La caspase-1 et la leucémie lymphoide aigue

Researchers led by St. Jude Children's Research Hospital scientists have identified a mechanism that helps leukemia cells resist glucocorticoids, a finding that lays the foundation for more effective treatment of cancer and possibly a host of autoimmune diseases. The findings appear online in the scientific journal Nature Genetics.

The research focused on glucocorticoids, a class of steroid hormones. These hormones have been key ingredients in the chemotherapy cocktail that has helped to push long-term survival for the most common childhood cancer to 85 percent nationwide and about 94 percent at St. Jude. Young acute lymphoblastic leukemia (ALL) patients whose cancer is resistant to steroids are less likely to survive. Yet the cause of resistance is often unknown.

In this study, scientists identified a mechanism responsible for about one-third of steroid resistance in children and adolescents with ALL. Additional research is needed to determine if the process is at work in adults with ALL, where steroid resistance is more common and long-term survival lags.

"Based on these findings, research has already begun to identify small molecules with the potential to reverse glucocorticoid resistance, leading to more effective treatment and increased survival," said the paper's corresponding author, William Evans, Pharm.D., a member of the St. Jude Department of Pharmaceutical Sciences. "Glucocorticoids are widely used to treat asthma, rheumatoid arthritis, colitis and other autoimmune disorders. That means these results have the potential to benefit a wide range of patients."

The study included bone marrow cells from 444 newly identified ALL patients being treated at St. Jude or in the clinical trials sponsored by the Dutch Childhood Oncology Group and the German Cooperative Study Group for Childhood ALL. Cells also were collected at diagnosis and relapse from 49 pediatric ALL patients enrolled in clinical trials organized by the Children's Oncology Group.

By searching across the genome, researchers identified differences in gene activity or expression in leukemia cells that were either sensitive to or resistant to steroids. Caspase 1 (CASP1) and NLRP3 were among the genes with increased activity in steroid-resistant cells. NLRP3 makes a protein that switches on or activates CASP1.

Researchers also identified one reason for the increased gene activity. Cells can lock genes in the "off" position by adding methyl groups to DNA using a process called methylation. Leukemia cells over-expressing CASP1 and NLRP3 had lower levels of methylation compared to cells with normal expression.

Previous research had shown that steroid resistance was more common in young ALL patients who relapsed than in new patients. Investigators in this study checked CASP1 and NLRP3 expression in the ALL patients who relapsed and found expression of both genes was significantly higher.

Glucocorticoids kill cancer cells by regulating the activity of certain genes, including genes that control the cell's apoptotic or suicide pathway. To work, the drugs must bind to glucocorticoid receptors in the liquid interior of cells. The receptors then ferry the drug into the cell nucleus where the steroid and receptors work together to regulate gene activity by binding to DNA.

Researchers discovered that CASP1 blocks glucocorticoids by splitting the receptor where the drug binds and so blocks its access to the nucleus. "Cells that over-express CASP1 are chewing up their glucocorticoid receptor," Evans said. "That means when steroids enter the cell, there is no receptor for the drugs to bind to or fulfill its therapeutic function."

To confirm that CASP1 cleavage of the steroid receptor was pivotal to ALL steroid resistance, researchers engineered a receptor that lacked the CASP1 cleavage site. When they introduced the genetically engineered receptors into ALL cells that expressed high levels of CASP1, the cells remained sensitive to steroids.

Using a variety of techniques, researchers showed that steroid resistance rose or fell in leukemia cells based on CASP1 levels. Over-expression of CASP1 rendered ALL cells five to 15 times more resistant to the glucocorticoids dexamethasone and prednisolone. Both drugs are used at St. Jude to treat ALL.

Researchers showed that reducing CASP1 using genetic, pharmacological or other methods restored steroid sensitivity in leukemia cells.

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Les chercheurs dirigés par les scientifiques de l'Hôpital pour enfants St. Jude ont identifié un mécanisme qui aide les cellules leucémiques à résister aux glucocorticoïdes, une constatation qui jette les bases d'un traitement plus efficace du cancer et, éventuellement, une foule de maladies auto-immunes. Les résultats apparaissent en ligne dans la revue scientifique Nature Genetics.

La recherche a porté sur les glucocorticoïdes, une classe d'hormones stéroïdes. Ces hormones ont été les ingrédients clés dans le cocktail de chimiothérapie qui a contribué à pousser la survie à long terme pour le cancer infantile le plus commun à 85 pour cent à l'échelle nationale et environ 94 pour cent à Saint-Jude. Les jeunes patients de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA) dont le cancer est résistant aux stéroïdes sont moins susceptibles de survivre. Pourtant, la cause de la résistance est souvent inconnue.

Dans cette étude, les scientifiques ont identifié un mécanisme responsable d'environ un tiers de la résistance de stéroïdes chez les enfants et adolescents atteints de LAL. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si le processus est à l'œuvre chez les adultes atteints de LAL, où la résistance des stéroïdes est plus fréquent et la survie à long terme traîne.

"Sur la base de ces conclusions, la recherche a déjà commencé à identifier des petites molécules ayant le potentiel d'inverser la résistance aux glucocorticoïdes, conduisant à un traitement plus efficace et augmentation de la survie", a déclaré l'auteur correspondant du journal, William Evans, Pharm.D., Un membre de la St. Jude Département des sciences pharmaceutiques. "Les glucocorticoïdes sont largement utilisés pour traiter l'asthme, la polyarthrite rhumatoïde, la colite et d'autres maladies auto-immunes. Cela signifie que ces résultats ont le potentiel de bénéficier à un large éventail de patients."

L'étude comprenait des cellules de la moelle osseuse à partir de 444 patients nouvellement identifiées Tous les patients traités à St. Jude ou dans les essais cliniques parrainés par l'Enfance Oncology Group néerlandais et le Groupe d'étude allemand Coopérative pour l'enfance ALL. Les cellules ont également été recueillies au moment du diagnostic et de rechute de 49 cas pédiatriques Tous les patients inscrits à des essais cliniques organisés par le groupe d'oncologie des enfants.

En effectuant une recherche dans tout le génome, les chercheurs ont identifié des différences dans l'activité du gène ou de l'expression dans des cellules leucémiques qui étaient soit sensible ou résistant aux stéroïdes. Caspase 1 (CASP1) et NLRP3 étaient parmi les gènes avec une activité accrue dans les cellules résistants aux stéroïdes. NLRP3 fait une protéine qui se met en marche ou active CASP1.

Les chercheurs ont également identifié une des raisons de l'augmentation de l'activité des gènes. Les cellules peuvent verrouiller les gènes dans la position "off" en ajoutant des groupes méthyle à l'ADN en utilisant un processus appelé méthylation. Les cellules leucémiques sur-exprimant CASP1 et NLRP3 ont eu des niveaux inférieurs de la méthylation par rapport aux cellules avec l'expression normale.

Des recherches antérieures avaient montré que la résistance de stéroïdes était plus fréquente chez les jeunes LLA qui ont rechuté que dans le cas de nouveaux patients. Les enquêteurs de cette étude ont vérifié l'expression de CASP1 et l'expression de NLRP3 chez les patients qui ont rechuté et ont trouvé expression des deux gènes était significativement plus élevée.

Les glucocorticoïdes tuent les cellules cancéreuses en régulant l'activité de certains gènes, y compris les gènes qui contrôlent la voie apoptotique ou de suicide de la cellule. Pour fonctionner, les médicaments doivent se lier aux récepteurs des glucocorticoïdes dans le liquide intérieur des cellules. Les récepteurs transportent ensuite le médicament dans le noyau de la cellule où le stéroïde et les récepteurs travaillent ensemble pour réguler l'activité des gènes en se liant à l'ADN.

Les chercheurs ont découvert que les blocs de CASP1 glucocorticoïdes divisent le récepteur où se lie le médicament et ainsi bloquent l'accès au noyau. "Les cellules qui surexpriment CASP1 mâchent leur récepteur glucocorticoïde", a déclaré Evans. "Cela signifie que lorsque les stéroïdes entrent dans la cellule, il n'y a pas de récepteur pour que les médicaments se lient et remplissent leur fonction thérapeutique."

Pour confirmer que le clivage du récepteur de stéroïde CASP1 a été cruciale pour toutes les résistances de stéroïdes, les chercheurs ont conçu un récepteur qui manquait de site de clivage de CASP1. Quand ils ont présenté les récepteurs génétiquement modifiés dans toutes les cellules qui expriment des niveaux élevés de CASP1, les cellules sont restées sensibles aux stéroïdes.

En utilisant une variété de techniques, les chercheurs ont montré que la résistance aux stéroïdes a augmenté ou diminué dans les cellules leucémiques en fonction des niveaux de CASP1. La surexpression de CASP1 a rendu les cellules LLA de cinq à quinze fois plus résistantes à la dexaméthasone et la prednisolone glucocorticoïdes. Les deux médicaments sont utilisés à St. Jude pour traiter la LLA.

Les chercheurs ont montré que la réduction de CASP1 en utilisant des procédés génétiques , pharmacologiques ou autres restaure la sensibilité aux stéroïdes dans des cellules leucémiques.

Réguler l'inflammation préviendrait le cancer du

Chaque jour notre intestin est en contact avec des bactéries qui provoquent une réponse inflammatoire basique qui est bien tolérée et hautement contrôlée. Cependant dans certains cas, l'inflammation échappe à tout contrôle, ce qui peut conduire à une maladie inflammatoire de l'intestin et prédisposer au cancer du côlon. La Caspase-1, protéine importante impliquée dans le mécanisme de l'inflammation, a longtemps été considérée comme l'un des coupables se cachant derrière l'inflammation excessive dans le côlon. La Dre Maya Saleh, chercheuse à l'Institut de recherche du CUSM, et ses collègues suggèrent le contraire dans leur nouvelle étude.

Les chercheurs du CUSM/McGill ont démontré que la Caspase-1 joue un rôle crucial dans la régulation de l'inflammation et la réparation des tissus de l'intestin. Mais l'excès de toutes bonnes choses peut parfois être néfaste. Ils ont également prouvés que si la Caspase-12 - protéine qui bloque la Caspase-1 - est absente, le mécanisme de l'inflammation échappe à tout contrôle. Les résultats récemment publiés dans le journal Immunity, ouvrent la porte à une compréhension plus approfondie et une stratégie de traitement plus ciblé pour traiter des maladies liées à une inflammation de l'intestin et prévenir certains cancers.

Cette découverte est d'un intérêt majeur d'un point de vue thérapeutique car depuis la fin des années 1990, la plupart des compagnies pharmaceutiques développent des inhibiteurs de la Caspase-1 dans le but de soulager les symptômes de la colite. Cependant l'équipe du Dre Saleh a observé que l'inhibition ou l'enlèvement de la Caspase-1 n'est pas protecteur et cause une réaction inflammatoire intense menant ? des cas de colites sévères.

La Caspase-1 est nécessaire pour maintenir la barrière intestinale et la réparer si elle est abimée. Elle agit en stimulant la prolifération des cellules qui tapissent la barrière de l'intestin et en comblant le site de la lésion ou d'un ulcère. Cette barrière nous protège des bactéries qui colonisent notre intestin, explique Dre Saleh. Sans elle, ces bactéries envahissent les tissus profonds et déclenchent une inflammation persistante.

Selon la Dre Saleh, l'absence de Caspase-12 entraine une multiplication de cellules incontrôlée et un risque plus élevé de cancer du côlon. En effet, si la Caspase-1 n'est pas régulée cela peu mener à l'apparition de tumeurs, livre Dre Saleh.

Notre défi est à présent d'approfondir nos recherches sur l'action des Caspases dans la réponse immunitaire et également de voir si elles jouent un rôle dans d'autres types de cancer.

Dre Maya Saleh est chercheuse à la division des soins intensifs de l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (CUSM) et professeure adjointe à la Faculté de médecine de l'Université McGill.



Publié le 26-03-2010

L’équipe de la Dre Auersperg a observé que les cellules ovariennes cancéreuses se caractérisaient par des niveaux très peu élevés d’une enzyme appelée caspase-1 et que l’augmentation des niveaux de caspase-1 avait pour effet de détruire ces mêmes cellules cancéreuses. L’étude a permis de démontrer, pour la première fois, que la caspase-1 possède la capacité de combattre le cancer de l’ovaire. Si les chercheurs pouvaient maintenant trouver un moyen d’accroître les niveaux de caspase-1 chez les femmes atteintes de cancer de l’ovaire, on disposerait peut-être d’une nouvelle option thérapeutique pour ces patientes.

Les caspases forment un groupe d’enzymes qui détruisent les cellules dans le cadre du cycle naturel de la mort cellulaire. La caspase-1 a fait l’objet d’études approfondies pour son action au niveau du système immunitaire, mais on n’avait pas encore imaginé qu’elle pourrait aussi servir à détruire des cellules cancéreuses.

« Cette découverte a été une surprise totale », ajoute la Dre Auersperg. « Personne ne pensait que la caspase-1 pouvait avoir un quelconque lien avec le cancer de l’ovaire. »

Les expériences menées en laboratoire devront à présent être suivies d’études cliniques auprès des animaux et des humains. La Dre Auersperg est d’avis que ces travaux devraient s’avérer relativement simples. « Ce qui est encourageant, c’est qu’il s’agit d’une enzyme normalement présente dans le corps humain », précise-t-elle.

La Dre Auersperg se consacre à l’étude des cancers gynécologiques depuis plus de 30 ans; sa première subvention de recherche de la Société canadienne du cancer remonte à 1974. Encore aujourd’hui, la Société continue de verser des fonds pour ses projets de recherche.

Une grande partie de ses travaux ont porté sur la recherche de méthodes de dépistage précoce du cancer de l’ovaire, à un stade où la maladie peut être traitée avec un maximum de chances de réussite. Trop souvent, la maladie est détectée après qu’elle se soit propagée ailleurs dans l’organisme. « Cela s’explique par le fait que la tumeur se loge dans une partie du corps où elle a amplement d’espace pour se développer sans causer de symptômes. »

La Dre Auersperg et son équipe de l’Université de la Colombie-Britannique essaient donc, parallèlement, de mettre au point un test sanguin permettant de détecter une protéine sécrétée spécifiquement par les cellules ovariennes cancéreuses.

En 2005, on estime que 2 400 Canadiennes recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire et que 1 550 mourront des suites de cette maladie.

Mise à jour le: 10 novembre 2005 sur cancer.ca