La leucémie lymphoblastique aigue.

Chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapy has been effective in adults and children with advanced acute lymphoblastic leukemia (ALL), but along with efficacy, the treatment can stimulate cytokine-­release syndrome, which can be deadly if it goes unrecognized and untreated. Adjusting the dose of CAR T-cell therapy to find the balance between effectiveness and the potential for cytokine-release syndrome appears to be an approach that is gaining ground, according to two presentations at the 2016 ASCO Annual Meeting.1,2 The first presentation described experience with split-dosing or fractionation of CAR T cells, and the second explored adjusting the dose based on baseline burden of disease.

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La thérapie du récepteur des cellules T antigène chimériques (CAR) a été efficace chez les adultes et les enfants à un stade avancé de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), mais avec l'efficacité, le traitement peut stimuler le syndrome de relargage des cytokines, qui peut être mortelle si elle passe inaperçue et non traitée. Le réglage de la dose de la thérapie des cellules T de la RCA pour trouver l'équilibre entre l'efficacité et le potentiel pour le syndrome de relargage des cytokines semble être une approche qui gagne du terrain, selon deux présentations à l'ASCO 2016. La première présentation décrit l'expérience avec split-dosage ou le fractionnement des cellules CAR T, et le second a exploré l'ajustement de la dose en fonction de la charge de base de la maladie.

La suite des articles dans ce fil :
https://espoirs.forumactif.com/t2129-la-leucemie-lymphoblastique-aigue-2

Catégories de risque pronostique

Les personnes atteintes de LAL sont divisées selon les catégories de risque pronostique suivantes.

À bon risque signifie que la personne atteinte de LAL a un pronostic plus favorable. Les personnes qui font partie de la catégorie à bon risque :

n’ont aucune anomalie chromosomique défavorable;
sont âgées de moins de 30 ans;
ont moins de 30 000 GB si elles sont atteintes d’une LAL à cellules B et moins de 100 000 GB si elles sont atteintes d’une LAL à cellules T;
sont parvenues à une rémission complète en tout au plus 4 semaines.

À risque moyen signifie que la personne atteinte de LAL a un pronostic moins favorable que celle dont le risque est bon mais plus favorable que celle dont le risque est mauvais.

À mauvais risque signifie que la personne atteinte de LAL a un pronostic plus sombre. Les personnes qui font partie de la catégorie à mauvais risque :

ont des anomalies chromosomiques défavorables – t(9;22), t(4;11);
sont âgées de plus de 60 ans;
ont plus de 100 000 GB;
ne parviennent pas à une rémission complète après tout au plus 4 semaines.


Read more: http://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/leukemia-acute-lymphocytic-all/prognosis-and-survival/#ixzz4DSU1i1lK

In a phase III trial reported in The New England Journal of Medicine, Kantarjian et al found that treatment with the antibody-drug conjugate inotuzumab ozogamicin resulted in a greater complete remission rate and improved overall survival vs standard therapy in patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL). The conjugate consists of an anti-CD22 monoclonal antibody linked to the cytotoxic antibiotic calicheamicin. CD22 is expressed in > 90% of patients with B-cell ALL.

Study Details

In the open-label trial, a total of 326 adult patients with relapsed/refractory ALL from 18 countries were randomized beginning in August 2012 to receive inotuzumab ozogamicin (n = 164) or standard intensive therapy (n = 162). The first 218 randomized (109 in each group) were included in the primary intention-to-treat analysis of complete remission. A total of 259 patients (139 in the inotuzumab ozogamicin group and 120 in the standard-therapy group) who received at least one dose of study treatment were included in the safety population. Survival was analyzed in the entire population of 326 patients.

Inotuzumab ozogamicin was given intravenously at a starting dose of 1.8 mg/m2 per cycle, with 0.8 mg on day 1 of each cycle and 0.5 mg on days 8 and 15; cycle 1 was 21 days and subsequent cycles were 28 days, with treatment continued for up to six cycles. In patients who achieved complete remission or complete remission with incomplete hematologic recovery, the day-1 dose for each cycle was reduced to 0.5 mg.

Standard therapy consisted of investigator’s choice of FLAG (fludarabine, cytarabine, and granulocyte colony-stimulating factor) for up to four 28-day cycles; cytarabine plus mitoxantrone for up to four 15- to 20-day cycles; or high-dose cytarabine for up to one 12-dose cycle. The primary endpoints were complete remission (including complete remission with incomplete hematologic recovery) and overall survival.

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Dans un essai de phase III rapporté dans le New England Journal of Medicine, Kantarjian et al ont trouvé que le traitement avec la molécule composé du médicament ozogamicine et de l'anticorps inotuzumab a donné lieu à un taux de rémission complète amélioré et à un meilleure taux de survie globale vs le traitement standard chez les patients en rechute aiguë lymphoblastique / réfractaire leucémie (ALL). Le conjugué est constitué d'un anticorps monoclonal anti-CD22 lié à la calichéamicine antibiotique cytotoxique. CD22 est exprimée dans> 90% des patients avec des cellules B ALL.

Détails de l'étude

Dans l'essai ouvert, un total de 326 patients adultes en rechute / réfractaire ALL de 18 pays ont été randomisés en Août 2012 pour recevoir ozogamicine inotuzumab (n = 164) ou un traitement intensif standard (n = 162). La première 218 randomisés (109 dans chaque groupe) ont été inclus dans l'analyse principale intention de traiter pour rémission complète. Un total de 259 patients (139 dans le groupe ozogamicine de inotuzumab et 120 dans le groupe de thérapie standard) qui ont reçu au moins une dose de traitement à l'étude ont été inclus dans la population en matière de sécurité. La survie a été analysée dans l'ensemble de la population de 326 patients.

Inotuzumab ozogamicine a été administré par voie intraveineuse à une dose initiale de 1,8 mg / m2 par cycle, avec 0,8 mg le jour 1 de chaque cycle et 0,5 mg les jours 8 et 15; le cycle 1 était de 21 jours et les cycles suivants ont été de 28 jours, avec le traitement a continué jusqu'à six cycles. Chez les patients qui ont obtenu une rémission complète ou une rémission complète avec récupération hématologique incomplète, la dose au jour 1 pour chaque cycle a été réduite à 0,5 mg.

Le traitement standard est composée au choix de l'investigateur de FLAG (fludarabine, cytarabine, et le facteur de colonies de granulocytes-stimulante) pour un maximum de quatre cycles de 28 jours; cytarabine plus de mitoxantrone pour les cycles jusqu'à quatre de 15 à 20 jours; ou cytarabine à haute dose pendant un cycle de 12 doses. Les principaux critères d'évaluation étaient une rémission complète (y compris la rémission complète avec récupération hématologique incomplète) et la survie globale.

Seattle Children’s announced that 39 of 42 patients treated in a phase I clinical trial using genetically reprogrammed T cells to treat relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL) have achieved complete remission, showing no detectable leukemia cells. Phase II of this trial, known as the Pediatric Leukemia Adoptive Therapy-02 (PLAT-02), is expected to be launched shortly, with the aim to enroll 70 patients in the next year.
 
Rebecca A. Gardner, MD

“Seeing 93% of our patients achieve complete remission is incredibly promising,” shared Seattle Children’s oncologist Rebecca A. ­Gardner, MD, lead investigator of the trial who recently presented these phase I results at the ASCO Annual Meeting. “We have patients who are still in remission 2 years after receiving this therapy. While we still have a lot of work to do, our findings give us tremendous hope, as this therapy offers children, who are otherwise unlikely to survive, a real chance at achieving remission.”

The PLAT-02 trial includes patients with ALL who have relapsed after a bone marrow transplant or who are unable to achieve remission to proceed with a bone marrow transplant. The research team, led by Michael Jensen, MD, at the Ben Towne Center for Childhood Cancer Research at Seattle Children’s Research Institute, is using T-cell immunotherapy to reprogram patients’ T cells to destroy cancer cells.

Dr. Gardner, who is also an investigator in the Center for Clinical and Translational Research, said he and his team have been successful in reprogramming and growing T cells for all patients who have enrolled in the trial—a promising finding, as similar investigations have experienced difficulty producing T cells for all ­patients.

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"Seattle Children" a annoncé que 39 des 42 patients traités dans une phase I d'essai clinique utilisant des cellules T génétiquement reprogrammées pour traiter la leucémie lymphoblastique aiguë réfractaire (ALL) ou la rechute ont obtenu une rémission complète, ne montrant pas de cellules leucémiques détectables. La phase II de ce test, connu sous le nom Pediatric Leucémie Adoptif Therapy-02 (PLAT-02), devrait être lancé prochainement, dans le but d'inscrire 70 patients dans la prochaine année.
 
Rebecca A. Gardner, MD

"Voir 93% de nos patients atteindre une rémission complète est incroyablement prometteuse," a partagé l'oncologue pour enfants de Seattle Rebecca A. Gardner, MD, investigateur principal de l'essai qui a récemment présenté ces phases de résultats I à l'assemblée annuelle de l'ASCO. «Nous avons des patients qui sont toujours en rémission 2 ans après avoir reçu cette thérapie. Alors que nous avons encore beaucoup de travail à faire, nos résultats nous donner un immense espoir, que cette thérapie offre aux enfants, qui sont par ailleurs peu de chances de survivre, une chance réelle d'obtenir une rémission. "

Le test PLAT-02 inclut les patients qui ont rechuté après une greffe de moelle osseuse ou qui sont incapables d'obtenir une rémission en procédant à une greffe de moelle osseuse. L'équipe de recherche, dirigée par Michael Jensen, MD, utilise l'immunothérapie des cellules T pour reprogrammer les cellules T du patient pour détruire les cellules cancéreuses.

Le Dr Gardner, qui est aussi un chercheur dans le Centre de recherche clinique et translationnelle, dit que lui et son équipe ont réussi à reprogrammer les cellules pour tous les patients qui se sont inscrits dans le test -une conclusion prometteuse, parce que des enquêtes similaires ont éprouvé des difficultés à produire des cellules T pour tous les patients.

With a cure rate approaching 90 percent, acute lymphoblastic leukemia (ALL)- the most common type of childhood cancer -- is often hailed as one of the "success stories" of modern cancer treatment. But up to 20 percent of patients with a high risk of relapse are not cured. That could change with the results from a clinical trial co-led by investigators from NYU Langone Medical Center, which shows giving high doses of a commonly-used chemotherapy drug increases the survival rate for these patients.

The high-dose methotrexate protocol outlined in the study -- along with a parallel finding that the steroid decadron is beneficial for younger (but not older) patients -- has quickly become the standard practice for the treatment of high-risk ALL patients in North America, the researchers report in the April issue of the Journal of Clinical Oncology.

For more than 50 years, ALL patients have been treated with a combination of steroids and methotrexate, among other agents. Patients classified as high risk for relapse -- those with a high white blood cell count or who are more than 10 years old -- are treated with a standard phase of therapy where methotrexate is given in a gradual, escalating dosage. The current study showed that an alternative schedule of high-dose methotrexate was superior. Prior to the release of the initial study results, which were first presented last year at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO), the standard of care for high-risk ALL patients in North America was escalating methotrexate.

"One of the improvements in outcome for ALL overall has been using methotrexate in a more intense fashion, by giving higher doses," said senior investigator William L. Carroll, MD, the Julie and Edward J. Minskoff Professor of Pediatrics, director of the Stephen D. Hassenfeld Children's Center for Cancer and Blood Disorders at NYU Langone and director emeritus of NYU Langone's Perlmutter Cancer Center. "We designed this study to compare high dose and escalating methotrexate to determine the best way to use this drug to increase the survival of high-risk ALL patients."

This was a large-scale study involving pediatric cancer centers across the country. More than 3,000 patients with high-risk ALL were enrolled in the randomized clinical trial, which was run by the Children's Oncology Group, a multi-institutional clinical trials consortium supported by the National Cancer Institute. The investigators found that patients in either arm responded very well overall to treatments, but those in the high dose group had a significantly better outcome, by 5 to 6 percent, which translated into a significantly decreased relapse rate for these patients.

The clinical protocol also examined how to best use a steroid formulation called decadron to treat high-risk ALL patients. Steroids as a class of drugs are one of the most effective medications in the treatment of ALL. Previous studies by the Children's Oncology Group showed that in standard risk ALL patients -- those with low white blood cell counts or under 10 years of age -- decadron prevented relapse in both the spinal fluid and in the bone marrow. Decadron, however, can increase the infection rate, particularly in high-risk ALL patients, when given for the full 28-day induction period.

During this clinical trial, the investigators decreased the duration of decadron from 28 days to 14 to determine if patients could avoid the side effect of increased infection while still benefiting from the steroid's anti-leukemic effects. They found that patients 10 years and older saw no benefit from decadron, and, in fact, were at much higher risk for a debilitating bone condition called osteonecrosis. Patients under 10 years of age, however, did benefit from the shorter decadron exposure with no increased side effects.

"The improvement in cure rates for ALL over the last few decades, for the most part, has not come through the introduction of new medications, but through using existing medications in new ways, in terms of their dose and schedule," Dr. Carroll said. "This clinical trial illustrates that despite what seem to be remarkable outcomes for kids with ALL, we have not reached a plateau. The outcomes are getting better and better."


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Avec un taux de guérison proche de 90 pour cent, la leucémie lymphoblastique aiguë (ALL) - le type le plus commun de cancer de l'enfance - est souvent considéré comme l'un des «success stories» du traitement du cancer moderne. Mais jusqu'à 20 pour cent des patients avec un risque élevé de rechute ne sont pas guéris. Cela pourrait changer avec les résultats d'un essai clinique mené conjointement par des chercheurs de NYU Langone Medical Center, qui montre qu'en donnant des doses élevées d'un médicament de chimiothérapie couramment utilisé augmente le taux de survie pour ces patients.

Le protocole à haute dose methotrexate est décrit dans l'étude - avec une conclusion parallèle que le stéroïde de décadron est bénéfique pour les patients plus jeunes (mais pas les plus vieux) - c'est rapidement devenu la pratique courante pour le traitement à haut risque ALL pour les patients dans le Nord de l'Amérique, selon ce que les chercheurs rapportent dans le numéro d'Avril du Journal of Clinical Oncology.

Depuis plus de 50 ans, les patients ALL ont été traités avec une combinaison de stéroïdes et de methotrexate, parmi d'autres agents. Les patients classés à risque élevé de rechute - ceux qui ont un nombre de globules blancs dans le sang élevé ou qui sont âgés de plus de 10 ans - sont traités avec une phase classique de la thérapie où le méthotrexate est administré avec une dose progressive en escalade. L'étude actuelle a montré qu'une autre horaire du méthotrexate à haute dose était supérieure. Avant la publication des résultats de l'étude initiale, qui ont d'abord été présenté l'année dernière à la réunion annuelle de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO), la norme de soins pour les patients ALL à risque élévés en Amérique du Nord a été l'escalade de méthotrexate.

"L'une des améliorations dans les résultats pour l'ensemble ALL a été en utilisant le méthotrexate d'une façon plus intense, en donnant des doses plus élevées», a déclaré l'enquêteur principal William L. Carroll, MD, le professeur Julie et Edward J. Minskoff de pédiatrie, directeur de la Centre de Stephen D. Hassenfeld enfants pour les troubles du cancer et de sang à NYU Langone et directeur émérite du Perlmutter Cancer Center de NYU Langone. «Nous avons conçu cette étude pour comparer la dose élevée et l'escalade de méthotrexate pour déterminer la meilleure façon d'utiliser ce médicament pour augmenter la survie des patients ALL à haut risque."

Ce fut une étude à grande échelle impliquant des centres de cancérologie pédiatrique à travers le pays. Plus de 3000 patients avec un risque élevé ALL étaient inscrits à l'essai clinique randomisé, qui a été dirigé par Oncology Group pour enfants, un consortium d'essais cliniques multi-institutionnel soutenu par l'Institut national du cancer. Les chercheurs ont découvert que les patients dans les deux bras ont très bien répondu à l'ensemble des traitements, mais ceux du groupe à dose élevée a eu un résultat significativement meilleur, de 5 à 6 pour cent, ce qui se traduit par un taux diminué de façon significative de la rechute chez ces patients.

Le protocole clinique a également examiné comment utiliser au mieux une formulation de stéroïde appelé decadron pour traiter les patients ALL à haut risque. Les stéroïdes comme classe de médicaments sont parmi les médicaments les plus efficaces dans le traitement de tous. Des études antérieures par groupe d'oncologie d'enfants ont montré qu'avec un risque normal  les patients ALL - pour ceux ayant un faible nombre de globules blancs du sang ou de moins de 10 ans - le decadron empêché la rechute à la fois dans le liquide rachidien et dans la moelle osseuse. Le Decadron, cependant, peut augmenter le taux d'infection, en particulier pour les patients à haut risque ALL, lorsqu'il est administré pour la période d'induction complète de 28 jours.

Au cours de cet essai clinique, les chercheurs ont diminué la durée du decadron 28 jours à 14 pour déterminer si les patients pouvaient éviter l'effet secondaire de l'infection accrue tout en bénéficiant des effets anti-leucémiques du stéroïde. Ils ont constaté que les patients de 10 ans et plus ont vu aucun avantage de decadron, et, en fait, étaient à risque beaucoup plus élevé pour une maladie osseuse invalidante appelée ostéonécrose. Les patients de moins de 10 ans, cependant, bénéficient de l'exposition au decadron plus courte, sans effets secondaires accrus.

"L'amélioration des taux de guérison pour ALL au cours des dernières décennies, la plupart du temps, ne vient pas par l'introduction de nouveaux médicaments, mais grâce à l'utilisation de médicaments existants dans de nouveaux moyens, en termes de dose et de calendrier», le Dr Carroll dit. "Cet essai clinique montre que, malgré ce qui semble être les résultats remarquables pour les enfants avec ALL, on n'a pas atteint un plateau. Les résultats sont de mieux en mieux."

Researchers at The Ottawa Hospital and the University of Ottawa have found the Achilles' heel of one of the most aggressive forms of leukemia that affects both children and adults. They have also identified a possible new treatment that exploits this fatal weakness.

Their study, published in Genes & Development on March 1, 2016, focuses on a type of acute lymphoblastic leukemia (ALL) that involves a gene called TAL-1. Senior author Dr. Marjorie Brand and her team discovered that a compound called GSK-J4 can kill this form of cancer.

By transplanting cancer cells from human patients into normal mice, the authors showed that the compound can kill the leukemia quickly, efficiently, and with no short-term side effects. GSK-J4 was created by the pharmaceutical industry for research purposes, and has never been used as a cancer therapy.

"It's very exciting because this is the first time anyone has found a potential personalized treatment for this aggressive disease," said Dr. Brand, a senior scientist at The Ottawa Hospital and professor at the University of Ottawa. "Unlike current therapies, ours targets the offending gene without harming the rest of the body."

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common type of cancer in children. It develops in the white blood cells that usually help the body fight infection. The type of cancer Dr. Brand studies is called T-ALL, because it affects a particular kind of white blood cells called T-cells. T-ALL represents 15 percent of childhood ALL cases. This study in particular dealt with a common form of T-ALL called TAL-1.

Today the treatment is the same for all forms of T-ALL: harsh chemotherapy with side-effects including risk of secondary cancers later in life and stunted growth in children. If the cancer returns after treatment, patients usually die soon after.

"With the current treatments, you get a 90 percent cure rate in some of the T-ALL subtypes," said lead author Dr. Aissa Benyoucef, a postdoctoral Fellow at The Ottawa Hospital and the University of Ottawa. "But in the TAL-1 subtype that we're studying, you get only a 50 percent cure rate. It's very aggressive."

Dr. Marjorie Brand and her team decided the best way to find a better treatment for the TAL-1 subtype was to investigate exactly how it works at a molecular level.

The team looked at the TAL-1 gene, which in certain circumstances can transform the cells that will become T-cells into cancer cells. TAL-1 does this by activating genes that make white blood cells grow uncontrollably. Eventually these cancerous cells spread throughout the blood and body, causing leukemia.

The research team discovered that TAL-1 has a weak spot: It needs a partner in crime, an enzyme called UTX, to trigger cancer production. So when Dr. Brand's team used a compound called GSK-J4 to turn off UTX, it completely stopped the growth of TAL-1 type cancer cells. This treatment specifically worked only for TAL-1 subtype, and not any other types of T-ALL.

The team tested these findings in mouse models injected with cells from human TAL-1 type leukemia. After treating the mice with GSK-J4 over three weeks, the researchers found the number of cancer cells in their bone marrow decreased by 80 percent. In addition, the compound left non-cancer cells unharmed, and had no short-term effects on other organs of the body.

"While our study is a proof of concept, these promising results might one day lead to a similar targeted treatment for humans," said second author of the study Dr. Carmen Palii, a research associate in Dr. Brand's lab.

In the meantime, the research team is conducting pre-clinical studies in mouse models, looking at the effects of increased doses as well as long-term side effects of GSK-J4.

"Learning how a disease works at a molecular level needs to happen before any kind of successful drug can be developed," said Dr. Brand. "You need to do laboratory studies to find the right treatment and prove it works."


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Des chercheurs de l'Hôpital d'Ottawa et l'Université d'Ottawa ont trouvé le talon d'Achille de l'une des formes les plus agressives de leucémie qui touche les enfants et les adultes. Ils ont également identifié un nouveau traitement possible qui exploite cette faiblesse fatale.

Leur étude, publiée dans Genes & Development sur Mars 1, 2016, met l'accent sur un type de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) qui implique un gène appelé TAL-1. auteur principal Dr Marjorie Brand et son équipe ont découvert qu'un composé appelé GSK-J4 peut tuer cette forme de cancer.

En transplantant des cellules cancéreuses de patients humains dans des souris normales, les auteurs ont montré que le composé peut tuer la leucémie rapidement, efficacement et sans effets secondaires à court terme. GSK-J4 a été réalisé par l'industrie pharmaceutique à des fins de recherche et n'a jamais été utilisé en tant que traitement du cancer.

«C'est très excitant parce que cela est la première fois que quelqu'un a trouvé un traitement potentiel personnalisé pour cette maladie agressive», a déclaré le Dr Brand, chercheur principal à l'Hôpital d'Ottawa et professeur à l'Université d'Ottawa. "Contrairement aux thérapies actuelles, la nôtre cible le gène incriminé sans nuire au reste du corps."

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le type le plus commun de cancer chez les enfants. Elle se développe dans les globules blancs qui aident habituellement l'infection de combat du corps. Le type de cancer études Dr Brand est appelé T-ALL, car elle affecte un type particulier de globules blancs appelés lymphocytes T. T-ALL représente 15 pour cent de TOUS les cas de cancer chez l'enfant. Cette étude, en particulier portait sur une forme commune de T-ALL appelé TAL-1.

Aujourd'hui, le traitement de chimiothérapie est le même pour toutes les formes de T-ALL: dur avec des effets secondaires, y compris le risque de cancers secondaires plus tard dans la vie et un retard de croissance chez les enfants. Si le cancer revient après le traitement, les patients meurent généralement peu de temps après.

«Avec les traitements actuels, vous obtenez un taux de guérison de 90 pour cent dans certains des sous-types de T-ALL ", a déclaré l'auteur principal Dr Aissa Benyoucef, chercheur postdoctoral à l'Hôpital d'Ottawa et l'Université d'Ottawa. "Mais dans le sous-type TAL-1 que nous étudions, vous obtenez seulement un taux de guérison de 50 pour cent. Il est très agressif."

Dr. Marjorie Brand et son équipe ont décidé de la meilleure façon de trouver un meilleur traitement pour le sous-type TAL-1 était d'étudier exactement comment il fonctionne à un niveau moléculaire.

L'équipe a examiné le gène TAL-1, qui dans certaines circonstances peut transformer les cellules qui deviendront des lymphocytes T en les cellules cancéreuses. TAL-1 le fait en activant les gènes qui font que les globules blancs se développent de façon incontrôlée. Finalement, ces cellules cancéreuses se propagent à travers le sang et le corps, ce qui provoque la leucémie.

L'équipe de recherche a découvert que TAL-1 a un point faible: Il a besoin d'un partenaire dans le crime, une enzyme appelée UTX, pour déclencher la production de cancer. Ainsi, lorsque l'équipe du Dr Brand a utilisé un composé appelé GSK-J4 pour désactiver UTX, il a complètement arrêté la croissance des cellules TAL-1 de type cancereuses. Ce traitement spécifiquement a travaillé seulement pour le sous-type TAL-1, et non les autres types de T-ALL.

L'équipe a testé ces résultats dans des modèles de souris injectées avec des cellules de l'homme TAL-1 de type leucémie. Après avoir traité les souris avec de la GSK-J4 plus de trois semaines, les chercheurs ont trouvé que le nombre de cellules cancéreuses dans la moelle osseuse a diminué de 80 pour cent. En outre, le composé a laissé les cellules non cancéreuses sains et saufs, et n'a eu aucun effet à court terme sur d'autres organes du corps.

"Bien que notre étude est une preuve de concept, ces résultats prometteurs pourraient un jour conduire à un traitement similaire ciblé pour l'homme», a déclaré la deuxième auteur de l'étude Dr Carmen Palii, un associé de recherche dans le laboratoire du Dr Brand.

Entre-temps, l'équipe de recherche mène des études pré-cliniques dans des modèles de souris, en regardant les effets de l'augmentation des doses, ainsi que les effets secondaires à long terme de GSK-J4.

«Apprendre comment une maladie fonctionne à un niveau moléculaire doit se produire avant qu'un médicament réussi puisse être développé", a déclaré le Dr Brand. "Vous avez besoin de faire des études de laboratoire pour trouver le bon traitement et prouver qu'il fonctionne."

Un essai clinique récent d'immunothérapie, mené sur des patients atteints par des cancers du , s'avère très prometteur. 94% des malades d'une leucémie spécifique ont vu leurs symptômes disparaître. "Révolutionnaire"...

Les résultats des premiers essais sont "extraordinaires". Des scientifiques ont reprogrammé des cellules immunitaires pour qu'elles ciblent des cancers du sang, comme elles ciblent une grippe ou une infection. Et le succès des premiers tests d'"immunothérapie" les a eux-mêmes surpris, rapporte le Guardian.

94% des participants à un essai clinique inédit, atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), ont vu leurs symptômes disparaître complètement, après que des lymphocytes T modifiés leur ont été réinjectés. Ce taux diminue mais reste édifiant (80%) pour d'autres types de leucémies. Et la moitié des malades entrent en rémission grâce à ce traitement.

"C'est du jamais-vu en médecine", s'est réjoui Stanley Riddell du Centre de recherche sur le cancer Fred Hutchinson, dans l'Etat de Washington aux États-Unis, lors du meeting annuel de l'American Association for the Advancement for Science (AAAS). "C'est une révolution. Les lymphocytes T sont un médicament vivant qui peut perdurer dans notre corps notre vie entière", a renchéri Chiara Bonini, hématologue à l'université San Raffaele de Milan
Un espoir, mais des effets secondaires parfois lourds

Dès 2013, "la célèbre revue américaine Science avait placé l'immunothérapie contre le cancer en tête de son palmarès des avancées scientifiques majeures de l'année", rappelle d'ailleurs l'Institut Curie, faisant un parallèle avec une sorte de "vaccination". "Depuis lors le succès de cette thérapie qui consiste à traiter le cancer en utilisant notre propre système de défense, n'a cessé de se confirmer."

La piste de l'immunothérapie, également explorée pour lutter contre la maladie d'Alzheimer, s'avère aussi moins toxique que la chimiothérapie. Et elle offre un espoir à "certains patients qui avaient tout essayé en vain. La plupart des patients de cet essai n'avaient plus que 2 à 5 mois à vivre", souligne Stanley Riddell. Reste à voir si les améliorations et les rémissions obtenues s'inscrivent dans la durée.


Mais des effets secondaires lourds sont aussi apparus au cours de ce test: fièvre, hypotension, empoisonnement du système nerveux. Deux patients sont morts au cours de l'essai. "Il y a des raisons d'être optimistes, et il y a des raisons d'être pessimistes", a reconnu Stanley Riddell. Mais selon lui une baisse du nombre de cellules immunitaires "boostées" et réinjectées pourrait aider à diminuer ces risques.


Article de L'express.

An international research team has determined how inherited gene variations lead to severe drug toxicity that may threaten chances for a cure in children with leukemia. St. Jude Children's Research Hospital scientists led the study, results of which set the stage to expand the use of a patient's genetic make-up to tailor chemotherapy.

The research appears as an advance online publication in the scientific journal Nature Genetics and focuses on treatment-related toxicity associated with a class of medication called thiopurines, which are widely used as anti-cancer and immunosuppressing drugs. Thiopurines such as mercaptopurine are indispensable for curing acute lymphoblastic leukemia (ALL), the most common childhood cancer.

The study included 270 children with ALL enrolled in clinical trials at Unidad De Oncologia Pediatric in Guatemala, National University of Singapore, and by the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. Scientists discovered four inherited variations in the NUDT15 gene that alter thiopurine metabolism and leave patients particularly sensitive to the drugs and at risk for treatment-disrupting toxicity. One in three Japanese patients in this study carried the high-risk variations. Evidence suggests that the variations are also common in other populations across Asia and those of Hispanic ethnicity.

Researchers demonstrated that the NUDT15 enzyme helps to balance thiopurine activity by reducing the supply of the active drug metabolite that triggers cell death. This check-and-balance mechanism helps to prevent the excessive death of white blood cells that put patients at high risk for infections and other serious complications. Scientists showed the high-risk NUDT15 variants cause a 74.4 to 100 percent loss of NUDT15 function and a toxic build-up of the drug at standard doses.

"This study is key to the development of more effective, personalized ALL therapy because it provides a clear explanation of how variations in the NUDT15 gene change drug metabolism and cause toxicity in patients," said Jun J. Yang, Ph.D., an associate member of the St. Jude Department of Pharmaceutical Sciences, who led the international effort, which included clinicians and researchers in Asia, Central America, Europe and the U.S. "We are planning clinical studies to move these findings from the laboratory to the clinic with the hope to guide individualized therapy in the future," Yang said.

The work builds on previous St. Jude-led pharmacogenomics research that linked variations in another gene, TPMT, to increased sensitivity to thiopurines and an increased risk of toxicity at standard doses of the drug. St. Jude patients are now routinely tested for the TPMT variants, and the results help determine the thiopurine dose patients receive.

In 2015, Yang and his colleagues published evidence linking a NUDT15 variant to reduced tolerance of mercaptopurine and reported the variant was more common in patients of East Asian ancestry.

"While it was clinically recognized that patients of Asian ancestry often cannot tolerate mercaptopurine dosages commonly used in the U.S. and Europe, the pharmacological basis was unknown," said study author Ching Hon-Pui, M.D., chair of the St. Jude Department of Oncology. "This exciting study breaks down a critical barrier to further tailoring the use of this important drug and will likely aid the implementation of precision medicine approaches to improve the quality of care in children with ALL."

In this work, researchers identified three additional NUDT15 variants that were associated with reduced enzymatic activity. Humans inherit two copies of each gene, one from each parent. Working in the laboratory, scientists reported that all four of these NUDT15 variants were associated with lower levels of enzymatic activity and imbalance of thiopurine metabolism.

Researchers checked patients enrolled in this study and found that the NUDT15 variants predicted enzyme activity and mercaptopurine tolerance. In Singapore and Japan, for example, patients with the two highest risk variants had the lowest level of enzyme activity. "These patients had excessive levels of the active drug metabolites per mercaptopurine dose, which suggests we may reduce the drug dose to achieve the level necessary to kill leukemia cells without causing toxicity," said Yang, adding that the NUDT15 variants have no other known health consequences so far.

The scientists checked leukemic cells from 285 children newly diagnosed with ALL and found those with NUDT15 variants were also more sensitive to thiopurines. "That suggests we can screen for NUDT15 variants and potentially to plan mercaptopurine doses according to each patient's genotype before the therapy starts. This way, we hope to avoid toxicity without compromising treatment effectiveness," Yang said, adding that the findings may also benefit patients prescribed the drugs for inflammatory bowel diseases, such as those with ulcerative colitis and Crohn's disease.

The researchers also cautioned that future studies are needed to figure out exact thiopurine doses needed for patients with different NUDT15 variants.

Meanwhile, the search continues for variants in NUDT15 or other genes that influence chemotherapy effectiveness and safety. The NUDT15 and TPMT variants could not fully explain why Guatemalan patients in this study tolerated the lowest doses of mercaptopurine.


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Une équipe de recherche internationale a déterminé comment les variations génétiques héréditaires conduisent à de sévères toxicités des médicaments qui peuvent menacer les chances d'une guérison chez les enfants atteints de leucémie. Les scientifiques Hôpital St. Jude Children a dirigé l'étude, dont les résultats a ouvert la voie à étendre l'utilisation de la constitution génétique d'un patient pour adapter la chimiothérapie.

La recherche paraît comme une publication en ligne dans la revue scientifique Nature Genetics et se concentre sur la toxicité liée au traitement associé à une classe de médicaments appelés thiopurines, qui sont largement utilisés comme anti-cancer et comme médicaments immunosuppresseurs. Les Thiopurines tels que mercaptopurine sont indispensables pour guérir la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), le cancer infantile le plus fréquent.

L'étude a inclus 270 enfants atteints de LAL inscrits dans des essais cliniques à Unidad De Oncologia pédiatrique au Guatemala, à l'université nationale de Singapour, et par la leucémie / lymphome Groupe d'étude pédiatrique japonais. Les scientifiques ont découvert quatre variations héréditaires dans le gène NUDT15 qui modifient le métabolisme de la thiopurine et laissent les patients particulièrement sensibles aux médicaments et à risque d'interruption pour cause de toxité des traitements. Une personne sur trois patients japonais dans cette étude a eut ces variations à haut risque. Les preuves suggèrent que les variations sont également fréquents dans d'autres populations à travers l'Asie et ceux d'origine hispanique.

Les chercheurs ont démontré que l'enzyme NUDT15 permet d'équilibrer l'activité thiopurine en réduisant l'alimentation en médicament actif qui déclenche la mort cellulaire. Ce mécanisme d'enregistrement et d'équilibre aide à prévenir la mort excessive de globules blancs qui mettent les patients à haut risque d'infections et d'autres complications graves. Les scientifiques ont montré que les variations de NUDT15 à haut risque provoquent une perte de 74,4 à 100 pour cent de la fonction NUDT15 et une accumulation toxique du médicament à des doses standard.

«Cette étude est la clé pour le développement de médicaments plus efficaces de ALL, car elle fournit une explication claire de la façon dont les variations du gène NUDT15 changent le métabolisme du médicament et provoque une toxicité chez les patients", a déclaré J. juin Yang, Ph.D., membre associé de la St. Jude Département des sciences pharmaceutiques, qui a dirigé l'effort international, qui comprenait les cliniciens et les chercheurs en Asie, en Amérique centrale, en Europe et aux Etats-Unis "Nous prévoyons des études cliniques pour déplacer ces résultats du laboratoire à la clinique avec l'espoir de pouvoir guider le traitement individualisé à l'avenir ", a dit Yang.

Le travail se fonde sur des recherches antérieures pharmacogénomique qui reliaient variations à un autre gène, TPMT, une sensibilité accrue aux thiopurines et un risque accru de toxicité aux doses standard du médicament. Les patients de St. Jude sont maintenant systématiquement analysées pour les variantes de TPMT, et les résultats permettent de déterminer la dose de thiopurine que les patients reçoivent.

En 2015, Yang et ses collègues ont publié des preuves reliant une variation de NUDT15 à une tolérance réduite de mercaptopurine et rapportés que la variante était plus fréquente chez les patients d'origine asiatique.

"Bien qu'il ait été cliniquement reconnu que les patients d'origine asiatique souvent ne peuvent pas tolérer les doses de mercaptopurine couramment utilisés aux États-Unis et en Europe, la base pharmacologique était inconnue", a déclaré auteur de l'étude Ching Hon-Pui, MD, président du Département de St. Jude d'oncologie . «Cette étude passionnante analyse un obstacle majeur à l'adaptation pour en outre l'utilisation de ce médicament important et pourra probablement aider à la mise en œuvre d'approches de la médecine de précision pour améliorer la qualité des soins chez les enfants atteints de LAL."

Dans ce travail, les chercheurs ont identifié trois variantes de NUDT15 supplémentaires qui ont été associés à l'activité enzymatique réduite. Les humains héritent de deux copies de chaque gène, une de chaque parent. Travaillant dans le laboratoire, les scientifiques ont indiqué que ces quatre variantes de NUDT15 étaient associés à des niveaux inférieurs de l'activité enzymatique et du déséquilibre du métabolisme thiopurine.

Les chercheurs ont vérifié les patients inclus dans cette étude et ont constaté que les variations de NUDT15 prédisent l'activité enzymatique et la tolérance au mercaptopurine. À Singapour et au Japon, par exemple, les patients avec les deux variantes les plus à risque avaient le niveau le plus bas de l'activité enzymatique. "Ces patients avaient des niveaux excessifs de métabolites de médicaments actifs par dose de mercaptopurine, ce qui suggère que nous pouvons réduire la dose de médicament pour atteindre le niveau nécessaire pour tuer les cellules leucémiques sans provoquer de toxicité", a déclaré Yang, ajoutant que les variantes de NUDT15 ont pas d'autres conséquences sur des maladies connues jusqu'à présent.

Les scientifiques ont vérifié les cellules leucémiques de 285 enfants nouvellement diagnostiqués avec ALL et trouvé que ceux avec des variantes NUDT15 étaient également plus sensibles aux thiopurines. "Cela suggère que nous pouvons dépister les variantes de NUDT15 et potentiellement de planifier des doses de mercaptopurine selon le génotype de chaque patient avant que le traitement commence. De cette façon, nous espérons éviter la toxicité sans compromettre l'efficacité du traitement," a dit Yang, ajoutant que les résultats peuvent également bénéficier aux patients prescrit, les médicaments pour les maladies inflammatoires de l'intestin, telles que celles de la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn.

Les chercheurs ont également mis en garde que les futures études sont nécessaires pour déterminer les doses thiopurine exactes nécessaires pour que les patients atteints de différentes variantes de NUDT15.

Pendant ce temps, la recherche se poursuit pour les variantes à NUDT15 ou d'autres gènes qui influent sur l'efficacité et la sécurité de la chimiothérapie. Les variantes NUDT15 et TPMT ne pouvaient pas expliquer pleinement pourquoi les patients guatémaltèques dans cette étude ont toléré les doses les plus faibles de mercaptopurine.

Pediatric oncologists from The Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) have investigated techniques to improve and broaden a novel personalized cell therapy to treat children with cancer. The researchers say that a patient's outcome may be improved if clinicians select specific subtypes of T cells to attack diseases like acute lymphoblastic leukemia (ALL) and lymphoma.

David M. Barrett, MD, PhD "Our main finding is that younger T cells are critically important in T cell immunotherapy," said pediatric oncologist David M. Barrett, MD, PhD, at The Children's Hospital of Philadelphia. "Collecting and expanding these cells could increase the number of children with cancer who could benefit from this innovative treatment."

The study appeared Jan. 6 in Science Translational Medicine.

Barrett collaborated with Stephan A. Grupp, MD, PhD, and Jessica Perazzelli, both of CHOP; and first author Nathan Singh, MD, a resident in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania. Grupp has received national attention for his work in using reprogrammed T cells to treat children with relapsed or refractory ALL. The current research reports on insights and laboratory techniques that may advance this treatment.

The T cell therapy, developed with Barrett's and Grupp's collaborators at the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, is a form of immunotherapy -- manipulating the body's own immune system. Specifically, the scientists modify T cells, the workhorses of the body's immune system, to attack B cells, other immune cells that become cancerous in specific cancers such as ALL. The researchers first extract a patient's own T cells and reprogram them to hunt down and eliminate B cells after those modified T cells are returned to the patient.

Barrett and colleagues followed 50 child and adolescent patients in a clinical trial of B-cell cancers at CHOP, of whom 38 had ALL and 12 had non-Hodgkin's lymphoma (NHL). The study team measured immune system markers and fully characterized their T cell populations once a month for six months following a patient's initial diagnosis.

Scientists already knew that T cells evolve after they become active, but the current study fully characterized the T cell subtypes in the context of cell therapy. The study team found that early-lineage T cells, classified as either naïve T cells (newly minted cells) or stem central memory T cells (self-renewing, highly proliferative cells) were the most effective in immunotherapy. Those early-lineage T cells also expanded best in the laboratory, before they were returned to each patient for T cell therapy.

Significantly, early-lineage T cells were also more vulnerable to chemotherapy than older cells.

These findings, said Barrett, have the potential to change clinical management in T cell immunotherapy. "In newly diagnosed patients, it may be preferable to collect their T cells much earlier than currently done, before chemotherapy, or between chemotherapy cycles, instead of after a patient relapses," he said. "We could keep the patient's early-lineage T cells in reserve, in case the patient needs them later."

In addition, the study team showed that adding the signaling proteins interleukin-7 and interleukin-15 to T cell cultures expanded stem central memory cells in samples from both ALL and NHL patients.

Finally, the study team found that ALL patients had a different mixture of T cell subtypes than did NHL patients. ALL patients had higher levels of early lineage T cells, with greater expansion potential, than did NHL patients. Barrett added that further research needs to focus on improving outcomes for children with NHL.


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Les oncologues pédiatriques de l'Hôpital des enfants de Philadelphie (CHOP) ont étudié des techniques pour améliorer et élargir une nouvelle thérapie cellulaire personnalisée pour traiter les enfants atteints de cancer. Les chercheurs disent que le résultat d'un patient peut être améliorée si les médecins choisissent des sous-types spécifiques de cellules T à l'attaque des maladies comme la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et le lymphome.

«Notre principale conclusion est que les cellules T plus jeunes sont d'une importance cruciale dans dans l'immunothérapie cellulaire », a déclaré l'oncologue pédiatrique David M. Barrett, MD, Ph.D., à l'Hôpital des enfants de Philadelphie. "La collecte et l'expansion de ces cellules pourrait augmenter le nombre d'enfants atteints de cancer qui pourraient bénéficier de ce traitement innovant."

L'étude a été publiée le 6 janvier dans Science Translational Medicine.

Barrett a collaboré avec Stephan A. Grupp, MD, PhD, et Jessica Perazzelli, deux CHOP; et le premier auteur Nathan Singh, MD, un résident à l'École Perelman de médecine de l'Université de Pennsylvanie. Grupp a reçu une attention nationale pour son travail en utilisant des cellules T reprogrammées pour traiter les enfants en rechute ou réfractaire à ALL. La recherche actuelle rend compte des idées et des techniques de laboratoire qui peuvent faire progresser ce traitement.

La thérapie cellulaire T, développé avec Barrett et les collaborateurs de Grupp à l'École Perelman de médecine de l'Université de Pennsylvanie, est une forme d'immunothérapie - qui consiste à manipuler le système immunitaire de l'organisme. Plus précisément, les scientifiques modifient les cellules T, les chevaux de trait du système immunitaire de l'organisme, pour attaquer les cellules B, ou d'autres cellules immunitaires qui deviennent cancéreuses dans les cancers spécifiques tels que ALL. Les chercheurs extraient premier lymphocytes T propres d'un patient et les reprogramment pour traquer et éliminer les cellules B après que ces lymphocytes T modifiés soient retournés au patient.

Barrett et ses collègues ont suivi 50 enfants et adolescents patients dans un essai clinique de cancers à cellules B au CHOP, dont 38 avaient le cancer ALL et 12 eu un lymphome non hodgkinien (LNH). L'équipe d'étude a mesuré les marqueurs du système immunitaire et caractérisé pleinement leurs populations de lymphocytes T une fois par mois pendant six mois après le diagnostic initial du patient.

Les scientifiques savaient déjà que les cellules T évoluent après qu'elles deviennent actifves, mais l'étude actuelle a caractérisé pleinement les sous-types de cellules T dans le cadre de la thérapie cellulaire. L'équipe de recherche a constaté que les cellules T au début de la lignée, classés ni comme des cellules naïves T (cellules nouvellement créé) ou de cellules souches T mémoire centrale (cellules d'auto-renouvellement, hautement prolifératives) était les plus efficaces dans l'immunothérapie. Ces cellules T au début de la lignée sont aussi celles qui croissent le mieux dans le laboratoire, avant d'être retournées à chaque patient pour la thérapie cellulaire T.

De manière significative, les cellules T au début de la lignée sont également plus vulnérables à la chimiothérapie que les cellules âgées.

Ces résultats, a déclaré Barrett, ont le potentiel de changer la gestion clinique dans l'immunothérapie cellulaire. «Chez les patients nouvellement diagnostiqués, il peut être préférable de recueillir leurs cellules T beaucoup plus tôt que fait actuellement, avant la chimiothérapie, ou entre les cycles de chimiothérapie, plutôt qu'après un patient rechutes," at-il dit. "Nous pourrions garder les cellules T précoces de la lignée du patient en réserve, au cas où le patient a besoin d'elles plus tard."

En outre, l'équipe de l'étude a montré que l'ajout de protéines de signalisation interleukine-7 et de l'interleukine-15 à des cultures de cellules T élargit le nombre de cellules souches de mémoire centrale dans des échantillons provenant de des patients de ALL aussi bien que ceux de la LNH.

Enfin, l'équipe de recherche a constaté que les patients ALL avaient un mélange différent de sous-types de cellules T que les patients de la LNH. Les patients ALL avaient des niveaux plus élevés de cellules de lignée T précoces, avec un plus grand potentiel d'expansion, que les patients de la LNH. Barrett a ajouté que d'autres recherches doivent se concentrer sur l'amélioration des résultats pour les enfants atteints de LNH.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) frequently develops between the age of two and three. This leukemia has various forms, which differ through certain changes in the genetic material of the leukemia cells. A team of scientists involved in a joint international project headed by Jean-Pierre Bourquin, a pediatric oncologist from the University Children's Hospital Zurich, and Martin Stanulla, a professor at Hannover Medical School, has now succeeded in decoding the genome and transcriptome of an as yet incurable sub-type of acute lymphoblastic leukemia. These results were achieved in collaboration with leading experts in the field, Marie Laure Yaspo, a research group leader at the Max Plank Institute for Molecular Genetics in Berlin, Arndt Borkhardt, a professor at the University of Düsseldorf, Jan Korbel a professor at the European Molecular Biology Laboratory in Heidelberg and André Franke from the University of Kiel.

The two genes TCF3 and HLF are already known to be fused together aberrantly in this subtype of acute lymphoblastic leukemia. This change in the genetic code makes the leukemia resistant to all current treatments. The scientists have now discovered that other DNA areas are also changed in addition to the two aberrantly fused genes and that the activity of key genes was modified thus determining a novel program associated to the leukemic cells.

A wolf in sheep's clothing

Modifications of genes that control the development and promote the growth of highly specific blood defense cells, so-called B-lymphocytes, were evident in the leukemia cells studied. The interplay between the pathogenic fusion of TCF3 with HLF and newly identified alterations triggers a previously undetected reprogramming of the leukemia cells to a very early, stem-cell-like developmental stage, which is not externally visible on the cells. "This form of leukemia might be described as a kind of 'wolf in sheep's clothing'," stresses Martin Stanulla. "These key findings could be made, in particular, by reading out the messenger molecules synthesized in the tumor cells, a powerful technique allowing not only a deeper understanding of the genetic program specifying the behavior of tumor cells, but also of therapeutic entry points" adds Marie-Laure Yaspo.

The group of Jean-Pierre Bourquin developed a humanized mouse model at the University Children's Hospital in Zurich that enables researchers to explore leukemias in conditions that are very similar to the situations encountered in humans. "In other words, we created a model to accelerate the discovery of more personalized treatment options," explains Jean-Pierre Bourquin. The human leukemia cells growing in the mouse retain the crucial genetic changes and, according to Bourquin, therefore constitute a realistic possibility to examine new courses of therapy in a patient-oriented manner.

Promising drug tests

On this basis, the Zurich researchers tested hundreds of novel drugs. Some of them, which are still undergoing further clinical development, displayed a very positive effect. One such drug is Venetoclax, which specifically targets the protein BCL2 relevant for the programmed cell death and already worked for other cancer strains.

In the mouse model, Venetoclax induced remissions of the disease, followed by prolonged phases without any signs of the disease if administered together with conventional chemotherapy for leukemia. "Further studies are now needed to test how the results of our study might be used for therapeutic possibilities," says Bourquin. "Our work just goes to show the great potential of coordinated, interdisciplinary research approaches involving cutting-edge technological possibilities for cancer research," concludes Stanulla.

The development of new courses of therapy in the humanized leukemia model was supported by the Swiss National Science Foundation and the University of Zurich's clinical research focus program "Human Hemato-Lymphatic Diseases." The genetic studies were funded by the German Federal Office for Radiation Protection via the environmental research program of the German Federal Environment Ministry and by the Max Planck Institute for Molecular Genetics.

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La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) se développe souvent entre l'âge de deux et trois ans. Cette leucémie a diverses formes, qui diffèrent par certaines modifications dans le matériel génétique des cellules leucémiques. Une équipe de scientifiques impliqués dans un projet international conjoint dirigé par Jean-Pierre Bourquin, un oncologue pédiatrique de l'hôpital de Zurich universitaire des enfants, et Martin Stanulla, professeur à l'École de médecine de Hanovre, a maintenant réussi à décoder le génome et le transcriptome d'un sous-type encore incurable de leucémie lymphoblastique aiguë.

Les deux gènes TCF3 HLF et sont déjà connus pour être fusionnés de manière aberrante dans ce sous-type de leucémie lymphoblastique aiguë. Ce changement dans le code génétique le rend résistant à tous les traitements actuels contre la leucémie. Les scientifiques ont maintenant découvert que d'autres régions d'ADN sont également changés, en plus des deux gènes fusionnés de manière aberrante et que l'activité des gènes clés a été modifié ce qui justifie la détermination d'un programme associé à ces cellules leucémiques.

Un loup dans l'habillement du mouton

Les modifications des gènes qui contrôlent le développement et la promotion de la croissance des cellules hautement spécifiques de défense dans le sang, que l'on appelle les lymphocytes B, étaient évidentes dans les cellules leucémiques étudiées. L'interaction entre la fusion pathogène de TCF3 avec HLF et les modifications nouvellement identifiés déclenche une reprogrammation nouvellement détectée des cellules leucémiques à un stage précoce des les cellules souches en stade de développement, ce qui n'est pas visibles de l'extérieur sur les cellules. "Cette forme de leucémie pourrait être décrite comme une sorte de "loup en vêtement de brebis", souligne Martin Stanulla. «Ces résultats clés pourraient être faites, notamment, par la lecture des molécules messagères synthétisées dans les cellules tumorales, une technique puissante permettant non seulement une meilleure compréhension du programme génétique spécifiant le comportement des cellules tumorales, mais aussi des points d'entrée thérapeutiques" ajoute Marie-Laure Yaspo.

Le groupe de Jean-Pierre Bourquin a développé un modèle de souris humanisé à l'Hôpital pour enfants de l'Université de Zurich qui permet aux chercheurs d'explorer les leucémies dans des conditions qui sont très semblables aux situations rencontrées chez l'homme. "En d'autres termes, nous avons créé un modèle pour accélérer la découverte d'options de traitement plus personnalisées», explique Jean-Pierre Bourquin. Les cellules leucémiques humaines mises en croissance chez la souris conservent les modifications génétiques cruciales et, selon Bourquin, constituent donc une possibilité réaliste d'examiner de nouveaux cours de traitement d'une manière axée sur le patient.

Des tests de dépistage prometteurs

Sur cette base, les chercheurs ont testé des centaines nouveaux médicaments. Certains d'entre eux, qui sont toujours en cours de développement clinique, affiche un effet très positif. Un des médicaments est Venetoclax, qui cible spécifiquement la protéine BCL2 pertinente pour la mort cellulaire programmée et déjà travaillé pour d'autres souches cancéreuses.

Dans le modèle de souris, Venetoclax induit rémission de la maladie, suivie par des phases prolongées sans aucun signe de la maladie si le médicament est administré avec la chimiothérapie classique contre la leucémie. "D'autres études sont maintenant nécessaires pour tester la façon dont les résultats de notre étude pourraient être utilisés pour des possibilités thérapeutiques», explique Bourquin. «Notre travail va juste pour montrer le grand potentiel de la coordination, des approches de recherche interdisciplinaire impliquant des possibilités pour la recherche sur le cancer», conclut Stanulla.

A new Australian study shows that a recently-developed drug, already used safely in adult leukemia clinical trials, holds great promise for some children with an aggressive form of cancer known as acute lymphoblastic leukemia (ALL).

Each year, around 150 Australian children and almost as many adults are diagnosed with ALL, which is the most common childhood cancer. Around 15% will have an aggressive subtype of ALL (known as T-ALL) that is generally less responsive to therapy and more likely to relapse.

Professor Richard Lock and Dr Donya Moradi Manesh from Children's Cancer Institute have shown that a drug known as PR-104 is effective against laboratory models of aggressive T-ALL.

Their findings are now published online in the journal Blood.

The research team tested PR-104 through the Pediatric Preclinical Testing Program, a consortium funded by the US National Cancer Institute (NCI) to prioritise and fast track new drugs into clinical trials in children with aggressive cancers. Children's Cancer Institute is the only testing site located outside of the US, and conducts all of the consortium testing against childhood ALL.

"During the 10 years we've been funded under the NCI program, we've tested over 70 drugs and combinations, and PR-104 is one of the most exciting yet -- with the potential to be fast-tracked into clinical trials for children," said Professor Richard Lock.

"We were so encouraged by our first results with PR-104 that we undertook additional studies which showed the drug to be preferentially active against T-ALL, a subtype of ALL affecting white blood cells known as 'T cells'.

"Around 15% of acute lymphoblastic leukemia patients have T-ALL, while 85% have a disease that affects their 'B cells', another white blood cell type. PR-104 is much less effective against these B cell leukemias.

"We believe that PR-104 might be an effective drug for patients who have initially benefited from conventional treatment for T-ALL, but who have subsequently relapsed."

At first baffled by why T-ALL responded to PR-104, the researchers realised that only the T cell subtype expressed high levels of AKR1C3, an enzyme that activates PR-104.

The research team is in the process of examining the molecular biology behind AKR1C3, and trying to understand why T-ALL cells express very high levels of the enzyme.

"If we can work out what activates this enzyme in T cells, we might find a way of activating it in B cells, making the B cell disease sensitive to the drug as well," said Professor Lock.

"Obviously it would be ideal if we could extend this drug's reach to include all acute lymphoblastic leukemia patients.

"In the meantime, we can envisage using PR-104 to target highly aggressive T-ALLs that express high levels of AKR1C3.

"We are actively pursuing opportunities to conduct a clinical trial to treat childhood T-ALL with PR-104."

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Une nouvelle étude australienne montre qu'un médicament récemment développé, déjà utilisé en toute sécurité dans les essais cliniques de leucémie chez l'adulte, est très prometteur pour certains enfants ayant une forme agressive de cancer appelé leucémie lymphoblastique aiguë (LLA).

Chaque année, environ 150 enfants australiens et presque autant d'adultes sont diagnostiqués avec la LLA, qui est le cancer infantile le plus commun. Environ 15% aura un sous-type agressif de ALL (connu sous le nom T-ALL) qui est généralement moins sensibles à la thérapie et plus susceptibles de rechute.

Le professeur Richard Lock et Dr Donya Moradi Manesh de l'Institut du cancer des enfants ont montré qu'un médicament connu sous le PR-104 est efficace contre des modèles de laboratoire de agressive T-ALL.

Leurs résultats sont désormais publiés en ligne dans la revue Blood.

L'équipe de recherche a testé PR-104 à travers le programme d'essai préclinique pédiatrique, un consortium financé par le US National Cancer Institute (NCI) de prioriser et Fast Track de nouveaux médicaments dans les essais cliniques chez les enfants atteints de cancers agressifs. Institut du cancer de l'enfant est le seul site d'essai situé à l'extérieur des États-Unis, et effectue tous les tests du consortium contre l'enfance ALL.

"Au cours des 10 années, nous avons été financés dans le cadre du programme de l'INFE, nous avons testé plus de 70 médicaments et combinaisons, et PR-104 est l'un des plus excitant encore - avec la possibilité d'être accéléré dans les essais cliniques pour les enfants ", a déclaré le professeur Richard Lock.

"Nous étions tellement encouragés par nos premiers résultats avec le PR-104 que nous avons entrepris des études supplémentaires qui ont montré que le médicament est préférentiellement actif contre T-ALL, un sous-type de la LLA affectant les globules blancs appelés« cellules T ».

"Environ 15% des patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë ont T-ALL, tandis que 85% ont une maladie qui affecte leurs« cellules B », un autre type de globule blanc. Le PR-104 est beaucoup moins efficace contre ces leucémies des cellules B.

«Nous croyons que le PR-104 pourrait être un médicament efficace pour les patients qui ont d'abord bénéficié d'un traitement conventionnel pour T-ALL, mais qui ont ensuite rechuté."

Dans un premier temps les chercheurs furent déroutés par la raison qui fait que  T-ALL a répondu à PR-104, les chercheurs ont réalisé que seul le sous-type de cellules T ont exprimé des niveaux élevés de AKR1C3, une enzyme qui active PR-104.

L'équipe de recherche est en train d'examiner la biologie moléculaire à l'origine AKR1C3, et d'essayer de comprendre pourquoi T-ALL cellules expriment des niveaux très élevés de l'enzyme.

"Si nous pouvons travailler sur ce qui active cette enzyme dans les cellules T, nous pourrions trouver une façon de l'activer dans les cellules B, ce qui rend la maladie des cellules B sensibles au médicament ainsi," a déclaré le professeur Lock.

"Evidemment, il serait idéal si nous pourrions étendre la portée de ce médicament pour inclure tous les patients atteints de leucémie lymphoblastique aiguë.

"En attendant, nous pouvons envisager d'utiliser PR-104 pour cibler les T-ALLs très agressifs qui expriment des niveaux élevés de AKR1C3.

"Nous poursuivons activement des occasions de mener un essai clinique pour traiter l'enfance T-ALL avec PR-104."

Two medical researchers from the Children's Hospital of Michigan and the Wayne State University School of Medicine have published the results of a nearly 10-year investigation that identified a key gene mutation that can trigger acute lymphoblastic leukemia, or ALL, and several other types of cancer.

Recently published in Nature Genetics, the findings assembled by the Children's Hospital of Michigan and Wayne State University School of Medicine duo and a team of international investigators have for the first time pinpointed a mutation that allows a lymphoblastic leukemia "precursor" to set the biochemical stage for the blood disorder.

ALL is a blood cancer that attacks an early version of white blood cells manufactured in bone marrow. Investigators have long suspected that it is caused in part by a mutation in a gene that is supposed to "turn off" excessive blood-cell growth. When the mutation suppresses the controlling mechanism that regulates the runaway growth, leukemia is often the result.

The study, "Germline mutations in ETV6 are associated with thrombocytopenia, red cell macrocytosis and predisposition to lymphoblastic leukemia," began nearly a decade ago when Dr. Rajpurkar treated a child at the Children's Hospital of Michigan for low blood platelets, known medically as "congenital thrombocytopenia." When both the child and an aunt later developed ALL -- even as several other family members were diagnosed with thrombocytopenia -- Dr. Rajpurkar began to suspect that there might be a genetic mutation at work in the family.

What followed was a 10-year journey through the labyrinth of the Human Genome, as the researchers worked with a growing number of genetic investigators to isolate and identify the mutation in a gene (ETV6) that regulates growth rates in bone marrow.

A key breakthrough in the quest for the genetic culprit took place when a nationally recognized expert in gene mutation -- University of Colorado physician-researcher Jorge DiPaola, M.D. -- joined Drs. Rajpurkar and Callaghan, and other investigators from Italy and Canada, in the effort to solve the DNA puzzle by uncovering the flaw in ETV6. The mutation discovery occurred in a core facility where the gene-sequencing took place.

While noting that "our findings underscore a key role for ETV6 in platelet formation and leukemia predisposition," the study's authors concluded that the mutation occurs through "aberrant cellular localization" of the gene, which can result in "decreased transcriptional repression" during white blood cell formation.

"What we think that means," Dr. Callaghan said, "is that ETV6's job is to 'turn off' growth, but when you have this mutation, it can't turn it off because it's in the wrong place. It's usually supposed to sit on the DNA and keep things (including cancer) from getting made, but when you have this mutation, instead of sitting on the DNA it's sitting in a different part of the cell.... And that predisposes you to getting a (blood) cancer."

Dr. Rajpurkar, who is also the division chief of Hematology at the Children's Hospital of Michigan and an associate professor of Pediatrics at the Wayne State University School of Medicine, said she was "greatly pleased" that her decade of treating the Detroit family with the mutation eventually led to the breakthrough. "I told them that I didn't know what the family had," she said, "but that I would do my best to find out. Sometimes one has to accept uncertainty in the field of medicine, but (persistence in clinical research) pays off!"

The Children's Hospital of Michigan Pediatrician-in-Chief and chair of the Wayne State University School of Medicine Department of Pediatrics Steven E. Lipshultz, M.D., said the breakthrough was "hugely important" because it resulted in "a new association (between a genetic mutation and leukemia) that can now be scanned for.

"Because of this finding," he added, "families will eventually be counseled regarding their risk for some kinds of cancer and targeted interventions will be devised and tested."

Dr. Lipshultz also noted that the new findings in "what many physicians and researchers regard as the leading journal in the world on the molecular genetic basis of human disease" also provide "an exciting and extremely encouraging example of how research that takes place in the clinical setting can greatly improve care for patients.

"Our goal at the Children's Hospital of Michigan is to do everything we can to help achieve better outcomes for the patients we serve. This latest publication by two CHM physician-researchers and their colleagues underlines the vitally important links between treatment and research, and to see them demonstrated so compellingly in Nature Genetics is quite thrilling for all of us who spend our days trying to help kids at the Children's Hospital of Michigan!"


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Deux chercheurs en médecine de l'Hôpital pour enfants du Michigan et de l'École de l'Université Wayne State of Medicine ont publié les résultats d'une enquête de près de 10 ans, qui a identifié une mutation du gène clé qui peut déclencher la leucémie lymphoblastique aiguë, ou ALL, et plusieurs autres types de cancer .

Récemment publié dans Nature Genetics, les résultats assemblés par le Centre hospitalier pour enfants de l'Michigan et Wayne école Université d'État de duo médecine et une équipe d'enquêteurs internationaux ont pour la première fois mis en évidence une mutation qui permet à un "précurseur" de la leucémie lymphoblastique de préparer le terrain biochimique de la maladie du sang.

La LLA est un cancer du qui attaque une première version de globules blancs fabriqués dans la moelle osseuse. Les enquêteurs ont longtemps soupçonné qu'elle est causée en partie par une mutation dans un gène qui est censé «désactiver» la croissance excessive des cellules sanguines. Lorsque la mutation supprime le mécanisme de contrôle qui régule la croissance galopante, la leucémie est souvent le résultat.

L'étude, «Les mutations germinales dans ETV6 sont associés à la thrombocytopénie, macrocytose rouge et prédisposition à la leucémie lymphoblastique," a commencé il y a près d'une décennie, lorsque le Dr Rajpurkar a traité un enfant à l'Hôpital pour enfants de Michigan pour faible taux de plaquettes sanguines, connu comme médicalement pour être une thrombocytopénie congénitale. " Lorsque plus tard, l'enfant et une tante ont développés la LLA - alors même que plusieurs autres membres de la famille ont été diagnostiqués avec une thrombopénie - Le Dr Rajpurkar a commencé à soupçonner qu'il pourrait y avoir une mutation génétique à l'œuvre dans la famille.

Ce qui a suivi c'était un voyage de 10 ans à travers le labyrinthe du génome humain, les chercheurs ont travaillé avec un nombre croissant de chercheurs génétiques pour isoler et identifier la mutation dans un gène (ETV6) qui régule le taux de croissance dans la moelle osseuse.

Une percée importante dans la quête du coupable génétique a eu lieu quand un expert reconnu à l'échelle nationale en mutation du gène - le médecin-chercheur Jorge DiPaola, a rejoint les Drs. Rajpurkar et Callaghan, et d'autres chercheurs de l'Italie et du Canada, dans l'effort pour résoudre le puzzle de l'ADN par la découverte de la faille dans ETV6. La découverte de la mutation a eu lieu dans une installation de base où le séquençage génétique a eu lieu.

Tout en notant que "nos résultats soulignent un rôle clé pour ETV6 dans la formation de plaquettes et la prédisposition à la leucéime," les auteurs de l'étude ont conclu que la mutation se produit à travers "la localisation cellulaire aberrante» du gène, ce qui peut entraîner "une diminution de la répression de la transcription" lors la formation de cellules sanguiines blanches.

"Ce que nous pensons que ça signifie", a déclaré le Dr Callaghan, "est que le travail de ETV6 est de « désactiver »la croissance, mais quand vous avez cette mutation, il ne peut pas l'éteindre, car il est au mauvais endroit. Il est généralement supposé siéger dans l'ADN et de garder les choses (y compris le cancer) de se faire, mais quand vous avez cette mutation, au lieu d'être assis sur l'ADN, il est assis dans une autre partie de la cellule .... Et cela vous prédispose à l'obtention d'un cancer du sang. "

Le Dr Rajpurkar, qui est également le chef de la division d'hématologie à l'Hôpital pour enfants du Michigan et professeur agrégé de pédiatrie à l'École Université Wayne State of Medicine, a dit qu'elle était «grandement heureuse" que sa décennie de traitement de la famille avec le mutation a finalement conduit à la percée. "Je leur ai dit que je ne savais pas ce que la famille avait," dit-elle, "mais que je ferais de mon mieux pour le savoir. Parfois, on doit accepter l'incertitude dans le domaine de la médecine, mais la persistance dans la recherche clinique porte ses fruits! "

In a cover story set to appear in the journal Cancer Cell online June 8, researchers at NYU Langone and elsewhere report that they have successfully halted and reversed the growth of certain cancerous white blood cells at the center of T-cell acute lymphoblastic leukemia, or T-ALL, by stalling the action of a specific protein receptor found in abundance on the surface of T cells at the core of T-ALL.

In experiments in mice and human cells, researchers found that blocking CXCR4 -- a so-called homing receptor protein molecule that helps T cells mature and attracts blood cells to the bone marrow -- halted disease progression in bone marrow and spleen tissue within two weeks. The experiments also left white blood cells cancer free for more than 30 weeks in live mice. Further, the research team found that in mice bred to develop T-ALL, depleting levels of the protein to which CXCR4 binds (CXCL12) also stalled T-ALL progression.

Researchers say their study results for the first time "clearly establish CXCR4 signaling as essential for T-cell acute lymphoblastic leukemia cell growth and disease progression."

"Our experiments showed that blocking CXCR4 decimated leukemia cells," says co-senior study investigator and NYU Langone cell biologist Susan Schwab, PhD.

Schwab, an assistant professor at NYU Langone and its Skirball Institute of Biomolecular Medicine, says similar laboratory test plans are underway for more potent CXCR4 antagonists, most likely in combination with established chemotherapy regimens. She notes that anti-CXCR4 drugs are already in preliminary testing for treating certain forms of myeloid leukemia, and have so far proven to be well-tolerated, but such treatments have not yet been tried for T-ALL.

Schwab says T-ALL is "a particularly devastating cancer" because there are not many treatment options. One American survey, she points out, showed that only 23 percent of patients lived longer than five years after failing to sustain remission with standard chemotherapy drugs.

Co-senior study investigator and cancer biologist Iannis Aifantis, PhD, says the study offers the first evidence that "drugs targeting and disrupting leukemia cells' microenvironment -- or what goes on around them -- could prove effective against the disease."

Aifantis, the chair of the Department of Pathology at NYU Langone and a member of its Perlmutter Cancer Center, and an early career scientist at the Howard Hughes Medical Institute, says experiments in his laboratory had shown that leukemia-initiating cells concentrate in the bone marrow near CXCL12-producing blood vessels. This finding prompted a collaborative effort to investigate expression and function of CXCR4 because it binds to CXCL12, which in turn led to the researchers determining the vital role played by CXCR4-CXCL12 molecular signaling in disease growth.

Aifantis says more research needs to be done to decipher how CXCR4 is able to promote and sustain T-ALL.

As part of the new study, researchers deleted CXCL12 production specifically from bone marrow vasculature in leukemic mice. Disease progression in the bone marrow stalled within three weeks and tumors were smaller than in similar mice that retained CXCL12 production. Deletion of the CXCR4 gene led to sustained T-ALL remission within a month in similar mice, as well as movement of the cancerous blood cells away from the bone marrow. Subsequent transplant of millions of human T-ALL cells into normal mice that were then treated with an anti-CXCR4 drug induced remission within two weeks, with diseased spleen and bone marrow tissue nearly returning to normal.

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Dans un article à paraître dans la revue Cancer Cell en ligne le 8 Juin, les chercheurs de NYU Langone et ailleurs indiquent qu'ils ont réussi à interrompre et inverser la croissance de certains globules blancs cancéreux au centre de cellules T leucémie lymphoblastique aiguë, ou T-ALL, en bloquant l'action d'un récepteur de protéine spécifique trouvé en abondance sur la surface des cellules T à la base de T-ALL.

Dans des expériences sur des souris et des cellules humaines, les chercheurs ont constaté que le blocage de CXCR4 - une molécule qui aide les cellules T matures et attire les globules à la moelle osseuse - a arrêté la progression de la maladie dans la moelle osseuse et le tissu de la rate dans les deux semaines . Les expériences ont également laissé des globules blancs sans cancer pour plus de 30 semaines dans des souris vivantes. En outre, l'équipe de recherche a constaté que chez les souris élevés pour développer T-ALL, en abaissant les niveaux de la protéine à laquelle se liait CXCR4 (CXCL12) mettait également au point mort la progression de T-ALL.

Les chercheurs disent que leurs résultats de l'étude pour la première fois "établissent clairement CXCR4 comme essentielle pour la croissance cellulaire des cellules T leucémie lymphoblastique aiguë et la progression de la maladie."

"Nos expériences ont montré que le blocage de CXCR4 a décimé cellules leucémiques», explique l'étude co-investigateur principal et NYU Langone biologiste cellulaire, Susan Schwab, PhD.

Schwab, professeur adjoint à NYU Langone et son Institut de médecine biomoléculaire Skirball, dit que des plans de tests de laboratoire similaires sont en cours pour des antagonistes de CXCR4 plus puissants, les plus probables en combinaison avec de chimiothérapie établies. Elle note que les médicaments anti-CXCR4 sont déjà en essais préliminaires pour le traitement de certaines formes de leucémie myéloïde, et ont jusqu'ici avéré être bien toléré, mais ces traitements ont pas encore été jugé pour T-ALL.


Le Co-investigateur principal étude et le biologiste Iannis Aifantis, PhD, disent que l'étude offre la première preuve que «les médicaments qui ciblent et perturbent le microenvironnement des cellules leucémiques - ou ce qui se passe autour d'elles - pourrait se révéler efficace contre la maladie."

Aifantis, le président du Département de pathologie à NYU Langone et un membre de son Cancer Center Perlmutter, et un scientifique en début de carrière à l'Institut médical Howard Hughes, dit que des expériences dans son laboratoire ont montré que les cellules leucémiques initiatrices se concentrent dans la moelle osseuse près de CXCL12 produisant des vaisseaux sanguins. Cette constatation a incité un effort de collaboration pour étudier l'expression et la fonction de CXCR4, car il se lie à CXCL12, qui à son tour conduit les chercheurs déterminent le rôle vital joué par la signalisation moléculaire CXCR4-CXCL12 dans la croissance de la maladie.

Aifantis dit plus de recherche doit être fait pour déchiffrer comment CXCR4 est capable de promouvoir et soutenir le T-ALL.

Dans le cadre de la nouvelle étude, les chercheurs ont supprimé la production de CXCL12 spécifiquement depuis la vascularisation de la moelle osseuse chez les souris leucémiques. La progression de la maladie dans la moelle osseuse est au point mort pour trois semaines et les tumeurs étaient plus petites que chez les souris similaires qui ont conservé la production de CXCL12. La deletion du gène CXCR4 conduit à une rémission soutenu pour un mois chez des souris semblables, aussi bien qu'au mouvement des cellules cancéreuses dans le sang à distance à partir de la moelle osseuse. Après la greffe de cellules humaines T-ALL dans des souris normales on les a ensuite traitées avec un médicament anti-CXCR4 médicament qui a amené une rémission pour deux semaines, avec la rate et les tissus malades de la moelle osseuse presque revenant à la normale.

A patent application for a drug that could destroy the deadly childhood disease known as acute lymphoblastic leukemia -- and potentially other cancers as well -- has been submitted by researchers at Sandia National Laboratories, the University of Maryland and the MD Anderson Cancer Center in Houston.

"Most drugs have to go inside a cell to kill it," said Sandia researcher Susan Rempe. "Instead, our method withholds an essential nutrient from the cell, essentially starving it until it self-destructs."

The removed nutrient is called asparagine, which cancer cells can't produce on their own. But there's more to the story.

It's well-known that chemical attempts using drugs to kill cancers often sicken the patient. In the case of the cancer drug L-asparaginase type 2 (L-ASN2), whose primary effect is depleting asparagine, side effects are generally attributed to the corresponding depletion of a chemically similar molecule called glutamine. All human cells need asparagine and glutamine to survive because each is essential to key biological processes. While most normal cells can synthesize their own asparagine, certain cancer cells cannot. So the ideal nutrient-deprivation strategy for cancers requires a difficult balancing act: Remove enough asparagine from the blood to cripple the cancer, but leave enough glutamine that the patient can tolerate chemotherapy.

The researchers at Sandia and the university did molecular computer simulations to predict what mutations would produce that desirable result when introduced into the enzyme-drug L-ASN2, commonly used to treat certain types of leukemia. The scientists' simulations succeeded in identifying a point in that enzyme's chain of amino acids where a mutation theoretically would eliminate the drug's unwanted attack on glutamine.

"Technically," said Rempe, "we simulated which parts of the two molecules came in contact with the enzyme. Then we realized that by substituting a single amino acid in the enzyme's chain, we might avoid glutamine degradation by removing it from contact with the enzyme."

In computer simulations, the change looked promising because the most notable difference between asparagine and glutamine was the way they interacted with that specific amino acid.

"That made us feel that a chemical change at that single location was the key," said Rempe.

It required a mutation to change the amino acid's chemistry. The mutation was achieved by collaborators at MD Anderson, who used DNA substitutions to effect the change.

"Most researchers agree that removing glutamine from a patient's blood was the problem in previous use of this enzyme-drug," said Rempe. "Our simulations, as it turned out, showed how to avoid that."

In test tube experiments, the new drug left glutamine untouched. Follow-up tests in petri dishes showed that the mutated enzyme killed a variety of cancers.

Tests underway on laboratory mice at MD Anderson should be completed by early 2016, and if they are successful, Rempe said, human testing will follow.

"If we're wrong, and keeping glutamine intact is not the answer to the cancer problem, we'll continue investigating because we think we're onto something," she said.

That's because, she said, "we used high-resolution computational methods to redesign the cancer drug to act differently, in this case to act only on asparagine. Laboratory tests showed that the predictions worked and that the new drug kills a variety of leukemias. We hope our method can do that in a patient, and for many more cancers. But if it doesn't, then we'll test the opposite strategy: redesign the enzyme to destroy glutamine and keep asparagine intact. Or fine-tune the enzyme to degrade the two molecules in a chosen ratio. We're learning to control this enzyme."

The joint work among Sandia, the University of Maryland and MD Anderson began in 2009. Sandia managers Wahid Hermina and Steve Casalnuovo spearheaded the collaboration to use Sandia's computational and biochemical expertise developed in national defense to help cure cancer.

Sandia's cancer-fighting research also can be applied to building enzymes that can assist with bio defense.

Said Rempe, "If we could redesign an enzyme to break down specific small molecules, and not get diverted by interactions with non-toxic molecules, then we could apply our technique to develop safer and more effective enzymes."

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Une demande de brevet pour un médicament qui pourrait détruire la maladie infantile mortelle connue sous le nom de leucémie lymphoblastique aiguë - et potentiellement d'autres cancers aussi - a été soumis par des chercheurs de Sandia National Laboratories, l'Université du Maryland et du MD Anderson Cancer Center à Houston .

"La plupart des médicaments doivent aller à l'intérieur d'une cellule de le tuer", a déclaré le chercheur de Sandia Susan Rempe. "Au lieu de cela, notre méthode retient un élément nutritif essentiel de la cellule, et essentiellement l'affame jusqu'à ce qu'elle s'auto-détruise."

Le nutriment enlevé est appelé asparagine, et les cellules cancéreuses ne peuvent pas le produire elles-mêmes. Mais il y a plus à l'histoire.

Il est bien connu que les tentatives chimiques en utilisant des médicaments pour tuer les cancers rendent souvent plus malade le patient. Dans le cas du médicament contre le cancer de type L-asparaginase 2 (L-ASN2), dont l'effet principal est appauvrissant d'asparagine, les effets secondaires sont généralement attribués à l'épuisement correspondant d'une molécule chimiquement similaire appelé glutamine. Toutes les cellules humaines doivent avoir de asparagine et la glutamine pour survivre parce que chacun est essentielle aux processus biologiques essentiels. Alors que la plupart des cellules normales peuvent synthétiser leur propre asparagine, certaines cellules cancéreuses ne peuvent pas. Donc, la stratégie de privation de nutriments serait idéal pour les cancers qui nécessite un équilibre difficile: Retirer assez asparagine dans le sang pour paralyser le cancer, mais laisser assez de glutamine que le patient puisse tolérer la chimiothérapie.

Les chercheurs ont fait des simulations sur ordinateur moléculaire pour prédire quelles mutations réalsieraient ce résultat souhaitable lorsqu'introduit dans l'enzyme-médicament L-ASN2, couramment utilisé pour traiter certains types de leucémie. Les simulations des scientifiques ont réussi à identifier un point dans la chaîne d'acides aminés, où une mutation pourrait théoriquement éliminer les attaques indésirables du médicament sur la glutamine de cette enzyme.

"Techniquement", a déclaré Rempe, «nous avons cherché quelles parties des deux molécules entrent en contact avec l'enzyme. Puis nous avons réalisé que par la substitution d'un seul acide aminé dans la chaîne de l'enzyme, on pourrait éviter la dégradation de la glutamine en le retirant du contact avec le enzyme ".

Dans les simulations informatiques, le changement semblait prometteur parce que la différence la plus notable entre l'asparagine et la glutamine était la façon dont ils interagissent avec cet acide aminé spécifique.

"Cela nous a fait sentir qu'un changement chimique à cet endroit unique est la clé», a déclaré Rempe.

Il a fallu une mutation pour modifier la chimie de l'acide aminé. La mutation a été réalisé par des collaborateurs au MD Anderson, qui a utilisé des substitutions d'ADN pour effectuer le changement.

«La plupart des chercheurs conviennent que la suppression de la glutamine à partir du sang d'un patient a été le problème dans l'utilisation antérieure de cette enzyme-médicament", a déclaré Rempe. "Nos simulations ont montré comment éviter cela."

Dans les expériences de tubes à essais, le nouveau médicament a laissé la glutamine intacte. Des tests de suivi dans des boîtes de Pétri ont montré que l'enzyme mutée tue une variété de cancers.

Les tests en cours sur des souris de laboratoire au MD Anderson devraient être terminées au début de 2016, et si elles sont couronnées de succès, dit Rempe, les tests sur les humains suivront.

"Si nous avons tort, et que garder intacte la glutamine n'est pas la réponse au problème du cancer, nous allons continuer d'enquêter parce que nous pensons que nous sommes sur quelque chose," dit-elle.

C'est parce que, dit-elle, "nous avons utilisé des méthodes de calcul à haute résolution pour redessiner le médicament pour qu'il agisse différemment contre le cancer , pour qu'il agisse seulement sur l'asparagine. Les tests de laboratoire ont montré que les prédictions ont marché et que le nouveau médicament tue une variété de leucémies. Nous espérons que notre méthode peut faire cela chez un patient, et pour beaucoup plus de cancers Mais si elle ne le fait pas, alors nous allons tester la stratégie inverse : redessiner l'enzyme pour détruire la glutamine et garder l'asparagine intact. Ou affiner l' enzyme pour dégrader les deux molécules dans un rapport choisi. Nous apprenons à contrôler cette enzyme ".

Le travail a commencé en 2009. Les gestionnaires de Sandia, Wahid Hermina et Steve Casalnuovo fer de lance de la collaboration ont utilisé l'expertise de calcul et biochimique de Sandia développé dans la défense nationale pour aider à guérir le cancer.

La recherche sur le cancer de Sandia peut également être appliquée à la construction d'enzymes qui peuvent aider à la bio défense.

Rempe dit, «Si nous pouvions redessiner une enzyme pour dégrader de petites molécules spécifiques, et si nous ne nous laissions pas distraire par des interactions avec des molécules non-toxiques, alors nous pourrions appliquer notre technique pour développer des enzymes plus sûrs et plus efficaces."

B cell acute lymphoblastic leukaemia, or B-ALL, is the most common tumour disease in children and also occurs in adults. It develops when signalling pathways in immature B cells, or pre-B cells, are dysregulated. Prof. Dr. Markus Müschen from the University of California in San Francisco, USA, and his team worked together with the BIOSS researchers Prof. Dr. Hassan Jumaa and Prof. Dr. Michael Reth to find a new approach for treating the B-ALL tumour disease. Their studies could change the way we think about clinical therapies for treating these tumour diseases. The scientists have published their research in the journal Nature.

B cells are white blood cells that produce antibodies against antigens, namely substances which the immune system recognises as foreign. Normal B cell development and maturation is regulated by a balance between kinase and phosphatase enzymes. These enzymes phosphorylate or de-phosphorylate the signalling subunits of the B cell antigen receptors (BCR). This means that the kinases add phosphate groups to the BCR, while the phosphatases remove them. Only if it has been phosphorylated by kinases is a BCR completely active and signals to the B cell that there is a foreign substance. This means that the kinases and phosphatases affect the receptor's capacity to send signals.

In B-ALL tumour cells, certain kinase enzymes, such as the Abelson tyrosine kinase (ABL), are altered and act as oncogenes, spurring the growth of tumours independently of the BCR. The B cells then continue to divide although they do not function. That is why this disease is treated with agents that inhibit the ABL kinase. However, resistant ABL mutants still often develop and the tumour continues to grow.

The American and German team investigated how BCR signalling in tumour cells is regulated. They discovered that the signalling subunits of the BCR in B-ALL tumour cells are hardly phosphorylated and that there is a higher number of inhibiting receptors on the cell's surface. Because these receptors bind phosphatases, they prevent the BCR from becoming active. When the researchers shut off the inhibiting receptors or the associated phosphatases, the B-ALL tumour cells died instantly. The researchers were also able to demonstrate in an animal experiment how a phosphatase inhibitor prevented tumours from spreading. By inhibiting the phosphatases, they essentially freed the BCR signalling pathways that the ABL kinase had been supressing. Because a B cell that has a disproportionate amount of active BCR receptors no longer has a balance of kinases and phosphatases, this form of therapy thus leads to cell death, or what is known as apoptosis.

Future ALL treatments could aim at inhibiting the phosphatases instead of the ABL kinases and thereby strengthen BCR signals. Reth said, "In the last few years, we have investigated at BIOSS the significance of the balance between kinases and phosphatases for the normal development of B lymph nodes. Now we've discovered that this also plays a role in the development and treatment of B cell tumours."

Reth is the scientific director of the cluster of excellence BIOSS Centre for Biological Signalling Studies. He is also a professor at the Institute of Biology III at the University of Freiburg and head of a research group at the Max Planck Institute of Immunobiology and Epigenetics in Freiburg. Jumaa is now a professor at the Institute of Immunobiology at the University of Ulm and was a member of the BIOSS Centre for Biological Signalling Studies.

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La leucémie lymphoblastique aiguë de cellules B, ou B-ALL, est la maladie de la tumeur la plus fréquente chez les enfants et se produit également chez les adultes. Elle se développe lorsque les voies de signalisation dans les cellules B immatures, ou des cellules pré-B, sont dérégulées. Le Prof. Dr. Markus Müschen de l'Université de Californie à San Francisco, Etats-Unis, et son équipe ont travaillé ensemble avec les chercheurs ESBIO Prof. Dr. Hassan Jumaa et Prof. Dr. Michael Reth pour trouver une nouvelle approche pour le traitement du cancer B-ALL. Leurs études pourraient changer la façon dont nous pensons sur les thérapies cliniques pour le traitement de ces maladies tumorales. Les scientifiques ont publié leurs recherches dans la revue Nature.

Les cellules B sont des globules blancs qui produisent des anticorps contre des antigènes, à savoir les substances dont le système immunitaire reconnaît comme étrangères. Le développement des cellules B normales et la maturation est régulée par un équilibre entre kinases et enzymes phosphatases. Ces enzymes phosphorylent ou de-phosphorylent les sous-unités de signalisation des récepteurs d'antigènes des lymphocytes B (BCR). Cela signifie que les kinases ajoutent des groupes de phosphate à la BCR, tandis que les phosphatases les suppriment. Un BCR est complètement actif seulement si elle a été phosphorylés par des kinases et il signale à la cellule B qu'il existe une substance étrangère. Cela signifie que les kinases et les phosphatases affectent la capacité du récepteur pour envoyer des signaux.

Dans tous les cancers de cellules B , certaines enzymes kinases, telles que la tyrosine kinase Abelson (ABL), sont modifiées et agissent comme des oncogènes, stimulant la croissance des tumeurs indépendamment du BCR. Puis les cellules B continuent à se diviser, bien qu'elles ne fonctionnent pas. C'est pourquoi cette maladie est traitée avec des agents qui inhibent la kinase ABL. Cependant, les mutants ABL sont résistants et se développent souvent et la tumeur continue de croître.

L'équipe américaine et allemande a étudié comment la signalisation BCR dans les cellules tumorales est réglementée. Ils ont découvert que les sous-unités de signalisation de la BCR dans les cellules tumorales B-ALL ne sont guère phosphorylée et qu'il ya un nombre plus élevé d'inhibition de récepteurs à la surface de la cellule. Parce que ces récepteurs se lient aux phosphatases, ils empêchent la BCR de devenir active. Lorsque les chercheurs ont coupés les récepteurs inhibiteurs ou les phosphatases associés, les cellules B tumorales aont Toutes mortes sur le coup. Les chercheurs ont également pu démontrer dans une expérimentation animale comment un inhibiteur de phosphatase empêche les tumeurs de se propager. En inhibant les phosphatases, ils ont essentiellement libéré des voies de signalisation BCR que la kinase ABL supprimait. Parce que une cellule B qui a une quantité disproportionnée des récepteurs BCR actifs n'a plus un équilibre de kinases et phosphatases, cette forme de thérapie conduit ainsi à la mort cellulaire, ou ce qui est appelé apoptose.

Dans l'avenir, tous les traitements pourrait viser à inhiber les phosphatases à la place des kinases ABL et renforcer ainsi les signaux BCR. Reth dit: «Au cours des dernières années, nous avons étudié au ESBIO l'importance de l'équilibre entre les kinases et les phosphatases pour le développement normal des ganglions lymphatiques B. Maintenant, nous avons découvert que ce joue également un rôle dans le développement et le traitement des les tumeurs des cellules B ».

The St. Jude Children's Research Hospital -- Washington University Pediatric Cancer Genome Project reports that a highly aggressive form of leukemia in infants has surprisingly few mutations beyond the chromosomal rearrangement that affects the MLL gene. The findings suggest that targeting the alteration is likely the key to improved survival. The research appeared online ahead of print this week in the scientific journal Nature Genetics.

The study is the most comprehensive analysis yet of this rare but aggressive subtype of pediatric acute lymphoblastic leukemia (ALL) that occurs during the first year of life and is sometimes diagnosed at birth. The leukemia cells of up to 80 percent of infants with ALL have a chromosomal rearrangement that fuses the MLL gene to a gene on a different chromosome. The resulting MLL fusion gene encodes an abnormal protein. The fusion protein plays a key role in transforming normal blood cells into leukemia cells.

Researchers used whole genome sequencing and other techniques to identify the genetic alterations in 65 infants with ALL, including 47 with the MLL rearrangement. Scientists were surprised to find that despite being an aggressive leukemia, the MLL rearranged subtype had among the lowest mutation rates reported for any cancer.

"These results show that to improve survival for patients with this aggressive leukemia we need to develop drugs that target the abnormal proteins produced by the MLL fusion gene or that interact with the abnormal MLL fusion protein to shut down the cellular machinery that drives their tumors," said senior and co-corresponding author James R. Downing, M.D., St. Jude president and chief executive officer. "That will not be easy, but this study found no obvious cooperating mutations to target."

St. Jude researchers are working to identify compounds and develop combination therapies to improve cure rates for infants with the MLL rearrangement. Nationally, 85 percent of pediatric ALL patients now enjoy long-term, cancer free survival compared to 28 to 36 percent of infants with the high-risk subtype.

"We frequently associate a cancer's aggressiveness with its mutation rate, but this work indicates that the two don't always go hand-in-hand," said co-author Richard K. Wilson, Ph.D., director of The Genome Institute at Washington University School of Medicine in St. Louis. "Still, our findings provide a new direction for developing more effective treatments for these very young patients."

The other corresponding authors are Tanja Gruber, M.D., Ph.D., assistant member in the St. Jude Department of Oncology, and Anna Andersson, Ph.D., formerly of St. Jude and now of Lund University, Sweden. Andersson and Jing Ma, Ph.D., of the St. Jude Department of Pathology, are co-first authors.

Almost half of infants with MLL rearranged ALL had activating mutations in a biochemical pathway called the tyrosine kinase-phosphoinositide-3-kinase (PI3K)-RAS pathway. Surprisingly, the mutations were often present in only some of the leukemic cells. Researchers analyzed leukemia cells in infants whose cancer returned after treatment and found that at the time of relapse the cells lacked the pathway mutations. "The fact that the mutations were often lost at relapse suggests that patients are unlikely to benefit from therapeutically targeting these mutations at diagnosis," Downing said.

Researchers also found that older pediatric leukemia patients with the MLL rearrangement had significantly more mutations than infants. Almost half of the older children had mutations in genes that encode epigenetic regulatory proteins. Epigenetic proteins influence activation of other genes. "While MLL belongs to a family of genes that encode epigenetic regulatory proteins, there was a striking difference between infants and older children regarding the frequency of mutations in other epigenetic regulatory genes," Andersson said.

Gruber added: "This observation raises the possibility of a fundamental difference in the cell targeted for transformation in infants versus older patients. Our working hypothesis is that in infants the MLL rearrangement occurs in a developing blood cell, a prenatal progenitor cell, which requires fewer additional mutations to fully transform into leukemia. In contrast, in older patients the MLL rearrangement isn't enough on its own."

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La recherche de l'Hôpital de St. Jude Children - Université de Washington Pediatric Cancer Genome Project - rapporte qu'une forme très agressive de leucémie chez les nourrissons a étonnamment peu de mutations au-delà du réarrangement chromosomique qui touche le gène MLL. Les résultats suggèrent que le ciblage de la modification est probablement la clé d'une meilleure survie. La recherche est apparu en ligne avant impression cette semaine dans la revue scientifique Nature Genetics.

L'étude est l'analyse la plus complète à ce jour de ce sous-type rare mais agressive de pédiatrie de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) qui se produit au cours de la première année de vie et est parfois diagnostiquée à la naissance. Les cellules leucémiques de jusqu'à 80 pour cent des nourrissons atteints ont tous un réarrangement chromosomique qui fusionne le gène MLL à un gène sur un chromosome différent. Le gène MLL de fusion résultante code pour une protéine anormale. La protéine de fusion joue un rôle clé dans la transformation de cellules sanguines normales dans des cellules leucémiques.

Les chercheurs ont utilisé le séquençage du génome entier et d'autres techniques pour identifier les altérations génétiques dans 65 nourrissons avec l'ALL, y compris 47 avec le réarrangement MLL. Les scientifiques ont été surpris de constater que tout en étant une leucémie agressive, le sous-type MLL réarrangé a parmi les plus faibles taux de mutation déclarés pour tout cancer.

"Ces résultats montrent que, pour améliorer la survie des patients atteints de cette leucémie agressive, nous devons développer des médicaments qui ciblent les protéines anormales produites par le gène de fusion MLL ou qui interagissent avec la protéine anormale de fusion MLL pour arrêter la machinerie cellulaire qui conduit leurs tumeurs, », a déclaré l'auteur principal et co-correspondant James R. Downing, MD, St. Jude président et chef de la direction. "Ce ne sera pas facile, mais cette étude n'a trouvé aucune mutations coopérant évidentes à cibler."

Les chercheurs du St-Jude travaillent à identifier des molécules et à développer des thérapies combinées pour améliorer les taux de guérison pour les enfants avec le réarrangement MLL. À l'échelle nationale, 85 pour cent des patients pédiatriques du LAL profitent maintenant d'une survie sans cancer à long terme, comparativement à 28 à 36 pour cent des nourrissons avec le sous-type à haut risque.

«Nous associons souvent l'agressivité d'un cancer avec son taux de mutation, mais ce travail indique que les deux ne vont pas toujours de pair», a déclaré le co-auteur Richard K. Wilson, Ph.D., directeur de L'Institut de génomique à la Washington University School of Medicine à St. Louis. "Pourtant, nos résultats fournissent une nouvelle direction pour le développement de traitements plus efficaces pour ces patients très jeunes."

Près de la moitié des nourrissons atteints de ALL avec le MLL réarrangé avaient des mutations activatrices dans une voie biochimique appelée tyrosine kinase-phosphoinositide-3-kinase (PI3K) -dans la voie ras. De manière surprenante, les mutations sont souvent présentes dans seulement certaines des cellules leucémiques. Les chercheurs ont analysé des cellules de leucémie chez les nourrissons dont le cancer est revenu après le traitement et ont constaté qu'au moment de la rechute des cellules n'avaient pas les mutations de la voie. "Le fait que les mutations ont souvent été perdus à la rechute suggère que les patients sont susceptibles de bénéficier de ciblage thérapeutique de ces mutations au moment du diagnostic", a déclaré Downing.

Les chercheurs ont également constaté que les patients pédiatriques plus agés atteint de leucémie avec le réarrangement MLL avaient significativement plus de mutations que les nourrissons. Près de la moitié des enfants plus âgés présentaient des mutations dans les gènes qui codent pour des protéines régulatrices épigénétiques. Les protéines épigénétiques influent sur l'activation d'autres gènes. "Alors que MLL appartient à une famille de gènes qui codent pour des protéines régulatrices épigénétiques, il y avait une différence frappante entre les nourrissons et les enfants plus âgés concernant la fréquence des mutations dans d'autres gènes de régulation épigénétiques", a déclaré Andersson.

Gruber a ajouté:. "Cette observation soulève la possibilité d'une différence fondamentale dans la cellule cible pour la transformation chez les nourrissons contre les patients âgés Notre hypothèse de travail est que chez les nourrissons le réarrangement MLL se produit dans une cellule de sang en développement, une cellule prénatale progénitrice, qui nécessite moins de mutations supplémentaires pour transformer complètement la leucémie. En revanche, chez les patients âgés le réarrangement MLL est pas assez autonome".

Resistance of leukemia cells to contemporary chemotherapy is one of the most formidable obstacles to treating acute lymphoblastic leukemia (ALL), the most common form of childhood cancer. Now researchers at Children's Hospital Los Angeles (CHLA) have designed and developed a new protein-based therapy they believe will prove highly effective against drug-resistant leukemia cells. It may also amplify the potency of standard treatment options such as chemotherapy and radiation therapy.

Their work, published online January 26 by the Journal of Clinical Investigation, demonstrated the efficacy and safety of the new fusion protein in mouse models of aggressive human leukemia using leukemia cells taken directly from patients with ALL.

Occurring at an annual rate of 35 to 40 cases per million people in the U.S., ALL represents approximately 25 percent of cancer diagnoses among children under the age of 15. Historically, ALL had a high mortality rate; nearly 80 percent of children who developed the disease did not survive long term. Today, those numbers have been reversed, with almost 80 percent of children affected by ALL achieving long- term survival.

"That's great news, unless your child is one of the 20 percent," said the study's principal investigator, Fatih M. Uckun, MD, PhD, of the Children's Center for Cancer and Blood Disease at CHLA and the Norris Comprehensive Cancer Center of the University of Southern California (USC). "Despite advances in available therapies, unmet and urgent needs remain in the fight against leukemia. We still have children with disease that our drugs can't help enough. And for patients who relapse, their chances of long-term survival are less than 20 percent. We've got to do better."

TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a protein functioning as a ligand that induces apoptosis, or cell death. Produced by the immune system cells, it has the potential to cause apoptosis in tumor cells by binding to two so-called "death receptors," also known as TRAIL-receptor 1 and TRAIL-receptor 2.

"TRAIL is a naturally occurring part of the body's immune system that kills cancer cells without toxicity to normal cells. However, earlier clinical trials using TRAIL as a potential anti-cancer medicine candidate have not been successful, largely because of its propensity to bind, not only to cancer cells, but also to 'decoy' receptors," explained Uckun, who is also a professor of pediatrics at Keck School of Medicine of USC.

Uckun and collaborators discovered a previously unknown protein -- CD19-Ligand -- a natural ligand of human CD19, which is expressed by almost all ALL cells. They hypothesized that fusing it by genetic bioengineering to the portion of TRAIL (known as sTRAIL) that can kill cancer cells, would produce a powerful weapon against leukemia cells. Unlike chemotherapy drugs, this precision medicine candidate would seek out, bind and destroy only leukemia cells carrying CD19 as the target docking site.

They successfully accomplished this unique assembly of the two proteins in a single "fusion protein" and named this protein therapeutic candidate "CD19L-sTRAIL." In their study, Uckun and collaborators have demonstrated that their engineering converted sTRAIL into a much more potent "membrane-anchored" form that is capable of triggering apoptosis, even in the most aggressive and therapy-resistant form of human leukemia cells.

"Due to its ability to anchor to the surface of cancer cells via CD19, CD19L-sTRAIL was 100,000-fold more potent than sTRAIL, and consistently killed more than 99 percent of aggressive leukemia cells taken directly from children with ALL -- not only in the test tube, but also in mice," said Uckun. Administering only two or three doses of CD19L-sTRAIL significantly improved the survival outcome of mice challenged with an otherwise invariably fatal dose of human leukemia cells, without side effects. Its therapeutic potency in mice was superior to that of standard chemotherapy combinations as well as radiation therapy.

"The biggest challenge is to cure patients who experience a recurrence of their cancer, despite intensive chemotherapy," Uckun concluded. "We are hopeful that the knowledge gained from this study will open a new range of effective treatment opportunities for children with recurrent leukemia."



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La résistance des cellules leucémiques à la chimiothérapie contemporaine est l'un des obstacles les plus redoutables pour le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), la forme la plus commune de cancer de l'enfance. Maintenant, les chercheurs de l'Hôpital pour enfants de Los Angeles (CHLA) ont conçu et développé une nouvelle thérapie à base de protéines, selon eux, elle peut s'avérer très efficace contre les cellules leucémiques résistantes aux médicaments. Elle peut également amplifier la puissance d'options de traitement standard telles que la chimiothérapie et la radiothérapie.

Leur travail, publié en ligne le 26 Janvier par le Journal of Clinical Investigation, a démontré l'efficacité et l'innocuité de la nouvelle protéine de fusion dans des modèles murins de la leucémie humaine agressive en utilisant des cellules de leucémie prises directement à partir de patients atteints de LAL.

Survenant à un taux annuel de 35 à 40 cas par million de personnes aux États-Unis, ALL représente environ 25 pour cent des diagnostics de cancer chez les enfants de moins de 15. Historiquement, tous avaient un taux de mortalité élevé; près de 80 pour cent des enfants qui ont développé la maladie n'a pas survécu sur le long terme autrefois. Aujourd'hui, ces chiffres ont été inversés, avec près de 80 pour cent des enfants touchés par la maladie LLA réalise une survie à long terme.

"Voilà de bonnes nouvelles, sauf si votre enfant est l'un des 20 pour cent", a déclaré l'investigateur de l'étude principale, Fatih M. Uckun, MD, PhD, du Centre des enfants pour le cancer et les maladies du sang au CHLA et le Centre Norris Comprehensive Cancer de la University of Southern California (USC). "Malgré les progrès dans les thérapies disponibles, des besoins non satisfaits et urgents restent dans la lutte contre la leucémie. Nous avons encore des enfants atteints de la maladie que nos médicaments ne peuvent pas aider suffisamment. Et pour les patients qui rechutent, leurs chances de survie à long terme sont moins de 20 pour cent. Nous devons faire mieux ".

TRAIL, apparenté au TNF est une protéine fonctionnant comme un ligand induisant l'apoptose, ou mort cellulaire. Produite par les cellules du système immunitaire, il a le potentiel pour provoquer l'apoptose dans les cellules tumorales par liaison à deux soi-disant «récepteurs de mort», également connu sous le nom de récepteur TRAIL-1 et TRAIL- 2.

"TRAIL est une partie naturelle du système immunitaire de l'organisme qui tue les cellules cancéreuses sans toxicité pour les cellules normales. Cependant, les essais cliniques antérieurs utilisant TRAIL comme candidat potentiel pour un médicament anti-cancer n'ont pas été couronnés de succès, en grande partie en raison de sa propension à se lier, non seulement aux cellules cancéreuses, mais aussi à des récepteurs de "diversion" », a expliqué Uckun, qui est aussi professeur de pédiatrie au Keck School of Medicine de l'USC.

Uckun et ses collaborateurs ont découvert une protéine jusqu'alors inconnu - CD19-ligand - un ligand naturel de CD19 humaine, qui est exprimé par la quasi-totalité toutes les cellules. Ils ont émis l'hypothèse que la fusion par bio-ingénierie génétique à la partie de TRAIL (connu sous le nom sTRAIL) qui peut tuer les cellules cancéreuses, produirait une arme puissante contre les cellules leucémiques. Contrairement aux médicaments de chimiothérapie, ce candidat médicament précis chercherait, se lierait et détruirait uniquement les cellules leucémiques portant CD19 comme le site cible d'ancrage.

Ils ont accompli avec succès cette assemblée unique des deux protéines dans un seul "protéine de fusion" et nommé cette protéine candidat thérapeutique »CD19L-sTRAIL." Dans leur étude, Uckun et ses collaborateurs ont démontré que leur travail a converti sTRAIL en une forme beaucoup plus puissante qui est capable de déclencher l'apoptose, même sous la forme la plus agressive et résistante au traitement des cellules leucémiques humaines.

"En raison de sa capacité à s'ancrer à la surface des cellules cancéreuses via CD19, CD19L-sTRAIL était 100,000 fois plus puissant que sTRAIL, et a systématiquement tué plus de 99 pour cent des cellules de leucémie agressives prises directement à partir d'enfants avec l'LLA - non seulement dans le tube à essai, mais aussi chez la souris ", a déclaré Uckun. Administrant seulement deux ou trois doses de CD19L-sTRAIL a considérablement amélioré les résultats de survie des souris infectées avec une dose invariablement fatale des cellules leucémiques humaines, sans effets secondaires. Son activité thérapeutique chez la souris était supérieure à celle des combinaisons de chimiothérapie standard, ainsi que la radiothérapie.

"Le plus grand défi est de guérir les patients qui subissent une récidive de leur cancer, malgré une chimiothérapie intensive», a conclu Uckun. "Nous espérons que les connaissances acquises de cette étude ouvrira une nouvelle gamme de possibilités de traitement efficaces pour les enfants atteints de leucémie récurrente."

Fatih Uckun, Jianjun Cheng and their colleagues have taken the first steps towards developing a so-called "smart bomb" to attack the most common and deadly form of childhood cancer -- called B-lineage acute lymphoblastic leukemia (ALL).

In a November study in the new peer-reviewed, open-access journal EBioMedicine, they describe how this approach could eventually prove lifesaving for children who have relapsed after initial chemotherapy and face a less than 20 percent chance of long-term survival.

"We knew that we could kill chemotherapy-resistant leukemia cells if we only knew what made them so resistant. Once we determined the mechanism, the next step was obvious -- to rationally design a drug that would take out that specific target," said Uckun, professor of research pediatrics at the Keck School of Medicine of USC and head of translational research in leukemia lymphoma at the Children's Center for Cancer and Blood Diseases of Children's Hospital Los Angeles.

The target of the "smart bomb" is a defective gene that results in the production of an abnormal form of the protein CD22, which causes cancer stem cells to proliferate and resist chemotherapy. This defective gene can thwart standard treatments for recurrent disease -- including "supralethal" chemotherapy, total-body irradiation (TBI) and bone marrow transplantation.

Uckun's team designed synthetic pieces of genetic material, called RNAi, with the capability to shut down this defective gene. Then Uckun joined forces with Cheng, associate professor of materials science and engineering at the University of Illinois at Urbana-Champaign and an affiliate with the NCI Alliance for Nanotechnology in Cancer. Cheng's team engineered a small subunit of protein, called a polypeptide, to function as delivery system to send the RNAi to its target.

The resulting "smart bomb" has a diameter of only 100 nanometers, making it one of the new generation of nanomedicines that can target disease at a molecular level.

"The goal is to translate our recent research discoveries in nanotechnology and biotherapy into effective patient-tailored treatment programs for the most common form of childhood cancer," said Uckun, who is also a principal investigator with the university-wide USC Stem Cell initiative, bringing together more than 100 faculty members from all disciplines.

Uckun and his team were supported by funding from USC Stem Cell's Regenerative Medicine Initiative (RMI), a university-wide program kick-started by $1.2 million in funding from Carmen A. Puliafito, dean of the Keck School of Medicine of USC. The award facilitates collaborative interactions among the USC-based regenerative medicine community.

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Des chercheurs ont pris les premières mesures en vue de l'élaboration d'une soi-disant «bombe intelligente» pour attaquer la forme la plus commune et mortelle de cancer de l'enfance - appelée la lignée B leucémie aiguë lymphoblastique (LAL).

Dans une étude de Novembre dans la nouvelle revue par les pairs, en libre accès EBioMedicine, ils décrivent comment cette approche pourrait éventuellement se révéler vitale pour les enfants qui ont fait une rechute après une chimiothérapie initiale.

"Nous savions que nous pouvions tuer les cellules leucémiques résistantes à la chimiothérapie, si seulement nous savions ce qui les rendait si résistantes, une fois que nous avions déterminé le mécanisme, l'étape suivante était évident - de concevoir rationnellement un médicament qui n'aurait que cette cible spécifique», a déclaré Uckun.

L'objectif de la "bombe intelligente" est un gène défectueux qui entraîne la production d'une forme anormale de la protéine CD22, ce qui provoque des cellules souches cancéreuses à proliférer et à résister à la chimiothérapie. Ce gène défectueux peut contrecarrer les traitements standards pour une maladie récurrente - y compris la chimiothérapie supra létale, l'irradiation de l'ensemble du corps (TBI) et de la transplantation de moelle osseuse.

L'équipe de Uckun a conçu des morceaux synthétiques de matériel génétique, appelé RNAi, avec la capacité de fermer ce gène défectueux. Puis Uckun et Cheng ont uni leurs forces. L'équipe de Cheng a conçu une petite sous-unité de protéine, appelé polypeptide, pour fonctionner en tant que système de livraison pour envoyer l'ARNi à sa cible.

La «bombe intelligente» qui en résulte a un diamètre de seulement 100 nanomètres, ce qui en fait un instrument de nouvelle génération de la nanomédecine qui peut cibler la maladie au niveau moléculaire.

«L'objectif est de traduire nos découvertes récentes de recherche en nanotechnologie et en biothérapie dans des programmes de traitement efficaces et sur mesure pour des patients atteints de la forme la plus courante de cancer chez les enfants», a déclaré Uckun, qui est également un chercheur de l'université, réunissant plus de 100 membres du corps professoral de toutes les disciplines.

Researchers at Children's Hospital Los Angeles have shown that a select team of immune-system cells from patients with leukemia can be multiplied in the lab, creating an army of natural killer cells that can be used to destroy the cancer cells. Results of their in vitro study, published August 19 in the journal Leukemia, could one day provide a less toxic and more effective way to battle this cancer in children.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common cancer of childhood. This disease hinders the development of healthy blood cells while cancer cells proliferate. Currently, children with ALL receive chemotherapy for two to three years, exposing them to significant side effects including changes in normal development and future fertility.

As a way to avoid these adverse effects, investigators have been researching how to supercharge the body's innate cancer-fighting ability -- a technique called immunotherapy. One branch of the immune system -- and a possible component of immunotherapy -- includes a class of cells called natural killer (NK) cells. These specialized white blood cells police the body and destroy abnormal cells before they turn cancerous.

Using NK cells as immunotherapy presents challenges. If the cells come from a donor, the patient might reject the cells or worse, be at risk for graft-versus-host disease -- where contaminating donor cells regard the patient's body as foreign and attack it. To avoid these problems, the researchers wondered if they could enlist the help of the patients' own, or autologous, NK cells. Using autologous cells would remove the risks associated with donor cells.

But using autologous cells raised other issues. Would it be possible to multiply NK cells from patients with leukemia, even though they had very few to start with? Also, could the patient's own NK cells attack their leukemia… and win?

"In this study, we used NK cells and ALL cells from the same pediatric patients. We found that autologous natural killer cells will destroy the patient's leukemia cells," said Nora Heisterkamp, PhD, of The Saban Research Institute of Children's Hospital Los Angeles and one of the co-lead investigators.

To help the NK cells identify their target as leukemia cells, the researchers also added a monoclonal antibody. Antibodies are normally made by cells of the immune system to identify and neutralize foreign material. Researchers can design and produce antibodies, called monoclonal antibodies (mAb), that specifically target a certain protein like the ones found on cancer cells. In a previous paper, Heisterkamp showed that a mAb targeted to a specific receptor (BAFF-R) on the leukemia cells stimulated the NK cells to attack and kill the cancer. The BAFF-R mAb was also used in this study.

"These results are very promising -- with potential as a part of first line therapy and also as a treatment for eliminating any remaining cancer cells, known as minimal residual disease, following standard chemotherapy," said Hisham Abdel-Azim, MD, of Children's Hospital Los Angeles and co-lead investigator on the study. "We anticipate additional pre-clinical testing and then, a clinical trial to evaluate the therapy in children with leukemia."

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Des chercheurs de l'Hôpital pour enfants de Los Angeles ont montré qu'un groupe restreint de cellules du système immunitaire de patients atteints de leucémie peut être multiplié dans le laboratoire pour faire une armée de cellules tueuses naturelles qui peuvent être utilisés pour détruire les cellules cancéreuses. Les résultats de leur étude in vitro, publié le 19 Août dans la revue leucémie, pourraient un jour fournir un moyen moins toxique et plus efficace pour lutter contre ce type de cancer chez les enfants.

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Cette maladie empêche le développement des cellules de sang en bonne santé tandis que les cellules cancéreuses prolifèrent. Actuellement, les enfants atteints de LAL reçoivent de la chimiothérapie pour deux ou trois ans, les exposant à des effets secondaires importants, y compris des changements dans le développement normal et la fertilité future.

Comme façon d'éviter ces effets indésirables, les enquêteurs ont fait des recherches sur comment booster la capacité innée de lutte contre le cancer du corps - une technique appelée immunothérapie. Une branche du système immunitaire - et une composante possible de l'immunothérapie - comprend une classe de cellules appelées cellules tueuses naturelles (NK). Ces globules blancs spécialisés patrouillent le corps et de détruisent les cellules anormales avant qu'elles ne deviennent cancéreuses.

L'utilisation de cellules NK comme immunothérapie présente des difficultés. Si les cellules sont d'un donneur, le patient peut rejeter les cellules ou pire, il y a un risque de réaction du greffon contre l'hôte - où les cellules du donneur contaminantes considèrent le corps du patient comme étranger et l'attaquent. Pour éviter ces problèmes, les chercheurs se sont demandés s'ils pouvaient obtenir l'aide des propres cellules des patients, ou autologues. En utilisant des cellules autologues on éliminerait les risques associés aux cellules du donneur.

Mais les cellules autologues soulèvent d'autres questions. Serait-il possible de multiplier des cellules NK chez des patients atteints de leucémie, même si elles étaient très peu pour commencer? Aussi, est-ce que les propres cellules NK du patient pourraient attaquer la leucémie ... et gagner?

«Dans cette étude, nous avons utilisé des cellules NK et toutes les cellules des mêmes patients pédiatriques. Nous avons constaté que les cellules tueuses naturelles autologues vont détruire les cellules leucémiques du patient", a déclaré Nora Heisterkamp, PhD, de l'Institut de recherche Saban de l'hôpital de Los Angeles pour enfants et l'un des enquêteurs co-chefs de file.

Pour aider les cellules NK à identifier leur cible comme des cellules leucémiques, les chercheurs ont également ajouté un anticorps monoclonal. Les anticorps sont normalement fabriqués par les cellules du système immunitaire pour identifier et neutraliser des corps étrangers. Les chercheurs peuvent concevoir et produire des anticorps, appelés anticorps monoclonaux (mAb), qui ciblent spécifiquement une certaine protéine comme ceux trouvés sur les cellules cancéreuses. Dans un article précédent, Heisterkamp montré qu'un anticorps monoclonal ciblé à un récepteur spécifique (BAFF-R) sur les cellules leucémiques stimulé les cellules NK pour attaquer et tuer le cancer. Le mAb de BAFF-R a également été utilisé dans cette étude.

"Ces résultats sont très prometteurs - à fort potentiel dans le cadre de la thérapie de première ligne et aussi en tant que traitement pour éliminer toutes les cellules cancéreuses restantes, connue comme la maladie résiduelle minimale après une chimiothérapie standard», a déclaré Hisham Abdel-Azim, MD, de l'enfance hôpital de Los Angeles et co-investigateur principal de l'étude. "Nous nous attendons à des essais pré-cliniques supplémentaires et puis, un essai clinique pour évaluer la thérapie chez les enfants atteints de leucémie."

Treating pediatric leukemia patients with a liposomal formulation of anthracycline-based chemotherapy at an intensified dose during initial treatment may result in high survival rates without causing any added heart toxicity, according to the results of a study published online in Blood, the journal of the American Society of Hematology (ASH).

Traiter les enfants atteints de leucémie avec une formulation liposomale de chimio basée sur l'anthracycline à une dose intensifiée durant le traitement initial peut résulter dans un taux de survie élevés ans être toxique pour le coeur selon les résultats d'une étude publiée en ligne dans Blood.

Acute myeloid leukemia (AML), the second most common form of leukemia in children. Standard induction regimens in children typically consist of 3 days of an anthracycline such as daunorubicin or idarubicin and 7 to 10 days of another chemotherapy such as cytarabine. Approximately 60% to 70% of children with AML achieve long-term survival with this combination of drugs.

La leucémie lymphoide aigue, est la seconde plus commune leucémie chez les enfants. Le traitement standard est 3 jours d'Antracycline comme le daunorubicine ou idarubicine et de 7 à 10 jours d'une autre chimio comme cytaribine . Approximativment 60 à 70% des enfants avec l'AML ont une survie à long terme avec cette combinaison.

Le compartiment biotechnologique de la cote parisienne accueille un nouvel entrant : la société Erytech, spécialisée dans les traitements innovants contre les leucémies et autres cancers pour lesquels les besoins médicaux restent insatisfaits. A quelques jours de la fin de la période de souscription (le 29 avril à 17 heures), Pierre-Olivier Goineau, co-fondateur, vice président et directeur général délégué du groupe, souligne les atouts de l’entreprise.

Tradingsat.com : Quelle est la spécificité d’Erytech ? Qu’est ce qui la distingue des autres biotechs ?

Pierre-Olivier Goineau : Nous avons mis au point une technique innovante, anti-cancer, utilisant les globules rouges pour affamer les tumeurs. Les cellules cancéreuses, dont la croissance est très rapide, ont en effet besoin de nutriments. Nous avons établi une cartographie de ces nutriments de façon à pouvoir les supprimer et agir de façon spécifique sur les cellules tumorales uniquement, en épargnant les cellules saines. Notre 1er produit, le GRASPA, s’utilise en chimiothérapie dans les protocoles de traitement au côté d’autres produits aux modalités d’action différentes. Ceux-ci vont par exemple attaquer directement la cellule cancéreuse, alors que nous allons modifier l’environnement de la tumeur en supprimant ses nutriments clés.

Tradingsat.com : Votre candidat médicament en est à quel stade de développement clinique ?

Pierre-Olivier Goineau : Notre stratégie, avec Yann Godfrin, qui est co-fondateur de la société, était d’avancer rapidement sur une première indication thérapeutique, les leucémies aigues [cancer du , ndlr], sur laquelle nous avons mis l’accent. Aujourd’hui, nous sommes en toute fin de phase 3, la dernière avant l’enregistrement. GRASPA, notre produit, bénéficie du statut de médicament orphelin. Il n’existe en effet aucun traitement efficace pour ce type de cancer chez un grand nombre de patients. Ce statut particulier a permis de gagner du temps pour élaborer les protocoles cliniques, en étroite collaboration avec les agences réglementaires. Nous avons donc pu réaliser des études avec des cohortes de patients en nombre réduit et démontrer dans le même temps l’efficacité du produit et sa bonne tolérance chez les malades.

Tradingsat.com : Quelle est la stratégie de la société en vue de la mise sur le marché ?

Pierre-Olivier Goineau : Nous avons conclu deux accords de distribution avec deux partenaires majeurs dans le domaine du médicament orphelin : le premier avec le groupe TEVA, pour la distribution du produit en Israël, et le second avec Orphan Europe-Recordati, qui a acheté les droits de notre produit pour toute l’Europe. Le deuxième pilier de notre stratégie repose sur notre usine, basée à Lyon, puisque nous maitrisons également la production. Cette usine dispose déjà du plus haut standard de certification de l’industrie pharmaceutique et de capacités suffisantes pour répondre à la demande lors des deux premières années de commercialisation du produit.

Tradingsat.com : Quel est le contenu de l’accord avec Orphan Europe-Recordati ? Percevrez-vous un pourcentage sur les ventes futures ?

Pierre-Olivier Goineau : C’est un « deal » extrêmement structurant. Il comprend une série de paiements d’un montant total potentiel de 52,5 millions d’euros, dont nous avons déjà perçu 5 millions d’euros. Cinq millions ont aussi été payés à la signature sous forme d’obligations qui seront converties en actions au moment de l’introduction en bourse, et 5 autres millions d’euros co-financent la fin des études cliniques en Europe. Le reste des paiements interviendra lors de différents franchissements d’étapes, notamment au moment d’obtention des autorisations de mise sur le marché. En parallèle, l’accord comprend un partage des profits très avantageux. Etant producteurs, nous toucherons aussi une marge sur production. In fine, Erytech devrait donc percevoir près de 45% des revenus générés par les ventes.

Tradingsat.com : Quelle est la taille des marchés visés par vos produits ?

Pierre-Olivier Goineau : Les formes aiguës de leucémie, dont les taux de mortalité sont très élevés, touchent à peu près 50 000 nouveaux cas par an en Europe et aux Etats-Unis. Environ 80% des patients n’ont pas accès à des produits suffisamment bien tolérés, soit un marché potentiel évalué à 1 milliards d’euros. Nous visons une part de marché de 50%, soit une vingtaine de milliers de patients en Europe et aux Etats-Unis dans les leucémies aigues.

Tradingsat.com : Pour quand prévoyez vous l’obtention de l’Autorisation de mise sur le marché, en Europe, et aux Etats-Unis ?

Pierre-Olivier Goineau : L’autorisation centralisée pour les 27 pays européens est attendue fin 2015, sachant que notre partenaire Orphan Europe-Recordati pourrait nous permettre d’enregistrer des ventes spécifiques dans certains pays avant l’obtention de cette AMM centralisée. Aux Etats-Unis, le calendrier sera décalé de probablement 18 à 24 mois par rapport à l’Europe. La Food and Drug Administration nous a donné son accord pour conduire une étude de phase 1b, qui sera suffisante étant donné que nous aurons déjà validé le produit en Europe. La stratégie consistera donc à conduire une étude d’enregistrement et d’identifier le meilleur partenaire américain possible. D’ici 24 à 36 mois, nous devrions être en très bonne position pour y signer un accord de distribution avec une « major pharma ».

Tradingsat.com : Pourquoi vous introduire en Bourse ?

Pierre-Olivier Goineau : Erytech se présente aujourd’hui devant le marché avec un profil de société biopharmaceutique disposant d’une solide trésorerie, d’une unité de production, d’un produit un fin de développement, et d’accords de distribution avec des acteurs majeurs des médicaments orphelins. Nous venons en Bourse pour lever 15 à 20 millions d’euros supplémentaires, afin, d’une part, de finaliser nos études cliniques en Europe et de réussir nos premiers pas commerciaux avec l’aide de nos partenaire de distribution. Deuxièmement, nous devons encore financer le développement de notre produit aux Etats-Unis. Enfin, notre produit a un potentiel très important dans d’autres types de cancers, dits solides, tels que le cancer de la , du ou du . Une première étude clinique a déjà démontré que GRASPA était très bien toléré, d’autres seront lancées pour élargir les indications du produit.

Tradingsat.com : Quelles sont vos prévisions sur le plan financier. De quelle visibilité disposez vous ?

Pierre-Olivier Goineau : Grâce aux paiements d’étapes et au décollage des ventes, les analystes estiment que l’on pourrait atteindre l’équilibre à l’horizon 2016. Compte tenu de nos 6 millions de trésorerie, l’augmentation de capital de 15 à 20 millions de l’introduction en bourse est calibrée pour nous permettre d’atteindre la rentabilité sans faire appel à de nouveaux financements. Depuis 8 huit ans, nous avons conduit une stratégie claire, parfaitement exécutée, et nous comptons poursuivre dans cette voie.

Propos recueillis par François Berthon - 2013 Tradingsat.com

La molécule « entremetteuse ». La petite entreprise germano-américaine qui l’a mise au point vient d’être rachetée par le groupe de biotechnologies Amgen pour… 1,16 Md$. Un investissement à la hauteur des espoirs que le labo américain place en lui, et pour cause. Présenté ce lundi à Chicago, le blinatumomab — la molécule n’a pas encore de nom commercial — montre en effet des résultats plus que prometteurs sur la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), cancer de la moelle osseuse le plus courant chez le jeune enfant (mais elle affecte aussi des adultes, y compris des sujets de plus de 65 ans).

« En fait, ce n’est pas un médicament à proprement parler, puisqu’il n’agit pas directement sur la tumeur, décrypte le professeur Fabien Calvo, chercheur à l’Institut national du cancer (INCa). C’est ce qu’on appelle un anticorps bispécifique. Une fois dans le corps, il attire, d’un côté les cellules cancéreuses et de l’autre les cellules immunitaires, et les fait se rencontrer. » Le but? Que les cellules immunitaires, qui n’agissent plus normalement en cas de cancer fassent de nouveau leur job : se débarrasser de tout ce qui menace la santé du patient.

Cette technique est une véritable innovation. Après sept semaines de traitement, ce ne sont pas moins de 17 patients sur 36 qui ont vu leur taux de globules blancs et leurs plaquettes revenir à la normale dans leur sang. Un résultat qualifié par les auteurs de l’étude d'« exceptionnel ». Si les prochains essais confirment ces bons chiffres, on peut imaginer que cette technique soit appliquée sur d’autres formes de cancers

La seule date que je vois sur l'article indique 2012-2013

Role of BCL6 in leukemia stem cell survival (NIH R21CA152497)
Le rôle de BCL6 dans la survie des cellules souches de la leucémie

Current cytotoxic therapy approaches target proliferating bulk leukemia cells rather than quiescent leukemia stem cells. We now discovered that BCL6, a factor known to play a central role in B cell lymphomas, also plays a key role in the maintenance of leukemia stem cells. Since leukemia stem cells represent the origin of relapse and drug-resistance in leukemia in many cases, the identification of BCL6 as a target for leukemia stem cell eradication holds great promise. BCL6 is a master regulatory factor that controls the production of many different important genes.

La thérapie courante s'attaque aux cellules qui prolifèrent plutôt qu'aux cellules souches dormantes de la leucémie. Nous avons maintenant découvert que BCL6, qui joue un rôle dans le lymphone de cellules de type B , joue aussi un rôle clé dans la survie des cellules souches de la leucémie. Étant donné que les cellules souches de la leucémie représentent l'origine de la rechûe et de la résistance aux médicaments dans plusieurs cas, l'identification de BCL6 comme cible pour éradiquer les cellules souches de la leucémie représente une grande promesse. Ce BLC6 est une sorte de "grand gérant" ou un régaluteur puissant qui controle la production de plusieurs gènes importants.


BCL6 was not previously known to be involved in leukemias. In preliminary studies for this proposal, we have discovered aberrant expression of BCL6 as a central component of a fundamentally novel pathway of leukemia stem cell self-renewal and drug-resistance in a wide array of human leukemias, some of which are still difficult to treat. In these leukemias, drug-treatment results in aberrant production of BCL6 by the leukemia cells, which appears to allow leukemia stem cell to self-renew and become resistance against drug-treatment. Recently a drug has been developed that can attach to BCL6 and block its cancer-causing activities.

BCL6 n'était pas connu pour être impliqué dans les leucémies. Dans des études préliminaires à cet effet, nous avons découvert des expressions aberrantes de BLC6 comme un composant central d'un chemin cellulaire fondamentalement nouveau pour l'auto-renouvellement et la résistance des cellules souches d'une grande variété de leucémies dont quelques une encore difficilles à traiter. Dans ces leucémies, le traitement résulte en une production aberrante de BLC6 par les cellules leucémiques, ce qui permet aux cellules de la leucémies de s'auto renouveler et de devenir résistantes contre le traitement. Récemment un médicament a été développé qui peut se lier au BLC6 et bloquer son activité qui cause le cancer.


We found that this BCL6 inhibitor, which is called RI-BPI, has strong synergistic activity when combined with conventional drug- treatment, which opens up a powerful new therapeutic strategy for leukemia stem cell eradication through targeted inhibition of BCL6. Based on the discovery of BCL6 as a key component of a novel pathway of drug-resistance and stem cell self-renewal in a wide array of leukemias, we propose three Aims to develop these findings towards application in patient care: (1) To test the hypothesis that aberrant expression of BCL6 in human leukemia cells promotes leukemia stem cell survival, (2) To determine the frequency and phenotype of BCL6-dependent leukemia stem cells in human B cell ALL and (3) To validate a the role of the BCL6 inhibitor RI-BPI as a therapy for targeted eradication of leukemia stem cells.

Nous avons découvert que cet inhibiteur de BCL6 appelé RI-BPI a une forte activité synergétique lorsque combiné avec les médicaments des traitements conventionnels ce qui ouvre la voie à une puissante et nouvelle stratégie pour éradiquer les cellules souches à travers l'inhibitin de BCL6. Basé sur cette découverte de BCL6 comme composant clé de ce nouveau chemin cellulalire de la résistance et de l'auto-renouvellement, nous proposons trois buts pour développer ces découvertes en applications pour les patients :

1 tester l'hypothèse que l'expression aberrante de BCL6 de la part des cellules leucémiques humaines promeuvent les cellules souches leucémiques

2 Déterminer la fréquence et le phénotype des cellules souches dépendantes de BCL6.

3 Valider le rôle de l'inhibiteur RI-BPI comme éradication des cellules souches de la leucémie.

http://bms.ucsf.edu/directory/faculty/markus-muschen-md-phd

Mai 2012

A propos de la leucémie aiguë lymphoblastique et des L-asparaginases
La LAL est la forme de cancer la plus courante chez les enfants et affecte également les adultes, avec 10 000 à 15 000 patients diagnostiqués en Europe et aux Etats-Unis chaque année. C'est également un des cancers les mieux pris en charge, avec des taux de rémission chez les patients traités de l'ordre de 95 %, et des taux de survie à cinq ans sans récidive de 75 % à 85 %.

Le traitement comprend plusieurs phases et une combinaison de médicaments, parmi lesquels les L-asparaginases représentent une composante essentielle dans les protocoles actuels.

Les L-asparaginases sont des enzymes qui réduisent le niveau d'asparagine dans le sang. Celle-ci est indispensable à la croissance des cellules, et son élimination du sang inhibe la croissance des cellules leucémiques. Les L-asparaginases utilisées comme traitement sont dérivées de bactéries, et près de 15 à 20 % des patients développent une hypersensibilité aux préparations modernes de L-asparaginases dérivées de E. coli, remettant en cause la poursuite de leur traitement.

A propos d'ASPAREC

Le produit ASPAREC est une L-asparaginase recombinante PEGylée dérivée d'Erwinia chrysanthemi. Elle a été mise au point par Alizé Pharma et a le potentiel de devenir un produit clé pour le traitement de la LAL, chez les patients présentant une hypersensibilité à la L-asparaginase dérivée de E. coli.

ASPAREC est en Phase 1 de développement clinique en France. Il est protégé par une demande de brevet international et a obtenu le statut de médicament orphelin aux Etats-Unis et en Europe.

Le programme ASPAREC a été labellisé par le pôle de compétitivité Lyonbiopôle. Il a été, en partie, soutenu financièrement par une subvention provenant à la fois du Fonds Européen de Développement Régional (FEDER) et du Grand Lyon.

Nouveau standard de soin dans la leucémie aiguë lymphoblastisque

Un régime à base de méthotrexate haute dose a été considéré comme supérieur au protocole standard de méthotrexate avec escalade de dose , chez les enfants et jeunes adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à cellules B-précurseur, et à haut risque de récidive. Les résultats d'une étude de phase III [7] présentés à l'ASCO 2011, incitent à adopter cette stratégie pour cette population.

Dans une analyse intermédiaire programmée, la survie sans évènement à 5 ans pour les patients recevant une haute dose était de 82% et de 75% dans le bras escalade de dose.

« Le méthotrexate haute dose sera ajouté dans les actuels et prochains essais cliniques d'oncologie pour enfants et jeunes adultes » a annoncé le Dr Eric C. Larsen (Barbara Bush Children's Hospital, Portland).