La leucémie myéloïde aiguë

A novel mouse model of a highly lethal form of acute myeloid leukemia (AML) offers a new tool for scientists working to better understand this disease and research new therapeutic targets.

Scientists from Cincinnati Children's Hospital Medical Center developed the model and have already used it to gain important new insights into the genetic mechanisms underlying the disease and to identify promising drug targets. They report their results in the journal Cancer Discovery.

"Our goal was to create a model that was faithful to the human form of the disease that can be used for preclinical testing of potential cures," says H. Leighton Grimes, PhD, senior author and professor in the Division of Immunobiology at Cincinnati Children's.

In the past, researchers working to understand this particular type of AML have been stymied by the lack of a mouse model that accurately replicates the human form of the disease. As a result, unanswered questions remain about the mechanisms of the disease and few treatments are available.

"Previous models were slow, difficult to analyze, and did not accurately represent the human disease," says Grimes. "This model is rapid, fully penetrant, and completely spontaneous. We hope that it will open the way for other researchers to join us in attacking this particularly lethal AML subtype."

Acute myeloid leukemia (AML) is a cancer of the blood system that affects both adults and children. About half of all AML cases are classified as cytogenically normal, which means they are caused by subtle DNA sequence mutations in genes. Of those cases, about 20 percent involve changes in the genes Dnmt3a and Flt3 that lead to the deregulated expression of other genes that are normally switched off during blood cell development.

Patients diagnosed with mutations in both of these genes face a particularly poor prognosis, with a more aggressive form of the disease and a significantly higher likelihood of relapse after remission.

The researchers say they were able to look at the disease in a new way with the help of a powerful new core facility utilizing analytical tools related to single-cell RNA sequencing. Typical genetic analyses look at bulk cell populations, and those bulk analyses can hide rarer cell types. Single-cell methods permit the detailed analysis of those rare cell types, allowing the research team to better understand their functions and to identify unique elements of the tumor cells that may be therapeutic targets. The team used complementary single-cell analyses to quickly identify the core leukemia-causing stem cells of the tumor that divide abnormally and crowd out the healthy blood and immune cells.

"Before, researchers were comparing the gene expression patterns of one AML subtype to either normal cells or other AML subtypes," says lead author Sara Meyer, PhD, a postdoctoral fellow in the Grimes Laboratory. "That approach made it difficult to tease out the specific impact of Dnmt3a mutation. Instead, we isolated the variables and studied only human and murine AML with Flt3 mutation. Comparing Flt3-mutant AML with and without Dnmt3a mutation allowed us to more finely identify those patterns that were specific to the Dnmt3a mutation."

With that more detailed understanding, the researchers gained new insights into the contributions of the Dnmt3a mutation to the disease. First, their work confirms suspicions that low level Dnmt3a activity is cancer causing. Moreover, they discovered that reduced Dnmt3a function allows genes that are normally expressed only at early development stages of blood cell formation to continue expression at later stages, leading to the development of AML.

The authors also found that in mouse tumor cells, rescuing expression of Dnmt3a reversed the leukemia phenotypes and gene expression. Thus, more research is warranted to determine if rescuing normal levels of Dnmt3a function is a viable therapeutic avenue in treating human AML. Further, the researchers identified several potential treatment targets that are unique to the tumor. In future studies, the team plans to proceed with testing potential therapeutics.


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Un nouveau modèle de souris d'une forme hautement létale de la leucémie myéloïde aiguë (LMA) propose un nouvel outil pour les scientifiques travaillant pour mieux comprendre cette maladie et la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques.

Les scientifiques du Hospital Medical Center de Cincinnati Children ont développé le modèle et ont déjà utilisé pour acquérir de nouvelles connaissances importantes sur les mécanismes génétiques sous-jacents de la maladie et d'identifier des cibles de médicaments prometteurs. Ils rendent compte de leurs résultats dans la revue Cancer Discovery.

«Notre objectif était de créer un modèle qui est fidèle à la forme humaine de la maladie et qui peut être utilisé pour des essais précliniques de remèdes potentiels», explique H. Leighton Grimes, PhD et auteur principal .

Dans le passé, les chercheurs ont travaillé à comprendre ce type particulier de AML ont été contrecarrés par l'absence d'un modèle de souris qui reproduit avec précision la forme humaine de la maladie. Par conséquent, les questions restent sans réponse sur les mécanismes de la maladie et peu de traitements sont disponibles.

"Les modèles précédents étaient lents, difficiles à analyser, et ne représentent pas avec précision la maladie humaine», dit Grimes. «Ce modèle est rapide, entièrement pénétrant, et complètement spontanée. Nous espérons que cela ouvrira la voie à d'autres chercheurs à se joindre à nous pour attaquer ce sous-type AML particulièrement meurtrier."

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est un cancer du système sanguin qui affecte à la fois les adultes et les enfants. Environ la moitié de tous les cas de LAM sont classés comme cytogenicalement normaux, ce qui signifie qu'ils sont causés par des mutations de séquences d'ADN subtiles dans les gènes. Parmi ces cas, environ 20 pour cent impliquent des changements dans les gènes Dnmt3a et Flt3 qui conduisent à l'expression dérégulée d'autres gènes qui sont normalement mis hors tension au cours du développement des cellules sanguines.

Les patients diagnostiqués avec des mutations dans ces deux gènes sont confrontés à un pronostic particulièrement défavorable, avec une forme plus agressive de la maladie et un risque significativement plus élevé de rechute après une rémission.

Les chercheurs disent qu'ils ont été en mesure de regarder la maladie d'une manière nouvelle avec l'aide d'une puissante nouvelle installation de base en utilisant des outils d'analyse liés au séquençage d'une simple cellule d'ARN. Les analyses génétiques typiques regardent les populations de cellules en vrac, et dans les analyses en vrac peuvent se cacher des types de cellules rares. Les méthodes mono-cellulaires permettent l'analyse détaillée de ces types de cellules rares, permettant à l'équipe de recherche de mieux comprendre leurs fonctions et d'identifier les éléments uniques de cellules tumorales qui peuvent être des cibles thérapeutiques. L'équipe a utilisé des analyses complémentaires d'une seule cellule pour identifier rapidement les principales cellules souches leucémiques causant la tumeur qui se divisent anormalement et envahissen les cellules sanguines et immunitaires saines.

«Avant, les chercheurs ont comparé les profils d'expression des gènes d'un sous-type AML soit à des cellules normales soit à d'autres sous-types de LAM," explique l'auteur principal Sara Meyer, PhD, un stagiaire postdoctoral dans le laboratoire de Grimes. "Cette approche a rendu difficile de démêler l'impact spécifique de la mutation Dnmt3a. Au lieu de cela, nous avons isolé les variables et a étudié seulement la leucémie myéloide aigue humaine et murine avec la mutation Flt3. En comparant Flt3-mutant AML avec et sans la mutation Dnmt3a ce qui nous a permis d'identifier plus finement les les modèles qui étaient spécifiques à la mutation Dnmt3a ".

Avec cette compréhension plus détaillée, les chercheurs ont acquis de nouvelles connaissances sur les contributions de la mutation Dnmt3a à la maladie. Tout d'abord, leur travail confirme les soupçons que l'activité Dnmt3a à bas niveau cause le cancer. De plus, ils ont découvert que la fonction Dnmt3a réduite permet des gènes qui sont normalement exprimés seulement au stade de développement précoce de la formation des cellules sanguines pour continuer l'expression à un stade ultérieur, ce qui conduit à l'élaboration de la LMA.

Les auteurs ont également constaté que dans les cellules tumorales de la souris, l'expression de sauvetage de Dnmt3a a renversé la phénotypes de leucémie et l'expression des gènes. Plus de recherche est justifiée afin de déterminer si le sauvetage des niveaux normaux de la fonction Dnmt3a est une voie thérapeutique viable dans le traitement AML humain. En outre, les chercheurs ont identifié plusieurs cibles potentielles de traitement qui sont propres à la tumeur. Dans les études futures, l'équipe prévoit de procéder à des essais thérapeutiques potentiels.

A novel compound has shown promise in preclinical studies as a treatment for acute myeloid leukemia, more than doubling median days of survival even in a drug-resistant form of the disease.

Researchers at UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center, UNC Eshelman School of Pharmacy, the Aflac Cancer & Blood Disorders Center in Atlanta, Emory University School of Medicine, and at other institutions report that MRX-2843 blocked the growth of acute myeloid leukemia cells, led to a significant level of cancer cell death and more than doubled the median days of survival in laboratory models with a drug-resistant form of the disease.

The researchers say the findings, published March 17 in the journal JCI Insight, could pave the way for human clinical trials.

"Our data indicate that this could be a superior drug for certain resistant forms of acute myeloid leukemia; however, it has to be tested in clinical trials," said Shelton Earp, MD, director of UNC Cancer Care and Lineberger Professor of Cancer Research. "We know that leukemia can develop resistance to drugs similar to ours. The questions is: Would this new UNC inhibitor give patients with resistant acute myeloid leukemia longer survival? This is a particularly salient question for older AML patients who can't tolerate high doses of chemotherapy and bone marrow transplant."

MRX-2843 was designed to specifically target two cell signaling proteins called tyrosine kinases that help drive abnormal cell growth in acute myeloid leukemia, non-small cell lung cancer, melanoma and glioblastoma.

The researchers had set out to create a compound that would block MERTK, a protein the researchers found to be over-expressed in acute myeloid leukemia cells. But they later determined that the compound could also block the FLT3 protein. FLT3 is mutated in 20 to 30 percent of adults, and in 10 to 15 percent of children, with acute myeloid leukemia, and is associated with worse outcomes in patients.

The compound was developed in the UNC Center for Integrative Chemical Biology and Drug Discovery, led by Stephen Frye, PhD, a UNC Lineberger member and the Fred Eshelman Distinguished Professor in the UNC Eshelman School of Pharmacy, with funding from the NCI Experimental Therapeutics program, or NCI NeXT. Frye's group made more than 1,500 compounds targeting MERTK.

"We examined the structure of a small molecule bound at the active site of the MERTK tyrosine kinase enzyme, and then we designed compounds to be more potent or selective," Frye said. "Research faculty Xiaodong Wang and Dmitri Kireev, multiple chemists and postdoctoral fellows in my lab contributed to this discovery."

The MERTK protein itself was originally discovered by Doug Graham, MD, PhD, when he was a graduate and medical student in the Earp lab at UNC Lineberger. Graham is now director of the Aflac Cancer & Blood Disorders Center at Children's Healthcare of Atlanta and chief of the Emory University School of Medicine Pediatric Hematology/Oncology/BMT division. After graduating from UNC, he continued researching MERTK in his lab at the Children's Hospital of Colorado and Children's Healthcare of Atlanta.

"Our research has shown that when the MERTK protein in a cell is 'turned on,' it can give a cancer cell a survival advantage and often make the cancer cell less responsive to traditional chemotherapy drugs," Graham said. "We have been working as a team across multiple labs to develop drugs that effectively 'turn off' the MERTK protein. The MRX-2843 compound is effective at targeting cancer cells with activated MERTK. With the FDA's IND approval to start a first-in-human clinical trial, we hope to bring this drug to adults battling these specific cancers, and ultimately if successful in adults, to the pediatric population."

In tests using multiple preclinical models, researchers demonstrated that MRX-2843 blocked the growth of acute myeloid leukemia cells, and led to a significant level of cancer cell death. They also determined that giving the compound orally once a day to mice with human AML tissue increased the mice's survival two to three times.

The drug also remained effective against acute myeloid leukemia models that developed resistance to another potential drug. In mice with one of two additional FLT3 mutations that drive drug resistance, treatment with MRX-2843 increased survival from 35.5 to 94 days, while another drug in development for acute myeloid leukemia and mutated FLT3 increased survival from 36 to 45 days.

"We know that mutations arise where other compounds bind in the active site of FLT3 so that they will no longer bind," Frye said. "Data from this study show that our compound is still potent against these resistant mutants because ours has a different binding mode."

Graham, Frye and Earp are co-founders of the Research Triangle Park-based startup company Meryx Inc. that was launched to support the drug's development. Meryx has licensed the rights to the drug from UNC, and received funding through Carolina KickStart. The university program provides funding to help UNC start-ups companies with technology validation, product and business development.

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Un nouveau composé a montré des résultats prometteurs dans des études précliniques en tant que traitement de la leucémie myéloïde aiguë, et a plus que doubler la médiane de jours de survie même dans une forme de la maladie résistante aux médicaments.

Des chercheurs de Centre pour le cancer UNC Lineberger Comprehensive, de l'école Eshelman de pharmacie UNC, du centre de cancer et troubles sanguins Aflac à Atlanta, de l'école de médecine de l'Université Emory, et à d'autres institutions rapportent que MRX-2843 a bloqué la croissance des cellules de leucémie myéloïde aiguë, a conduit à un niveau significatif à la mort des cellules cancéreuses et plus que doublé les jours médians de survie dans les modèles de laboratoire avec une forme de la maladie résistante aux médicaments.

Les chercheurs disent que les résultats, publié le 17 Mars dans la revue JCI Insight pourrait ouvrir la voie à des essais cliniques humains.

"Nos données indiquent que cela pourrait être un médicament de qualité supérieure pour certaines formes résistantes de la leucémie myéloïde aiguë , mais il doit être testé dans des essais cliniques", a déclaré Shelton Earp, MD, directeur de l'UNC Cancer et professeur Lineberger de recherche sur le cancer. . "Nous savons que la leucémie peut développer une résistance aux médicaments similaires aux nôtres Les questions sont:? Est-ce que ce nouveau inhibiteur UNC donnera aux patients résistants à la leucémie myéloïde aiguë une survie plus longue ?Cette question est particulièrement aigue pour les anciens patients atteints de LAM qui ne peuvent tolérer des doses élevées de la chimiothérapie et la greffe de moelle osseuse. "

MRX-2843 a été conçu pour cibler spécifiquement deux protéines de signalisation cellulaire appelées tyrosine kinases qui contribuent à stimuler la croissance des cellules anormales dans la leucémie myéloïde aiguë, le cancer non à petites cellules du , le mélanome et le glioblastome.

Les chercheurs ont entrepris de créer un composé qui bloquerait MerTK, une protéine les chercheurs ont trouvé pour être surexprimé dans les cellules de leucémie myéloïde aiguë. Mais ils ont déterminé plus tard que le composé pourrait également bloquer la protéine FLT3. FLT3 est muté dans 20 à 30 pour cent des adultes, et 10 à 15 pour cent des enfants, avec la leucémie myéloïde aiguë, et est associée à de moins bons résultats chez les patients.

Le composé a été développé dans le Centre UNC pour la biologie intégrative chimique et la découverte de médicaments, dirigé par Stephen Frye, PhD, un membre UNC Lineberger et professeur distingué Fred Eshelman à l'École Eshelman UNC de pharmacie, avec un financement du programme NCI Experimental Therapeutics, ou NCI NeXT. Le groupe de Frye a fait plus de 1.500 composés ciblant MerTK.

"Nous avons examiné la structure d'une petite molécule liée au site actif de l'enzyme tyrosine kinase MerTK , puis nous avons conçu des composés pour être plus puissant ou sélectif», a déclaré Frye. «Faculté de recherche Xiaodong Wang et Dmitri Kireev, plusieurs chimistes et stagiaires postdoctoraux dans mon laboratoire a contribué à cette découverte."

La protéine MerTK elle-même a été à l'origine découvert par Doug Graham, MD, PhD, quand il était diplômé et étudiant en médecine dans le laboratoire Earp à l'UNC Lineberger. Graham est maintenant directeur d'un centre de cancer et de troubles sanguins pour des soins de santé pour enfants d'Atlanta et chef de l'École de médecine division hématologie / oncologie pédiatrique / BMT Université Emory. Après avoir été diplômé de l'UNC, il a continué des recherches MerTK dans son laboratoire à l'Hôpital pour enfants de Colorado et de santé pour enfants d'Atlanta.

«Notre recherche a montré que lorsque la protéine MerTK est "allumée" dans une cellule, cela peut donner à la cellule cancéreuse un avantage de survie et rendre souvent la cellule cancéreuse moins sensible aux médicaments de chimiothérapie traditionnelle», a déclaré Graham. «Nous avons travaillé en équipe sur plusieurs laboratoires pour développer des médicaments qui effectivement« éteignent »la protéine MerTK. Le composé MRX-2843 est efficace pour cibler les cellules cancéreuses avec activé MerTK. Avec l'approbation de IND de la FDA pour commencer une première dans les essais cliniques - nous espérons apporter ce médicament aux adultes luttant contre ces cancers spécifiques, et, finalement, en cas de succès chez les adultes, à la population pédiatrique ".

Dans les essais en utilisant plusieurs modèles précliniques, les chercheurs ont démontré que MRX-2843 a bloqué la croissance des cellules de leucémie myéloïde aiguë, et a conduit à un niveau significatif de mort des cellules cancéreuses. Ils ont également déterminé que donner le composé par voie orale une fois par jour à des souris avec le tissu AML humain a augmenté la survie des souris de deux à trois fois.

Le médicament est également resté efficace contre les modèles de leucémie myéloïde aiguë qui ont développé une résistance à un autre médicament potentiel. Chez la souris avec l'une des deux mutations FLT3 supplémentaires qui stimulent la résistance aux médicaments, le traitement avec MRX-2843 a augmenté la survie de 35,5 à 94 jours tandis qu'un autre médicament dans le développement de la leucémie myéloïde aiguë et FLT3 muté a augmenté la survie de 36 à 45 jours.

«Nous savons que les mutations se produisent là où d'autres molécules se lient dans le site actif de FLT3 de sorte qu'ils ne lieront plus », a déclaré Frye. «Les données de cette étude montrent que notre composé est encore efficace contre ces mutants résistants parce que le nôtre a un mode de liaison différent."

Graham, Frye et Earp sont les co-fondateurs de la société startup basée à Research Triangle Park Meryx Inc. qui a été lancé pour soutenir le développement du médicament. Meryx a autorisé les droits du médicament de l'UNC, et a reçu un financement par Carolina KickStart. Le programme de l'université fournit des fonds pour aider les entreprises start-ups UNC avec la validation de la technologie, des produits et du développement commercial.

A University of Colorado Cancer Center study published in the Journal of Clinical Investigation shows a weak link in the chain of events that causes an aggressive subtype of acute myeloid leukemia (AML). The study also suggests a possible tool to break this link.

"There's a gene called meningioma-1 or MN1. When it's overexpressed in AML, the prognosis is poor. And when you take this gene and put it in mouse bone marrow, it causes aggressive leukemia. However, it hasn't been clear quite what this gene does," says Kathrin Bernt, MD, investigator at the CU Cancer Center and assistant professor in the Molecular Biology Program at the CU School of Medicine.

In other words, the field has a known cause (MN1) and a known effect (aggressive leukemia), but between these two has been a black box in which the mechanism of oncogenesis takes place.

"Unfortunately, it is currently impossible to use a medicine to directly target a gene. We can't simply switch off MN1. Instead, we must look for essential steps between the existence of gene alteration and the advent of cancer in which to intervene. We can't target MN1, but we can target the program that has to be there for MN1 to do its job," Bernt says.

Discovering this program required opening the black box of oncogenesis between MN1 alteration and aggressive AML. Bernt and colleagues did this by inducing the overexpression of MN1 in mouse models and noticing the genes that changed in response. These genes looked familiar -- MN1 overexpression resulted in the activation of genes previously known to predispose cells to develop AML, namely HoxA9 and Meis1.

"Interestingly, these genes also depend on chromatin regulators," Bernt says. Chromatin regulators help to control the structure of DNA as it is packed for storage or unpacked to be "read." The Bernt lab identified two chromatin regulators essential for creating the environment that MN1 needs to cause leukemia: Mll1 and Dot1l. While MN1 can currently not be "drugged," these molecules that remodel chromatin can. One obvious question is whether it would do any good.

"In mice, we put MN1 in first, leading to AML. Then we knocked out these chromatic regulating molecules, Mll1 or Dot1l. When we did that, the leukemia collapsed," Bernt says.

With promising results in mouse models, the group gathered samples of human AML defined by the over-abundance of MN1, as well as two additional genes, HOXA9 and MEIS1, which are key targets of DOT1L and MLL1. When Bernt and colleagues used the same mouse-model strategy of Dot1l inhibition, these samples of human AML were killed.

Anti-cancer agents targeting Dot1l are already in clinical trials. For example, the experimental anti-cancer agent EPZ-5676 inhibits Dot1l and is currently being tested in a phase I clinical trial in pediatric patients with aggressive leukemias (NCT02141828) marked by a different gene rearrangement, namely aberrations in the MLL1 gene.

"The existing trial targets patients with rearrangements in the gene MLL1. Our study shows another subset of patients that may benefit from this or other therapies aimed at DOT1L inhibition, namely patients with MN1 overexpression," Bernt says.

Challenges exist before the group hopes to collaborate in a clinical trial of EPZ-5676 against AML marked by MN1 overexpression. For example, "Overexpression exists along a spectrum. At what degree of MN1 overexpression does it become clinically significant?" Bernt asks. Defining the cutoff of MN1 overexpression at which the disease is susceptible to Dot1l inhibition will require further work with AML samples. However, the group remains optimistic that further study could lead to targeted treatment for this subsample of patients with especially aggressive AML.


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Une étude de l'Université du Colorado Cancer Center publiée dans le Journal of Clinical Investigation montre un maillon faible dans la chaîne d'événements qui provoque un sous-type agressif de la leucémie myéloïde aiguë (LMA). L'étude suggère également un outil possible pour briser cette chaine d'événements.

«Il y a un gène appelé méningiome-1 ou MN1. Quand il est surexprimé dans AML, le pronostic est mauvais. Et quand vous prenez ce gène pour le mettre dans la moelle osseuse de souris, il provoque la leucémie agressive. Cependant, ce n'est pas clair tout à fait ce que ce gène fait », explique Kathrin Bernt, MD, chercheur au Cancer Center CU et professeur adjoint au programme de biologie moléculaire à l'école de médecine de CU.

En d'autres termes, le champ a une cause connue (MN1) et un effet connu (la leucémie agressive), mais entre ces deux il y a une boîte noire dans laquelle le mécanisme de l'oncogenèse a lieu.

"Malheureusement, il est actuellement impossible d'utiliser un médicament pour cibler directement un gène. Nous ne pouvons pas simplement couper MN1. Au lieu de cela, nous devons chercher des étapes essentielles entre l'existence de la modification génétique et l'apparition du cancer dans lequel on a à intervenir. Nous ne pouvons pas cibler MN1, mais nous pouvons cibler le programme qui doit être là pour que MN1 fasse son travail », explique Bernt.

Découvrir ce programme nécessite d'ouvrir la boîte noire de l'oncogenèse entre MN1 altération et agressive AML. Bernt et ses collègues ont fait cela en induisant la surexpression de MN1 dans les modèles de souris et ont remarqué les gènes qui ont changé en réponse. Ces gènes avaient l'air familier - la surexpression MN1 a donné lieu à l'activation des gènes déjà connus pour prédisposer les cellules pour développer AML, à savoir HoxA9 et Meis1.

"Le fait intéressant, c'est que ces gènes dépendent également des régulateurs de la chromatine», explique Bernt. Les régulateurs de chromatine aident à contrôler la structure de l'ADN à être est emballé pour le stockage ou déballée pour être "lu". Le laboratoire Bernt a identifié deux régulateurs chromatine essentiels pour créer l'environnement qui MN1 doit causer la leucémie: Mll1 et Dot1l. Alors que MN1 ne peut pas être actuellement «médicamenté», ces molécules qui remodèlent la chromatine le peuvent. Une question évidente est de savoir si cela pourrait se faire bien.

"Chez les souris, nous avons mis MN1 en premier, ce qui conduit à la LMA. Ensuite, nous avons frappé ces molécules de régulation chromatiques, Mll1 ou Dot1l. Quand nous avons fait cela, la leucémie s'est effondrée», explique Bernt.

Avec des résultats prometteurs dans des modèles de souris, le groupe a rassemblé des échantillons de AML humaine définis par la surabondance de MN1, ainsi que deux gènes supplémentaires, HOXA9 et MEIS1, qui sont des cibles clés de DOT1L et MLL1. Lorsque Bernt et ses collègues ont utilisé la même stratégie d'inhibition Dot1l que pour les souris, ces échantillons de AML humaine ont été tués.

Les agents anti-cancéreux ciblant Dot1l sont déjà dans des essais cliniques. Par exemple, l'agent anti-cancer expérimental EPZ-5676 inhibe Dot1l et est actuellement testé dans une phase I d'essai clinique chez les patients pédiatriques atteints de leucémies agressives (NCT02141828) marquées par un réarrangement de gène différent, à savoir les aberrations du gène MLL1.

"L'essai existant vise les patients avec des réarrangements du gène MLL1. Notre étude montre un autre sous-ensemble de patients qui peuvent bénéficier de cette thérapie-ci ou de d'autres thérapies visant à l'inhibition DOT1L, à savoir les patients avec une surexpression MN1», explique Bernt.

Les défis existent avant que le groupe ne collabore dans un essai clinique de EPZ-5676 contre AML marquée par la surexpression de MN1. Par exemple, "La surexpression existe le long d'un spectre. A quel degré la surexpression de MN1 devient-elle cliniquement significative?" demande Bnrt. La définition de la limite de la surexpression de MN1 à laquelle la maladie devient sensible à l'inhibition de Dot1l nécessitera d'autres travaux avec des échantillons d'AML. Cependant, le groupe reste optimiste quant à une étude plus approfondie qui pourrait conduire à un traitement ciblé pour ce sous-échantillon de patients ayant une AML particulièrement agressive.

Midostaurin added to standard chemotherapy is the first targeted treatment to improve survival of a high-risk, genetically defined subgroup of patients with acute myeloid leukemia (AML), reported Dr. Richard Stone, of Dana-Farber Cancer Institute, on behalf of the Alliance for Clinical Trials in Oncology group, in a plenary session at the 57th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition in Orlando.

The AML subgroup included patients ages 18 to 60 -- considered "young adults" -- whose cancer cells carried mutations in the FLT-3 gene. The mutated gene drives aggressive growth, so that such patients have a poor prognosis and a high chance of relapse. Treatment with chemotherapy is directed at achieving a remission so that patients can undergo stem cell transplant.

The clinical trial randomized 717 patients to receive standard chemotherapy plus midostaurin, a multi-kinase inhibitor, or chemotherapy plus a placebo, including one year of maintenance therapy. With a median follow-up of 57 months, those in the midostaurin arm had a 23 percent lower risk of dying than those in the placebo group, and experienced a five-year survival rate of 50.9 percent versus 43.9 percent in the placebo arm.

"We were pleased to learn that patients who had midostaurin added to their therapy survived more commonly and longer than those who received placebo," said Richard M. Stone, MD, director of the Adult Acute Leukemia Program at Dana-Farber, presenting results from the CALGB 10603/RATIFY trial.

About 20,830 new cases of AML are expected to be diagnosed in 2015, with 10,460 deaths. Children with AML can be treated with a high success rate. Most cases, however, are in adults and they are more difficult to treat, particularly the 30 percent of patients who carry the FLT-3 mutation.

"This trial is the first step in applying the theories of personalized medicine to patients with AML, specifically those patients with AML who have a FLT-3 mutation who we have shown are likely to benefit from the addition of this targeted agent, midostaurin, to standard chemotherapy," said Stone.

Previous research suggested that individuals whose cancers lacked the FLT-3 gene mutation were not good candidates for treatment with FLT-3 inhibitors like midostaurin, but Stone said it would be worth trying the drug in those patients, as well as in older AML patients. Individuals older than 60 weren't included in the trial because this chemotherapy regimen is too aggressive for them.

The study revealed no additional toxicity in the cohort that received midostaurin in addition to chemotherapy. "There was no increase in side-effects in patients assigned to midostaurin compared to those who were assigned placebo," explained Stone. "This may have been because the side-effects of chemotherapy dwarfed any that might have been attributed to the midostaurin."

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Le (ou la) Midostaurine ajouté à la chimiothérapie standard est le premier traitement ciblé pour améliorer la survie d'un groupe de patients à risque élevé, défini génétiquement comme un sous-groupe de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA), a rapporté le Dr Richard Stone, du Dana-Farber Cancer Institute, au nom de l'Alliance pour les essais cliniques en oncologie, dans un groupe d'une séance plénière à la Société américaine d'hématologie, la 57e Réunion annuelle à Orlando.

Le sous-groupe AML a inclus des patients âgés de 18 à 60 - considérés comme des «jeunes adultes» - dont les cellules cancéreuses portaient des mutations dans le gène FLT-3. Le gène muté est le moteur de la croissance agressive, de sorte que ces patients ont un mauvais pronostic et une forte chance de rechute. Le traitement par chimiothérapie vise à atteindre une rémission afin que les patients puissent subir une greffe de cellules souches.

L'essai clinique randomisé de 717 patients pour recevoir une chimiothérapie standard plus midostaurine, un inhibiteur multi-kinase, ou une chimiothérapie plus placebo, y compris une année de traitement d'entretien. Avec un suivi médian de 57 mois, ceux dans le bras midostaurine avaient un risque 23 pour cent plus faible de mourir que ceux dans le groupe placebo, et a connu un taux de survie à cinq ans de 50,9 pour cent contre 43,9 pour cent dans le groupe placebo.

"Nous avons été heureux d'apprendre que les patients qui avaient ajouté midostaurine à leur traitement ont survécu mieux et plus longtemps que ceux qui ont reçu le placebo", a déclaré Richard M. Stone, MD, directeur du Programme de leucémie chez l'adulte aiguë au Dana-Farber, comme la présentation des résultats de du test CALGB 10603 en fait foi.

Environ 20 830 nouveaux cas de LAM devraient être diagnostiqués en 2015, avec 10.460 décès. Les enfants atteints de LAM peuvent être traitées avec un taux de réussite élevé. La plupart des cas, cependant, sont des adultes et ils sont plus difficiles à traiter, en particulier les 30 pour cent des patients porteurs de la mutation FLT-3.

«Ce test est la première étape dans l'application des théories de la médecine personnalisée pour les patients atteints de LAM, en particulier les patients atteints de LAM qui ont une mutation FLT-3 qui, comme nous l'avons montré, sont susceptibles de bénéficier de l'ajout de cet agent ciblé, la midostaurine, à la chimiothérapie standard ", a déclaré Pierre.

Une recherche antérieure a suggéré que les individus dont les cancers manquaient la mutation du gène FLT-3 gène était pas de bons candidats pour le traitement avec les inhibiteurs FLT-3 comme midostaurine, mais Pierre a dit qu'il serait intéressant d'essayer le médicament chez les patients, ainsi que dans les anciens patients atteints de LAM. Les personnes âgées de plus de 60 ne sont pas inclus dans le procès parce que cette chimiothérapie est trop agressive pour eux.

L'étude n'a révélé aucune toxicité supplémentaire dans la cohorte qui a reçu midostaurine en plus à la chimiothérapie. "Il n'y avait aucune augmentation des effets secondaires chez les patients assignés à midostaurine par rapport à ceux qui ont été assignés au placebo", a expliqué Pierre. "Cela peut être parce que les effets secondaires de la chimiothérapie ont éclipsé tout qui aurait pu être attribué au midostaurine."

Scientists at The Scripps Research Institute (TSRI) have found a way to change leukemia cells into leukemia-killing immune cells. The surprise finding could lead to a powerful new therapy for leukemia and possibly other cancers.

"It's a totally new approach to cancer, and we're working to test it in human patients as soon as possible," said senior investigator Richard A. Lerner, Institute Professor and the Lita Annenberg Hazen Professor of Immunochemistry at TSRI.

The findings, published this week in the Proceedings of the National Academy of Sciences, result from the discovery of a rare human antibody.

Unexpected Effects

The Lerner laboratory has pioneered techniques to generate and screen very large libraries of antibodies (immune system molecules), using the power of large numbers to find therapeutic antibodies that bind to a desired target or activate a desired receptor on cells.

Recently, the lab mounted an effort to find therapies for people with certain immune cell or blood factor deficiencies, by looking for antibodies that activate growth-factor receptors on immature bone marrow cells that might induce these bone marrow cells to mature into specific blood cell types. Over the past few years, Lerner and his team succeeded in identifying a number of antibodies that activate marrow-cell receptors in this way.

In the process, the scientists noted that some of these receptor-activating antibodies have unexpected effects on marrow cells, causing them to mature into radically different cell types, such as neural cells.

While why this happens is an unresolved issue, the discovery led the team to wonder if they could also use the method to convert cancerous marrow cells (leukemia cells) into non-cancerous cells.

Following the Trail

To find out, in the new study Lerner and his team, including first author Kyungmoo Yea, an assistant professor of cellular and molecular biology at TSRI, tested 20 of their recently discovered receptor-activating antibodies against acute myeloid leukemia cells from human patients. One of these antibodies turned out to have an extraordinary impact on the acute myeloid leukemia cells.

A high percentage of acute myeloid leukemia cells express the thrombopoietin (TPO) receptor, and the effective antibody was a highly potent and selective activator of this receptor on marrow cells. When the antibody was applied to healthy immature marrow cells, it caused them to mature into blood-platelet-producing cells called megakaryocytes. However, when the antibody was applied to acute myeloid leukemia cells, they matured into very different cells known as dendritic cells, key support cells in the immune system.

By itself, this could be a valuable therapeutic strategy, but it wasn't the end of the story. Lerner's team noted that, with longer exposures to the antibodies and certain other lab-dish conditions, the induced dendritic cells developed further--into cells that closely resembled natural killer (NK) cells.

NK cells represent one of the rapid-reaction forces of the immune system. They can be effective against viruses and bacteria--and cancer cells--even without prior exposure. They don't have highly specific receptors for recognizing individual targets, as T-cells do, but instead are capable of detecting, in a general way, when a nearby cell is infected or cancerous.

"That antibody could have turned those acute myeloid leukemia cells into a lot of other cell types, but somehow we were lucky enough to get NK cells," Lerner said.

'Fratricide'

The team examined these induced NK cells with electron microscopy and observed that many of the cells had extended tendrils through the outer membranes of neighboring leukemic cells--their erstwhile brethren. In lab dish tests, a modest number of these NK cells wiped out about 15 percent of the surrounding acute myeloid leukemia cell population in just 24 hours.

Curiously, the induced NK cells' cancer-killing effect appeared to be purely fratricidal. The researchers found that unrelated breast cancer cells did not die off in large numbers when in the presence of the NK cells.

Why the induced NK cells appear to target only closely related cells isn't yet clear. In principle, though, there are yet-to-be-discovered antibodies--and even small-molecule compounds--that would turn other cancerous cell types into fratricidal NK cells, by activating other receptors expressed on those cells.

Such fratricidal therapies, which Lerner terms "fratricidins," would have several potential advantages. First, especially if they are antibodies, they could be clinically useful with little or no further modification. Second, their high specificity for their target receptors, and the resulting NK cells' specificity for related cancer cells, should reduce the likelihood of adverse side effects, possibly making them much more tolerable than traditional cancer chemotherapies.

Finally, the peculiar dynamics of fratricidin therapy, in which every cancerous cell is potentially convertible to a cancer-killing NK cell, suggests that--if the strategy works--it might not just reduce the targeted cancer-cell population in a patient, but eliminate it altogether.

"We're in discussions with pharmaceutical companies to take this straight into humans after the appropriate preclinical toxicity studies," he said.


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Les scientifiques de la Scripps Research Institute (IRST) ont trouvé un moyen de changer les cellules leucémiques dans des cellules immunitaires pour tuer les cellulles leucémiques. La découverte surprise pourrait conduire à une nouvelle thérapie puissante pour la leucémie et peut-être d'autres cancers.

"C'est une approche totalement nouvelle pour le cancer, et nous travaillons pour le tester chez des patients humains dès que possible", a déclaré l'enquêteur principal Richard A. Lerner, professeur et l'Institut Lita Annenberg Hazen professeur de immunochimie IRST.

Les résultats, publiés cette semaine dans les Proceedings de la National Academy of Sciences, résultent de la découverte d'un anticorps humain rare.

Effets inattendus

Le laboratoire Lerner a été le pionnier des techniques pour générer et tester de très grandes bibliothèques d'anticorps (molécules du système immunitaire), en utilisant la puissance du grand nombre de trouver des anticorps thérapeutiques qui se lient à une cible désirée ou qui activent un récepteur sur les cellules souhaitée.

Récemment, le laboratoire a démonté un effort pour trouver des thérapies pour les personnes avec certaines cellules immunitaires atteintes déficiences de facteur sanguin, par la recherche d'anticorps qui activent les récepteurs de facteurs de croissance sur les cellules de la moelle osseuse immatures qui pourraient induire ces cellules de moelle osseuse pour qu'elles arrivent à maturité dans les types de cellules sanguines spécifiques . Au cours des dernières années, Lerner et son équipe ont réussi à identifier un certain nombre d'anticorps qui activent les récepteurs cellulaires de moelle de cette façon.

Dans le procédé, les chercheurs ont constaté que certains de ces anticorps de récepteur d'activation ont des effets inattendus sur les cellules de moelle, les obligeant à se transformer en des types cellulaires radicalement différentes, telles que des cellules neurales.

Alors que savoir pourquoi cela se produit est une question non résolue, la découverte a mené l'équipe à se demander si elles pouvaient également utiliser la méthode pour convertir les cellules cancéreuses de la moelle (cellules leucémiques) dans des cellules non-cancéreuses.

Après le Trail

Pour le savoir, dans la nouvelle étude Lerner et son équipe, y compris le premier auteur Kyungmoo Oui, un professeur adjoint de biologie cellulaire et moléculaire à l'IRST, a testé 20 de leurs anticorps anti-récepteur d'activation découverts récemment contre des cellules de leucémie myéloïde aiguë chez des patients humains. L'un de ces anticorps s'est avéré avoir un impact extraordinaire sur les cellules de leucémie myéloïde aiguë.

Un pourcentage élevé de cellules de leucémie myéloïde aiguë expriment le récepteur de la thrombopoïétine (TPO), et l'anticorps efficace s'est révélé un très puissant et sélectif activateur de ce récepteur sur les cellules de moelle. Lorsque l'anticorps a été appliqué à des cellules de moelle osseuse immatures en bonne santé, il leur a fait mûrir dans les cellules du sang appelées plaquettes produisant des cellules appelées des mégacaryocytes. Cependant, lorsque l'anticorps a été appliqué aux cellules de leucémie myéloïde aigue, elles sont arrivées à échéance en de très différentes cellules appelées cellules dendritiques, les cellules de soutien clés du système immunitaire.

En soi, cela pourrait être une stratégie thérapeutique valable, mais ce n'a pas été la fin de l'histoire. L'équipe de Lerner a noté que, avec de plus longues expositions aux anticorps et certaines autres conditions de laboratoire, les cellules dendritiques induites se développaient davantage - dans des cellules qui ressemblent étroitement aux cellules tueuses naturelles (cellules NK).

Les cellules NK représentent l'une des forces de réaction rapide du système immunitaire. Ils peuvent être efficaces contre les virus et les bactéries - et les cellules cancéreuses - même sans exposition préalable. elles ne possèdent pas de récepteurs hautement spécifiques pour la reconnaissance de cibles individuelles, comme le font les cellules T, mais à la place sont capables de détecter, d'une façon générale, quand une cellule est près d'être infectée ou cancéreuse.

"Cet anticorps aurait pu tourner ces cellules de leucémie myéloïde aiguë dans beaucoup d'autres types de cellules, mais de toute façon nous étions assez chanceux pour obtenir des cellules NK," dit Lerner.

«Fratricide»

L'équipe a examiné ces cellules NK induites par microscopie électronique et a observé que la plupart des cellules avaient étendu leurs vrilles à travers les membranes externes des cellules leucémiques voisines - leurs soeurs d'autrefois. Dans les tests de laboratoire, un petit nombre de ces cellules NK ont anéanti environ 15 pour cent de la population de cellules de leucémie myéloïde aiguë environnante en seulement 24 heures.

Curieusement, l'effet induit par ces cellules nk semblait purement fratricide. Les chercheurs ont découvert que les cellules de cancer du sein ne meurent pas non plus en tr`s grand nombre lors de la présence des cellules NK.

Pourquoi ces cellules NK induites semblent cibler uniquement les cellules étroitement liées n'est pas encore clairement compris. En principe, cependant, il y a encore des anticorps à être découverts - et même des composés à petites molécules - qui changeraient d'autres types de cellules cancéreuses dans les cellules NK fratricides, en activant d'autres récepteurs exprimés sur ces cellules.

Ces thérapies fratricides auraient plusieurs avantages potentiels. Tout d'abord, en particulier si elles sont des anticorps, elles pourraient être cliniquement utiles avec peu ou pas de modification supplémentaire. D'autre part, leur spécificité élevée pour leurs récepteurs cibles, et la spécificité des cellules NK résultant de pour les cellules cancéreuses liées, devrait réduire la probabilité d'effets secondaires indésirables, ce qui les rend beaucoup peut plus tolérables que les chimiothérapies du cancer traditionnelles.

Enfin, la dynamique particulières de thérapie "fratricidine", dans lequel chaque cellule cancéreuse est potentiellement convertible à une cellule NK-cancer tueuse, suggère que - si la stratégie fonctionne - il peut non seulement réduire la population des cellules cancéreuses ciblées dans un patient, mais l'éliminer complètement.

"Nous sommes en discussions avec des sociétés pharmaceutiques à amener ça directement dans les humains après les études précliniques de toxicité appropriées», at-il dit.

Preclinical experiments led by a team of Researchers at VCU Massey Cancer Center-have shown That blocking the generation of a protein Known As chromodomain helicase DNA-binding protein 4 (CHD4) May help Increase the effectiveness of first-line treatments for acute myeloid leukemia (AML ), a lethal blood cancer PARTICULARLY That Is Increasing Among older adults in effect.

Recently published in the Blood paper, the novel Findings Demonstrate That depletion of the protein CHD4 Makes AML cells more susceptible to standard chemotherapy agents by Reducing Their Ability to repair DNA damage. Importantly, blocking CHD4 About did not Increase the sensitivity of healthy bone marrow cells to the chemotherapy agent or affect Their growth. Additionally, the scientists found That CHD4 Decreased depletion of the Ability of AML cells to form colonies in preclinical animal models and laboratory. These tumor-forming properties are thought to be a major causes of relapse in AML patients Who responds to first-line chemotherapy regiments.

"We are very Encouraged by thesis findings," says the study's lead author Gordon Ginder, MD, who is director of Massey Cancer Center, Lipman Chair in Oncology, a member of Massey's Cancer Molecular Genetics research program and a professor of internal medicine in the Division of Hematology, Oncology and Palliative Care at the VCU School of Medicine. "Targeting the Protein Could CHD4 allow us to Reduce chemotherapy doses, qui Could Potentially mean more effective first- and second-line treatments with Fewer serious side effects."

CHD4 is an enzyme That Is Involved in silencing tumor suppressor genes in cancer cells. Recently, it has-been shown to play a role in repairing DNA damage, qui est qui a major mechanism through chemotherapy kills cancer cells. In preclinical experiments, the Researchers Observed That CHD4 depletion Severely restricted the Ability of AML cells to Develop colonies in soft agar models as well as Established tumors in mouse models (both kinds of models Provide methods for Confirming a hallmark of tumor-initiating event cells). In addition, blocking the generation of CHD4 rendered AML cells more sensitive to cytarabine and daunorubicin, two chemotherapy agents That are the basis for initial standard AML treatment.

"This study builds is our team's efforts to Understand the molecular processes through epigenetic regulators qui impact gene expression," says Ginder. "Future studies Will Attempt to uncover the detailed mechanism through qui CHD4 decreases the Ability of AML cells to initiate leukemia and Will look for potential ways to target this large protein. The fact That It functions as an enzyme Suggests May it be druggable."

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Les expériences précliniques menées par une équipe de chercheurs de VCU Massey Cancer Center ont montré que le blocage de la production d'une protéine connue sous le nom chromodomaine hélicase DNA-binding protein 4 (CHD4) peut aider à augmenter l'efficacité des traitements de première ligne de la leucémie myéloïde aiguë (LMA ), un cancer du sang qui est en augmentation de l'incidence chez les adultes plus âgés.

Publiée récemment dans la revue Blood, les nouveaux résultats démontrent que l'appauvrissement de la protéine CHD4 rend les cellules AML plus sensibles aux agents de chimiothérapie standards en réduisant leur capacité à réparer les dommages de l'ADN. Fait important, le blocage CHD4 n'a pas augmenté la sensibilité de cellules de moelle osseuse en bonne santé à l'agent de chimiothérapie ou affecter leur croissance. En outre, les chercheurs ont trouvé que l'appauvrissement de CHD4 diminue la capacité des cellules à former des colonies AML dans les modèles animaux agar de laboratoire précliniques. Ces propriétés tumorales sont censés être une cause majeure de la rechûte de l'AML chez les patients qui répondent aux régimes de chimiothérapie de première ligne.

"Nous sommes très encouragés par ces résultats», dit l'auteur de l'étude Gordon Ginder, MD, qui est directeur du Massey Cancer Center. «Cibler la protéine CHD4 pourrait nous permettre de réduire les doses de chimiothérapie, ce qui pourrait signifier des premières et de deuxième lignes de traitements plus efficaces avec moins d'effets secondaires graves."

CHD4 est une enzyme qui est impliquée dans le silence (rendre inopérant...) des gènes suppresseurs de tumeur dans les cellules cancéreuses. Récemment, on a démontré qu'il jouait un rôle dans la réparation des lésions de l'ADN, qui est un mécanisme important par lequel la chimiothérapie tue les cellules cancéreuses. Dans les expériences précliniques, les chercheurs ont observé que CHD4 appauvrissement sévèrement la capacité des cellules AML de développer des colonies dans les modèles agar mou ainsi que des tumeurs établies dans les modèles de souris (deux types de modèles fournissent des méthodes pour confirmer une caractéristique des cellules initiatrices de tumeurs). En outre, bloquant la production de CHD4 rentd les cellules AML plus sensibles à la daunorubicine et la cytarabine, deux agents de chimiothérapie qui sont la base pour le traitement initial standard de AML.

«Cette étude se fonde sur les efforts de notre équipe pour comprendre les processus moléculaires par lesquels les régulateurs épigénétiques influent sur l'expression des gènes», explique Ginder. "Les études futures vont tenter de découvrir le mécanisme détaillé par lequel CHD4 diminue la capacité des cellules AML pour initier la leucémie et cherchera des moyens potentiels pour cibler cette protéine importante. Le fait qu'il fonctionne comme une enzyme suggère qu'il peut être "druggable"."

Rich, creamy, nutritious and now cancer fighting. New research reveals that molecules derived from avocados could be effective in treating a form of cancer.

Professor Paul Spagnuolo from the University of Waterloo has discovered a lipid in avocados that combats acute myeloid leukemia (AML) by targeting the root of the disease -- leukemia stem cells. Worldwide, there are few drug treatments available to patients that target leukemia stem cells.

AML is a devastating disease and proves fatal within five years for 90 per cent of seniors over age 65. Spagnuolo's new avocado-derived drug could one day significantly increase life expectancy and quality of life for AML patients.

"The stem cell is really the cell that drives the disease," said Professor Spagnuolo, in Waterloo's School of Pharmacy. "The stem cell is largely responsible for the disease developing and it's the reason why so many patients with leukemia relapse. We've performed many rounds of testing to determine how this new drug works at a molecular level and confirmed that it targets stem cells selectively, leaving healthy cells unharmed."

Spagnuolo's research is published in Cancer Research, a top-ten oncology journal. Through partnership with the Centre for Commercialization of Regenerative Medicine (CCRM) he has also filed a patent application for the use of the compound, named avocatin B, to treat AML.

"It's an exciting time for our lab. With the help of CCRM we are now pursuing commercial partnership that would take avocatin B into clinical trials," said Professor Spagnuolo. "Not only does avocatin B eliminate the source of AML, but its targeted, selective effects make it less toxic to the body, too."

The drug is still years away from becoming approved for use in oncology clinics, but Spagnuolo is already performing experiments to prepare the drug for a Phase I clinical trial. This is the first round of trials where people diagnosed with AML could have access to the drug.

Professor Spagnuolo is among only a handful of researchers worldwide, applying the pharmaceutical industry's rigorous drug discovery research processes to food-derived compounds, called nutraceuticals.

There are multiple potential applications for Avocatin B beyond oncology, and the drug is just one of several promising compounds that Spagnuolo and his team have isolated from a library of nutraceuticals. Most labs would use food or plant extracts, but Spagnuolo prefers the precision of using nutraceuticals with defined structures.

"Extracts are less refined. The contents of an extract can vary from plant to plant and year to year, depending on lots of factors -- on the soil, the location, the amount of sunlight, the rain," said Spagnuolo. "Evaluating a nutraceutical as a potential clinical drug requires in-depth evaluation at the molecular level. This approach provides a clearer understanding of how the nutraceutical works, and it means we can reproduce the effects more accurately and consistently. This is critical to safely translating our lab work into a reliable drug that could be used in oncology clinics."

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Riche, crémeux, nutritif et maintenant en lutte contre le cancer. Une nouvelle étude révèle que les molécules dérivées de l'avocat pourrait être efficaces dans le traitement d'une forme de cancer.

Le Professeur Paul Spagnuolo de l'Université de Waterloo a découvert un lipide dans les avocats qui lutte contre la leucémie myéloïde aiguë (LMA) en ciblant la racine de la maladie - les cellules souches leucémiques. Dans le monde, il y a peu de traitements médicamenteux disponibles pour les patients qui ciblent les cellules souches de la leucémie.

Un nouveau médicament dérivé de l'avocat pourrait augmenter un jour de manière significative l'espérance de vie et la qualité de vie des patients atteints de LAM.

"La cellule souche est vraiment la cellule qui entraîne la maladie," a déclaré le professeur Spagnuolo, à l'école de Waterloo de pharmacie. "La cellule souche est en grande partie responsable de la maladie en développement et elle est la raison pour laquelle tant de patients atteints de leucémie rechute. Nous avons effectué de nombreuses séries de tests afin de déterminer comment ce nouveau médicament fonctionne à un niveau moléculaire et confirmé qu'il cible les cellules souches sélectivement , laissant les cellules saines sains et saufs ".

La recherche de Spagnuolo est publié dans Cancer Research, une revue d'oncologie top-ten. Grâce à un partenariat avec le Centre pour la commercialisation de la médecine régénératrice (CCRM), il a également déposé une demande de brevet pour l'utilisation du composé, nommé avocatin B, pour traiter l'AML.

"C'est un moment excitant pour notre laboratoire. Avec l'aide de CCRM nous cherchons maintenant un partenariat commercial qui prendrait avocatin B dans les essais cliniques", a déclaré le professeur Spagnuolo. "Il n'y a pas seulement avocatin B éliminer la source de l'AML, mais ses effets ciblées, sélectifs le rendent moins toxique pour le corps, aussi."

Le médicament est encore loin de devenir approuvé pour une utilisation dans les cliniques en oncologie, mais Spagnuolo réalise déjà des expériences pour préparer le médicament pour une Phase I de l'essai clinique. Ceci est la première série d'essais où les gens diagnostiqués avec AML pourraient avoir accès au médicament.

Le Professeur Spagnuolo est parmi une poignée de chercheurs du monde entier, à appliquer ce processus de recherche rigoureux de découverte de médicaments à des composés alimentaires dérivés, appelés nutraceutiques.

Il ya de multiples applications potentielles pour Avocatin B au-delà de l'oncologie, et le médicament est juste un de plusieurs composés prometteurs que Spagnuolo et son équipe ont isolé à partir d'une bibliothèque de produits nutraceutiques. La plupart des laboratoires utilisent des extraits d'aliments ou de végétaux, mais Spagnuolo préfère la précision de l'utilisation de produits nutraceutiques avec des structures définies.

"Les extraits sont moins raffiné Le contenu d'un extrait peuvent varier d'une usine à et l'année en année, en fonction de beaucoup de facteurs -. Sur le sol, l'emplacement, la quantité de lumière du soleil, la pluie," a déclaré Spagnuolo. "L'évaluation d'un nutraceutique comme un médicament clinique potentielle nécessite une évaluation en profondeur au niveau moléculaire. Cette approche fournit une meilleure compréhension de la façon dont œuvrent les nutraceutiques, et cela signifie que nous pouvons reproduire les effets de façon plus précise et cohérente. Ceci est essentiel pour traduire en toute sécurité notre travail de laboratoire en un médicament fiable qui pourrait être utilisé dans les cliniques d'oncologie ".

A novel study by the Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) at the National University of Singapore (NUS) found that an increase in a gene known as Leo1 affects other genes that are directly implicated in acute myelogenous leukemia (AML), increasing the incidence of cancer.

Une étude inédite de l'Institut des sciences du cancer de Singapour (CSI Singapour) à l'Université nationale de Singapour (NUS) a constaté que l'augmentation d'un gène appelé leo1 affecte d'autres gènes qui sont directement impliqués dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), de là l'augmentation l'incidence du cancer.

Led by Associate Professor Chng Wee Joo, Deputy Director and Senior Principal Investigator at CSI Singapore and Director of the National University Cancer Institute, Singapore, the scientists discovered that inhibition of Leo1 and Leo1 downstream signalling pathways provide an avenue for targeted treatment of AML. The findings were recently published in Cancer Research, the official journal of the American Association of Cancer Research.

Dirigée par le professeur agrégé Chng Wee Joo, directeur adjoint et chercheur principal chez CSI Singapour et directeur de l'Institut national du cancer de l'Université, à Singapour, les scientifiques ont découvert que l'inhibition des voies de signalisation Leo1 fournissent une avenue pour le traitement ciblé de la LAM. Les résultats ont été récemment publiés dans Cancer Research, la revue officielle de l'Association américaine de recherche sur le cancer.

In addition, this is the first study to suggest that the protein PRL-3 plays a role in the regulation of ribonucleic acid (RNA) related processes, a finding which advances the understanding of how the protein contributes to cancer progression. The team's work represents the first large-scale quantitative survey of proteins regulated by PRL-3 in leukemia.

En outre, cette étude est la première à suggérer que la protéine PRL-3 joue un rôle dans la régulation de l'acide ribonucléique (ARN) des processus liés, une constatation qui fait progresser la compréhension de la façon dont la protéine contribue à la progression du cancer. Le travail de l'équipe représente la première enquête quantitative à grande échelle de protéines régulées par PRL-3 dans la leucémie.

The elevated expression of PRL-3 has been implicated in the progression and metastasis of an array of cancer types, including gastric, ovarian, cervical, lung, liver, and breast. In particular, the protein PRL-3 is overexpressed in about half of AML patients and associated with poor survival. Assoc Prof Chng and his team were the first to report that elevated PRL-3 protein expression occurs in about 47 per cent of AML cases while being absent from normal myeloid cells in bone marrow. As a result, PRL-3 is deemed as an attractive therapeutic target that spares normal tissues.

L'expression élevée de PRL-3 a été impliquée dans la progression et la métastatisation de plusieurs types de cancer, y compris de celui l'estomac, des ovaires, du col, du poumon, du foie et du sein. En particulier, la protéine PRL-3 est surexprimé dans environ la moitié des patients atteints de LAM et associée à une mauvaise survie. Assoc Prof Chng et son équipe ont été les premiers à signaler qu'un PRL-3 élevé se produit dans environ 47 pour cent des cas de LAM, tout en étant absent des cellules myéloïdes normales dans la moelle osseuse. En conséquence, PRL-3 est considéré comme une cible thérapeutique attractive qui épargne les tissus normaux.

Previously, knowledge of the mechanisms of PRL-3 was limited. In this study, the researchers used a new, advanced SILAC-based mass spectrometry to identify all the protein changes induced by PRL-3 in a comprehensive manner. Using this approach, they discovered that the gene Leo1 serves as a novel target of PRL-3 phosphatase, and inhibition of Leo1 as well as Leo1 downstream signalling pathways provide an avenue for PRL-3 targeted therapy for AML patients.

Auparavant, la connaissance des mécanismes de la PRL-3 était limité. Dans cette étude, les chercheurs ont utilisé une nouvelle avancée scientifique, la spectrométrie de masse à base SILAC pour identifier toutes les modifications de protéines induites par PRL-3 d'une manière globale. En utilisant cette approche, ils ont découvert que le gène de leo1 sert une nouvelle cible de la phosphatase PRL-3 et l'inhibition de leo1 ainsi que leo1 dans les voies de signalisation en aval pour fournir une avenue pour les thérapies ciblées contre PRL-3 pour les patients AML.

In the next phase of research, the team is validating several important proteins directly downstream of Leo1 that can possibly be used as biomarkers and drug targets to improve treatment for leukemia with PRL-3 overexpression.

Dans la prochaine phase de recherche, l'équipe voudra valider plusieurs protéines importantes directement en aval de leo1 qui peuvent éventuellement pourraient être utilisées comme biomarqueurs ou comme cibles thérapeutiques pour améliorer le traitement de la leucémie avec la surexpression de PRL-3.

Assoc Prof Chng said, "Our previous studies showed that PRL-3 is clinical and biologically important in acute myelogenous leukemia, and may therefore be a useful treatment target. In the current study, we have taken the work further by understanding how PRL-3 confers cancer properties to the leukemia cells. This now provides a framework for rational design of a treatment based on mechanistic understanding. In the process, we will also develop biomarkers to better select patients for the treatment and hence, progress towards personalizing treatment for leukemia patients."

Le Prof Chang a dit: «Nos études antérieures ont montré que PRL-3 est cliniquement et biologiquement important dans la leucémie myéloïde aiguë, et peut donc être une cible de traitement utile. Dans la présente étude, nous avons pris la suite des travaux par comprendre comment PRL-3 confère des propriétés cancéreuses à des cellules leucémiques. Ceci offre désormais un cadre pour la conception rationnelle d'un traitement basé sur la compréhension mécaniste. Dans le processus, nous allons également développer des biomarqueurs à des patients mieux sélectionner pour le traitement et, par conséquent, les progrès vers la personnalisation de traitement pour les patients atteints de leucémie."

Scientists from Queen Mary University of London (QMUL) have discovered mutations in genes that lead to childhood leukemia of the acute lymphoblastic type -- the most common childhood cancer in the world.

The study was conducted amongst children with Down's syndrome -- who are 20-50 times more prone to childhood leukemias than other children -- and involved analysing the DNA sequence of patients at different stages of leukemia.

The researchers uncovered that two key genes (called RAS and JAK) can mutate to turn normal blood cells into cancer cells. However, these two genes never mutate together, as one seems to exclude the other. This discovery means we can begin to identify which of the two genes are mutated in patients, and therefore more effectively target their cancer in lower doses (reducing toxicity for the patient) with less side-effects.

This discovery is a significant step forward in understanding the biological mechanisms causing leukemia and will bring scientists closer to developing individually-tailored treatment.

Currently, one in six children in the general population does not respond well to standard therapy for leukemia, and/or suffers from relapses and toxic side-effects of therapy. These figures of poor response and toxicity are even bigger among children with Down's syndrome.

The study was a collaboration between researchers at QMUL's Blizard Institute, the Lee Kong Chian School of Medicine, Nanyang Technological University Singapore and Schools of Medicine of the Universities of Geneva and Padua, and is published in leading journal Nature Communications.

Dean Nizetic, Professor of Cellular and Molecular Biology at Queen Mary University of London, and Professor of Molecular Medicine at Lee Kong Chian School of Medicine, Singapore, comments: "We believe our findings are a breakthrough in understanding the underlying causes of leukemia and eventually we hope to design more tailored and effective treatment for this cancer, with less toxic drugs and less side-effects. This could benefit all children affected by the disease and potentially even cut the number of side effect-related deaths."

"Through our research we know people with Down's syndrome show signs of accelerated aging and have higher accumulation of DNA damage compared to age-matched general population. However, paradoxically, they seem to be protected from most common cancers in adult age. Also, some people with Down's syndrome appear protected from other aging-related diseases, such as dementia, atherosclerosis and diabetes. Therefore, studying cells from people with Down's syndrome could provide important clues in understanding the mechanisms of aging, Alzheimer's, cancer, atherosclerosis, diabetes, and a number of other common conditions. Further research is needed in this important area."


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Des scientifiques de l'Université Queen Mary de Londres (QMUL) ont découvert des mutations dans les gènes qui conduisent à la leucémie d'enfance de type lymphoblastique aiguë - cancer infantile le plus répandu dans le monde.

L'étude a été menée chez les enfants atteints du syndrome de Down - qui sont 20-50 fois plus enclins à leucémies chez les enfants que les autres enfants - et a consisté à analyser la séquence d'ADN de patients à différents stades de la leucémie.

Les chercheurs ont découvert que deux gènes clés (appelés RAS et JAK) peuvent muter pour transformer des cellules sanguines normales en cellules cancéreuses. Cependant, ces deux gènes ne mutent jamais ensemble, un semble exclure l'autre. Cette découverte nous permet de commencer à déterminer laquelle de ces deux gènes sont mutés chez les patients, et donc cibler plus efficacement leur cancer à des doses plus faibles (ce qui réduit la toxicité pour le patient) avec moins d'effets secondaires.

Cette découverte est une étape importante dans la compréhension des mécanismes biologiques responsables de la leucémie et donnera le moyen aux scientifiques de mieux développer le traitement individuel adapté.

Actuellement, un enfant sur six dans la population générale ne répondent pas bien au traitement standard pour la leucémie, et / ou souffre de rechutes et des effets secondaires toxiques du traitement. Ces chiffres de la mauvaise réponse et la toxicité sont encore plus grandes chez les enfants atteints du syndrome de Down.

Dean Nizetic commente: «Nous croyons que nos résultats sont une percée dans la compréhension des causes sous-jacentes de la leucémie et finalement nous espérons concevoir un traitement plus adapté et efficace pour ce type de cancer, avec des médicaments moins toxiques et moins d'effets secondaires. cela pourrait profiter à tous les enfants touchés par la maladie et peut-être même réduire le nombre de décès liés à des effets secondaires-".

"Grâce à nos recherches, nous savons personnes atteintes du syndrome montrent les signes de Down de vieillissement accéléré et ont une plus grande accumulation de dommages à l'ADN par rapport à la population générale d'âge correspondant. Cependant, paradoxalement, ils semblent être à l'abri de cancers les plus fréquents dans l'âge adulte. Aussi, certains personnes atteintes du syndrome de Down semblent protégés contre d'autres maladies liées au vieillissement, comme la démence, l'athérosclérose et le diabète. par conséquent, l'étude des cellules de personnes souffrant du syndrome de Down pourrait fournir des indices importants dans la compréhension des mécanismes du vieillissement, la maladie d'Alzheimer, le cancer, l'athérosclérose, le diabète, et un certain nombre d'autres conditions communes. d'autres recherches sont nécessaires dans ce domaine important ».

As a new therapeutic approach, Janus kinases are currently in the limelight of cancer research. The focus of interest is the protein JAK2. By inhibiting this protein one tries to cure chronic bone marrow diseases, such as myelofibrosis and chronic myeloid leukemia (CML).

Loss of JAK2 is advantageous for leukemia cells

Scientists working with Veronika Sexl at the Institute of Pharmacology and Toxicology may initiate a transformation of thought in regard of JAK2 inhibition. To simulate the human disease as accurately as possible, the scientists used a mouse leukemia model. In an experiment, mice received blood cancer cells as well as healthy hematopoietic stem cells in which JAK2 had been removed. "In mice, the absence of JAK2 accelerated the course of leukemia drastically," the scientists concluded.

The loss of JAK2 caused healthy hematopoietic stem cells to disappear in mice. "Leukemic cells, on the other hand, remained entirely unaffected; they do not need JAK2. This led to an imbalance in which the number of leukemia cells was very predominant, and eventually caused the acceleration of leukemia," says Eva Grundschober, one of the lead authors.

"The oncogene BCR-ABL, which was present in mice with leukemia, does not appear to require JAK2 for its activity. However, JAK2 is essential for healthy cells," explains Andrea Hölbl-Kovacic, the other lead author.

JAK2 is important for survival of hematopoietic stem cells

A closer investigation of healthy stem cells supports this hypothesis. In the absence of JAK2, healthy stem cells cannot survive and reproduce blood cells. As the next step, the following question will be raised in Sexl's laboratory: how does JAK2 mediate its life-sustaining effect on healthy stem cells? What portions of the JAK2 protein are required for this purpose and are these affected by current therapies?

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Une nouvelle approche thérapeutique, les kinases Janus, est actuellement sous les projecteurs de la recherche sur le cancer. Le centre d'intérêt est la protéine JAK2. En inhibant cette protéine on essaie de traiter les maladies chroniques de la moelle osseuse, tels que la myélofibrose et la leucémie myéloïde chronique (LMC).

La perte de JAK2 est avantageuse pour les cellules leucémiques

Les scientifiques qui travaillent avec Veronika Sexl à l'Institut de pharmacologie et de toxicologie pourraient initier une transformation de la pensée à l'égard de ce que pensent les scientifiques sur l'inhibition de JAK2.

Pour simuler la maladie humaine aussi précisément que possible, les scientifiques ont utilisé un modèle de leucémie de la souris. Dans une expérience, les souris ont reçu des cellules de cancer du sang ainsi que des cellules souches hématopoïétiques saines dans lequel JAK2 avait été éliminé. « Chez la souris, l'absence de JAK2 a accéléré le cours de la leucémie de façon drastique," ont conclu les scientifiques.

La perte de JAK2 a fait que les cellules hématopoïétiques saines souches disparaissent chez la souris. " Les cellules leucémiques, d'autre part , sont restées entièrement non-affectées; Elles n'ont pas besoin de JAK2. Cela a conduit à un déséquilibre dans lequel le nombre de cellules de la leucémie a été très prédominante, et finalement provoqué l'accélération de la leucémie », dit Eva Grundschober, l'un des auteurs principaux.

"L'oncogène BCR-ABL, qui était présent chez les souris atteintes de leucémie, ne semble pas exiger JAK2 pour son activité. Cependant JAK2 est essentiel pour les cellules saines », explique Andrea Hölbl - Kovacic , l'autre auteur principal.

JAK2 est importante pour la survie des cellules souches hématopoïétiques

Un examen plus approfondi des cellules souches saines appuie cette hypothèse. En l'absence de JAK2, des cellules souches saines ne peuvent pas survivre et reproduire des cellules sanguines. Comme prochaine étape, la question suivante sera posée dans le laboratoire de Sexl: comment JAK2 fait son effet de survie sur les cellules souches saines ? Quelles sont les parties de la protéine JAK2 qui sont nécessaires à cette fin et sont affectées par les traitements actuels ?

A mechanism that enables the development of resistance to Acute Myeloid Leukemia (AML) anticancer drugs, thereby leading to relapse, has been identified by Kathy Borden of the University of Montreal's Institute for Research in Immunology and Cancer (IRIC) and her collaborators. Kathy Borden is a Principal Investigator at IRIC and a professor at the university's Department of Pathology and Cell Biology. The development of drug resistance is one of the main problems in clinical oncology and the cause of relapse in many patients

The new discovery, recently published in the scientific journal Nature, constitutes a major breakthrough in the fight against AML, one of the deadliest forms of leukemia, because it immediately suggests strategies to overcome drug resistance. Furthermore, the type of drug resistance the team identified is likely implicated in other cancers and a successful new treatment regimen based on these findings could have broad applications in treating cancer.

Previous work by Professor Borden's team had indicated that the use of ribavirin, a compound that was originally developed as an antiviral drug, could result in real benefits for certain cancer patients. With support from The Leukemia & Lymphoma Society of the USA, a first clinical trial using ribavirin to treat poor-prognosis AML patients was performed under the supervision of Dr. Sarit Assouline and Dr. Wilson Miller of the Segal Cancer Center at the Jewish General Hospital in Montréal.

"This first clinical study yielded extremely promising results in most patients, including remissions, with no significant treatment-related toxicity. However, as is often the case when using a single drug, all patients eventually relapsed," recall Drs. Assouline and Miller. The multi-center study also included patients from the Hôpital Maisonneuve-Rosemont (HMR) in Montreal and the McMaster University/Hamilton Health Sciences Center in Hamilton, Ontario.

In their recent article, the researchers describe why, in most of the patients, ribavirin as well as the standard chemotherapeutic drug cytarabine (Ara-C), eventually become ineffective at killing cancer cells. "By studying drug resistant cancer cells from AML patients and head and neck tumors, we found that a gene called "GLI1" is dramatically overactive in these cells," explains Hiba Zahreddine, doctoral student in the laboratory of Kathy Borden and first author of the Nature article. "With the help of our colleagues at Pharmascience Inc. we were then able to show that this results in a specific chemical change to the drugs, that prevents their toxicity toward the cancer cells," continues Professor Borden.

Fortunately, drugs that inhibit the activity of GLI1 are currently available and the scientists showed that these drugs could switch the cancer cells back into a ribavirin-sensitive state. It is hoped that when used in combination-therapy with ribavirin (or more standard chemotherapy), these drugs will prevent the development of drug resistance in patients. The team has now received approval from Health Canada to undertake a new clinical trial to test the novel drug combination in AML patients.

As part of its research partnership with Université de Montréal, Pharmascience Inc. will continue to manufacture and provide the ribavirin necessary for this clinical trial. "If this new approach is successful, it could have very broad applications since the mode of action of ribavirin suggests that it could be effective against up to 30% of all cancers including some types of breast, prostate, colon, stomach and head and neck cancers in addition to AML," explains Morris Goodman, co-founder and Chairman of the Board of Pharmascience Inc.

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Un mécanisme qui permet le développement de la résistance à la leucémie myéloïde aiguë (LMA ) des médicaments anticancéreux , ce qui conduit à la rechute , a été identifié par Kathy Borden de l'Université de l'Institut de Montréal pour la recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC ) et ses collaborateurs. Kathy Borden est une chercheuse principale à l'IRIC et professeur au département de pathologie de l'université et de biologie cellulaire. Le développement de la résistance aux médicaments est l'un des principaux problèmes dans l'oncologie clinique et la cause de beaucoup de rechutes chez les patients.

La nouvelle découverte , publiée récemment dans la revue scientifique Nature, constitue une percée majeure dans la lutte contre l'AML, car elle suggère immédiatement des stratégies pour surmonter la résistance aux médicaments. En outre, le type de résistance aux médicaments de l'équipe identifiée est probablement impliqué dans d'autres cancers et la réussite d'un régime nouveau de traitement basé sur ces résultats pourraient avoir de vastes applications dans le traitement du cancer.

Les travaux antérieurs de l'équipe du professeur Borden avait indiqué que l'utilisation de la ribavirine, un composé qui a été développé à l'origine comme médicament antiviral, pourrait se traduire par de réels avantages pour certains patients atteints de cancer. Avec le soutien de la Leukemia & Lymphoma Society des États-Unis, un premier essai clinique utilisant la ribavirine pour traiter les patients atteints de LAM de mauvais pronostic a été réalisée sous la supervision du Dr Sarit Assouline et le Dr Wilson Miller du Centre du cancer Segal de l'Hôpital général juif à Montréal.

«Cette première étude clinique a donné des résultats très prometteurs chez la plupart des patients, y compris des rémissions, sans toxicité significative liée au traitement. Cependant, comme c'est souvent le cas lors de l'utilisation d'un seul médicament, tous les patients ont rechuté par la suite, " rappelent les Drs . Assouline et Miller. L'étude multi- centre a également inclus des patients de l'Hôpital Maisonneuve-Rosemont ( HMR ) à Montréal du Centre des sciences de la santé de l'Université McMaster/ Hamilton à Hamilton, en Ontario.

Dans leur article récent , les chercheurs décrivent pourquoi , dans la plupart des patients , la ribavirine ainsi que la cytarabine médicaments chimiothérapeutiques standards ( Ara - C ), finissent par devenir inefficaces pour tuer les cellules cancéreuses . «En étudiant les cellules cancéreuses résistantes aux médicaments de patients atteints de LAM et tumeurs de la tête et du cou, nous avons constaté qu'un gène appelé " GLI1 " est considérablement hyperactive dans ces cellules », explique Hiba Zahreddine , étudiant au doctorat dans le laboratoire de Kathy Borden et premier auteur de l'article de Nature . " Avec l'aide de nos collègues de Pharmascience Inc., nous avons pu montrer que cela se traduit par une modification chimique spécifique pour les médicaments, qui empêche leur toxicité envers les cellules cancéreuses », poursuit le professeur Borden .

Heureusement, des médicaments qui inhibent l'activité de GLI1 sont actuellement disponibles et les scientifiques ont montré que ces médicaments pourraient rebasculer les cellules cancéreuses dans un état sensible au ribavirine. Il est à espérer que lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la thérapie au ribavirine ( ou une chimiothérapie plus standard), ces médicaments pourront prévenir le développement de la résistance aux médicaments chez les patients. L'équipe a maintenant reçu l'approbation de Santé Canada à entreprendre un nouvel essai clinique pour tester la nouvelle combinaison de médicaments chez les patients AML.

Dans le cadre de son partenariat de recherche avec l'Université de Montréal , Pharmascience Inc. continuera de fabriquer et de fournir la ribavirine nécessaire pour cet essai clinique." Si cette nouvelle approche est couronnée de succès, elle pourrait avoir de très larges applications car le mode d'action de la ribavirine suggère qu'il pourrait être efficace contre un maximum de 30 % de tous les cancers , y compris certains types de cancer du , de la , du , de l'estomac et de la :tête: et du cou cancers en plus de AML », explique Morris Goodman , co-fondateur et président du conseil de Pharmascience Inc.

The monoclonal antibody gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) improved event-free survival and reduced the risk of relapse in children with acute myeloid leukemia (AML) in a study from the Children’s Oncology Group, presented at the 55th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition by Alan S. Gamis, MD, MPH, Associate Director of Hematology/Oncology and Section Chief of Oncology at Children’s Mercy Hospitals and Clinics in Kansas City, Missouri.

L'anticorps monoclonal gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) améliore la survie sans événement contraire et réduit le risque de rechute pour les enfants avec la leucémie myéloide aigue (LMA) dans une étude présentée à la société d'hématologie américaine.

“Gemtuzumab ozogamicin improved event-free survival in children, adolescents, and young adults with AML by reducing the risk of relapse among those achieving remission,” Dr. Gamis reported.

Initial findings for gemtuzumab ozogamicin, the first humanized anti-CD33 monoclonal antibody, were so promising in treatment-refractory patients that the drug was granted accelerated approval in 2000. Subsequent phase III clinical trials, however, failed to replicate the positive results in newly diagnosed patients, leading to the drug’s withdrawal from the market in 2010. Two subsequent trials were again contradictory, showing that disease-free survival and reduced risk of relapse did, indeed, occur with gemtuzumab ozogamicin, primarily in the low- or intermediate-risk AML subgroups, according to Dr. Gamis.

Les découvertes initiales sur le gentuzumab ozogamicin, le premier anticorps monoclonal humanisé anti-cd33, ont été si prometteuses que le traitement a été approuvé en accéléré en l'an 2000. Mais la phase subséquente en essai, la phase III, n'a pas pu refaire ces bons résultats chez des patients nouvellement diagnostiqués, ce qui a conduit à un retrait du marché en 2010. 2 essais subséquents furent encore contradictoires montrant que la survie sans progression et la réduction du risque de rechute étaient au rendez-vous.

“We know that AML is a very heterogeneous disease, and thus, we don’t expect one single agent to work in all patients,” Dr. Gamis said, “so this endpoint was designed to look at whether gemtuzumab ozogamicin improves event-free survival from the time of diagnosis, and whether this benefit varied by risk group method of intensification.”

L'AML est une une maladie très hétérogène et nous ne nous attendons pas à ce qu'un seul agent fasse pour les patients

Des chercheurs américains ont profité du congrès annuel de la société américaine d'hématologie pour annoncer des avancées encourageantes dans le traitement de certaines formes de leucémie myéloïde aiguë (LMA) à l'aide d'une nouvelle molécule, le quizartinib.

les premiers essais de ce médicament ont été effectués à l’Université Johns Hopkins et ont permis d'éliminer complètement les cellules malades de la moelle osseuse chez un tiers des malades résistant à tous les autres traitements. Mais en outre, ces malades ont pu bénéficier d'une greffe de moelle osseuse. Sur la centaine de participants à cette étude, 44 % (présentant une mutation sur le gène FLT3-ITD) sont aujourd'hui en rémission complète, alors que 34 % des 38 participants ne présentant pas cette mutation spécifique ont connu une telle rémission. Enfin, 34 % de l'ensemble de ces 137 participants ont pu bénéficier d'une greffe de moelle osseuse.

Selon le Docteur Mark Levis, qui a dirigé ces travaux, "Ce nouveau médicament permet de sauver plus de malades par rapport à la chimiothérapie classique qui peut entraîner la rémission chez une majorité de patients mais débouche dans la moitié des cas sur des récidives."

Sur l'ensemble des patients retenus pour ces essais cliniques, une majorité présentait une mutation dans le gène FLT3-ITD qui commande la production d'une enzyme qui donne aux cellules souches de moelle osseuse le signal de la division.

Le problème est que 25 % des malades atteints de LMA vont développer une mutation de ce gène FLT3 qui va avoir pour effet que l'enzyme de commande de la division des cellules-souches va rester active, ce qui provoque un emballement de la prolifération cellulaire anormale et rend moins efficace les traitements chimiothérapiques classiques. En outre, les porteurs de cette mutation de FLT3-ITD sont souvent victimes d'une récidive.

Ce nouveau médicament, le Quizartinib, permet de bloquer en moins de deux jours l'action de l'enzyme FLT3, ce qui entraîne en huit semaines une élimination complète les cellules cancéreuses de la moelle osseuse.

Néanmoins, cette molécule puissante entraîne des effets indésirables importants chez un tiers des patients (nausées vomissements, diarrhée et fatigue). C'est pourquoi les travaux se poursuivent pour mieux ajuter la posologie de ce nouveau traitement et réduire ces effets secondaires.

(Aug. 13, 2012) — Discovery of the genetic basis of a high-risk subtype of leukemia shows some patients might benefit from existing targeted therapies, advancing the goal of curing all children with the most common childhood cancer

La découverte d'une base génétique d'un sous-type de leucémie montre que des patients pourraient bénéficier de thérapies ciblées existantes avancant ainsi vers le but de guérir tous les enfants avec le cancer le plus commun chez les enfants.

Scientists have identified new genetic alterations underlying a high-risk subtype of the most common childhood cancer that could be effectively targeted with existing leukemia therapies.

Les scientifiques ont identifié de nouvelles altérations génétiques qui sont à la base d'un sous-type du plus commun des cancers chez l'enfantqui pourraient être ciblé efficacement avec des thérapies existantes contre la leucémie

The study focused on a subtype of acute lymphoblastic leukemia (ALL) known as Philadelphia chromosome-like ALL (Ph-like ALL). This subgroup accounts for as much as 15 percent of childhood ALL that is associated with a high risk of relapse and a poor outcome. The genetic changes driving the disease were previously unknown for about half of all patients with Ph-like ALL. The work identified new alterations in genes that regulate how cells grow and proliferate. St. Jude Children's Research Hospital investigators led the research, which appears in the online edition of the journal Cancer Cell.

L'étude porte sur un sous-type de leucémie lymphoblastique aigue (ALL) connu comme leucémie lymphoblastique aigue Philadelphie. C'est un sous-groupe qui compte pour 15% des ALL qui est associé avec un haut risque de rechûte et un mauvais pronostic. Les changements génétiques qui drivaient la maladie étaient inconnus jusqu'à maintenant pour la moitié des patients avex le PH-like ALL. L'Étude identifie de nouvelles altérations dans les gènes qui régulent comment les cellules croissent et proliférent.

Investigators also showed that the leukemia cells were sensitive to several targeted therapeutic agents, imatinib and dasatinib, which are already being used against other leukemias, but not this subtype. The findings suggest patients with Ph-like ALL may benefit from the addition of these drugs to current chemotherapy regimens.

Les chercheurs ont aussi montré que les cellules leucémiques sont sensibles à plusieurs agents de thérapie ciblée. Imatinib et dasatinib qui sont déja utilisées contre d'autres leucémies mais pas pour ce sous-type. Les découvertes montrent que les patients avec le Ph-like ALL pourraient bénficier de l'addition de ces médicaments à leur régime de chimiothérapie.

"One of the next steps will be to continue work on laboratory tests to rapidly identify patients whose cancer cells carry these alterations and to develop clinical trials to test targeted therapies," said Charles Mullighan, M..D., Ph.D., an associate member of the St. Jude Department of Pathology, and a corresponding author of the study.

"Une des nouvelles étapes sera de continuer le travail sur les tests de laboratoire pour identifier les patients dont les cellules cancéreuses ont ces altérations et de développer des essais cliniques pour tester les thérapies ciblées.

The study involved sequencing the RNA of cancer cells from 15 patients with Ph-like ALL and whole genome sequencing of two of those patients. Whole genome sequencing involves deciphering the DNA molecule, which contains the complete set of instructions for building and maintaining life. Cells use RNA to translate DNA's instructions into proteins. Sequencing RNA provides a snapshot of gene activity in a cell.

The work was part of the National Cancer Institute's Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET) initiative, which aims to use genomics to identify therapeutic targets and spur development of more effective treatments for childhood cancer. NCI is part of the National Institutes of Health. The collaboration included investigators from St. Jude, the Children's Oncology Group and the British Columbia Genome Sciences Center.

"This work is another example of how a detailed analysis of the genetic changes present in cancer cells can identify the changes that are critical for cancer cells to escape normal growth controls and allow them to resist standard chemotherapy treatments, but also serve as an Achilles' heel that can be attacked by drugs targeted at these genetic changes. It's also important to recognize that work like this is only possible because patients with ALL and their parents agreed to participate in clinical trials and linked studies about the genetics of cancer," said Stephen Hunger, M.D., a professor of pediatrics at the University of Colorado, chairman of the Children's Oncology Group ALL Committee and a corresponding author of the study.

ALL is the most common childhood cancer. While approximately 90 percent of newly diagnosed ALL patients are cured with current treatments, only 63 percent of children with Ph-like ALL are alive and cancer-free after five years.

Ph-like ALL is named after a chromosomal rearrangement known as the Philadelphia chromosome, which is associated with another subtype of ALL. The two subtypes share similar gene expression profiles, but patients with Ph-like ALL lack the fusion of the BCR and ABL1 genes that is a hallmark of Philadelphia-positive ALL.

To determine the genetic basis of Ph-like ALL, investigators performed transcriptome and whole genome sequencing on cancer cells from young patients with Ph-like ALL. Researchers found the 15 patients harbored genetic alterations, including mutations, chromosomal rearrangements or structural variations, which disrupted tyrosine kinase or cytokine receptor signaling. Kinases are enzymes that function as on-off switches in cells. Cytokine receptors regulate how cells respond to growth factors known as cytokines.

Pour déterminer les bases génétiques du Ph-like ALL, les chercheurs ont fait un transcriptome et séquencer tout le génome de cellules cancéreuses de jeunes patients avec la Ph-like ALL. Les chercheurs ont découvert que 15 patients avaient des altérations génétique, des réarrangements de chromosome et des variations de structure ce qui interrompait la tyrosine kinase ou le récepteur de cytokine. Les kinases sont des enzymes dont la fonction est comme une switch on-off dans la cellule. Les récepteurs de cytokines régulent comment les cellules répondent aux facteurd de croissance comme les cytokines.


Researchers also found the leukemia cells carried additional mutations or deletions affecting IKZF1 and other genes involved in normal B cell development. "This supports the notion that many subtypes of ALL have at least two key pathways disrupted. One is a block in maturation of immature B cells and the other drives proliferation of those cells," Mullighan said.

When investigators screened another 436 young patients with high-risk B-cell ALL, they found some patients with Philadelphia-like ALL carried the same alterations. Those changes included the fusion of a gene named EBF1 to the tyrosine kinase gene PDGFRB. This study is the first to link the EBF1-PDGFRB fusion to cancer. Other fusions associated with ALL for the first time involved the genes STRN3-JAK2 and RANBP2-ABL1.

Researchers also showed that expression of EBF1-PDGFRB freed white blood cells from normal controls and allowed them to proliferate in the absence of growth factor. The addition of the tyrosine kinase inhibitors imatinib and dasatinib slowed proliferation and induced cell death.

Les chercheurs ont aussi montré que l'expression de EBF1-PDGFRB libère les cellules blanches du sang des controles normaux et leur permet de proliférer eun l'absence de facteur de croissance. Laddition d'inhibiteurs de tyrosine kinase, l'imatinib et le dasatinib, ralentit la prolifération et induit la mort des cellules indésirables.

When human Ph-like ALL cells expressing the NUP214-ABL1 rearrangement were transplanted into mice, the animals responded to treatment with dasatinib. Another mouse model of human Ph-like ALL that included a BCR-JAK2 fusion showed a dramatic reduction of leukemia cells following treatment with the JAK2 inhibitor, ruxolitinib. The drug is approved for use against other blood disorders with mutations in JAK2, a protein involved in cytokine signaling.. Together these results suggest that although a wide range of alterations exist in Ph-like ALL, they converge on similar pathways that can be targeted with currently available ABL1 or JAK2 inhibitors.

Quand les cellules de pl-like ALL exprimant les réarrangement NUP214-ABL1 furent transplanté sur des souris, les animaux ont répondu au traitement avec ;le dasatinib. Un autre souris modèle avec le Ph-like ALL qui incluait la fusion BCR-JAK2 a montré une réduction importante des cellules leucémiques en suivant le traitement à l'inhibiteur de JAK2, la ruxolitinib. Ces résultats démontrent que même si plusieurs altérations existent dans la leucémie Ph-like ALL, elles convergent sur des chemins cellulaires similaires qui peuvent être ciblés avec des inhibiteurs de JAK2 ou de ABL1


"Although much work remains to be done, these results suggest most patients with this cancer subtype may respond to treatment with currently available tyrosine kinase inhibitors," said Kathryn Roberts, Ph.D., a St. Jude postdoctoral fellow. She and Ryan Morin, Ph.D., of the BC Cancer Agency, Vancouver, Canada, are the study's first authors.

Même si du travail reste à faire, ces résultats montrenet que la plupart des patients avec ce sous-type de cancer peut répondre aux traitement disponible présentement avec les inhibiteurs de tyrosine kinase.

Nouveaux espoirs pour la leucémie…

On apprenait samedi dernier qu’une équipe scientifique menée – un Canadien à sa tête – affirmait avoir fait la découverte d'une molécule produite par une mutation génétique qui peut causer la leucémie et qui peut éventuellement la prévenir.

« Pour la première fois, nous avons démontré comment un métabolite peut causer le cancer », a écrit le Dr Tak Mak, professeur au Centre de Cancer Princess Margaret, sur le site de l'Université de Toronto. « Cette découverte met la table au développement d'inhibiteurs pour bloquer la mutation et prévenir de cet
enzyme qui initie la maladie », a-t-il ajouté.

Publiée le 4 juillet dans Nature, la recherche démontre la façon dont un métabolite - une molécule qui est produite par un enzyme métabolique modifié - peut causer l'un des types de leucémie les plus fréquents chez les adultes.

Le Dr Mak affirme que son équipe a « génétiquement créé une souris modèle avec la mutation dans son sang afin de reproduire la leucémie myéloïde aiguë ». Ce processus a permis de découvrir que « la mutation du gène produit la recette parfaite afin que le métabolite amène le système sanguin à faire croître les cellules souches et à entraîner une réduction des vieilles cellules sanguines dans la moelle osseuse. Cette résultante crée une situation avec des similarités au syndrome myélodysplastique, un précurseur de ce type de leucémie ».

Une revue de presse publiant des articles sur le cancer indique que le professeur Mak est un immunologiste reconnu mondialement pour sa découverte en 1984, du gène responsable de la fabrication dans l’organisme des récepteurs de cellules-T, ou lymphocytes-T.

Sauf que sur le plan médical, un médecin m’indiquait cette semaine de toujours être prudent sur les annonces médicales, tant qu’elles n’auront pas passé tous les tests de mises à l’épreuve. Oui, il y a de plus en plus de recherches et il serait normal que certaines aboutissent à des résultats pour le moins positifs.

Mais, me rappelle-t-on, il faut y aller délicatement et surtout ne pas créer des attentes inutiles et/ou futiles chez les membres de la grande famille du cancer du sang. Tout le monde a le droit d’espérer et ce genre d’annonce est encourageant, pour peu que l’on soit en mesure de comprendre que telles annonces doivent avoir pour effet d’encourager à soutenir les campagnes de financement pour aider, alimenter la recherche. Mais ne pas prendre ces annonces comme une promesse de guérison demain matin. Aucune annonce ne peut prétendre ce genre de résultat. Sur personne.

Mais la recherche progresse, elle est prometteuse. Voilà un encouragement extraordinaire.

ici

(June 19, 2012) — A novel family of experimental agents that blocks a molecule from shuttling proteins out of the cell nucleus might offer a new treatment for people with acute leukemia, according to a study by researchers at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute.

Une nouvelle famille d'agents expérimentaux qui bloquent une molécule qui fait la navette des protéines vers l'extérieur du noyeau pourrait offrir un nouveau traitement pour les gens souffrant de leucémie aigue.

The agents, called KPT-SINEs (selective inhibitors of nuclear export), target a transport protein called CRM1. Using acute myeloid leukemia (AML) cells and an animal model, the researchers showed that these agents inhibited leukemia-cell proliferation, arrested cell division, and induced cell death and differentiation.

Les agents appelés KPT-SINES (inhibiteurs sélectifs de l,exportation nucléaire) cible une protéine appelé CRM1. Utilisant les cellules de la leucémie myéloîde aigue et un modèle animal, les chercheurs ont montré que ces agents inhibent la prolifération des cellules leucémiques, arrêtent leur division et induisent la mort des cellules cancéreuses et leur différentiation.

In the animal model of AML, KPT-SINEs -- described by the researchers as one of the most advanced agents in pre-clinical development -- extended survival by 46 percent compared with controls.

Dans les animaux modèles AML, KPT-SINES, décrit par les chercheurs comme un des agents les plus avancés en développement pré-clinique, allonge la survie de 46% comparé aux souris de contrôle.

KPT-SINEs were particularly effective when the leukemia cells also had mutations in the tumor-suppressor gene NPM1, which are present in about one-third of all adult AML.

The findings were published online in the journal Blood.

"Our study suggests that these agents might be an effective therapy for AML, particularly for patients with NPM1 mutations," says principal investigator Dr. Ramiro Garzon, assistant professor of medicine and a researcher with the OSUCCC -- James Molecular Biology and Cancer Genetics Program.

Notre étude suggère que ces agents pourrait être une thérapie efficace pour la leucémie myéloîde aigue.

(Oct. 26, 2011) — A new potential leukemia therapy targets only cancer cells, while leaving healthy cells alone. Many current chemotherapy treatments affect cancer cells and healthy cells, causing significant side effects, such as fatigue, hair loss, nausea, anxiety and depression.

Une nouvelle thérapie potentielle conte la leucémie qui cible seulement les cellules cancéreuses et laisse les cellules saines de coté.

This research is being presented at the 2011 American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS) Annual Meeting and Exposition in Washington, D.C., Oct. 23-27.

Leukemia is a cancer of the blood and bone marrow, the spongy center of bones where blood cells are formed. According to the Leukemia and Lymphoma Society, an estimated 43,050 people were diagnosed with leukemia in the U.S. in 2010.

La leucémie est un cancer du et de la moelle des os.

Lead researcher and AAPS fellow, Peter A. Crooks, Ph.D., and his colleagues from the University of Arkansas for Medical Sciences have developed a potent compound that only impacts cancer cells, and starts killing them as early as four hours after treatment begins.

"This is one of the most potent and selective compounds I have ever seen during my more than 30-year career," said Crooks.

C'est une des plus puissantes molécules que j'ai vue durant mes 30 ans de carrière a dit Crooks

The molecules used to create this anti-leukemic agent are structurally similar to the compound found in many gout treatments and over-the-counter products used to treat warts, which also prevent cell growth. This agent is able to reach cancer cells before they mature, so catching the disease in its early stages will eradicate it quickly. This is especially vital for treating acute myeloid leukemia, which progresses rapidly without treatment.

Les molécules utilisées pour créer cet agent anti-leucémique sont de structure similaire aux molécules trouvées dans le traitement de la goutte et de produits contre les verrues qui emp^cehent aussi les cellules de croitre. Cet agent est capable d'atteindre les cellules cancéreuses avant qu'elle ne croissent et qu'elles soient matures. ainsi il peut éradiquer la maladie dans les premiers stages ce qui est vital pour traite la leucémie myéloîde aigue qui progresse rapidement.

"It's good to get excited in the early stages of research when you discover a treatment that could potentially be as outstanding as this," said Crooks. "However, the next phase is to test the treatment in animal models and pinpoint the most effective delivery method."

La prochaine phase est l'essai sur des animaux et de voir par quel moyen le médicament sera livré.

Les chercheurs de l’OHSU Cancer Institute mettent au point un test concernant une thérapie ciblée de la leucémie myéloïde aiguë


ATLANTA – Jeff Tyner, Ph.D., chercheur à l’Oregon Health & Science University Cancer Institute, a mis au point une méthode permettant d'identifier les protéines susceptibles de contribuer à une thérapie ciblée de la leucémie myéloïde aiguë grâce à un test dont les résultats ont été obtenus il y a à peine quatre jours.


Ce test fonctionnel, dénommé RAPID, car il restitue rapidement les informations, est capable d’indiquer aux chercheurs les protéines de la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase impliquées dans le cancer d’un patient individuel.

« Si l’on sait quelle protéine nourrit le cancer, il est possible de la cibler et de la stopper. Sachant cela, il peut être possible de mettre au point des médicaments ciblés personnalisés. Il peut également être possible d’identifier les mécanismes qui permettent de savoir pourquoi certains types de leucémie répondent bien à une thérapie et pourquoi d’autres n’y répondent pas. La vraie nouveauté de nos travaux tient au fait que nous avons réalisé ce test directement sur des patients. Cela nous rapproche un peu plus de la médecine clinique et personnalisée, » indique Tyner, médecin en hématologie/oncologie médicale de l’OSHU School of Medicine.

Cette étude revêt plusieurs aspects importants. En premier lieu, elle permet aux chercheurs de compiler plus rapidement une base de données des gènes mutants qui provoquent le cancer. Cela permettra d’établir un meilleur diagnostic à l’avenir, en utilisant la technologie de séquence ADN. En second lieu, il est possible que cette technologie puisse être adaptée pour une utilisation clinique directe aux fins de diagnostic. Ainsi, le dépistage RAPID pourrait être réalisé sur les cellules malignes d’un patient, et le médicament approprié pourrait alors être défini pour traiter ce patient. Ensuite, ce test peut être réalisé en quatre jours seulement, tandis que les technologies précédentes pouvaient mettre des mois, voire des années, à produire ces mêmes informations.

Tyner a réalisé cette découverte comme bon nombre de scientifiques procèdent : un test, une erreur, puis la réussite.

« Au départ, nous tentions de définir ces cibles par une séquence ADN à grande échelle, à la recherche de mutations. Cette stratégie ne fut pas aussi heureuse que nous l’avions espéré, aussi avons-nous décidé qu’un test permettant de dépister fonctionnellement les cellules et nous donner une idée de ce qui tuait les cellules et de ce qui ne les tuait pas serait un bien meilleur point de départ. Nous avons donc pu travailler en amont pour identifier la mutation réelle sous-jacente à ce phénotype. La RNAi (c’est le nom de la technologie que nous appliquons) nous a paru la plate-forme idéale à cet effet car elle permet d’anéantir l’expression des gènes individuels, » indique Tyner.