Un nouveau moyen d'arrêter la division cellulaire : le GABP

mise à jour, l'article date de juin 2015


Telomerase activity is dependent on its catalytic subunit hTERT (telomerase reverse transcriptase), which is the key component required for adding TTAGG subunits to the ends of telomeres. In normal somatic (adult) cells, TERT is dormant, but in approximately 90% of aggressive cancers, TERT is overexpressed. This is typically due to genetic mutations in non-coding (sections of DNA that aren’t translated into genes) regions of DNA such as the TERT promoter (a region of DNA that when activated initiates transcription of the gene it regulates).
Image of a glioblastoma, a type of cancer found in the brain. (Wikimedia)


A study by Bell et al. published last month in Science, discovered that a specific transcription factor GABP, binds and activates the mutant TERT promoter in a majority of cancer tumors. The authors first screened a panel of transcription factors known to bind the mutant TERT promoter using siRNA knockdown in human glioblastoma cancer cell lines. They discovered that the transcription factor GABP was specifically responsible for aberrant TERT activity. When they knocked down expression of GABP, only mutant TERT activity was abolished and not wild type (normal) TERT, indicating that GABP selectively binds the mutant TERT promoter sequence.

The authors then confirmed this phenomenon using in vivo ChIP-seq (chromatin immunoprecipitation sequencing) data from a wider variety of human tumors and in vitro GABP ChIP in multiple cancer cell lines with or without TERT promoter mutations. In both experiments, they found that GABP was only associated with the mutant TERT promoter and not the wild type.

To summarize, this study identified a novel mechanism that explains how the expression of TERT in increased in aggressive forms of human cancer. Mutations in the TERT promoter result in binding of the GABP transcription factor and facilitate TERT activation. This ultimately results in telomerase activity and cancer cell proliferation. The larger implication of this study is that future cancer therapeutics could be designed to block GABP-mediated TERT activation in mutant TERT promoter expressing cancers.

L'activité de la télomérase est dépendante de sa sous-unité catalytique hTERT (transcriptase inverse de la télomérase), qui est le composant clé requis pour l'ajout de sous-unités de TTAGG aux extrémités des télomères. Chez les cellules somatiques normales, TERT est en sommeil, mais dans environ 90% des cancers agressifs, TERT est surexprimé. Ceci est généralement dû à des mutations génétiques dans le non-codage (sections d'ADN qui ne sont pas traduites en gènes) des régions d'ADN tel que le promoteur de TERT (une région d'ADN qui, lorsqu'il est activé initie et régule la transcription du gène ).


Une étude menée par Bell et al. publiée le mois dernier dans Science, a découvert qu'un facteur de transcription spécifique GABP, se lie et active le promoteur de TERT mutant dans la majorité des tumeurs cancéreuses. Les auteurs ont d'abord passé en revue un groupe de facteurs de transcription connus pour se lier au promoteur de TERT mutant en utilisant la neutralisation des siRNA dans des lignées cellulaires de cancer de glioblastome humain . Ils ont découvert que le facteur de transcription GABP est spécifiquement responsable de l'activité aberrante de TERT. Quand ils ont arrêté expression de GABP, seule l'activité de TERT mutant a été abolie et non le TERT de type normal, ce qui indique que GABP se lie sélectivement à la séquence du promoteur de TERT mutant.

Les auteurs ont ensuite confirmé ce phénomène in vivo en utilisant les données de ChIP-seq (chromatine de séquençage d'immunoprécipitation) à partir d'une plus grande variété de tumeurs humaines et in vitro, avec le ChiP de GABP dans plusieurs lignées cellulaires de cancer, avec ou sans mutations du promoteur de TERT. Dans les deux expériences, ils ont constaté que GABP était seulement associé avec le promoteur de TERT mutant et non celui de type sauvage.

Pour résumer, cette étude a identifié un nouveau mécanisme qui explique comment l'expression de TERT est augmenté dans des formes agressives de cancer humain. Des mutations dans le promoteur de TERT résultent de la liaison du facteur de transcription GABP et facilitent l'activation de TERT. Cela se traduit en fin de compte par l'activité de la télomérase et la prolifération des cellules cancéreuses. L'implication plus grande de cette étude est que les futurs traitements contre le cancer pourraient être conçus pour bloquer l'activation de TERT par la médiation de GABP dans les cancers exprimant le promoteur mutant de TERT.

Les cellules cancéreuses diffèrent des cellules normales entre autres choses par la manière dont elles se divisent. Quand une cellule normale a à gérer un signal qui lui dit de se diviser, elle entreprends aussi une activité de freinage qui va éventuellement stopper la division cellulaire et retourner la cellule à un stade de repos. Quand le système de freinage est défectueux, une division incontrolée des cellules peut en résulter.L'intitut Weismann a étudié ce système de freinage et a identifié un nombre de gènes impliqué.



Selon les découvertes de cette étude, des aberrations dans les activités de ces gènes sont liés à certains types de cancer aussi bien qu'à leur relative agressivité. Ces découvertes peuvent inspirées dans le futur, des moyens de restaurer les freins sur les cellules qui se divisent trop et trop vite et arrêter la progression du cancer.




Premièrement les scientifiques ont fait une carte des gènes qui sont activés lorsque la cellule reçoit l'ordre de se diviser. Le signal de division vient de l'extérieur de la cellule sous la forme d'un chimique appelé " facteur de crissance" et il initie une chaine d'évênements à l'intérieur de la cellule. Les gènes activés dans cette séquence produisent des protéines dont quelques unes provoquent la division cellulaire et les autres mettent les freins sur la division. Pour trouver quelles gènes sont responsables les scientifiques ont besoin de chercher parmi une énorme quantité de données sur l'activité des gènes .



Pour faire cette tâche monumentale, l'institut a eu besoin d'une équipe multidisciplinaire. Cette équipe a trouvé que suivant la réception du signal de croissance, l'activité cellulaire prenait place en vagues successives dans lesquelles les différents gènes étaient fermés et ré-ouverts pour différentes périodes de temps. En premier, pendant de 20 à 40 minutes les cellules se divisaient puis les 4 vagues successives étaient pour ralentir ou arrêter cette division.



Les scientifiques ont alors mis le focus sur l'identification des gènes dans les dernières vagues et confirmer qu'ils arrêtent bien la division cellulaire. À travers leur vaste étude, ils ont trouvés 50 gènes qui interfèrent avec l'activité de division. Ce système de freinage marche en produisant des protéines qui s'attachent après les gènes de division cellulaire nuisant à leurs activités. ou encore en s'attaquant et démantelant le message ANR de ces gènes.


Dans les tests conduits sur des tissus cancéreux ovariens, les scientifiques ont trouvé une relation entre l'activité des gènes qui stoppent la division, le taux de survie et le l'agressivité de la maladie. Ces découvertes pointent vers le développement du profil génétique qui pourrait révéler les défauts de la génétique d'un individu responsable de son cancer. Ce profil génétique pourrait aussi prédire la réponse d'un individu à son cancer. Dans le futur l'identification des facteurs exactes de la division cellulaire pourrait mener au développement de traitements efficaces pour prévenir ou arrêter la croissance du cancer.

Ce qui peut repartir la division cellulaire est un facteur de transcription simple appellé le GABP selon une nouvelle recherche.


Ce travail publié dans la revue "Nature Cell Biology" présente un nouveau chemin cellulaire qui peut être manipulé pour contrôlé la croissance de la cellule. Parce que la croissance de la celule est un processus fondamental en biologie, cette recherche jette de la lumière sur beaucoup de choses mais la principale aplication est le cancer. La signature du cancer est une croissance incontrôlé des cellules, la recherche identifie des cibles possible pour de nouvaux traitements.

"Comme scientifique et clinicien, je suis vraiment excité" dit Alan Rosmarin. "cette découverte non seulement ajoute à nos connaissances sur la division cellulaire mais pourrait mener à de meilleurs médicaments sur le cancer."



Durant le cycle de la cellule, la phase 4 du processus de division cellulaire est une période où les freins biochimques sont aactifs et où la cellule devient inactitive. Alors tout le processus est remis en branle et la cellule arrive à la phase appelée phase "S" ou le l'ADN est dupliqué. Cette phase est critique, si des gènes sont manquant ou brisés, ces altérations vont être passées à la nouvelle cellule et cela peut résulter en une incapacité ou dans un cancer.


Aussi les scientifiques sont très intéressés à identifier les accélérateurs qui réveillent la division cellulaire. Le facteur de trancription Ets, une famille de régulateurs de gènes qui joue un rôle majeur chez l'embryon et dans le développement du cancer semble impliqué. Rosmarin, un oncologiste a étudié un membre de cette famille appelé GABP. Ce facteur de transcription aide à faire une variété de cellule incluant les cellulles blanches du sang. Si ces celllules se développent anormalement la leucémie en résulte.



MAis la fonction exacte de GABP n'était pas connue. Rosmarin voulait la découvrir. Aussi avec son équipe il a créé une souris avec une mutation. De petites séquences d'ADN furent introduites dans le gène produisant le GABP. Ces petites séquences serviraient de bombe à retardement pour enlever une pièce critique du gène à un signal chimique donné.



De ces souris, Rosmarin et son équipe ont fait croitre des fibromes et des morceaus de ces fibromes ont continué de croitre en laboratoire dans un serum riche en nutriments. Quand ils ont activé leur bombe, le GABP a été interrompu et la capacité des cellules du fibome à se diviser a été dramatiquement réduite. En même temps, d'autres gènes connus pour être capable de repartir la division cellulaire demeuraient inchangés.
The team confirmed GABP’s critical role in cell growth another way.
L'équipe a aussi confirmé le rôle critique du GABP d'une autre manière. En forcant des cellules dormantes à produire du GABP, ils ont prouvé que c'était suffisant pour repartir la croissance à nouveau.

"ainsi nous avons trouvé un nouveau chemin cellulaire pour contrôler la croissance de la cellule" a dit Rosmarin " Maintenant que nous avons ce moyen d'interrompre la division cellulaire, il y a une possibilité qu'un médicament puisse être fait pour faire la même chose pour les cellules cancéreuses.