML cells, it was not required for healthy blood cells, making it a good potential drug target.

Professor Tony Kouzarides, joint project leader from the Gurdon Institute, University of Cambridge, said: "New treatments for AML are desperately needed and we have been looking for genes that would be good drug targets. We identified the methyl transferase enzyme METTL3 as a highly viable target against AML. Our study will inspire pharmaceutical efforts to find drugs that specifically inhibit METTL3 to treat AML."

For proteins to be produced in a cell, the DNA is transcribed into messenger RNA, which is then translated into the proteins that the cell needs. However, modifications to the RNA can control if a protein is produced. This is a recently-discovered type of gene regulation called RNA editing.

Having found a potential target in METTL3, the researchers investigated how it worked. They discovered that the protein produced by METTL3 bound to the beginning of 126 different genes, including several required for AML cell survival. Then, as RNAs were produced, the METTL3 protein added methyl groups to their middle section, something which had not been previously observed.

The researchers found that these middle methyl groups increased the ability of the RNAs to be translated into proteins. They then showed that when METTL3 was inhibited, no methyl groups were added to the RNA. This prevented the production of their essential proteins so the AML cells started dying.

Dr Konstantinos Tzelepis, one of the first authors on the study from the Wellcome Trust Sanger Institute, said: "This study uncovered an entirely new mechanism of gene regulation in AML that operates through modifications of RNA. We discovered that inhibiting the methyl transferase activity of METTL3 would stop the translation of a whole set of proteins that the leukemia needs. This mechanism shows that a drug to inhibit methylation could be effective against AML without affecting normal cells."

Dr George Vassiliou, joint project leader from the Sanger Institute and Consultant Haematologist at Cambridge University Hospitals NHS Trust, said: AML is a feared disease that affects people all around the world, our treatments have changed little for decades and outcomes remain poor for the majority of patients. We believed that we had to think differently and look in new places for ways to treat the disease and in METTL3 we have found an exciting new target for drugs. We hope that this discovery will lead to more effective treatments that will improve the survival and the quality of life of patients with AML."

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Une étude a trouvé une nouvelle cible de médicament inattendue pour la leucémie myéloïde aiguë (AML) qui pourrait ouvrir de nouvelles voies pour développer des traitements efficaces contre cette maladie potentiellement mortelle. Des chercheurs du Wellcome Trust Sanger Institute, de l'Institut Gurdon et de leurs collaborateurs montrent que l'inhibition du gène METTL3 détruit les cellules AML humaines et murines sans nuire aux cellules sanguines non leucémiques.

Rapporté dans la revue Nature aujourd'hui (27 novembre), l'étude continue à révéler pourquoi METTL3 est nécessaire pour la survie des cellules AML, en décryptant le nouveau mécanisme qu'il utilise pour réguler plusieurs autres gènes de la leucémie.

La leucémie myéloïde aiguë (LAM) est un cancer du sang agressif qui touche des personnes de tout âge, nécessitant souvent des mois de chimiothérapie intensive et des hospitalisations prolongées. Il se développe dans les cellules de la moelle osseuse évincant les cellules saines, conduisant à des infections et des saignements potentiellement mortels. Les traitements de LMA courants sont restés inchangés pendant des décennies et moins d'une personne sur trois survit au cancer.

Pour identifier de nouvelles façons potentielles de traiter la LMA, les chercheurs ont utilisé la technologie d'édition du gène CRISPR-Cas9 pour dépister les cellules cancéreuses à la recherche de points vulnérables. Ils ont créé des cellules de leucémie chez la souris avec des mutations dans les gènes qui peuvent être ciblés dans les cellules AML humaines et ont systématiquement testé chaque gène, ce qui a permis de déterminer lesquels étaient essentiels pour la survie de l'AML.

Les chercheurs se sont retrouvés avec 46 gènes candidats probables, dont beaucoup produisent des protéines qui pourraient modifier l'ARN. Parmi ceux-ci, METTL3 était l'un des gènes ayant le plus fort effet. Ils ont constaté que, bien que ce soit essentiel pour la survie des cellules AML, il n'était pas nécessaire pour les cellules sanguines saines, ce qui en fait une bonne cible de médicaments potentiels.

Le professeur Tony Kouzarides, chef de projet adjoint de l'Institut Gurdon de l'Université de Cambridge, a déclaré: «Nous avons désespérément besoin de nouveaux traitements contre la LMA et nous avons recherché des gènes qui seraient de bonnes cibles médicamenteuses. Notre étude va inspirer les efforts pharmaceutiques pour trouver des médicaments qui inhibent spécifiquement METTL3 pour traiter la LMA. "

Pour que les protéines soient produites dans une cellule, l'ADN est transcrit en ARN messager, qui est ensuite traduit en protéines dont la cellule a besoin. Cependant, des modifications de l'ARN peuvent contrôler si une protéine est produite. C'est un type de régulation de gène récemment découvert appelé édition d'ARN.

Ayant trouvé une cible potentielle dans METTL3, les chercheurs ont étudié comment cela fonctionnait. Ils ont découvert que la protéine produite par METTL3 se liait au début de 126 gènes différents, dont plusieurs requis pour la survie des cellules AML. Puis, comme les ARN ont été produits, la protéine METTL3 a ajouté des groupes méthyle à leur section médiane, ce qui n'avait pas été observé auparavant.

Les chercheurs ont découvert que ces groupes méthyles moyens augmentaient la capacité des ARN à se traduire en protéines. Ils ont ensuite montré que lorsque METTL3 était inhibé, aucun groupe méthyle n'était ajouté à l'ARN. Cela a empêché la production de leurs protéines essentielles de sorte que les cellules AML ont commencé à mourir.

Le Dr Konstantinos Tzelepis, l'un des premiers auteurs de l'étude du Wellcome Trust Sanger Institute, a déclaré: «Cette étude a mis au jour un mécanisme entièrement nouveau de régulation des gènes dans la LMA qui agit par modification de l'ARN. METTL3 arrêterait la traduction de tout un ensemble de protéines dont la leucémie a besoin.Ce mécanisme montre qu'un médicament pour inhiber la méthylation pourrait être efficace contre la LMA sans affecter les cellules normales. "

Dr George Vassiliou, chef de projet conjoint de l'Institut Sanger et consultant hématologue au NHS Trust des hôpitaux universitaires de Cambridge, a déclaré: L'AML est une maladie redoutée qui affecte les gens partout dans le monde, nos traitements ont peu changé pendant des décennies et les résultats pour les patients restent médiocres. Nous pensions que nous devions penser différemment et chercher de nouveaux moyens de traiter la maladie dans de nouveaux endroits et, dans METTL3, nous avons trouvé une nouvelle cible excitante pour les médicaments. Nous espérons que cette découverte mènera à des traitements plus efficaces qui amélioreront la survie et la qualité de vie des patients atteints de LMA. "

Killing cancer cells indirectly by powering up fat cells in the bone marrow could help acute myeloid leukemia patients, according to a new study from McMaster University.

Researchers with the McMaster Stem Cell and Cancer Research Institute found that boosting adipocytes, or fat cells, located in the bone morrow suppressed cancerous leukemia cells but -- in a surprise to the research team -- induced the regeneration of healthy blood cells at the same time.

The production of healthy red blood cells is critical for those with acute myeloid leukemia but is sometimes overlooked as conventional treatments focus on killing the leukemia cells alone. Patients with this disease suffer from anemia and infection due to the failure of healthy blood production, all of which are leading causes of hospitalization and death from the disease.

The study was published today in the journal Nature Cell Biology.

"Our approach represents a different way of looking at leukemia and considers the entire bone marrow as an ecosystem, rather than the traditional approach of studying and trying to directly kill the diseased cells themselves," said Allison Boyd, postdoctoral fellow with the research institute and first author of the study.

"These traditional approaches have not delivered enough new therapeutic options for patients. The standard-of-care for this disease hasn't changed in several decades."

The McMaster-led study was conducted over the past three and half years and started from observations of leukemia patients. This led to the collection of bone marrow samples from larger cohorts of patients with the Ottawa Hospital Research Institute, as well as those from Western University and Hamilton Health Sciences, for the next steps of investigation. This included detailed study and imaging of individual leukemia cells compared to healthy cells residing in the bone marrow, which revealed the effects of targeting fat cells.

A drug commonly used to moderate diabetes that induces fat cell production in the bone marrow was used and was found to help foster red blood cell production as well as suppress leukemic disease.

"The focus of chemotherapy and existing standard-of-care is on killing cancer cells but instead we took a completely different approach which changes the environment the cancer cells live in," said Mick Bhatia, director and senior scientist with the McMaster Stem Cell and Cancer Research Institute, who led the group that performed the study.

"This not only suppressed the "bad" cancer cells, but also bolstered the "good" healthy cells allowing them to regenerate in the new drug-induced environment."

"The fact that we can target one cell type in one tissue using an existing drug makes us excited about the possibilities of testing this in patients."

"We can envision this becoming a potential new therapeutic approach that can either be added to existing treatments or even replace others in the near future. The fact that this drug activates blood regeneration may provide benefits for those waiting for bone marrow transplants by activating their own healthy cells."

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Tuer des cellules cancéreuses indirectement en stimulant les cellules adipeuses dans la moelle osseuse pourrait aider les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë, selon une nouvelle étude de l'Université McMaster.

Des chercheurs de l'Institut de recherche sur les cellules souches et le cancer de McMaster ont découvert que le fait de stimuler les adipocytes ou les cellules graisseuses situées dans la moelle osseuse non seulement supprimait les cellules de la leucémie cancéreuse mais regénérait aussi les cellules sanguines saines.

La production de globules rouges sains est essentielle pour les personnes atteintes de leucémie myéloïde aiguë, mais elle est parfois négligée car les traitements conventionnels visent à tuer les cellules leucémiques seules. Les patients souffrant de cette maladie souffrent d'anémie et d'infection due à l'échec de la production de sang saine, qui sont toutes des causes principales d'hospitalisation et de décès dus à la maladie.

L'étude a été publiée aujourd'hui dans la revue Nature Cell Biology.

«Notre approche représente une façon différente de considérer la leucémie et considère l'ensemble de la moelle osseuse comme un écosystème plutôt que l'approche traditionnelle d'étudier et d'essayer de tuer directement les cellules malades elles-mêmes», a déclaré Allison Boyd, chercheur postdoctoral à l'institut de recherche et premier auteur de l'étude.

"Ces approches traditionnelles n'ont pas fourni suffisamment de nouvelles options thérapeutiques pour les patients. Le standard de soins pour cette maladie n'a pas changé depuis plusieurs décennies."

L'étude menée par McMaster a été menée au cours des trois dernières années et demi à partir d'observations de patients atteints de leucémie. Cela a mené à la collecte d'échantillons de moelle osseuse provenant de plus grandes cohortes de patients à l'Institut de recherche de l'Hôpital d'Ottawa, ainsi qu'à ceux de l'Université Western et de Hamilton Health Sciences pour les prochaines étapes de l'enquête. Cela comprenait une étude détaillée et l'imagerie de cellules de leucémie individuelles par rapport aux cellules saines résidant dans la moelle osseuse, qui a révélé les effets de ciblage des cellules graisseuses.

Un médicament couramment utilisé pour modérer le diabète qui induit la production de cellules graisseuses dans la moelle osseuse a été utilisé et a été trouvé pour aider à favoriser la production de globules rouges ainsi que pour supprimer la maladie leucémique.

«L'objectif de la chimiothérapie et du standard de soins actuel est de tuer les cellules cancéreuses, mais nous avons adopté une approche complètement différente qui change l'environnement dans lequel vivent les cellules cancéreuses», a déclaré Mick Bhatia, directeur et chercheur principal de la McMaster Stem Cell. Cancer Research Institute, qui a dirigé le groupe qui a réalisé l'étude.

"Cela a non seulement supprimé les" mauvaises "cellules cancéreuses, mais aussi renforcé les" bonnes "cellules saines leur permettant de se régénérer dans le nouvel environnement induit par les médicaments."

«Le fait que nous puissions cibler un type de cellule dans un tissu en utilisant un médicament existant nous rend enthousiasmés par les possibilités de le tester chez les patients.

«Nous pouvons imaginer que cela devienne une nouvelle approche thérapeutique potentielle qui peut être ajoutée aux traitements existants ou même en remplacer d'autres dans un proche avenir.Le fait que ce médicament active la régénération du sang peut fournir des avantages pour ceux qui attendent des greffes de moelle osseuse en activant leur propre cellules saines ".

New research published today uncovers how the blood cancer 'steals' parts of surrounding healthy bone marrow cells to thrive, in work that could help form new approaches to cancer treatment in the future.

Researchers at the University of East Anglia (UEA), funded by the Rosetrees Trust and The Big C Charity, found that healthy bone marrow stromal cells were made to transfer their power-generating mitochondria to neighbouring cancer cells, effectively 'recharging' the acute myeloid leukemia (AML) and supporting the leukemia to grow.

AML has been found to act in a parasitic way by first generating oxygen-deprived conditions in the bone marrow which then stimulates the transfer of healthy mitochondria from the non-cancerous cells to the leukemia cells.

The study, published on the cover of the journal Blood also identified how and why the mitochondria are transferred and discusses the potential impact this could have on future treatment and study of cancer.

Dr Stuart Rushworth from UEA's Norwich Medical School said: "Our results provide a first in the study of cancer mitochondrial transfer mechanism. We have clearly shown that the cancer cell itself drives transfer by increasing oxidative stress in the neighbouring non-malignant donor cells.

"Moreover, mitochondria which move from the bone marrow stromal cells to the AML blasts are functionally active, showing that the AML blast is using this biological phenomenon to its metabolic advantage."

An enzyme found in the AML cell membrane was shown to be responsible for creating the conditions necessary for mitochondrial transfer to occur. Researchers established that the enzyme called NOX-2 generated superoxide which drives this transfer. The transfer takes place through AML-derived tunnelling nanotubes (TNTs) which link the cancer cells directly to the surrounding healthy cells.

Furthermore by inhibiting NOX-2, researchers showed a reduction in mitochondrial transfer took place which limited how much energy the AML cells could generate and resulted in slower cancer growth.

Dr Rushworth said: "It was not previously known what stimulates mitochondrial transfer in AML or any cancer, and determination of the controlling stimulus is an essential first step if this biological function is to be exploited therapeutically in the future."

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Une nouvelle recherche publiée aujourd'hui révèle comment le cancer du sang «vole» les parties des cellules saines de la moelle osseuse environnantes pour prospérer, dans un travail qui pourrait aider à former de nouvelles approches pour le traitement du cancer dans le futur.

Les chercheurs de l'Université de East Anglia ont constaté que des cellules stromales saines de la moelle osseuse étaient destinées à transférer leurs mitochondries génératrices d'énergie aux cellules cancéreuses voisines, en «rechargant efficacement» la leucémie myéloide aiguë la (LMA) cela soutient la croissance de la leucémie.

On a constaté que la LMA agit de manière parasite en générant d'abord des conditions privées d'oxygène dans la moelle osseuse, ce qui stimule le transfert de mitochondries saines des cellules non cancéreuses vers les cellules de leucémie.

L'étude, publiée à la couverture de la revue Blood, a également identifié comment et pourquoi les mitochondries sont transférées et discute de l'impact potentiel que cela pourrait avoir sur les traitements futurs et l'étude du cancer.

Le Dr Stuart Rushworth, de la Norwich Medical School de l'UEA, a déclaré: «Nos résultats fournissent une première étude sur le mécanisme de transfert mitochondrial du cancer. Nous avons clairement montré que la cellule cancéreuse elle-même entraîne un transfert en augmentant le stress oxydatif dans les cellules donneuses non malignes voisines.

"De plus, les mitochondries qui se déplacent des cellules stromales de la moelle osseuse vers les explosions AML sont fonctionnellement actives, ce qui montre que le blast de AML utilise ce phénomène biologique à son avantage métabolique".

Une enzyme trouvée dans la membrane de la cellule AML était responsable de la création des conditions nécessaires pour que le transfert mitochondrial se produise. Les chercheurs ont établi que l'enzyme appelée NOX-2 a généré le superoxyde qui conduit ce transfert. Le transfert s'effectue à travers des nanotubes de tunnels dérivés de la LMA (TNT) qui relient les cellules cancéreuses directement aux cellules saines environnantes.

En outre, en inhibant le NOX-2, les chercheurs ont montré une réduction du transfert mitochondrial qui a limité la quantité d'énergie que les cellules AML pouvaient générer et a entraîné une croissance plus lente du cancer.

Le Dr Rushworth a déclaré: «On ne savait pas auparavant ce qui stimule le transfert mitochondrial dans la LMA ou n'importe quel cancer, et déterminer quel est le stimulus de contrôle est une première étape essentielle si cette fonction biologique doit être exploitée thérapeutiquement dans le futur».

Not much is known about stem cell metabolism, but a new study from the Children's Medical Center Research Institute at UT Southwestern (CRI) has found that stem cells take up unusually high levels of vitamin C, which then regulates their function and suppresses the development of leukemia.

On ne sait pas grand-chose sur le métabolisme des cellules souches, mais une nouvelle étude de l'Institut de recherche du Centre médical pour enfants de UT Southwestern (CRI) a révélé que les cellules souches consomment des niveaux exceptionnellement élevés de vitamine C, qui régit ensuite leur fonction et supprime le développement de leucémie.

"We have known for a while that people with lower levels of ascorbate (vitamin C) are at increased cancer risk, but we haven't fully understood why. Our research provides part of the explanation, at least for the blood-forming system," said Dr. Sean Morrison, the Director of CRI.

The metabolism of stem cells has historically been difficult to study because a large number of cells are required for metabolic analysis, while stem cells in each tissue of the body are rare. Techniques developed during the study, which was published in Nature, have allowed researchers to routinely measure metabolite levels in rare cell populations such as stem cells.

The techniques led researchers to discover that every type of blood-forming cell in the bone marrow had distinct metabolic signatures -- taking up and using nutrients in their own individual way. One of the main metabolic features of stem cells is that they soak up unusually high levels of ascorbate. To determine if ascorbate is important for stem cell function, researchers used mice that lacked gulonolactone oxidase (Gulo) -- a key enzyme that most mammals, including mice but not humans, use to synthesize their own ascorbate.

Loss of the enzyme requires Gulo-deficient mice to obtain ascorbate exclusively through their diet like humans do. This gave CRI scientists strict control over ascorbate intake by the mice and allowed them to mimic ascorbate levels seen in approximately 5 percent of healthy humans. At these levels, researchers expected depletion of ascorbate might lead to loss of stem cell function but were surprised to find the opposite was true -- stem cells actually gained function. However, this gain came at the cost of increased instances of leukemia.

"Stem cells use ascorbate to regulate the abundance of certain chemical modifications on DNA, which are part of the epigenome," said Dr. Michalis Agathocleous, lead author of the study, an Assistant Instructor at CRI, and a Royal Commission for the Exhibition of 1851 Research Fellow. "The epigenome is a set of mechanisms inside a cell that regulates which genes turn on and turn off. So when stem cells don't receive enough vitamin C, the epigenome can become damaged in a way that increases stem cell function but also increases the risk of leukemia."

This increased risk is partly tied to how ascorbate affects an enzyme known as Tet2, the study showed. Mutations that inactivate Tet2 are an early step in the formation of leukemia. CRI scientists showed that ascorbate depletion can limit Tet2 function in tissues in a way that increases the risk of leukemia.

These findings have implications for older patients with a common precancerous condition known as clonal hematopoiesis. This condition puts patients at a higher risk of developing leukemia and other diseases, but it is not well understood why certain patients with the condition develop leukemia and others do not. The findings in this study might offer an explanation.

"One of the most common mutations in patients with clonal hematopoiesis is a loss of one copy of Tet2. Our results suggest patients with clonal hematopoiesis and a Tet2 mutation should be particularly careful to get 100 percent of their daily vitamin C requirement," Dr. Morrison said. "Because these patients only have one good copy of Tet2 left, they need to maximize the residual Tet2 tumor-suppressor activity to protect themselves from cancer."

Researchers in the Hamon Laboratory for Stem Cell and Cancer Biology, in which Dr. Morrison is also appointed, intend to use the techniques developed as part of this study to find other metabolic pathways that control stem cell function and cancer development. They also plan to further explore the role of vitamin C in stem cell function and tissue regeneration.


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"Nous savons depuis un certain temps que les personnes ayant des niveaux inférieurs d'ascorbate (vitamine C) ont un risque accru de cancer, mais nous n'avons pas bien compris pourquoi. Notre recherche fournit une partie de l'explication, du moins pour le système de formation de sang, "A déclaré le Dr Sean Morrison, le directeur de CRI.

Le métabolisme des cellules souches a été historiquement difficile à étudier car un grand nombre de cellules est nécessaire pour l'analyse métabolique, tandis que les cellules souches dans chaque tissu du corps sont rares. Les techniques développées au cours de l'étude, qui a été publiée dans Nature, ont permis aux chercheurs de mesurer régulièrement les concentrations de métabolites dans des populations de cellules rares telles que les cellules souches.

Les techniques ont conduit les chercheurs à découvrir que chaque type de cellules sanguines de la moelle osseuse possédait des signatures métaboliques distinctes - en prenant et en utilisant les nutriments de leur propre manière. L'une des principales caractéristiques métaboliques des cellules souches est qu'elles absorbent des niveaux exceptionnellement élevés d'ascorbate. Pour déterminer si l'ascorbate est important pour la fonction des cellules souches, les chercheurs ont utilisé des souris qui ne possédaient pas de gulonolactone oxydase (Gulo) - une enzyme clé que la plupart des mammifères, y compris les souris mais pas les humains, utilisent pour synthétiser leur propre ascorbate.

La perte de l'enzyme nécessite des souris déficients en Gulo pour obtenir de l'ascorbate exclusivement à travers leur alimentation comme les humains. Cela a donné aux scientifiques de CRI un contrôle strict sur l'absorption d'ascorbate par les souris et leur a permis d'imiter les niveaux d'ascorbate observés chez environ 5% des humains en bonne santé. À ces niveaux, les chercheurs ont estimé que l'appauvrissement de l'ascorbate pourrait entraîner une perte de la fonction de la cellule souche, mais ils ont été surpris de constater que le contraire était vrai - les cellules souches ont effectivement regagné leur fonctionnement. Toutefois, ce gain est attribuable à l'accroissement des risques de leucémie.

"Les cellules souches utilisent l'ascorbate pour réguler l'abondance de certaines modifications chimiques sur l'ADN, qui font partie de l'epigenome", a déclaré le Dr Michalis Agathocleous, auteur principal de l'étude, assistant instructeur au CRI et une Commission royale pour l'exposition de 1851 Research Fellow. "Le epigenome est un ensemble de mécanismes à l'intérieur d'une cellule qui régule les gènes qui s'allument et s'éteignent. Donc, lorsque les cellules souches ne reçoivent pas assez de vitamine C, l'épigénome peut être endommagé d'une manière qui augmente la fonction de la cellule souche mais augmente également le risque de leucémie ".

Ce risque accru est partiellement lié à la façon dont l'ascorbate affecte une enzyme connue sous le nom de Tet2, a montré l'étude. Les mutations qui inactivent Tet2 sont une première étape dans la formation de la leucémie. Les scientifiques du CRI ont montré que l'appauvrissement de l'ascorbate peut limiter la fonction de Tet2 dans les tissus d'une manière qui augmente le risque de leucémie.

Ces résultats ont des implications pour les patients âgés présentant un état précancéreux commun connu sous le nom d'hématopoïèse clonale. Cette condition met les patients à un risque plus élevé de développer une leucémie et d'autres maladies, mais il n'est pas bien compris pourquoi certains patients atteints de la maladie développent une leucémie et d'autres ne le font pas. Les résultats de cette étude pourraient fournir une explication.

"Une des mutations les plus courantes chez les patients atteints d'hématopoïèse clonale est une perte d'une copie de Tet2. Nos résultats suggèrent que les patients atteints d'hématopoïèse clonale et une mutation Tet2 devraient faire particulièrement attention à obtenir 100 pour cent de leur besoin quotidien en vitamine C". A déclaré Morrison. "Parce que ces patients n'ont qu'une seule bonne copie de Tet2 à gauche, ils doivent maximiser l'activité résiduelle de suppression de tumeur Tet2 pour se protéger contre le cancer".

Les chercheurs du Laboratoire Hamon pour la biologie des cellules souches et du cancer, dans lesquelles le Dr Morrison est également nommé, ont l'intention d'utiliser les techniques développées dans le cadre de cette étude pour trouver d'autres voies métaboliques qui contrôlent la fonction des cellules souches et le développement du cancer. Ils prévoient également d'explorer davantage le rôle de la vitamine C dans la fonction des cellules souches et la régénération des tissus.

Researchers at St. Jude Children's Research Hospital have discovered that survival of a particularly aggressive form of acute myeloid leukemia (AML) depends on production of a small molecule called heme that is a kind of molecular "battery." The researchers said discovery of this vulnerability points the way to new targeted drug therapies that block heme synthesis, killing the leukemic cells.

Led by John Schuetz, Ph.D., a member of the St. Jude Department of Pharmaceutical Sciences, the research appears in the scientific journal JCI Insight.

Heme is best known as a component of oxygen-carrying hemoglobin in red blood cells. However, heme also plays essential roles in transporting electrons in biological processes. Among these roles is the machinery for respiration in the cell.

While there had been hints that heme production was affected in leukemia, Schuetz said: "Absolutely nothing was known about the role of heme biosynthesis before our work."

Their first clue to heme's role arose from a computer search. Using the extensive St. Jude genomic database, researchers searched for other genes that were abnormally switched on in a virulent form of AML that is driven by an oncogene called MYCN. This gene is a switch that activates a range of other genes. The scientists pinpointed a particular gene called UROD as being highly activated in the leukemia -- a critical finding since UROD is part of the molecular machinery that synthesizes heme.

Especially significant, Schuetz said, was the finding that MYCN-driven leukemias with the most over-activated UROD were far more lethal.

In the laboratory, the researchers found that cells with over-activated MYCN consumed more oxygen and depended on the production of heme to propagate -- called self-renewal -- as well as to become cancerous. Indeed, the scientists found that suppressing heme production prevented self-renewal.

A key finding was that the researchers could block cancer cell self-renewal in the MYCN cells by blocking heme synthesis.

The investigators also found that they could suppress self-renewal by blocking a "relief-valve" molecule that rids the cells of a building-block molecule of heme. Blocking the relief-valve protein caused the buildup of the molecule, which is toxic to the leukemia cells. Importantly, however, blocking the relief-valve in normal cells produced no ill effects.

Then, in preclinical models of MYCN leukemia, the researchers tested a strategy of knocking out the gene for the safety-valve protein. These knockouts showed a significantly slower disease progression and longer survival. What's more, scientists also found they could cure leukemia in these models by inhibiting the safety-valve protein and ramping up the heme machinery.

"Our findings suggest two drug strategies to treat AML," Schuetz said. "One would be to target UROD, which would reduce heme biosynthesis. Such drugs would selectively affect leukemia cells, because they are so dependent on heme. The other strategy would be to use drugs to inhibit the relief-valve protein and at the same time administer a chemical that is a precursor of heme. This would cause a buildup of toxic molecules that are part of the heme synthesis pathway."

Schuetz said other cancers with an over-activated heme pathway might also be vulnerable to such a treatment strategy. In particular, he said, one type of the brain cancer medulloblastoma shows such over-activation.

In further studies, the researchers will extend their understanding of the heme machinery in AML. For example, said Schuetz, they do not know whether heme's role in cell respiration is the only important one in supporting AML progression, since heme plays a wide range of roles in the cell. Further experiments will also test whether drugs that suppress UROD function in the heme-production machinery can effectively battle AML.

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Les chercheurs du St. Jude Children's Research Hospital ont découvert que la survie d'une forme particulièrement agressive de leucémie myéloïde aiguë (AML) dépend de la production d'une petite molécule appelée "heme" qui est une sorte de «batterie» moléculaire. Les chercheurs ont déclaré que la découverte de cette vulnérabilité ouvrait la voie à de nouvelles thérapies médicamenteuses ciblées qui bloquent la synthèse de l'heme, tuant les cellules leucémiques.

Dirigé par John Schuetz, Ph.D., membre du Département des sciences pharmaceutiques de St. Jude, la recherche apparaît dans la revue scientifique JCI Insight.

Heme est mieux connu comme un composant de l'hémoglobine porteur d'oxygène dans les globules rouges. Toutefois, Heme joue également un rôle essentiel dans le transport des électrons dans les processus biologiques. Parmi ces rôles se trouvent les mécanismes de respiration dans la cellule.

Bien qu'il y ait eu des avis selon lesquels la production de Heme était affectée par la leucémie, Schuetz a déclaré: «On ne savait absolument rien au sujet du rôle de la biosynthèse de l'hème avant notre travail».

Leur premier indice du rôle de Heme résulte d'une recherche par ordinateur. À l'aide de la vaste base de données génomique de St. Jude, les chercheurs ont recherché d'autres gènes qui ont été anormalement activés sous une forme virulente de LMA qui est pilotée par un oncogène appelé MYCN. Ce gène est un commutateur qui active une gamme d'autres gènes. Les scientifiques ont identifié un gène particulier appelé UROD comme étant hautement activé dans la leucémie - un constat critique puisque UROD fait partie de la machinerie moléculaire qui synthétise l'hème.

Particulièrement significatif, a déclaré Schuetz, la conclusion selon laquelle les leucémies menées par MYCN avec le UROD le plus suractivé étaient beaucoup plus létales.

En laboratoire, les chercheurs ont constaté que les cellules avec MYCN suractivé consommaient plus d'oxygène et dépendaient de la production de l'hème pour se propager - appelé auto-renouvellement - et devenir cancéreuses. En effet, les scientifiques ont constaté que la suppression de la production de l'héme empêchait l'auto-renouvellement.

Une découverte clé était que les chercheurs pouvaient bloquer l'auto-renouvellement des cellules cancéreuses dans les cellules MYCN en bloquant la synthèse des hémes.

Les chercheurs ont également constaté qu'ils pouvaient supprimer l'auto-renouvellement en bloquant une molécule de «valve de secours» qui renverse les cellules d'une molécule de bloc de construction de l'hème. Le blocage de la protéine de soupape de décharge a provoqué l'accumulation de la molécule, qui est toxique pour les cellules leucémiques. Fait important, cependant, le blocage de la soupape de décharge dans les cellules normales ne produisait aucun effet néfaste.

Ensuite, dans les modèles précliniques de la leucémie MYCN, les chercheurs ont testé une stratégie consistant à éliminer le gène de la protéine de soupape de sécurité. Ces knockouts ont montré une progression de la maladie significativement plus lente et une survie plus longue. De plus, les scientifiques ont également constaté qu'ils pouvaient guérir la leucémie dans ces modèles en inhibant la protéine de soupape de sécurité et en augmentant la machinerie heme.

"Nos résultats suggèrent deux stratégies de lutte pour traiter la LMA", a déclaré Schuetz. "On devrait cibler UROD, ce qui réduirait la biosynthèse de l'heme. De tels médicaments affecteraient sélectivement les cellules de leucémie, car ils dépendent tellement de l'héme. L'autre stratégie serait d'utiliser des médicaments pour inhiber la protéine de soupape de secours et, en même temps, administrer un produit chimique qui est un précurseur de l'hème. Cela entraînerait une accumulation de molécules toxiques qui font partie de la voie de synthèse de l'hemo ".

Schuetz a déclaré que d'autres cancers avec une voie hema suractivée pourraient également être vulnérables à une telle stratégie de traitement. En particulier, at-il dit, un type de medulloblastome de cancer du cerveau qui montre une telle suractivation.

Dans d'autres études, les chercheurs approfondiront leur compréhension de la machine Heme en AML. Par exemple, a déclaré Schuetz, ils ne savent pas si le rôle de Heme dans la respiration cellulaire est le seul important à soutenir la progression de la LMA, car heme joue un large éventail de rôles dans la cellule. D'autres expériences permettront également de déterminer si les médicaments qui suppriment la fonction UROD dans les machines de production de l'héme peuvent effectivement lutter contre la LMA.

Leukemia researchers led by Dr. John Dick have traced the origins of relapse in acute myeloid leukemia (AML) to rare therapy-resistant leukemia stem cells that are already present at diagnosis and before chemotherapy begins.

They have also identified two distinct stem-cell like populations from which relapse can arise in different patients in this aggressive cancer that they previously showed starts in blood stem cells in the bone marrow.

The findings -- published today in Nature -- provide significant insights into cell types fated to relapse and can help accelerate the quest for new, upfront therapies, says Dr. Dick, a Senior Scientist at Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, and Professor in the Department of Molecular Genetics, University of Toronto. He holds the Canada Research Chair in Stem Cell Biology and is Director of the Cancer Stem Cell Program at the Ontario Institute for Cancer Research. This study was primarily undertaken by post-doctoral fellow Dr. Liran Shlush and Scientific Associate Dr. Amanda Mitchell.

"For the first time, we have married together knowledge of stem cell biology and genetics -- areas that historically have often been operating as separate camps -- to identify mutations stem cells carry and how they are related to one another in AML," says Dr. Dick, who pioneered the cancer stem cell field by identifying leukemia stem cells in 1994. A decade ago, he replicated the entire human leukemia disease process by introducing oncogenes into normal human blood cells, transplanting them into xenografts (special immune-deficient mice that accept human grafts) and watching leukemia develop -- a motherlode discovery that has guided leukemia research ever since.

The researchers set out to solve the mystery of AML relapse by analysing paired patient samples of blood taken at the initial clinic visit and blood taken post-treatment when disease recurred.

"First, we asked what are the similarities and differences between these samples. We carried out detailed genetic studies and used whole genome sequencing to look at every part of the DNA at diagnosis, and every part of the DNA at relapse," says Dr. Dick. "Next, we asked in which cells are genetic changes occurring."

The two-part approach netted a set of mutations seen only at relapse that enabled the team to sift and sort leukemic and normal stem cells using tools developed in the Dick lab a few years ago to zero in on specific cell types fated to relapse.

"This is a story that couldn't have happened five years ago, but with the evolution of deep sequencing, we were able to use the technology at just the right time and harness it with what we've been working on for decades," he says.

Today's findings augment recent research also published in Nature (Dec.7, 2016) detailing the team's development of a "stemness biomarker" -- a 17-gene signature derived from leukemia stem cells that can predict at diagnosis which AML patients will respond to standard treatment.

Dr. Dick says: "Our new findings add to that knowledge and we hope that we will soon have a new biomarker that will tell whether a patient will respond to standard chemotherapy, and then another to track patients in remission to identify those where treatment failed and the rare leukemia stem cells are coming back.

"These new kinds of biomarkers will lead to new kinds of clinical trials with targeted chemotherapy. Right now, everybody gets one size fits all because in AML we've never had any opportunity to identify patients upfront, only after they relapse. Now we have the first step to identify these patients at the outset and during remission."

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Les chercheurs en leucémie menés par le Dr John Dick ont ​​retracé l'origine de la rechute dans la leucémie myéloïde aiguë (AML) à des cellules souches de leucémie rares résistant à la thérapie qui sont déjà présentes au moment du diagnostic et avant que la chimiothérapie commence.

Ils ont également identifié deux populations différentes de cellules souches à partir desquelles des rechutes peuvent survenir chez différents patients de ce cancer agressif qu'ils ont précédemment démontré partir des cellules souches du sang dans la moelle osseuse.

Les résultats - publiés aujourd'hui dans Nature - fournissent des connaissances importantes sur les types de cellules destinées à la rechute et peuvent aider à accélérer la recherche de nouvelles thérapies prépondérantes, explique le Dr Dick, un scientifique principal au Princess Margaret Cancer Center, University Health Network et Professeur au Département de génétique moléculaire de l'Université de Toronto. Il est titulaire de la Chaire de recherche du Canada en biologie des cellules souches et est directeur du Programme de cellules souches du cancer à l'Institut ontarien de recherche sur le cancer. Cette étude a été menée principalement par le doctorant post-doctorant Dr. Liran Shlush et l'Associé scientifique Dr. Amanda Mitchell.

"Pour la première fois, nous avons marié ensemble une connaissance de la biologie des cellules souches et celles de la génétique - domaines qui ont souvent fonctionné historiquement comme des camps distincts - pour identifier les mutations des cellules souches et leur lien entre eux dans la LMA", explique-t-il. Dr Dick, qui a été le pionnier du cancer des cellules souches en identifiant les cellules souches de la leucémie en 1994. Il y a dix ans, il a reproduit l'ensemble du processus de la maladie de la leucémie humaine en introduisant des oncogènes dans des cellules sanguines humaines normales, en les transplantant en xénogreffes (souris immunodéficientes spéciales qui acceptent les greffes humaines) et en surveillant le développement de la leucémie - une découverte qui a guidé la recherche sur la leucémie depuis.

Les chercheurs ont cherché à résoudre le mystère de la rechute de la LMA en analysant les échantillons de sang du sang appariés lors de la visite initiale de la clinique et le prélèvement sanguin post-traitement lorsque la maladie a récidivé.

"Tout d'abord, nous avons demandé quelles sont les similitudes et les différences entre ces échantillons. Nous avons effectué des études génétiques détaillées et utilisé le séquençage du génome complet pour examiner chaque partie de l'ADN au moment du diagnostic et chaque partie de l'ADN à la rechute", explique le Dr Dick. "Ensuite, nous avons demandé dans quelles cellules se produisent des changements génétiques".

L'approche en deux parties a compensé un ensemble de mutations observées uniquement à la rechute qui a permis à l'équipe de tamiser et de trier les cellules souches leucémiques et normales en utilisant des outils développés dans le laboratoire de Dick il y a quelques années à focusser sur les types de cellules spécifiques destinées à la rechute.

"C'est une histoire qui ne pourrait pas avoir eu lieu il y a cinq ans, mais avec l'évolution du séquençage profond, nous avons pu utiliser la technologie au bon moment et l'exploiter avec ce dont nous travaillons depuis des décennies" dit-il.

Les résultats d'aujourd'hui augmentent les recherches récentes publiées également dans Nature (Dec.7, 2016) détaillant le développement de l'équipe d'un "biomarqueur de souche" - une signature de 17 génotypes dérivée de cellules souches de leucémie qui peuvent prédire au diagnostic quels patients atteints de LMA répondront à la norme traitement.

Le Dr Dick dit: «Nos nouveaux résultats s'ajoutent à ces connaissances et nous espérons que nous aurons bientôt un nouveau biomarqueur qui dira si un patient répondra à la chimiothérapie standard, puis un autre pour suivre les patients en rémission afin d'identifier ceux où le traitement a échoué et si les rares cellules souches de la leucémie reviennent.

"Ces nouveaux types de biomarqueurs conduiront à de nouveaux types d'essais cliniques avec une chimiothérapie ciblée. À l'heure actuelle, tout le monde a une thérapie unique, car dans AML, nous n'avons jamais eu l'occasion d'identifier les patients par anticipation, seulement après leur rechute. Maintenant nous avons la première étape pour identifier ces patients au début et pendant la rémission ".

A new drug shows promise in its ability to target one of the most common and sinister mutations of acute myeloid leukemia (AML), according to researchers at the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania and Penn's Abramson Cancer Center. The Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3) gene mutation is a known predictor of AML relapse and is associated with short survival. In a first-in-human study, researchers treated relapsed patients with gilteritinib, an FLT3 inhibitor, and found it was a well-tolerated drug that led to frequent and more-sustained-than-expected clinical responses, almost exclusively in patients with this mutation. They published their findings today in The Lancet Oncology.

FLT3 is one of the most commonly mutated genes in AML patients. FLT3 mutations are found in about 30 percent of patients' leukemia cells. Clinically, these mutations are associated with aggressive disease that often leads to rapid relapse, after which the overall survival is an average of about four months with current therapies. To avoid relapse, oncologists often recommend the most aggressive chemotherapy approaches for patients with FLT3 internal tandem duplication (FLT3-ITD), including marrow transplantation. But even that cannot always stave off the disease.

The FLT3 gene is present in normal bone marrow cells and regulates the orderly growth of blood cells in response to daily demands. When the gene is mutated in a leukemia cell, however, the mutated cells grow in an uncontrolled manner unless the function of FLT3 is turned off.

"Other drugs have tried to target these mutations, and while the approach works very well in the laboratory, it has proven very challenging to develop FLT3 inhibitors in the clinic for several reasons," said Alexander Perl, MD, MS, an assistant professor of Hematology Oncology in Penn's Abramson Cancer Center and the study's lead author. "First, we've learned it takes unusually potent inhibition of the FLT3 target to generate clinical responses. Second, many of these drugs are not selective in their activity against FLT3. When they target multiple kinases, it can lead to more side-effects. That limits whether you can treat a patient with enough drug to inhibit FLT3 at all. Finally, with some FLT3 inhibitors, the leukemia adapts quickly after response and cells can develop new mutations in FLT3 that don't respond to the drugs at all. So ideally, you want a very potent, very selective, and very smartly designed drug. That's hard to do."

For this phase 1/2 clinical trial, Perl and his team evaluated the drug gilteritinib -- also known as ASP2215 -- at increasing doses in patients whose AML had relapsed or was no longer responding to chemotherapy. The team focused on dose levels at 80mg and above, which were associated with more potent inhibition of the FLT3 mutation and higher response rates. They found these doses were also associated with longer survival. Of the 252 patients on this study, 67 were on a 120mg dose and 100 were on a 200mg dose. Seventy-six percent (191) of the patients on the trial had a FLT3 mutation. Overall, 49 percent of patients with FLT3 mutations showed a response. Just 12 percent of patients who didn't have the mutation responded to the drug.

"The fact that the response rate tracked with the degree of FLT3 inhibition and was so much lower among patients who did not have an FLT3 mutation gives us confidence that this drug is hitting its target," Perl said.

In leukemia cells, FLT3 itself can mutate again to a form called a D835 mutation that is resistant to several FLT3 inhibitors treatments. Gilteritinib, however, remains active against D835 mutations in laboratory models of leukemia. Clinical response rates from the trial appeared to be the same, whether patients had a FLT3-ITD alone or both a FLT3-ITD and a D835 mutation. The response rates also were similar in patients in whom gilteritinib was their first FLT3 inhibitor and those who previously were treated with other FLT3 inhibitors.

The drug was also generally well-tolerated. The three most common side effects attributed to the drug were diarrhea in 41 patients (16 percent), fatigue in 37 (15 percent), and abnormal liver enzyme tests in 33 (13 percent). These generally were mild in severity and discontinuation of gilteritinib for side effects was uncommon (25 patients, 10 percent).

"These look like data you want to see for a drug to eventually become a standard therapy," Perl said, though he noted more research will be necessary.

A new multicenter trial, which compares gilteritinib to standard chemotherapy in patients with FLT3 mutations who relapsed or did not respond to initial therapy, is now underway, and Penn's Abramson Cancer Center is one of the sites.

There are also studies underway that give the drug in combination with frontline chemotherapy and as an adjunct to bone marrow transplantation in hopes of preventing relapse altogether.

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Un nouveau médicament se révèle prometteur dans sa capacité à cibler une des mutations les plus fréquentes et sinistres de la leucémie myéloïde aiguë (AML), selon les chercheurs de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie et du Centre de cancer Abramson de Penn. La mutation génétique de la tyrosine kinase 3 (FLT3) de Fms est un prédicteur connu de la rechute de la LMA et est associée à une survie courte. Dans une première étude sur l'homme, les chercheurs ont traité des patients récidivants avec du gilteritinib, un inhibiteur de FLT3, et ont constaté qu'il s'agissait d'un médicament bien toléré qui a conduit à des réponses cliniques fréquentes et plus soutenues que prévu, presque exclusivement chez les patients atteints de la mutation. Ils ont publié leurs résultats aujourd'hui dans The Lancet Oncology.

FLT3 est l'un des gènes les plus communément mutés chez les patients atteints de LMA. Des mutations FLT3 se retrouvent dans environ 30 pour cent des cellules de leucémie chez les patients. Cliniquement, ces mutations sont associées à une maladie agressive qui conduit souvent à une rechute rapide, après quoi la survie globale est en moyenne d'environ quatre mois avec les thérapies actuelles. Pour éviter la rechute, les oncologues recommandent souvent les approches de chimiothérapie les plus agressives pour les patients atteints de duplication tandem interne FLT3 (FLT3-ITD), y compris la transplantation de moelle. Mais même cela ne peut pas toujours éviter la maladie.

Le gène FLT3 est présent dans les cellules normales de la moelle osseuse et régule la croissance ordonnée des cellules sanguines en réponse aux demandes quotidiennes. Lorsque le gène est muté dans une cellule de leucémie, cependant, les cellules mutées poussent de manière incontrôlée, à moins que la fonction de FLT3 ne soit éteinte.

"D'autres médicaments ont essayé de cibler ces mutations, et bien que l'approche fonctionne très bien au laboratoire, il s'est avéré très difficile de développer des inhibiteurs de FLT3 dans la clinique pour plusieurs raisons", a déclaré Alexander Perl, MD, MS, professeur adjoint de L'oncologie de l'hématologie au Penn's Abramson Cancer Center et l'auteur principal de l'étude. "Tout d'abord, nous avons appris qu'il faut une inhibition exceptionnellement puissante de la cible FLT3 pour générer des réponses cliniques. Deuxièmement, bon nombre de ces médicaments ne sont pas sélectifs dans leur activité contre le FLT3. Lorsqu'ils ciblent de multiples kinases, cela peut entraîner d'autres effets secondaires Cela limite si vous pouvez traiter un patient avec suffisamment de médicament pour inhiber le FLT3. Enfin, avec certains inhibiteurs de FLT3, la leucémie s'adapte rapidement après la réponse et les cellules peuvent développer de nouvelles mutations dans FLT3 qui ne répondent pas aux médicaments. Donc, idéalement, vous voulez un médicament très puissant, très sélectif et très intelligent. C'est difficile à faire. "

Pour cet essai clinique de phase 1/2, Perl et son équipe ont évalué le médicament gilteritinib - également connu sous le nom d'ASP2215 - à des doses croissantes chez des patients dont la LMA avait récidivé ou ne répondait plus à la chimiothérapie. L'équipe s'est concentrée sur des doses à 80 mg et plus, qui étaient associées à une inhibition plus puissante de la mutation FLT3 et à des taux de réponse plus élevés. Ils ont constaté que ces doses étaient également associées à une survie plus longue. Sur les 252 patients de cette étude, 67 étaient sur une dose de 120 mg et 100 étaient sur une dose de 200 mg. Soixante-dix-six pour cent (191) des patients de l'essai avaient une mutation FLT3. Dans l'ensemble, 49% des patients atteints de mutations FLT3 ont montré une réponse. Juste 12 pour cent des patients qui n'ont pas eu la mutation ont répondu au médicament.

"Le fait que le taux de réponse suivi avec le degré d'inhibition de FLT3 et soit beaucoup plus faible chez les patients qui n'ont pas eu de mutation FLT3 nous donne confiance que ce médicament frappe sa cible", a déclaré M. Perl.

Dans les cellules de leucémie, FLT3 lui-même peut muter à nouveau vers une forme appelée mutation D835 qui résiste à plusieurs traitements inhibiteurs de FLT3. Cependant, le Gilteritinib reste actif contre les mutations D835 dans des modèles de laboratoire de leucémie. Les taux de réponse clinique du test semblaient être les mêmes, que les patients avaient un FLT3-ITD seul ou à la fois un FLT3-ITD et une mutation D835. Les taux de réponse étaient également similaires chez les patients chez lesquels le gilteritinib était leur premier inhibiteur de FLT3 et ceux qui avaient déjà été traités avec d'autres inhibiteurs de FLT3.

Le médicament était également généralement bien toléré. Les trois effets secondaires les plus courants attribués au médicament ont été la diarrhée chez 41 patients (16%), la fatigue chez 37 (15%) et les tests anormaux d'enzymes hépatiques chez 33 (13%). Ceux-ci ont généralement une gravité légère et l'arrêt du gilteritinib pour les effets secondaires était rare (25 patients, 10 pour cent).

"Ceux-ci ressemblent à des données que vous voulez voir pour qu'un médicament devienne éventuellement une thérapie standard", a déclaré Perl, mais il a noté que davantage de recherches seraient nécessaires.

Un nouvel essai multicentrique, qui compare le gilteritinib à la chimiothérapie standard chez les patients atteints de mutations FLT3 qui ont récidivé ou n'ont pas répondu à la thérapie initiale, est actuellement en cours, et le Centre de cancer Abramson de Penn est l'un des sites.

Il existe également des études en cours qui donnent le médicament en combinaison avec la chimiothérapie de première ligne et comme complément à la transplantation de moelle osseuse dans l'espoir de prévenir complètement la rechute.

Researchers at The Australian National University (ANU) are working on a new treatment for an aggressive type of leukemia that outperforms standard chemotherapies.

Lead researcher Dr Nadine Hein from The John Curtin School of Medical Research at ANU said researchers have successfully treated highly aggressive acute myeloid leukemia (AML) in mice using the new treatment.

"Not only have we been able to reduce the number of cancer cells, we have been able to reduce the number of cancer stem cells that tend to develop or be resistant to chemotherapy and are thought to be responsible for disease relapse in patients," Dr Hein said.

Dr Hein said researchers used a compound known as CX-5461 to target the protein-making process within the cancer cells.

"We are working towards a treatment that will improve on the current chemotherapy options and improve the patient's prognosis," Dr Hein said

Around 1,000 people are diagnosed with AML in Australia each year and, depending on the patient's age, there is a high rate of mortality with only about 30 percent surviving long term.

Canberra haematologist and ANU Senior Lecturer Dr James D'Rozario said the standard approach to treating AML hasn't changed in over 30 years.

"Novel agents such as CX-5461 with more sophisticated mechanisms of action are desperately required to improve outcomes in patients with this group of illnesses," Dr D'Rozario said.

Professor Ross Hannan, Head of the ACRF Department of Cancer Biology and Therapeutics at JCSMR, said that based on the promising preclinical results, a Phase 1 clinical trial for the treatment of patients with blood cancer has just been completed in Australia. Results are expected to be published later this year.

"Another Phase 1/ Phase 2 clinical trial is underway in Canada for the treatment of patients with solid tumours," Professor Hannan said.


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Les chercheurs de l'Université nationale australienne travaillent sur un nouveau traitement pour un type agressif de leucémie qui surpasse les chimiothérapies standard.

Le chercheur principal, le Dr Nadine Hein, de l'École de recherche médicale de John Curtin à l'ANU, a déclaré que les chercheurs ont traité avec succès une leucémie myéloïde aiguë hautement agressive (AML) chez la souris en utilisant le nouveau traitement.

"Non seulement nous avons pu réduire le nombre de cellules cancéreuses, nous avons pu réduire le nombre de cellules souches cancéreuses qui ont tendance à se développer ou être résistant à la chimiothérapie et sont censés être responsables de la rechute de la maladie chez les patients", a déclaré le Dr Hein dit.

Le Dr Hein a déclaré que les chercheurs utilisaient un composé connu sous le nom de CX-5461 pour cibler le processus de fabrication de protéines dans les cellules cancéreuses.

«Nous travaillons vers un traitement qui améliorera les options de chimiothérapie actuelles et améliorera le pronostic du patient», a déclaré le Dr Hein

Environ 1 000 personnes sont diagnostiquées avec une AML en Australie chaque année et, en fonction de l'âge du patient, il y a un taux de mortalité élevé.

L'hématologue de Canberra et le docteur principal de l'ANU, le Dr James D'Rozario, ont déclaré que l'approche standard pour traiter la LMA n'a pas changé depuis plus de 30 ans.

"De nouveaux agents tels que CX-5461 avec des mécanismes d'action plus sophistiqués sont désespérément nécessaires pour améliorer les résultats chez les patients atteints de ce groupe de maladies", a déclaré le Dr D'Rozario.

Le professeur Ross Hannan, responsable du Département de biologie du cancer et de thérapeutique de l'ACRF à JCSMR, a déclaré que, sur la base des résultats précliniques prometteurs, un essai clinique de phase 1 pour le traitement de patients atteints de cancer du vient d'être achevé en Australie. Les résultats devraient être publiés plus tard cette année.

"Un autre essai clinique de phase 1 / phase 2 est en cours au Canada pour le traitement de patients atteints de tumeurs solides", a déclaré le professeur Hannan.


Voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/post?p=8707&mode=editpost

A study led by the University of Birmingham has made a breakthrough in the understanding of how different genetic mutations cause acute myeloid leukemia.

One of the most common acute leukemia's in adults with around 2,400 people in the UK diagnosed with the disease each year, the survival rates for those diagnosed with acute myeloid leukemia are very poor and new treatments are needed.

Researchers at the Universities of Birmingham and Newcastle worked in collaboration to study the DNA of two types of acute myeloid leukemia in an effort to explain how clinical prognosis can differ.

Professor Constanze Bonifer, of the Institute of Cancer and Genomic Sciences at the University of Birmingham, said: "Is has been known for a long time that acute myeloid leukemia is highly heterogeneous, involving different disease-causing genetic mutations.

"This in turn leads to highly variable clinical outcomes, with some patients responding better to certain treatments than others.

"Prior to this study, the reason for the differences in response to treatment was unknown.

"We discovered how two closely related oncogenes -- genes which have the potential to cause cancer -- differently reprogram blood stem cells in acute myeloid leukemia and send them spiralling out of control."

The study, published today in Cell Reports, highlights the difficulties faced in understanding the heterogeneity of the disease.

Dr Justin Loke, a Kay Kendall Clinical Fellow from Birmingham Queen Elizabeth Hospital's Haematology Department which is affiliated with the University of Birmingham's Institute of Cancer and Genomic Sciences, added: "We used state-of-the-art molecular technology that studies all genes within leukaemic cells to investigate why two types of the disease with mutations in the same gene display a completely different clinical profile.

"We showed that the maintenance of the leukaemic state of these two types of acute myeloid leukemia is dependent on different sets of normal genes, therefore identifying a route to developing tailored and personalized treatments for patients with different cancer-causing mutations in order to specifically target each tumour."

Since the early 1990s, acute myeloid leukemia incidence rates have increased by more than a quarter (28 per cent) in the UK. One in 200 men and one in 255 women will be diagnosed with acute myeloid leukemia during their lifetime.

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Une étude dirigée par l'Université de Birmingham a fait une percée dans la compréhension de la façon dont différentes mutations génétiques causent une leucémie myéloïde aiguë.

L'une des leucémies aiguës les plus fréquentes chez les adultes avec environ 2 400 personnes au Royaume-Uni diagnostiquées avec la maladie chaque année.

Les chercheurs des universités de Birmingham et de Newcastle ont travaillé en collaboration pour étudier l'ADN de deux types de leucémie myéloïde aiguë dans le but d'expliquer comment le pronostic clinique peut différer.

Le professeur Constanze Bonifer, de l'Institut du cancer et des sciences génomiques de l'Université de Birmingham, a déclaré: "On sait depuis longtemps que la leucémie myéloïde aiguë est très hétérogène, impliquant différentes mutations génétiques pathogènes.

"Cela entraîne à son tour des résultats cliniques très variables, certains répondant mieux à certains traitements que d'autres.

"Avant cette étude, la raison des différences en réponse au traitement était inconnue.

"Nous avons découvert comment deux oncogènes étroitement apparentés - les gènes susceptibles de causer le cancer - reprogramment différemment les cellules souches du sang dans la leucémie myéloïde aiguë et les envoient en spirale hors de contrôle".

L'étude, publiée aujourd'hui dans Cell Reports, souligne les difficultés rencontrées pour comprendre l'hétérogénéité de la maladie.

Le Dr Justin Loke, chercheur clinique Kay Kendall du département d'hématologie de l'hôpital Queen Elizabeth de Birmingham, affilié à l'Institut du cancer et des sciences génomiques de l'Université de Birmingham, a ajouté: «Nous avons utilisé une technologie moléculaire de pointe qui étudie tous les gènes Les cellules leucémiques pour étudier pourquoi deux types de la maladie avec des mutations dans le même gène présentent un profil clinique complètement différent.

"Nous avons montré que le maintien de l'état leucémique de ces deux types de leucémie myéloïde aigu dépend de différents ensembles de gènes normaux, ce qui permet d'identifier une voie vers des traitements adaptés et personnalisés pour les patients présentant différentes mutations cancéreuses afin de viser spécifiquement chaque tumeur ".

Depuis le début des années 1990, les taux d'incidence de la leucémie myéloïde aïgue ont augmenté de plus de 28 pour cent au Royaume-Uni. Un homme sur 200 et une femme sur 255 seront diagnostiqués avec une leucémie myéloïde aiguë au cours de leur vie.

UT Health San Antonio researchers discovered epigenetic changes that contribute to one-fifth of cases of acute myeloid leukemia (AML), an aggressive cancer that arises out of the blood-forming cells in bone marrow.

The mutations also play a role in a large majority of low-grade gliomas, which are among the most-treatable brain tumors.

The UT Health scientists describe the finding in this week's issue of Cancer Cell.

"The best way to treat a cancer is to understand it," said Ricardo C.T. Aguiar, M.D., Ph.D., professor of medicine at The University of Texas Health Science Center, now called UT Health San Antonio. "We have added to the understanding of a broad swath of cancers that carry what is called the IDH mutation."

Cancers classified by genetic defect

Dr. Aguiar, a hematology-oncology researcher and member of the UT Health San Antonio Cancer Center, is senior author of the study. He said in the future cancers will be classified not by where they are located but by their genetic defect -- such as the IDH mutation. IDH is short for isocitrate dehydrogenase.

The UT Health team found that IDH mutations alter an epigenetic process called RNA methylation, which leads to deregulation of hundreds of other genes and processes inside the tumor cell.

Changes that amplify -- or silence -- genes

Epigenetic modifications change gene activity but don't structurally change the body's genetic blueprints. Diet, aging, environmental exposure and other factors can prompt epigenetic changes that amplify or silence certain genes.

A drug that inhibits the IDH mutant enzymes is in non-UT Health-related clinical trials. The UT Health discovery provides evidence for why the drug may help patients with AML and low-grade gliomas.

A difficult-to-treat form of leukemia

"Acute myeloid leukemia remains a very difficult-to-treat tumor and, unfortunately, the majority of patients still die of their disease," Dr. Aguiar said. "In this paper, in addition to sophisticated genetic models created in our lab, we also studied primary AML samples to demonstrate that, in the very IDH-mutant tumors from the patients, we detected this change in RNA methylation. By better understanding how the IDH-dependent cancers work, we may be able to fine-tune future therapies and improve survival."

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Les chercheurs de l'UT Health de San Antonio ont découvert des changements épigénétiques qui contribuent à un cinquième des cas de leucémie myéloïde aiguë (LMA), un cancer agressif issu des cellules formant le sang dans la moelle osseuse.

Les mutations jouent également un rôle dans la grande majorité des gliomes de bas grade, qui sont parmi les tumeurs cérébrales les plus traitables.

Les scientifiques de UT Health décrivent la découverte dans le numéro de cancérologie de cette semaine.

"La meilleure façon de traiter un cancer est de le comprendre", a déclaré Ricardo C.T. Aguiar, MD, docteur en médecine au Centre de sciences de la santé de l'Université du Texas, maintenant appelé UT Health San Antonio. "Nous avons ajouté à la compréhension d'un large éventail de cancers qui portent ce qu'on appelle la mutation IDH".

Les cancers classés par défaut génétique

Le Dr Aguiar, chercheur en hématologie et oncologie et membre du Centre de cancérologie UT Health San Antonio, est l'auteur principal de l'étude. Il a déclaré que dans le futur, les cancers seraient classés non pas par leur localisation, mais par leur défaut génétique - comme la mutation IDH. L'IDH est faible en isocitrate déshydrogénase.

L'équipe UT Health a constaté que les mutations IDH modifient un processus épigénétique appelé méthylation d'ARN, ce qui conduit à la déréglementation de centaines d'autres gènes et procédés à l'intérieur de la cellule tumorale.

Les changements qui amplifient - ou le silence - les gènes

Les modifications épigénétiques modifient l'activité des gènes mais ne modifient pas structurellement les modèles génétiques du corps. L'alimentation, le vieillissement, l'exposition environnementale et d'autres facteurs peuvent provoquer des changements épigénétiques qui amplifient ou mettent en silence certains gènes.

Un médicament qui inhibe les enzymes mutantes IDH est dans des essais cliniques non liés à l'UT health. La découverte de UT Health fournit des preuves de la raison pour laquelle ce médicament peut aider les patients atteints de LMA et de gliomes de bas grade.

"Dans cet article, en plus des modèles génétiques sophistiqués créés dans notre laboratoire, nous avons également étudié les échantillons primaires de LMA pour démontrer que, dans les tumeurs IDH-mutantes des patients, nous avons détecté cette modification de la méthylation d'ARN. En comprenant mieux comment Les cancers dépendants de l'IDH fonctionnent, nous pourrons affiner les thérapies futures et améliorer la survie ".

Scientists at Sylvester Comprehensive Cancer Center at the University of Miami Miller School of Medicine have shown that p300, a protein that increases gene expression by attaching acetyl molecules to DNA, may stop myelodysplastic syndrome (MDS) from developing into acute myeloid leukemia (AML). The study was published in the journal Leukemia.

"The loss of p300 allows these defective cells to grow and become leukemic," said Sylvester Director Stephen Nimer, M.D., principal investigator of the study. "This work offers us a window into AML, which we are now going to try to exploit."

MDS affects blood stem cells, preventing them from becoming mature, healthy blood cells. Around a third of MDS patients develop leukemia. For Nimer, who has been studying MDS for three decades, teasing out new information about the function of p300 could generate new insights and possibly new therapeutics.

The p300 protein, along with its close cousin CBP, is part of a family of molecules called histone acetyltransferases (HATs). By adding acetyl groups to the histones that package DNA, they help turn on genes. Previous studies have indicated that p300 and CBP may promote cancer under certain circumstances. However, in this study, the team found that mice without p300 rapidly developed leukemia. Surprisingly, despite its close relationship to p300 and similar structure, CBP deletion had no effect.

"When we eliminated p300, 100 percent of the mice developed leukemia," said Nimer. "It indicated that, under this specific circumstance, p300 is a tumor suppressor, offering great insight into how MDS converts to leukemia. It was quite surprising that CBP plays no role at all."

"While investigating how p300 functions in MDS cells, we found that MDS cells do not grow well in the lab," said Nimer. "However, when you eliminate p300, suddenly the cells continue to grow."

While p300 apparently plays a critical role in MDS progressing to leukemia, this function is highly contextual as the protein has no obvious effect on healthy stem cells. Nimer and his colleagues believe the molecular variations that drive MDS also make them vulnerable to p300 loss of deficiency. Now that p300 has been established as a tumor suppressor, the team will begin delineating the pathways it uses to control MDS cells. These findings could ultimately help MDS patients avoid leukemia.

"Other than chemotherapy, right now, there's no way to prevent MDS from developing into myeloid leukemia," said Nimer. "However, drugs are being developed that can promote p300 function and possibly prevent MDS patients from developing leukemia."

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Les scientifiques du Sylvester Comprehensive Cancer Center de l'université de Miami Miller School of Medicine ont montré que p300, une protéine qui augmente l'expression des gènes en attachant des molécules d'acétyle à l'ADN, peut arrêter myelodysplastic syndrome (MDS) de se développer en leucémie myéloïde aiguë. L'étude a été publiée dans la revue Leukemia.

«La perte du p300 permet à ces cellules défectueuses de se développer et de devenir leucémiques», a déclaré le directeur de Sylvester, Stephen Nimer, M.D., chercheur principal de l'étude. "Ce travail nous offre une fenêtre sur la LBC, que nous allons maintenant essayer d'exploiter."

MDS affecte les cellules souches du sang, les empêchant de devenir matures, les cellules saines du sang. Environ un tiers des patients MDS développent une leucémie. Pour Nimer, qui étudie MDS depuis trois décennies, taquiner de nouvelles informations sur la fonction de p300 pourrait générer de nouvelles idées et éventuellement de nouvelles thérapeutiques.

La protéine p300, avec sa cousine proche CBP, fait partie d'une famille de molécules appelées histone acétyltransférases (HAT). En ajoutant des groupes acétyles aux histones qui conditionnent l'ADN, ils aident à activer les gènes. Des études antérieures ont indiqué que p300 et CBP peuvent favoriser le cancer dans certaines circonstances. Cependant, dans cette étude, l'équipe a constaté que les souris sans p300 développé rapidement la leucémie. De manière surprenante, malgré sa relation étroite avec p300 et une structure similaire, la deletion CBP n'a eu aucun effet.

"Lorsque nous avons éliminé p300, 100 pour cent des souris développé la leucémie", a déclaré Nimer. "Il a indiqué que, dans cette circonstance spécifique, p300 est un suppresseur de tumeur, offrant une grande perspicacité dans la façon dont MDS se transforme en leucémie. Il était assez surprenant que le CBP ne joue aucun rôle du tout.

"Tout en étudiant comment fonctionne p300 dans les cellules MDS, nous avons constaté que les cellules MDS ne se développent pas bien dans le laboratoire", a déclaré Nimer. "Cependant, quand vous éliminez p300, soudainement les cellules continuent à se développer."

Alors que p300 joue apparemment un rôle critique dans le MDS progressant à la leucémie, cette fonction est hautement contextuelle parce que la protéine n'a aucun effet évident sur les cellules souches saines. Nimer et ses collègues croient que les variations moléculaires qui conduisent MDS aussi les rendre vulnérables à la perte de p300. Maintenant que p300 a été établi comme un suppresseur de tumeur, l'équipe commencera à délimiter les voies qu'il utilise pour contrôler les cellules MDS. Ces résultats pourraient finalement aider les patients MDS à éviter la leucémie.

«Autre que la chimiothérapie, en ce moment, il n'y a aucun moyen de prévenir MDS de se développer en leucémie myéloïde», a déclaré Nimer. "Cependant, des médicaments sont en cours de développement qui peuvent promouvoir la fonction p300 et éventuellement empêcher les patients MDS de développer une leucémie."

Induction therapy with the experimental chemotherapy called CPX-351—a liposomal formulation of cytarabine and daunorubicin—outperformed standard “7+3” cytarabine plus daunorubicin by extending survival in older high-risk patients with acute myeloid leukemia (AML) who subsequently underwent allogeneic hematopoietic cell transplantation. These were the findings of a subgroup analysis of a large phase III trial.1

Final results of the open-label phase III trial were presented at the 2016 Annual Meeting of ASCO earlier in 2016.2 The study randomized 309 older patients (aged 60–75 years) 1:1 to receive induction therapy with CPX-351 (100 units/m2 on days 1, 3, and 5) or 7+3 (cytarabine at 100 mg/m2/d × 7 days; daunorubicin at 60 mg/m2 on days 1, 2, and 3) from December 2012 to November 2014 at 39 sites in North America. High-risk disease was defined as secondary AML or AML with myelodysplastic syndromes–related cytogenetics.

CPX-351 treatment improved overall survival vs 7+3. Median overall survival was 9.56 months with CPX-351 vs 5.95 months with 7+3—a significant 31% improvement favoring CBX-351 (P = .005). Event-free survival and 60-day mortality also favored CPX-351. No difference was seen between the two arms in the frequency and severity of adverse events.

What sets CPX-351 apart is that the liposomal formulation delivers the two drugs in a synergistic ratio optimized for cell kill. We think that by doing this, we can improve delivery to the cancer cells at the proper ratio.
— Jeffrey E. Lancet, MD

Based on that trial, lead author Jeffrey E. Lancet, MD, of H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, Florida, said: “CPX-351 should become the standard of care for older patients with secondary AML.”

At the 2016 American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition, Dr. Lancet presented the subgroup analysis of patients originally randomized to induction therapy with either treatment who went on to have allogeneic hematopoietic cell transplantation.

“The subgroup analysis of the original trial showed that CPX-351 achieves superior outcomes in high-risk AML in older patients undergoing transplant. Overall survival is improved. These results should be interpreted with caution, because it is a subgroup analysis of a large randomized trial. But the findings suggest that CPX-351 may provide a bridge to transplant and may provide a better opportunity for disease control prior to transplant in this group of patients,” Dr. Lancet revealed. “We plan to study this further.”

“What sets CPX-351 apart is that the liposomal formulation delivers the two drugs in a synergistic ratio optimized for cell kill. We think that by doing this, we can improve delivery to the cancer cells at the proper ratio,” explained Dr. Lancet.

Details of Subgroup Analysis

The subgroup analysis was based on 91 patients who underwent allogeneic hematopoietic cell transplantation, including 52 patients treated with CPX-351 and 39 patients who received 7+3. Thus, those who received CPX-351 were more likely to go on to transplant. Patients were well matched for baseline and demographic factors, with the exception of a higher percentage of patients over age 70 in the CPX-351 arm (16 [31%] vs 6 [15%], respectively).
New Chemotherapy Delivery Method in AML

CPX-351 (a liposomal formulation of daunorubicin and cytarabine) significantly improved overall survival in older high-risk patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplant compared with standard induction therapy with daunorubicin and cytarabine (known as the 7+3 regimen).
The results of a subgroup analysis follow on the heels of the original trial, showing that induction therapy with CPX-351 extended survival vs 7+3.
CPX-351 may provide a bridge to transplant, allowing older high-risk patients to receive potentially curative therapy.

CPX-351–treated patients were more likely to undergo transplantation while in remission (75% vs 62%, respectively). In the original trial, more patients achieved complete response or complete response with incomplete platelet recovery in the CPX-351 arm (47.7% vs 33.3%, respectively).

In a landmark analysis of survival from the time of transplant, median overall survival was not reached in the CPX-351 arm vs 10.25 months in the 7+3 arm—representing a 53% improvement in survival favoring CPX-351 (P = .0046). In the first 100 days after allogeneic hematopoietic cell transplantation, there were fewer deaths in the CPX-351 arm (5 vs 8). “Even though bone marrow transplant can induce significant mortality, early death rates were lower on the CPX-351 arm,” Dr. Lancet commented. ■

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Le traitement par induction avec la chimiothérapie expérimentale appelée CPX-351-une formulation liposomale de cytarabine et de daunorubicine-a surpassé la cytarabine "7 + 3" standard plus la daunorubicine en prolongeant la survie chez les patients plus âgés à haut risque avec leucémie myéloïde aiguë (LMA) qui ont ensuite subi des hématopoïétiques allogéniques Transplantation cellulaire. Ce sont les résultats d'une analyse de sous-groupe d'une grande étude de phase III.1

Les résultats finaux de l'essai en phase III ouvert ont été présentés lors de la réunion annuelle de l'ASCO de 2016. L'étude a randomisé 309 patients plus âgés (60-75 ans) 1: 1 pour recevoir un traitement d'induction avec CPX-351 (100 unités / M2 aux jours 1, 3 et 5) ou 7 + 3 (cytarabine à 100 mg / m2 / jour × 7 jours, daunorubicine à 60 mg / m2 les jours 1, 2 et 3) de décembre 2012 à novembre 2014 à 39 Sites en Amérique du Nord. La maladie à haut risque a été définie comme une LMA ou AML secondaire avec une cytogénétique liée aux syndromes myélodysplasiques.

Le traitement par CPX-351 a amélioré la survie globale contre 7 + 3. La survie globale médiane était de 9,56 mois avec CPX-351 vs 5,95 mois avec 7 + 3 - une amélioration significative de 31% favorisant CBX-351 (P = 0,005). La survie sans événement et la mortalité à 60 jours ont également favorisé le CPX-351. Aucune différence n'a été observée entre les deux bras dans la fréquence et la gravité des événements indésirables.

Citation :

Ce qui distingue CPX-351, c'est que la formulation liposomale fournit les deux médicaments dans un rapport synergique optimisé pour la destruction cellulaire. Nous pensons que, ce faisant, nous pouvons améliorer la livraison aux cellules cancéreuses au ratio approprié.
- Jeffrey E. Lancet, MD

Sur la base de ce test, l'auteur principal Jeffrey E. Lancet, MD, H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, en Floride, a déclaré: «CPX-351 devrait devenir la norme de soins pour les patients plus âgés avec LMA secondaire.

Lors de la réunion annuelle de l'American Society of Hematology (ASH) de 2016, le Dr Lancet a présenté l'analyse des sous-groupes de patients initialement randomisés pour une thérapie d'induction avec un traitement qui a ensuite subi une transplantation de cellules hématopoïétiques allogéniques.

"L'analyse du sous-groupe de l'essai initial a montré que CPX-351 atteint des résultats supérieurs dans la LAM à haut risque chez les patients plus âgés subissant une transplantation. La survie globale est améliorée. Ces résultats doivent être interprétés avec prudence, car il s'agit d'une analyse de sous-groupe d'un grand essai randomisé. Mais les résultats suggèrent que CPX-351 peut fournir un pont vers la transplantation et peut fournir une meilleure opportunité pour le contrôle de la maladie avant la transplantation dans ce groupe de patients », le Dr Lancet a révélé. "Nous avons l'intention d'étudier plus loin."

"Ce qui distingue CPX-351 est que la formulation liposomale fournit les deux médicaments dans un rapport synergique optimisé pour la destruction cellulaire. Nous pensons que, ce faisant, nous pouvons améliorer la livraison des cellules cancéreuses au ratio approprié ", a expliqué le Dr Lancet.

Détails de l'analyse des sous-groupes

L'analyse des sous-groupes a été basée sur 91 patients qui ont subi une transplantation de cellules hématopoïétiques allogéniques, dont 52 patients traités par CPX-351 et 39 patients qui ont reçu 7 + 3. Ainsi, ceux qui ont reçu CPX-351 étaient plus susceptibles de passer à la transplantation. Les patients étaient bien adaptés pour les facteurs démographiques et de référence, à l'exception d'un pourcentage plus élevé de patients âgés de plus de 70 ans dans le groupe CPX-351 (16 [31%] vs 6 [15%] respectivement).

Nouvelle méthode de traitement de la chimiothérapie en AML

La CPX-351 (formulation liposomale de daunorubicine et de cytarabine) a significativement amélioré la survie globale chez les patients plus âgés à haut risque subissant une transplantation de cellules hématopoïétiques allogéniques par rapport à un traitement d'induction standard avec la daunorubicine et la cytarabine (le schéma 7 + 3).

Les résultats d'une analyse de sous-groupe suivent les talons de l'essai original, montrant que le traitement d'induction avec CPX-351 survie prolongée vs 7 + 3.
CPX-351 peut fournir un pont vers la transplantation, permettant aux patients plus âgés à haut risque de recevoir une thérapie potentiellement curative.

Les patients traités par CPX-351 étaient plus susceptibles de subir une transplantation en rémission (75% contre 62%, respectivement). Dans le premier essai, plus de patients ont obtenu une réponse complète ou une réponse complète avec récupération plaquettaire incomplète dans le bras CPX-351 (47,7% vs 33,3%, respectivement).

Dans une analyse historique de la survie à partir du moment de la transplantation, la survie globale médiane n'a pas été atteinte dans le bras CPX-351 vs 10,25 mois dans le bras 7 + 3, ce qui représente une amélioration de 53% de la survie favorisant CPX-351 (p = 0,0046 ).

Au cours des 100 premiers jours après la transplantation allogénique de cellules hématopoïétiques, il y avait moins de décès dans le bras CPX-351 (5 vs 8). "Même si la transplantation de moelle osseuse peut induire une mortalité significative, les taux de mortalité précoce étaient plus faibles sur le bras CPX-351", a commenté le Dr Lancet. ■

Cancer researchers at the University of Cincinnati (UC) College of Medicine have found an obesity-associated protein's role in leukemia development and drug response which could lead to more effective therapies for the illness.

The study, which will be published in the Dec. 22 online edition of Cancer Cell and led by Jianjun Chen, PhD, associate professor in the Department of Cancer Biology, provided evidence that FTO -- the protein associated with fat mass and obesity -- plays a critical cancer-promoting role by regulating expression of a set of genes through a mechanism involving ribonucleic acid (RNA) modification and thereby increasing the reproduction of leukemia cells and prohibiting drug response.

"N6-methyladenosine (m6A) RNA methylation, the most prevalent internal modification in messenger RNAs (mRNAs, which translate DNA) in genes, was first identified in 1970s. In 2011, Dr. Chuan He, professor of chemistry at the University of Chicago, a co-senior author of this paper, discovered for the first time that FTO actually functions as an eraser of m6A methylation. This means that it can remove the modification from RNA transcripts, or RNA copies, thereby showing that m6A modification is a reversible process and is highly likely it is of biological importance. In 2012, two groups independently reported the development of novel sequencing technologies to profile all m6A modification areas in the entire genome and showed that roughly one-third of mRNAs in individual mammal cells are targets of m6A modification, highlighting the prevalence and potential functional importance of m6A modification.

"Recent studies have shown that m6A modification in mRNAs or non-coding RNAs plays critical roles in virtually all major normal biological processes such as tissue development and stem cell self-renewal and differentiation. However, little is known about the biological importance of m6A modification in the regulation of cancer-causing genes and/or tumor-suppressing genes in the development of tumors."

Researchers in the study analyzed a microarray dataset of 100 human acute myeloid leukemia (AML) samples from patients and nine normal control samples as well as other large-scale microarray datasets of AML samples. They found that FTO was highly expressed in various subtypes of leukemia samples such as those that contained chromosome crossover (genetic exchange between chromosomes) or mutations in certain genes. The high level of FTO expression contributed to cancer cells multiplying and surviving and also promoted the development of leukemia in animal models and the non-response of cancer cells to therapeutic agents.

Additionally, researchers found that genes like ASB2 and RARA, which were reported to inhibit leukemia cell growth and/or mediate the response of leukemia cells to therapeutic agents, were suppressed in the AML samples with higher FTO expression. The suppression of these genes was attributed to FTO-controlled decreased stability of their mRNA and was connected to FTO's m6A demethylase activity.

"Our study shows, for the first time, the functional importance of the m6A modification machinery in leukemia," says Chen. "In addition, given the functional importance of FTO in the formation of leukemia and drug response, targeting FTO signaling may present a new therapeutic strategy to treat leukemia. As FTO may also play a cancer-promoting role in various types of solid tumors, besides leukemia, our discoveries may have a broad impact in cancer biology and cancer therapy. Further studies are needed to advance our understanding of the critical role of FTO in various types of cancers and to develop more effective novel therapeutic strategies based on such understanding to treat cancers."

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Les chercheurs en cancérologie du Collège de médecine de l'Université de Cincinnati (UC) ont découvert un rôle de la protéine associée à l'obésité dans le développement de la leucémie et la réponse des médicaments qui pourrait conduire à des thérapies plus efficaces pour la maladie.

L'étude, qui sera publiée dans l'édition en ligne du 22 décembre de Cancer Cell et dirigée par Jianjun Chen, PhD, professeur associé au Département de Cancer Biology, a fourni des preuves que FTO - la protéine associée à la masse graisseuse et l'obésité - Joue un rôle critique de promotion du cancer en régulant l'expression d'un ensemble de gènes par l'intermédiaire d'un mécanisme impliquant une modification de l'acide ribonucléique (ARN) et augmentant ainsi la reproduction des cellules leucémiques et interdisant la réponse médicamenteuse.

"La méthylation de l'ARN N6-méthyladénosine (m6A), la modification interne la plus répandue des ARN messagers (ARNm, qui traduisent l'ADN) dans les gènes, a été identifiée pour la première fois en 1970. En 2011, le Dr Chuan He, professeur de chimie à l'Université de Chicago , Un co-auteur principal de cet article, a découvert pour la première fois que FTO fonctionne réellement comme une gomme de la méthylation m6A. Cela signifie qu'il peut supprimer la modification des copies d'ARN, montrant ainsi que la modification m6A en est une réversible. En 2012, deux groupes ont indépendamment rapporté le développement de nouvelles technologies de séquençage pour le profil de toutes les zones de modification m6A dans l'ensemble du génome et a montré qu'environ un tiers des ARNm dans les cellules de mammifères individuels sont des cibles de M6A, mettant en évidence la prévalence et l'importance fonctionnelle potentielle de la modification de m6A.

"Des études récentes ont montré que la modification de m6A dans les ARNm ou les ARN non codants joue un rôle essentiel dans pratiquement tous les processus biologiques normaux majeurs tels que le développement tissulaire et l'auto-renouvellement et la différenciation des cellules souches. Dans la régulation des gènes cancérigènes et / ou des gènes suppresseurs de tumeurs dans le développement de tumeurs ".

Les chercheurs de l'étude ont analysé un ensemble de données de microréseaux de 100 échantillons de leucémie myéloïde aiguë humaine (AML) de patients et de neuf échantillons témoins normaux ainsi que d'autres ensembles de données de micros tests à grande échelle d'échantillons de LMA. Ils ont constaté que la FTO était fortement exprimée dans divers sous-types d'échantillons de leucémie tels que ceux qui contenaient le croisement chromosomique (échange génétique entre chromosomes) ou des mutations dans certains gènes. Le haut niveau d'expression de FTO a contribué à multiplier les cellules cancéreuses et à survivre et a également favorisé le développement de la leucémie chez les modèles animaux et la non-réponse des cellules cancéreuses aux agents thérapeutiques.

En outre, les chercheurs ont découvert que des gènes comme ASB2 et RARA, qui ont été signalés comme inhibant la croissance des cellules leucémiques et / ou servant de médiateur à la réponse des cellules leucémiques aux agents thérapeutiques, ont été supprimés dans les échantillons de LBC avec une plus forte expression de FTO. La suppression de ces gènes a été attribuée à la stabilité diminuée contrôlée par FTO de leur ARNm et était connectée à l'activité m6A déméthylase de FTO.

"Notre étude montre, pour la première fois, l'importance fonctionnelle de la machinerie de modification m6A dans la leucémie", dit Chen. "En outre, compte tenu de l'importance fonctionnelle de FTO dans la formation de la leucémie et la réponse des médicaments, le ciblage de la signalisation FTO peut présenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour traiter la leucémie. Comme FTO peut également jouer un rôle de promotion du cancer dans divers types de tumeurs solides, De nouvelles études sont nécessaires pour faire progresser notre compréhension du rôle critique de la FTO dans divers types de cancers et pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques novatrices basées sur une telle compréhension pour traiter les cancers . "

Fred Hutchinson Cancer Research Center announced promising results from an early trial in which patients with high-risk acute myeloid leukemia received genetically engineered immune cells. Of the 12 AML patients who received this experimental T-cell therapy after a transplant put their disease in remission, all are still in remission after a median follow-up of more than two years.

Giving these cells when disease is in remission after transplant "might actually be helping patients who have a high risk of relapsing to not relapse down the line," said Dr. Aude Chapuis, cancer physician and immunotherapy researcher at Fred Hutch, one of the study's leaders. Chapuis presented these results at the 2016 annual meeting of the American Society of Hematology in San Diego, California.

The findings in this group of trial participants contrast with the outcomes the researchers observed in a cohort of similar patients who received transplants around the same time but did not receive engineered T cells. In all of these transplant-only patients, the transplants produced remissions, but more than a quarter of them relapsed within just 10 months.

In the experimental T-cell therapy tested in this trial, certain T cells from each patient's transplant donor were genetically engineered to produce receptors that allowed the T cells to recognize, very specifically, a target molecule called WT1. WT1 is 10 to 1,000 times more common in leukemia cells than their noncancerous cousins, making it a natural target for therapies designed to destroy cancer cells while leaving most healthy cells alone.

This is the team's first trial of this strategy, which was initially developed in the lab of Dr. Phil Greenberg, one of the study's leaders and the head of Fred Hutch's Program in Immunology. Because it was the first study of this particular approach, the researchers focused on a high-risk group -- AML patients undergoing bone marrow transplant who had certain genetic or disease characteristics that decrease the chance of long-term transplant success -- "a hard population of patients," Chapuis said, many of whom "were horribly sick."

Each patient's therapy was created just for them in a specialized Fred Hutch facility. Certain T cells from each patient's matched donor were given the genetic instructions to make a receptor that specifically reacts to WT1. Then came a blood stem cell transplant: Patients' leukemic bone marrow and blood cells were destroyed and replaced with healthy cells from their donors. A month later, when the team examined these 12 patients' marrow, they found no trace of the cancers. Rapidly thereafter, once the transplanted cells fully engrafted, each patient then received up to 10 billion of the genetically engineered donor cells, infused into their arm through an IV.

Chapuis's role in this trial is on the laboratory side of the research, ensuring the quality of the genetically engineered cell products and monitoring the activity of the cells after infusion. She co-leads this research with Greenberg and Dr. Dan Egan of Fred Hutch, the trial's principal investigator and the care provider for trial participants. The study was supported by funding from the National Institutes of Health and spinoff Juno Therapeutics, of which Greenberg is a scientific co-founder.

Outside of this trial, Chapuis treats cancer patients at Fred Hutch's clinical care partner, Seattle Cancer Care Alliance. Watching her patients undergo bone marrow transplant ? itself the first clear and reproducible example of cancer immunotherapy, developed at Fred Hutch ? has made her want to work toward something better.

"That's my source of inspiration. I'm always horrified by the intense treatment that we inflict on bone marrow transplant patients and the hardship that we make them go through. And I really think we can do better," Chapuis said. "That's why I'm doing this."

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Fred Hutchinson Cancer Research Center a annoncé des résultats prometteurs d'un essai précoce dans lequel les patients atteints de la leucémie aiguë myéloïde aiguë ont reçu des cellules immunitaires génétiquement modifiées. Sur les 12 patients atteints de la LMA qui ont reçu cette thérapie expérimentale après une transplantation mettent leur maladie en rémission, tous sont encore en rémission après un suivi médian de plus de deux ans.

Le Dr Aude Chapuis, médecin du cancer et chercheur en immunothérapie chez Fred Hutch, a déclaré que le fait de donner ces cellules lorsque la maladie est en rémission après la transplantation pourrait aider les patients qui ont un risque élevé de rechute. dirigeants. Chapuis a présenté ces résultats à la réunion annuelle 2016 de l'American Society of Hematology à San Diego, en Californie.

Les résultats de ce groupe de participants aux essais contrastent avec les résultats observés par les chercheurs dans une cohorte de patients semblables qui ont reçu des greffes à peu près au même moment, mais qui n'ont pas reçu de lymphocytes T modifiés. Dans tous ces patients transplantés seulement, les greffes ont produit des rémissions, mais plus d'un quart d'entre elles ont rechuté en seulement 10 mois.

Dans la thérapie expérimentale de lymphocytes T testée dans cet essai, certaines cellules T provenant du donneur de transplantation de chaque patient ont été génétiquement modifiées pour produire des récepteurs qui ont permis aux cellules T de reconnaître très précisément une molécule cible appelée WT1. WT1 est 10 à 1000 fois plus fréquent dans les cellules de leucémie que leurs cousins ​​non cancéreux, ce qui en fait une cible naturelle pour les thérapies conçues pour détruire les cellules cancéreuses tout en laissant la plupart des cellules saines seul.

Il s'agit du premier essai de cette stratégie, qui a été initialement développé dans le laboratoire du Dr Phil Greenberg, l'un des dirigeants de l'étude et le responsable du programme en immunologie de Fred Hutch. Parce que c'était la première étude de cette approche particulière, les chercheurs se sont concentrés sur un groupe à haut risque - les patients atteints de LMA subissant une transplantation de moelle osseuse qui avaient certaines caractéristiques génétiques ou de la maladie qui diminuent les chances de réussite à long terme de transplantation - Population de patients ", a déclaré Chapuis, dont beaucoup" étaient horriblement malades ".

La thérapie de chaque patient a été créée juste pour eux dans une installation spécialisée de Fred Hutch. Certaines cellules T du donneur apparié de chaque patient ont reçu les instructions génétiques pour fabriquer un récepteur qui réagit spécifiquement à WT1. Puis est venu une greffe de cellules souches du sang: la moelle osseuse leucémique des patients et les cellules sanguines ont été détruits et remplacés par des cellules saines de leurs donneurs. Un mois plus tard, lorsque l'équipe a examiné la moelle de ces 12 patients, ils n'ont trouvé aucune trace des cancers. Rapidement par la suite, une fois les cellules transplantées complètement greffées, chaque patient a alors reçu jusqu'à 10 milliards de cellules génétiquement manipulées, infusées dans leur bras.

Le rôle de Chapuis dans ce test est du côté laboratoire de la recherche, assurant la qualité des produits cellulaires génétiquement modifiés et surveillant l'activité des cellules après perfusion. Elle co-dirige cette recherche avec Greenberg et le Dr Dan Egan de Fred Hutch, chercheur principal du test et le fournisseur de soins pour les participants à l'essai. L'étude a été soutenue par le financement des instituts nationaux de la santé Juno Therapeutics, dont Greenberg est un co-fondateur scientifique.

En dehors de ce test, Chapuis traite les patients atteints du cancer chez Fred Hutch du Seattle Cancer Care Alliance.

Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive cancer known for drug resistance and relapse. In an effort to uncover new treatment strategies, researchers at University of California San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center discovered that a cell surface molecule known as CD98 promotes AML. The study, published October 27 by Cancer Cell, also shows that inhibiting CD98 with the therapeutic antibody IGN523 blocks AML growth in patient-derived cells and mouse models.

"To improve therapeutic strategies for this disease, we need to look not just at the cancer cells themselves, but also at their interactions with surrounding cells, tissues, molecules and blood vessels in the body," said co-senior author Tannishtha Reya, PhD, professor of pharmacology at UC San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center. "In this study, we identified CD98 as a critical molecule driving AML growth. We showed that blocking CD98 can effectively reduce leukemia burden and improve survival by preventing cancer cells from receiving support from the surrounding environment."

Reya led the study together with Mark Ginsberg, MD, professor of medicine at UC San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center. Co-author Edward van der Horst, PhD, senior director at Igenica Biotherapeutics Inc., provided the anti-CD98 antibody IGN523.

AML is a type of cancer in which the bone marrow makes abnormal white blood cells, red blood cells or platelets. Reya's team and others have previously shown that leukemia cells interact with their surroundings in the body via molecules on their cell surfaces, and that these interactions can help the cancer cells divide, replicate and metastasize.

CD98 is a molecule found on the surface of cells, where it controls how cells stick to one another. CD98 is known to play a role in the proliferation and activation of certain immune cells. CD98 levels are also known to be elevated in some solid tumors, and linked to poor prognosis.

To determine CD98's role in AML, in this latest study Reya's team engineered mouse models that lack the molecule. They found that the loss of CD98 blocked AML growth and improved survival. CD98 loss largely spared normal blood cells, which the researchers said indicates a potential therapeutic window. Further experiments revealed that leukemia cells lacking CD98 had fewer stable interactions with the lining of blood vessels -- interactions that were needed to fuel AML growth.

Next, the researchers wanted to see what would happen if they blocked CD98 in AML with a deliverable inhibitor. In 2015, Igenica Biotherapeutics Inc. tested IGN523, a humanized antibody that specifically binds and inhibits CD98, in a phase 1 clinical trial at Moores Cancer Center and elsewhere. The trial's goal was to determine a safe dose for IGN523 administration in AML patients. In this study, Reya and team tested IGN523 in their own AML models.

The researchers found that IGN523 blocks CD98's AML-promoting activity in both mouse models of AML and human cells in the laboratory. They also transplanted human patient-derived AML cells into mice and treated the recipients soon after with either IGN523, the anti-CD98 antibody, or with a control antibody. Anti-CD98-treatment effectively eliminated AML cells. In contrast, AML in control mice expanded more than 100-fold.

"This study suggests that human AML can't get established without CD98, and that blocking the molecule with anti-CD98 antibodies could be beneficial for the treatment of AML in both adults and children," Reya said.

Moving forward, Reya and team are working to further define whether CD98 could be targeted to treat pediatric AML.

"Many of the models we used in this work were based on mutations found in childhood AML," she said. "While many childhood cancers have become very treatable, childhood AML continues to have a high rate of relapse and death. We plan to work with pediatric oncologists to test if anti-CD98 agents can be effective against pediatric AML, and whether it can improve responses to current treatments. I think this is particularly important to pursue since the anti-CD98 antibody has already been through phase I trials, and could be more easily positioned to test in drug-resistant pediatric AML."

The American Cancer Society estimates that there will be about 19,950 new cases of AML and about 10,430 deaths from the disease in the United States in 2016, mostly adults. Approximately 500 children are diagnosed with AML in the U.S. each year, and it's the most common second cancer among children treated for other cancers, according to St. Jude Children's Research Hospital.

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La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer agressif connu pour la pharmacorésistance et la rechute. Dans un effort pour découvrir de nouvelles stratégies de traitement, les chercheurs de l'Université de Californie San Diego School of Medicine et Moores Cancer Center ont découvert qu'une molécule de surface moléculaire connue sous le nom de CD98 favorise la LMA. L'étude, publiée le 27 octobre par Cancer Cell, montre également que l'inhibition de CD98 avec l'anticorps thérapeutique IGN523 bloque la croissance de LAM dans des cellules dérivées de patients et des modèles de souris.

"Pour améliorer les stratégies thérapeutiques pour cette maladie, nous devons regarder non seulement les cellules cancéreuses elles-mêmes, mais aussi leurs interactions avec les cellules environnantes, les tissus, les molécules et les vaisseaux sanguins dans le corps", a déclaré le co-auteur principal Tannishtha Reya, PhD , Professeur de pharmacologie à l'UC San Diego School of Medicine et Moores Cancer Center. «Nous avons montré que le CD98 pouvait réduire efficacement le fardeau de la leucémie et améliorer la survie en empêchant les cellules cancéreuses de recevoir un soutien du milieu environnant.

Reya a dirigé l'étude avec Mark Ginsberg, MD, professeur de médecine à l'UC San Diego School of Medicine et Moores Cancer Center. Le Co-auteur Edward van der Horst, PhD, est directeur principal chez Igenica Biotherapeutics Inc., qui a fourni l'anticorps anti-CD98 IGN523.

La LMA est un type de cancer dans lequel la moelle osseuse produit des globules blancs anormaux, des globules rouges ou des plaquettes. L'équipe de Reya et d'autres ont précédemment montré que les cellules leucémiques interagissent avec leur environnement dans le corps via des molécules sur leurs surfaces cellulaires, et que ces interactions peuvent aider les cellules cancéreuses à se diviser, à reproduire et à métastaser.

CD98 est une molécule trouvée à la surface des cellules, où elle contrôle comment les cellules se collent les unes aux autres. Le CD98 est connu pour jouer un rôle dans la prolifération et l'activation de certaines cellules immunitaires. Les taux de CD98 sont également connus comme étant élevés dans certaines tumeurs solides et liés à un mauvais pronostic.

Pour déterminer le rôle de CD98 dans la LMA, dans cette dernière étude, l'équipe de Reya a conçu des modèles de souris qui n'ont pas la molécule. Ils ont découvert que la perte de CD98 bloquait la croissance de la LAM et améliorait la survie. La perte de CD98 a largement épargné les cellules sanguines normales, ce qui, selon les chercheurs, indique une fenêtre thérapeutique potentielle. D'autres expériences ont révélé que les cellules leucémiques dépourvues de CD98 avaient moins d'interactions stables avec la paroi des vaisseaux sanguins - des interactions nécessaires pour alimenter la croissance de la LAM.

Ensuite, les chercheurs voulaient voir ce qui arriverait s'ils bloquaient CD98 dans la LMA avec un inhibiteur. En 2015, Igenica Biotherapeutics Inc. a testé IGN523, un anticorps humanisé qui se lie et inhibe spécifiquement CD98, dans un essai clinique de phase 1 au Moores Cancer Center et ailleurs. Le but de l'essai était de déterminer une dose sûre pour l'administration d'IGN523 chez les patients souffrant de AML. Dans cette étude, Reya et l'équipe ont testé IGN523 dans leurs propres modèles AML.

Les chercheurs ont découvert que l'IGN523 bloque l'activité de stimulation AML de CD98 dans les deux modèles de souris de LMA et de cellules humaines en laboratoire. Ils ont également transplanté des cellules AML dérivées de patients humains dans des souris et ont traité les receveurs peu de temps après soit avec IGN523, l'anticorps anti-CD98, soit avec un anticorps témoin. Le traitement anti-CD98 a efficacement éliminé les cellules AML. En revanche, la LAM chez les souris témoins a augmenté de plus de 100 fois.

"Cette étude suggère que la LMA humaine ne peut pas s'établir sans CD98, et que le blocage de la molécule avec des anticorps anti-CD98 pourrait être bénéfique pour le traitement de la LMA chez les adultes et les enfants", a déclaré Reya.

Pour aller de l'avant, Reya et son équipe travaillent à déterminer si CD98 pourrait être ciblé pour traiter la LAM pédiatrique.

«Beaucoup de modèles que nous avons utilisés dans ce travail ont été basés sur des mutations trouvées dans AML chez les enfants», at-elle dit. «Bien que de nombreux cancers infantiles soient devenus très soignables, l'AML chez l'enfant continue d'avoir un taux élevé de rechute et de décès. Nous prévoyons travailler avec des oncologues pédiatriques pour vérifier si les agents anti-CD98 peuvent être efficaces contre la LAM pédiatrique et si elle peut améliorer les réponses Je pense que cela est particulièrement important de poursuivre puisque l'anticorps anti-CD98 a déjà été à travers les essais de phase I, et pourrait être plus facilement positionné à l'essai en médicament résistant AML pédiatrique.

L'American Cancer Society estime qu'il y aura environ 19 950 nouveaux cas de LMA et environ 10 430 décès de la maladie aux États-Unis en 2016, la plupart des adultes. Environ 500 enfants sont diagnostiqués avec AML aux États-Unis chaque année, et c'est le deuxième cancer le plus commun parmi les enfants traités pour d'autres cancers, selon St. Jude Children's Research Hospital.

Researchers from the Wellcome Trust Sanger Institute and their collaborators have adapted a CRISPR gene editing technique and used it to find new therapeutic targets for acute myeloid leukemia (AML). In research published today in Cell Reports, the team identify a large number of genes that could serve as potential targets for anti-AML treatments and describe how inhibition of one of these genes, KAT2A, destroys AML cells without harming non-leukaemic blood cells.

AML is an aggressive cancer. The cancer cells crowd out healthy cells in the bone marrow. They multiply quickly and interfere with the bone marrow's ability to make normal blood cells, leading to life-threatening infections and bleeding. Mainstream AML treatments haven't changed for decades and fewer than one in three people survive the cancer.

To identify new ways to treat AML, the team used CRISPR-Cas9 gene-editing technology to screen cancer cells for vulnerable points. This technology can be used to disrupt and destroy targeted genes in the genomes of cells. To achieve their goals, the team refined a CRISPR-Cas9 technique to efficiently disrupt all genes in the leukemia cell genome individually.. This allowed them to identify those genes whose disruption was detrimental to the growth and survival of AML cells.

Dr Kosuke Yusa, joint project leader from the Sanger Institute, said: "Previous studies showed proof of principle, but this is one of the first systematic attempts to identify the genetic vulnerabilities of AML. We have improved and applied CRISPR-Cas 9 technology to look at what actually kills cells. CRISPR is becoming a powerful technique in cancer research because it overcomes some of the limitations of earlier tools. "

The human genome contains around 20,000 genes, by refining CRISPR-Cas9 technology and using it to screen the leukemia genome the team uncovered a catalogue of approximately 500 genes that are essential for cancer cell survival, including more than 200 genes for which drugs could be designed. Whilst a handful of these genes including DOT1L, BCL2 and MEN1 are already established therapeutic targets, most of them are novel and open up many new possibilities for developing effective treatments against the disease.

The researchers chose the KAT2A gene for further research and in order to demonstrate the validity of their findings. By inhibiting KAT2A using genetic and drug-based techniques, they showed that disruption of the gene reduced the growth and survival of AML cells, but not of normal blood cells.

Dr Konstantinos Tzelepis, a first author on the paper from the Sanger Institute, said: "This is an exciting finding, as KAT2A inhibition worked on a number of primary AML cells with diverse genotypes. Whilst the gene needs to be studied in greater depth to understand its potential for use in the clinic, we show that targeting KAT2A destroyed AML cells in the laboratory while sparing healthy blood cells."

The team then validated this finding, by disrupting the KAT2A gene from leukemia cells in transgenic mice, and observing the effect on the cancer. They found that the mice lived longer when the KAT2A gene was disrupted.

Dr George Vassiliou, joint project leader from the Sanger Institute and Consultant Haematologist at Cambridge University Hospitals NHS Trust, said: "This research has led to the identification of many potential gene targets for future AML therapy, which we are making available to other researchers to explore. Whilst KAT2A inhibition now needs to be investigated as a treatment strategy for acute myeloid leukemia, there are many more candidates to pursue by the leukemia research community. Our hope is that this work will lead to more effective treatments against AML that will improve both the survival and the quality of life of patients."


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Des chercheurs de l'Institut Wellcome Trust Sanger et leurs collaborateurs ont adapté une technique d'édition du gène CRISPR et utilisé pour trouver de nouvelles cibles thérapeutiques pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans une étude publiée aujourd'hui dans Cell Reports, l'équipe a identifié un grand nombre de gènes qui pourraient servir de cibles potentielles pour les traitements anti-AML et a décrit comment l'inhibition de l'un de ces gènes, KAT2A, détruit les cellules AML sans nuire aux cellules sanguines non leucémiques.

AML est un cancer agressif. Les cellules cancéreuses se pressent sur les cellules saines dans la moelle osseuse. Ils se multiplient rapidement et interfèrent avec la capacité de la moelle osseuse à produire des cellules sanguines normales, conduisant à des infections potentiellement mortelles et des saignements. Le traitement Mainstream de AML n'a pas changé depuis des décennies.

Pour identifier de nouvelles façons de traiter les AML, l'équipe a utilisé la technologie CRISPR-cas9 d'édition de gène pour tester les cellules cancéreuses pour trouver les points vulnérables. Cette technologie peut être utilisée pour perturber et détruire les gènes ciblés dans les génomes de cellules. Pour atteindre leurs objectifs, l'équipe a affiné une technique CRISPR-cas9 pour perturber efficacement tous les gènes dans le génome de cellules de leucémie individuellement .. Cela leur a permis d'identifier les gènes dont la perturbation a été préjudiciable à la croissance et la survie des cellules AML.

Dr Kosuke Yusa, le chef de projet conjoint de l'Institut Sanger, a déclaré: "Des études antérieures ont montré la preuve de principe, mais cela est l'une des premières tentatives systématiques pour identifier les vulnérabilités génétiques des AML Nous avons amélioré et appliqué la technologie CRISPR-Cas 9 et regarder ce qui tue effectivement les cellules. CRISPR devient une technique puissante dans la recherche sur le cancer car il surmonte certaines des limites des outils antérieurs ".

Le génome humain contient environ 20.000 gènes, par la technologie cas9 CRISPR raffiné et en l'utilisant pour cribler le génome de la leucémie l'équipe a découvert un catalogue d'environ 500 gènes qui sont essentiels à la survie des cellules cancéreuses, y compris plus de 200 gènes pour lesquels les médicaments pourraient être conçus . Alors qu'une poignée de ces gènes, y compris DOT1L, BCL2 et NEM1 sont déjà mis en place comme cibles thérapeutiques, la plupart d'entre eux sont nouveaux et ouvrent de nouvelles possibilités pour le développement de traitements efficaces contre la maladie.

Les chercheurs ont choisi le gène KAT2A pour la recherche et dans le but de démontrer la validité de leurs conclusions. En inhibant KAT2A en utilisant des techniques génétiques et des médicaments, ils ont montré que l'interruption du gène réduit la croissance et la survie des cellules AML, mais pas des cellules sanguines normales.

Le dr Konstantinos Tzelepis, un premier auteur sur le papier de l'Institut Sanger, a déclaré: "Ceci est une constatation intéressante, que l'inhibition KAT2A a travaillé sur un certain nombre de cellules AML primaires avec divers génotypes Alors que le gène doit être étudié de manière plus approfondie pour comprendre son potentiel d'utilisation dans la clinique, nous montrons que le ciblage KAT2A détruit les cellules AML dans le laboratoire tout en épargnant les cellules sanguines saines ".

L'équipe a ensuite validé cette constatation, en interrompant le gène KAT2A à partir de cellules de leucémie chez les souris transgéniques, et en observant l'effet sur le cancer. Ils ont constaté que les souris vivent plus longtemps lorsque le gène KAT2A a été perturbé.

Dr George Vassiliou, chef de projet conjoint de l'Institut Sanger et Hématologue Consultant à Cambridge University Hospitals NHS Trust, a déclaré: «Cette recherche a conduit à l'identification de nombreux gènes cibles potentiels pour de futures thérapies AML, que nous mettons à la disposition d'autres chercheurs pour exploration. Alors que l'inhibition KAT2A doit maintenant être étudié en tant que stratégie de traitement de la leucémie myéloïde aiguë, il y a beaucoup plus de candidats à investiguer par la communauté de recherche sur la leucémie. Notre espoir est que ce travail va conduire à des traitements plus efficaces contre AML qui permettront d'améliorer à la fois la survie et la qualité de vie des patients. "

In leukemia cells it is often the case that genes are reactivated that, in physiological terms, mediate the self-renewal of blood stem cells. In a common subtype of acute myeloid leukemia, this abnormal activation of such self-renewing genes is apparently caused by structural modifications of the DNA packaging. In turn, these modifications are caused by two specific proteins of the so-called chromatin regulator group, on which leukemia cells are dependent. These discoveries were made by oncologist Dr. Michael Kühn from the Department of Internal Medicine III, which is a part of the University Center for Tumor Diseases (UCT) at the Mainz University Medical Center, in a collaborative effort with researchers from the Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York and Harvard University in Boston. The researchers were able to demonstrate that a targeted drug-based inactivation of the two chromatin regulators will interrupt the self-renewing program, thereby causing leukemia cells to revert to normal blood cells. The results have been published in the October issue of Cancer Discovery.

Acute myeloid leukemia (AML) refers to a group of disorders that are also known as blood cancer. AML is an aggressive disease of malignant immature blood cells which, if left untreated, almost always causes the death of the affected patient. The established method of treatment is the use of a combination of various chemotherapeutic agents. However, dependent on the genetic subtype and the age of the patient, only about half of those with AML respond to this kind of treatment.

The goal of current research is thus to develop more efficient and less toxic forms of treatment. To achieve this, Dr. Michael Kühn of the University Medical Center of Johannes Gutenberg University Mainz (JGU) has been collaborating with the work groups of Professor Scott Armstrong in New York and Boston. They built on the relatively recent scientific discovery that changes to the "packaging structure" of DNA can contribute to the development of cancers. These chemical modifications particularly occur in the so-called histone proteins. These proteins are responsible for the coiling of DNA in mammalian cells. Various chemical modifications of these histone proteins will result in an increase or decrease in the relevant gene activity. DNA wrapped around histones is also called chromatin. Accordingly, the proteins writing, reading, or removing the chemical modifications of histones are called chromatin regulators.

These modifications represent a layer of information that can be passed from a parent cell to a daughter cell but is not encoded in the DNA sequence. This field of research is therefore known as "epigenetics." Medical research focusing on epigenetics is currently trying to block the enzymes that regulate these changes thereby silencing cancer promoting genes. One example of such research is the study undertaken by Dr. Michael Kühn and his colleagues. Its subject is the NPM1-mutated (NPM1mut) AML subtype, which is one of the most common leukemias in adults under the age of 60 years.

It has been known for quite some time that NPM1mut AMLs are associated with the activation of the so-called homeobox (HOX) stem cell genes. The HOX genes play a fundamental role in the developmental processes of organisms. They are particularly responsible for the self-renewal of blood stem cells. It has been assumed that activation of HOX genes turns normal blood cells into leukemia cells by initiating stem cell-like self-renewal. However, it has been unclear to date how this activation occurs. In an attempt to answer this question, the researchers undertook a targeted manipulation of leukemia cell DNA in the lab. Using a relatively new technology called CRISPR/Cas9, they managed to accurately cut out specific DNA sequences from leukemia cells. This enabled them to analyze the functioning of two proteins, namely, the mixed lineage leukemia (MLL) protein and the disruptor of telomeric silencing 1-like (DOT1L) protein.

Based on these experiments, the researchers were able to demonstrate that the survival of NPM1mut leukemia cells depends on these two proteins. Both proteins belong to a group of regulators that control chromatin and thus an important structural component of the cell nucleus. The researchers then used two highly specific chemical agents to block the specific functions of those proteins. While they were able to block DOT1L directly using an inhibitor substance currently being tested in a clinical trial for a different type of leukemia, a direct drug-based inhibition of MLL proved impossible. The researchers therefore inhibited chromatin binding of MLL using drugs that target this protein indirectly.

Both drugs reduced the activity of the homeobox stem cell genes in NPM1mut leukemia cells, while the combination of the two compounds resulted in nearly complete inactivation of these genes. Following combined exposure to the two substances, the leukemia cells underwent substantial changes and, to the surprise of the researchers, started to turn back into normal blood cells.

The described approach represents the first molecularly targeted treatment of NPM1mut leukemias by reversing a key mechanism of leukemogenesis and builds a basis for future clinical trials assessing these drugs in patients with NPM1mut leukemia.



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Dans les cellules de leucémie, c'est souvent le cas que des gènes soient réactivés, en termes physiologiques, par la médiation de l'auto-renouvellement des cellules souches du sang. Dans un sous-type commun de la leucémie myéloïde aiguë, cette activation anormale de ces gènes d'auto-renouvellement est apparemment provoqué par des modifications structurales de l'emballage de l'ADN. À leur tour, ces changements sont dus à deux protéines spécifiques de la soi-disant groupe régulateur de la chromatine, sur lesquelles les cellules leucémiques sont dépendantes. Ces découvertes ont été faites par oncologue Dr Michael Kühn du Département de médecine interne III, qui fait partie du Centre universitaire pour les maladies tumorales (UCT) au Centre médical de l'Université de Mayence, dans un effort de collaboration avec des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York et de l'Université de Harvard à Boston. Les chercheurs ont pu démontrer qu'une inactivation à base de médicaments ciblés des deux régulateurs chromatine va interrompre le programme d'auto-renouvellement, provoquant ainsi des cellules leucémiques de revenir à des cellules sanguines normales. Les résultats ont été publiés dans le numéro d'Octobre du Cancer Discovery.

la leucémie myéloïde aiguë (LMA) se réfère à un groupe de troubles qui sont également connus comme cancer du sang. L'AML est une maladie agressive des cellules sanguines immatures malignes qui, si elle est non traitée, entraîne presque toujours la mort du patient affecté. Le procédé de traitement est mis en place l'utilisation d'une combinaison de divers agents chimiothérapeutiques. Cependant, en fonction du sous-type génétique et l'âge du patient, seulement environ la moitié des personnes atteints de LMA répondre à ce genre de traitement.

L 'objectif de la recherche actuelle est donc de développer des formes plus efficaces et moins toxiques du traitement. Pour ce faire, le Dr Michael Kühn du Centre médical de l'Université de Johannes Gutenberg Université de Mayence (JGU) collabore avec les groupes de travail du professeur Scott Armstrong à New York et Boston. La recherche repose sur la découverte scientifique relativement récente que ce qui modifie la "structure d'emballage" de l'ADN peut contribuer au développement de cancers. Ces modifications chimiques se produisent en particulier dans les protéines dites histones. Ces protéines sont responsables de l'enroulement de l'ADN dans des cellules de mammifères. Diverses modifications chimiques de ces protéines histones se traduiront par une augmentation ou une diminution de l'activité du gène concerné. L'ADN enroulé autour des histones est également appelée chromatine. En conséquence, l'écriture, la lecture ou la suppression des modifications chimiques des histones sont appelés régulateurs de la chromatine.

Ces modifications représentent une couche d'information qui peut être transmise à partir d'une cellule parente à une cellule fille, mais ne sont pas codées dans la séquence d'ADN. Ce domaine de recherche est donc connu comme «épigénétique». La recherche médicale se concentrant sur l'épigénétique est en train d'essayer de bloquer les enzymes qui régulent ces changements rendant  ainsi les gènes de promotion du cancer silencieux ou hors d'état de nuire. Un exemple de ce type de recherche est l'étude menée par le Dr Michael Kühn et ses collègues. Son sujet est le (NPM1mut) sous-type AML NPM1 muté, qui est l'une des leucémies les plus fréquentes chez les adultes âgés de moins de 60 ans.

Il est connu depuis un certain temps que les AML NPM1mut sont associés à l'activations des cellules souches de gènes de l'homeobox dite cellules souches HOX. Les gènes HOX jouent un rôle fondamental dans les processus de développement des organismes. Ils sont particulièrement responsables de l'auto-renouvellement des cellules souches du sang. On a supposé que l'activation des gènes HOX transforme des cellules sanguines normales en cellules leucémiques en initiant des cellules souches à l'auto-renouvellement. Cependant, il a été peu clair à ce jour comment cette activation se produit. Dans une tentative pour répondre à cette question, les chercheurs ont entrepris une manipulation ciblée de l'ADN de cellules leucémiques dans le laboratoire. Avec l'utilisation d'une technologie relativement nouvelle appelée CRISPR / cas9, ils ont réussi à couper avec précision des séquences d'ADN spécifiques de cellules leucémiques. Cela leur a permis d'analyser le fonctionnement de deux protéines, à savoir, la protéine lignée de leucémie mixte (MLL) et la protéine disruptrice de télomérique de silencement 1-like (DOT1L).

Sur la base de ces expériences, les chercheurs ont pu démontrer que la survie des cellules de leucémie NPM1mut dépend de ces deux protéines. Les deux protéines appartiennent à un groupe de régulateurs qui contrôlent la chromatine et ainsi un élément structurel important du noyau cellulaire. Les chercheurs ont ensuite utilisé deux agents chimiques hautement spécifiques pour bloquer les fonctions spécifiques de ces protéines. Alors qu'ils étaient en mesure de bloquer DOT1L directement à l'aide d'une substance inhibitrice actuellement testé dans un essai clinique pour un type de leucémie différente, une inhibition directe basée sur un médicament de MLL s'avéré impossible. Les chercheurs ont donc inhibé la liaison chromatine de MLL en utilisant des médicaments qui ciblent cette protéine indirectement.

Les deux médicaments ont réduit l'activité des gènes de cellules souches homeobox dans les cellules leucémiques NPM1mut, tandis que la combinaison des deux composés a abouti à une inactivation presque complète de ces gènes. Après l'exposition combinée aux deux substances, les cellules leucémiques ont subi des changements substantiels et, à la surprise des chercheurs, ont commencé à revenir en arrière dans les cellules sanguines normales.

L'approche décrite représente le premier traitement ciblé moléculaire des leucémies NPM1mut en inversant un mécanisme clé de leucémogenèse et construit une base pour les futurs essais cliniques évaluant ces médicaments chez les patients atteints de leucémie NPM1mut.

A multi-institutional academic and industry research team led by investigators from Massachusetts General Hospital (MGH) and the Harvard Stem Cell Institute has identified a promising new approach to the treatment of acute myeloid leukemia (AML). In their report published online in Cell, the investigators identify a crucial dysfunction in blood cell development that underlies AML and show that inhibiting the action of a specific enzyme prompts the differentiation of leukemic cells, reducing their number and decreasing their ability to propagate the cancer.

"AML is a devastating form of cancer; the five-year survival rate is only 30 percent, and it is even worse for the older patients who have a higher risk of developing the disease," says David Scadden, MD, director of the MGH Center for Regenerative Medicine (MGH-CRM), co-director of the Harvard Stem Cell Institute (HSCI), and senior author of the Cell paper. "New therapies for AML are extremely limited -- we are still using the protocols developed back in the 1970s -- so we desperately need to find new treatments."

In AML, the normal process by which myeloid stem cells differentiate into a specific group of mature white blood cells is halted, leading to the proliferation of immature, abnormal cells that crowd out and suppress the development of normal blood cells. A wide range of genetic changes occurs in AML, but the authors proposed that the effects on differentiation had to funnel through a few shared molecular events. Using a method created by lead author David Sykes, MD, PhD, of the MGH-CRM and HSCI, the team discovered that a single dysfunctional point in the pathway common to most forms of AML could be a treatment target.

Previous studies had shown that the expression of a transcription factor called HoxA9 -- which must be shut down for normal myeloid cell differentiation to proceed -- is actually maintained in 70 percent of patients with AML. Since no inhibitors of HoxA9 had been identified, the researchers pursued a novel approach to screening potential inhibitors based not on their interaction with a particular molecular target but on whether they could overcome the differentiation blockade characteristic of AML cells.

They first set up a cellular model of AML by inducing HoxA9 overexpression in mouse myeloid cells genetically engineered to glow green if they reached maturity. The team then screened more than 330,000 small molecules to find which would produce the green signal in the cells, indicating that the HoxA9-induced differentiation blockade had been overcome. Only 12 compounds produced the desired result, 11 of which were found to act by suppressing a metabolic enzyme called DHODH, which was not previously known to have a role in myeloid differentiation. Further experiments showed that DHODH inhibition could induce differentiation in both mouse and human AML cells.

The team then tested a known DHODH inhibitor in several mouse models of AML and identified a dosing schedule that reduced levels of leukemic cells and prolonged survival with none of the adverse effects of normal chemotherapy. While six weeks of treatment did not prevent eventual relapse, treatment for up to 10 weeks appears to have led to long-term remission, including a reduction of the leukemia stem cells that can lead to relapse. Similar results were seen in mice into which human leukemia cells had been implanted.

"Drug companies tend to be skeptical of the kind of functional screening we used to identify DHODH as a target, because it can be complicated and imprecise. We think that with modern tools, we may be able to improve target identification, so applying this approach to a broader range of cancers may be justified," says Scadden, who is chair and professor of Stem Cell and Regenerative Biology and Jordan Professor of Medicine at Harvard University. Additional investigation of the mechanism underlying DHODH inhibition should allow development of protocols for human clinical trials.


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Une équipe universitaire et de recherche de l'industrie multi-institutionnelle menée par des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH) et l'Institut des cellules souches de Harvard a identifié une nouvelle approche prometteuse pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Dans leur rapport, publié en ligne dans  "Cellule", les chercheurs identifient un dysfonctionnement crucial dans le développement des cellules sanguines qui sous-tend l'AML et montrent que l'inhibition de l'action d'une enzyme spécifique amène la différenciation des cellules leucémiques, ce qui réduit leur nombre et la diminution de leur capacité à propager le cancer.

"L'AML est une forme dévastatrice du cancer, le taux de survie à cinq ans est seulement 30 pour cent, et il est encore pire pour les patients âgés qui ont un risque plus élevé de développer la maladie», explique David Scadden, MD, directeur de l'HGM Center for Regenerative Medicine (MGH-CRM), co-directeur du Harvard Stem Cell Institute (HSCI), et auteur principal du document Cell. "Les nouvelles thérapies pour AML sont extrêmement limitées - nous utilisons toujours les protocoles développés dans les années 1970 - alors nous avons désespérément besoin de trouver de nouveaux traitements."

Dans AML, le processus normal par lequel les cellules souches myéloïdes se différencient en un groupe spécifique de globules blancs matures est interrompue, ce qui conduit à la prolifération de cellules anormales, immatures qui évincent et suppriment le développement des cellules sanguines normales. Une large gamme de changements génétiques se produit dans l'AML, mais les auteurs ont proposé que les effets sur la différenciation devaient se canaliser à travers quelques événements moléculaires partagés. En utilisant une méthode créée par l'auteur principal David Sykes, MD, PhD, de l'HGM-CRM et HSCI, l'équipe a découvert qu'un seul point dysfonctionnelle dans la voie commune à la plupart des formes de AML pourrait être une cible de traitement.

Des études antérieures avaient montré que l'expression d'un facteur de transcription appelé HoxA9 - qui doit être arrêté pour que la différenciation des cellules myéloïdes normale puisse se faire - est effectivement maintenue dans 70 pour cent des patients atteints de LAM. Comme aucun des inhibiteurs de HoxA9 n'avaient été identifiés, les chercheurs ont mené une nouvelle approche pour un criblage d'inhibiteurs potentiels basés non pas sur leur interaction avec une cible moléculaire particulière mais si elles pouvaient surmonter la caractéristique de différenciation de blocage des cellules AML.

Ils ont d'abord mis en place un modèle cellulaire de AML en induisant une surexpression de  HoxA9  dans les cellules myéloïdes de souris génétiquement modifiées qui brillraient en vert s'ils atteignaient la maturité. L'équipe a ensuite examiné plus de 330.000 petites molécules pour trouver ce qui produirait le signal vert dans les cellules, ce qui indique que la différenciation induite par le blocage de HoxA9-avait été surmontée. Seuls 12 composés ont produit le résultat souhaité, dont 11 ont été trouvés à agir en supprimant l'enzyme métabolique appelé DHODH, qui n'a pas été précédemment connu pour avoir un rôle dans la différenciation myéloïde. D'autres expériences ont montré que l'inhibition DHODH pourrait induire la différenciation dans la souris et les cellules AML humaines.

L'équipe a ensuite testé un inhibiteur de DHODH connu dans plusieurs modèles de souris de AML et a identifié un programme de dosage qui a réduit les niveaux de cellules leucémiques et la survie prolongée avec aucun des effets secondaires de la chimiothérapie normale. Alors que six semaines de traitement n'a pas empêché la rechute éventuelle, le traitement jusqu'à 10 semaines semble avoir conduit à une rémission à long terme, y compris une réduction des cellules souches leucémiques qui peuvent conduire à une rechute. Des résultats similaires ont été observés chez les souris dans lesquelles les cellules leucémiques humaines ont été implantées.

"Les compagnies pharmaceutiques ont tendance à être sceptique sur le genre de criblage fonctionnel, que nous avons utilisé pour identifier DHODH comme cible, car il peut être compliqué et imprécis. Nous pensons qu'avec des outils modernes, nous pouvons être en mesure d'améliorer l'identification des cibles, de sorte que l'application de cette approche à un plus large éventail de cancers peut être justifiée », dit Scadden, qui est président et professeur de biologie des cellules souches et  régénératrice et professeur de médecine à l'Université de Harvard. Une enquête supplémentaire du mécanisme sous-jacent inhibition DHODH devrait permettre le développement de protocoles pour les essais cliniques humains.

Patients whose acute myelogenous leukemia (AML) had relapsed or was resistant to chemotherapy and those who were deemed unable to tolerate chemotherapy experienced responses to the selective BCL-2 inhibitor venetoclax (Venclexta), with complete remissions in some, according to phase II clinical trial data, published in Cancer Discovery, a journal of the American Association for Cancer Research. Authors were Anthony Letai, MD, PhD, associate professor of medicine at Harvard Medical School and Dana-Farber Cancer Institute, in Boston, Massachusetts; Lead author: Marina Konopleva, MD, PhD, professor in the Department of Leukemia and the Department of Stem Cell Transplantation at The University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston

Venetoclax is a small molecule that belongs to a class of drugs called BH3 mimetics. It binds with great affinity and selectivity to BCL-2, an antiapoptotic protein that plays a role in many blood cancers, Letai said. BCL-2 proteins keep the AML cells alive by binding to proapoptotic proteins. Venetoclax binds to BCL-2 and frees the proapoptotic proteins, thus rapidly and irreversibly forcing the AML cell to undergo apoptosis, he explained.

In April 2016, venetoclax was approved by the U.S. Food and Drug Administration for the treatment of certain patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL).

The study investigators recruited 32 patients with AML with a median age of 71 years to this multicenter, single-arm trial evaluating 800 mg daily oral venetoclax. Twenty-six patients received at least four weeks of therapy.

The investigators performed cytogenetic analysis, BH3 profiling, and next-generation sequencing to look for AML-related genetic mutations in the patients' samples collected at study entry and found that 12 patients had mutations in IDH genes, and six had a high BCL-2-sensitive protein index.

The overall response rate was 19 percent; two patients had complete response (CR) and four had complete response with incomplete blood count recovery (CRi). The median duration of therapy in responders was 144.5 days, and the median duration of CR was 48 days. All patients discontinued therapy due to progressive disease or an adverse event, or for other reasons.

The four patients who had CRi had IDH mutations in their cancer cells. Response to the drug correlated with biomarker results, including indices of BCL-2 protein expression and BH3 profiling, Letai said. "This is significant as it supports the mechanism of action of venetoclax as an on-target inhibitor of BCL-2. Moreover, it offers the possibility of using BH3 profiling as a potential predictive biomarker for clinical use of BH3 mimetics," he added.

Adverse events were as expected and included nausea, diarrhea and vomiting, febrile neutropenia, and hypokalemia.

"There has been research into apoptosis [cell death] for decades now. It has long been a goal of the field to see the work translated into actual improved care of cancer patients. AML is a disease in which new therapies are desperately needed, and based on published preclinical work, this type of cancer seemed to be an excellent target for the BCL-2 inhibitor venetoclax," said Letai.

"In this clinical trial, we found that even among pretreated patients whose AML was refractory to intensive chemotherapy there was evidence of exceptional sensitivity to selective BCL-2 inhibition, even to the point of complete remissions. This could be accomplished by a single oral dose of venetoclax daily and demonstrated the potential clinical activity of BCL-2 inhibition in AML," he added.

"It is also worth noting that in this age of precision medicine, dominated by genomics, this is an example of the importance of functional precision medicine. CLL and AML lack genetic abnormalities related to BCL-2. Instead, their vulnerability to BCL-2 inhibition was identified using functional studies. This is support that functional studies need to be part of any mature precision medicine project," Letai noted.

"Marina and I both identified evidence that AML would be a good target for BCL-2 inhibition some years ago. When we realized that we were working on the same idea, we made the conscious decision to collaborate rather than compete," Letai said. "Combining our work made progress more rapid, and provided more material to convince AbbVie to initiate a program of venetoclax in AML."

Konopleva said, "We believe that venetoclax will soon become an equal partner to standard-of-care chemotherapy in elderly patients with AML when used in combinations with hypomethylating agents and other approaches. Planned studies will test the hypothesis that venetoclax may likewise improve outcomes in younger AML patients when combined with high-dose chemotherapy."

As limitations to the study, most patients did not meet the criteria of a clinical response, and in those who did respond, the response was not as durable as expected, Letai said. Further, the predictive biomarker assays were performed retrospectively. Subsequent studies will need to perform biomarker studies while blinded to clinical data, he added.

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Les patients dont la leucémie aiguë myéloïde (LAM) avaient rechuté ou qui était résistant à la chimiothérapie et ceux qui ont été jugés incapables de tolérer la chimiothérapie ont connu des réponses à venetoclax (Venclexta), un inhibteur sélectif de Bcl-2, avec des rémissions complètes dans certains cas, selon un essai clinique de phase II données, publiée dans le Cancer Discovery, une revue de l'American Association for Cancer Research.

Venetoclax est une petite molécule qui appartient à une classe de médicaments appelés mimétiques BH3. Il se lie avec une grande affinité et une sélectivité à Bcl-2, une protéine anti-apoptotique qui joue un rôle dans de nombreux cancers du sang, dit Letai. Les Protéines Bcl-2 maintiennent les cellules AML vivantes en se liant à des protéines pro-apoptotiques. Venetoclax se lie à BCL-2 et libère les protéines pro-apoptotiques, forçant ainsi rapidement et de manière irréversible la cellule AML à subir l'apoptose, at-il expliqué.

En Avril 2016, venetoclax a été approuvé par la US Food and Drug Administration pour le traitement de certains patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Les investigateurs de l'étude ont recruté 32 patients atteints de LAM avec un âge médian de 71 ans à cette étude multicentrique, essai un seul bras évaluant 800 mg de venetoclax orale quotidienne. Vingt-six patients ont reçu au moins quatre semaines de traitement.

Les enquêteurs ont effectué une analyse cytogénétique, un profilage BH3, et le séquençage de prochaine génération pour la recherche de mutations génétiques AML liées dans les échantillons des patients recueillies au début de l'étude et on a constaté que 12 patients présentaient des mutations dans les gènes IDH, et six avaient une haute BCL-2 indice de la sensibilité de la protéine.

Le taux de réponse global était de 19 pour cent; deux patients ont eu une réponse complète (CR) et quatre avaient une réponse complète avec récupération de la numération globulaire incomplète (CRi). La durée médiane du traitement chez les répondeurs était de 144,5 jours, et la durée médiane du CR était de 48 jours. Tous les patients ont interrompu le traitement en raison d'une maladie progressive ou d'un événement indésirable, ou pour d'autres raisons.

Les quatre patients qui avaient CRi présentaient des mutations IDH dans leurs cellules cancéreuses. La réponse au médicament en corrélation avec les résultats des biomarqueurs, y compris des indices de l'expession de la protéine BCL-2  et du profilage de BH3, dit Letai. «C'est important car cela supporte le mécanisme d'action de venetoclax comme inhibiteur sur la cible de BCL-2. De plus, cela offre la possibilité d'utiliser le profilage BH3 comme biomarqueur prédictif potentiel pour une utilisation clinique de mimétiques BH3," a-t-il ajouté.

Les événements indésirables ont été comme prévu et comprenaient des nausées, des diarrhées et des vomissements, une neutropénie fébrile, et l'hypokaliémie.

"Il y a eu des recherches sur l'apoptose [mort cellulaire] depuis des décennies. Ça a longtemps été un objectif pour voir le travail traduit en réelle amélioration des soins des patients atteints de cancer. L'AML est une maladie dans laquelle de nouvelles thérapies sont absolument nécessaires, et basé sur le travail préclinique publiée, ce type de cancer a semblé être une excellente cible pour l'inhibiteur venetoclax BCL-2 ", a déclaré Letai.

"Dans cet essai clinique, nous avons constaté que, même chez les patients prétraités dont AML était réfractaire à la chimiothérapie intensive il y avait des preuves de sensibilité exceptionnelle à sélective BCL-2 inhibition, même au point de rémissions complètes. Cela pourrait être accompli par une dose orale unique de venetoclax quotidienne et a démontré l'activité clinique potentielle de BCL-2 inhibition AML ", at-il ajouté.

"Il est également intéressant de noter que dans cette ère de la médecine de précision, dominée par la génomique, ceci est un exemple de l'importance de la médecine de précision fonctionnelle. CLL et AML manque d'anomalies génétiques liées à la BCL-2. Au lieu de cela, leur vulnérabilité à l'inhibition de BCL-2 a été identifié à l'aide des études fonctionnelles. Ceci appuie l'idée que les études fonctionnelles doivent faire partie de tout projet de médecine de précision mature ", a noté Letai.

"Marina et moi avons identifié des preuves que AML serait une bonne cible pour inhiber BCL-2 il y a quelques années. Quand nous avons réalisé que nous avons travaillé sur la même idée, nous avons pris la décision consciente de collaborer plutôt que de concurrencer", a déclaré Letai. "La combinaison de notre travail a fait des progrès plus rapidement, et a fourni plus de matériel pour convaincre AbbVie de lancer un programme de venetoclax dans l'AML."

Konopleva a dit: «Nous croyons que venetoclax va bientôt devenir un partenaire égal à la chimiothérapie standard de soins chez les patients âgés atteints de LAM lorsqu'il est utilisé en combinaison avec des agents hypométhylants et d'autres approches. Les études prévues permettront de tester l'hypothèse selon laquelle venetoclax peut également améliorer les résultats dans de jeunes patients atteints de LAM lorsqu'il est combiné avec une chimiothérapie à forte dose ".

Comme limites de l'étude, la plupart des patients ne répondaient pas aux critères d'une réponse clinique, et ceux qui l'ont fait, la réponse n'a pas été aussi durable que prévu, dit Letai . En outre, les tests de biomarqueurs prédictifs ont été réalisées de manière rétrospective. Des études ultérieures devront effectuer des études sur les biomarqueurs en aveugle aux données cliniques, at-il ajouté.