La leucémie myéloïde aiguë secondaire (SAML)

Researchers at University of California San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center have identified RNA-based biomarkers that distinguish between normal, aging hematopoietic stem cells and leukemia stem cells associated with secondary acute myeloid leukemia (sAML), a particularly problematic disease that typically afflicts older patients who have often already experienced a bout with cancer.

The findings, published online August 25 in Cell Stem Cell, suggest a new way to predict leukemic relapse early and to identify potential targets for new drug development.

Secondary AML typically follows a chronic pre-malignant disease or treatment for other cancers. Consequently, patients tend to be diagnosed later in life, usually after the age of 60.

"Because of relatively low survival rates and their advancing age, these patients tend to be poor candidates for aggressive therapies, like a bone marrow transplant," said senior author Catriona Jamieson, MD, PhD, professor of medicine, chief of the Division of Regenerative Medicine at UC San Diego School of Medicine and director of the Stem Cell Research Program at Moores Cancer Center. "There is a pressing need for more effective treatments that prevent disease progression and relapse."

Aging is a key risk factor for sAML because, over time, hematopoietic stem cells (which give rise to all other blood cell types) accumulate DNA mutations and changes in other molecules that put DNA instructions into action, such as RNA and proteins.

Jamieson's team wanted to understand how RNA might change with the aging of normal blood stem cells compared with sAML stem cells. "By being able to distinguish benign from malignant aging based on distinctive RNA splicing patterns, we can develop therapeutic strategies that selectively target leukemia stem cells while sparing normal hematopoietic stem cells," she said.

Leslie Crews, PhD, assistant project scientist in Jamieson's lab and co-first author with Larisa Balaian, PhD, project scientist, said the team "specifically looked at a process called RNA splicing, which is responsible for removing pieces of extraneous RNA that do not contain instructions to make protein. If disrupted, RNA splicing could enhance the capacity of cells to propagate cancer."

Using sensitive genetic sequencing technology, the scientists identified unique RNA splicing variants that distinguish normal, aging stem cells from abnormal, malignant ones. "These splicing signatures could potentially be used as clinical biomarkers to detect blood stem cells that show signs of early aging or leukemia, and to monitor patient responses to treatment," said Crews.

Current AML therapies fail to eliminate dormant leukemia stem cells responsible for disease relapse. "Our findings show that RNA splicing is a unique therapeutic vulnerability for secondary AML," said Jamieson. "RNA-splicing-targeted therapies may be a potent and selective way to clear leukemia stem cells and prevent relapse."

The researchers also tested a small molecule splicing modulator compound derived from a natural product and developed in the lab of Michael Burkart, PhD, professor in the Department of Chemistry and Biochemistry at UC San Diego.

In patient-derived animal models, they found that just three doses of the compound, called 17S-FD-895, significantly reduced the ability of leukemia stem cells to self-renew. The authors say it's the first study to show RNA splicing modulators inhibit cancer stem cell activity.

"While genetic and proteomic tools can address the mechanisms of splicing at a global level, small molecule modulators allow the selective examination of splicing mechanism," said Burkart. "This work was enabled by our ability to prepare stable analogs of natural products that modulate the spliceosome and represents more than 10 years of effort into synthetic and medicinal chemistry.

"We are optimistic that these findings will support our long term goal of delivering a clinical candidate to combat blood-borne cancer. Furthermore, we see these materials as important probes to dissect the complex yet important mechanics of disease related splicing events.

Crews noted that RNA splicing-targeted agents have been shown to have activity in a variety of solid tumors so the findings may be relevant to a variety of cancers, such as breast and drug-resistant melanoma.

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Des chercheurs de l'Université de Californie ont identifié des biomarqueurs à base d'ARN qui distinguent entre le vieillissement normal des cellules souches hématopoïétiques et les cellules souches leucémiques associées à la leucémie myéloïde aiguë secondaire (SAML), une maladie particulièrement problématique qui touche généralement les patients âgés qui ont souvent déjà connu un combat avec le cancer.

Les résultats, publiés en ligne le 25 Août dans "Cell Stem Cell", suggèrent une nouvelle façon de prédire une rechute leucémique précoce et d'identifier des cibles potentielles pour le développement de nouveaux médicaments.

L'AML secondaire suit généralement une maladie pré-maligne chronique ou le traitement d'autres cancers. Par conséquent, les patients ont tendance à être diagnostiqués plus tard dans la vie, généralement après l'âge de 60 ans.

"En raison des taux de survie relativement faibles et leur âge avancé, ces patients ont tendance à être de mauvais candidats pour les thérapies agressives, comme une greffe de moelle osseuse», a déclaré l'auteur principal Catriona Jamieson, MD : "Il y a un besoin urgent de traitements plus efficaces qui empêchent la progression de la maladie et la rechute."

Le vieillissement est un facteur de risque important pour le sAML parce que, au fil du temps, les cellules souches hématopoïétiques (qui donnent naissance à tous les autres types de cellules sanguines) accumulent des mutations de l'ADN et des changements dans d'autres molécules, tels que l'ARN et les protéines, qui mettent les instructions de l'ADN en action,.

L'équipe de Jamieson voulait comprendre comment l'ARN pouvait changer avec le vieillissement des cellules souches de sang normales par rapport aux cellules souches SAML. "En étant capable de distinguer l'état bénin du vieillissement et la malignité en se basant sur les modèles d'épissage d'ARN distinctifs, nous pouvons élaborer des stratégies thérapeutiques qui ciblent sélectivement les cellules souches leucémiques tout en épargnant les cellules souches hématopoïétiques normales," dit-elle.

Crews Leslie, PhD a déclaré "L'équipe a regardé spécifiquement un processus appelé épissage de l'ARN, qui est responsable de l'enlèvement des morceaux de l'ARN étranger qui ne contiennent pas des instructions pour faire des protéines. S'il est interrompu, l'épissage de l'ARN pourrait augmenter la capacité des cellules à propager le cancer ".

En utilisant la technologie de séquençage génétique sensible, les scientifiques ont identifié des variantes d'épissage d'ARN uniques qui distinguent les cellules souches vieillisant normalement des ARN anormales et cancéreuses. "Ces signatures d'épissage pourraient potentiellement être utilisées comme biomarqueurs cliniques pour détecter les cellules souches du sang qui montrent des signes de vieillissement précoce ou de leucémie, et pour suivre les réponses des patients au traitement», a déclaré Crews.

Les thérapies actuelles AML ne parviennent pas à éliminer les cellules souches leucémiques dormantes responsables de la rechute de la maladie. "Nos résultats montrent que l'épissage d'ARN est une vulnérabilité thérapeutique unique pour l'AML secondaire», a déclaré Jamieson. "L'épissage de l'ARN  peut être un moyen puissant et sélectif pour effacer les cellules souches leucémiques et prévenir les rechutes."

Les chercheurs ont également testé un petit composé modulateur d'épissage molécule dérivée d'un produit naturel et développé dans le laboratoire de Michael Burkart, PhD, professeur au Département de chimie et biochimie à l'UC San Diego.

Dans les modèles provenant d'animaux, ils ont constaté que seulement trois doses du composé, appelé 17S-FD-895, réduit de façon significative la capacité des cellules souches de la leucémie à l'auto-renouvellement. Les auteurs disent que c'est la première étude à montrer que des modulateurs d'épissage d'ARN peuvent inhiber l'activité des cellules souches du cancer.

"Bien que les outils génétiques et protéomiques peuvent aborder les mécanismes de l'épissage au niveau global, les petits modulateurs de molécules permettent l'examen sélectif du mécanisme d'épissage», a déclaré Burkart. "Ce travail a été activé par notre capacité à préparer des analogues stables de produits naturels qui modulent l'épissage et représentent plus de 10 années d'efforts en chimie synthétique et médicinale.

"Nous sommes confiants que ces résultats appuieront notre objectif à long terme de fournir un candidat clinique pour lutter contre le cancer du . De plus, nous voyons ces matériaux comme des sondes importantes pour comprendre les mécanismes complexes de maladies liées à des événements d'épissage.

Les équipages ont noté qu'il a été établi que des agents d'épissage d'ARN ciblés peuvent  avoir une activité dans une variété de tumeurs solides de sorte que les résultats peuvent être pertinents pour une variété de cancers, tels que le cancer du et le mélanome résistants aux médicaments.

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définition épissage : L'épissage est un processus qui intervient dans la synthèse protéique. Il correspond au traitement de l'acide ribonucléique (ARN) primaire d'un gène dont l'objectif est d'éliminer les différentes séquences d'introns grâce à l'action des enzymes.

Les chercheurs ont constaté que la LMC ne se développent pas chez la souris sans Alox5 à cause de dysfonctionnement des cellules souches de la leucémie. La carence de alox5 n'affecte pas la fonction des cellules souches normales, fournissant la première différenciation claire entre la normale et les cellules souches du cancer.

Li a également traité des souris atteintes de LMC avec Zileuton, un médicament contre l'asthme qui inhibe la voie de Alox5 l'inflammation, autant que imatinib, communément connu sous le nom de Gleevec, le plus efficace de médicaments en cours de leucémie. Zileuton a été plus efficace. Les deux médicaments combinés à condition encore un meilleur effet thérapeutique.

Le laboratoire Jackson est à la recherche de la protection des brevets sur la nouvelle approche pour traiter la LMC que Li et ses collègues ont démontré.

Les résultats fournissent un nouveau pôle d'étude sur la façon dont la leucémie des cellules souches sont différentes des cellules souches normales et comment ils peuvent être ciblés par des thérapies de cancer. Un futur essai clinique visant Alox5 fournira la première stratégie anti cancer de cellules souches. Il est probable que d'autres cellules souches du cancer ont des parcours qui les différencient de leurs homologues, les cellules souches normales.

•"On estime généralement que le ciblage des cellules souches du cancer est essentiel pour des traitements curatifs du cancer, mais les preuves en faveur de cette assertion sont limitées. On n'a encore identifié que peu de gènes cibles au sein des cellules souches du cancer": dans Nature Genetics, une équipe américaine pointe, à partir d'études sur la souris, "le rôle régulateur crucial du gène Alox5 pour les cellules souches des leucémies." Selon les auteurs, leurs résultats "démontrent qu'un gène cible spécifique peut être repéré dans des cellules souches du cancer et que son inhibition peut complètement inhiber la fonction de ces cellules souches."