Une nouvelle découverte dans le domaine de l'angiogenèse.

If certain signaling cascades are misregulated, diseases like cancer, obesity and diabetes may occur. A mechanism recently discovered by scientists at the Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) in Berlin and at the University of Geneva has a crucial influence on such signaling cascades and may be an important key for the future development of therapies against these diseases. The results of the study have just been published in the scientific journal Molecular Cell.

Cell growth and cell differentiation as well as the release and efficacy of hormones such as insulin depend on the presence of lipids. Lipids are small molecules resembling fat. They are the building blocks of cell membranes, and they also serve as molecular switches in signaling cascades. Such cascades play a crucial role in the control of cell growth and division as well as in differentiation processes such as the formation of new blood vessels referred to as angiogenesis. If signaling cascades are disturbed, diseases such as cancer or metabolic disorders such as obesity and diabetes can occur. The ability to influence the enzymes involved in the biosynthesis of signaling lipids in cells could thus serve as a starting point for the treatment of these diseases.

The team around Professor Dr. Volker Haucke at the FMP pursued this approach: Years of work allowed the team to successfully express and purify the lipid kinase PI3KC2A and to analyze the enzyme in detail. The PI3KC2A kinase enzyme performs crucial functions in receptor uptake, cell division, the release of and signaling by insulin, and in angiogenesis. Together with Dr. Oscar Vadas of the University of Geneva, the FMP Team performed intricate studies on the structural biology and cell biology of the kinase. Their studies revealed an initially inactive, auto-inhibited form of the PI3KC2A kinase in the cytoplasm of cells. External signals can then activate the kinase as it becomes recruited to the cell membrane. Such signaling cascades are initiated by the docking of protein ligands such as insulin or growth factors to receptors in the cell membrane. The ligand-bound receptors become activated and transmit signals into the cell interior. This receptor signaling process is accompanied by the invagination of the cell membrane to eventually form vesicles that deliver the active membrane-bound receptor into the cytoplasm. Lipid kinases such as PI3KC2A participate in the process of vesicle formation and in the signaling cascades inside the cell.

For the first time, the team of scientists was able to observe the transition of PI3KC2A from the inactive into an active form. Dr. Oscar Vadas describes this mechanism: "In its inactive form, the kinase exists rolled up looking as if it had wrapped its 'arms' around itself. In order to activate the kinase, two specific components of the cell membrane have to be in the same location at the same time. When this happens, the kinase unfolds its 'arms', and each 'arm' binds to one of the two components." The activated kinase within seconds synthesizes many signaling lipid molecules. In turn, these signaling lipids control the uptake of activated signaling receptors into the cell (image) and thereby regulate processes such as cell growth, division and differentiation.

These findings are of great importance for basic research as the Berlin/Geneva team has provided unprecedented molecular insight into the central cellular process of receptor uptake. Moreover, the scientific work presents a major leap toward the pharmacological manipulation of PI3KC2A and related kinases. "For the first time, we have a handle on a mechanism, which may eventually enable us to alter PI3KC2A lipid kinase activity. This may provide a direct target for therapies," emphasizes Professor Dr. Volker Haucke. For example, small molecules that block PI3KC2A activity could serve as anti-tumor agents given that angiogenesis is important for nutrient supply to tumors. As studies with mice suggest, the pharmacological inhibition of PI3KC2A activity should bring angiogenesis to a stop. The FMP scientists in Berlin are now looking for such agents.

"We have discovered a new promising target and are keen to further explore its therapeutic potential," promises Professor Dr. Volker Haucke referring to the initiated compound search. While the FMP does not develop drugs itself, the institute aims to provide new leads for future drug development. Professor Haucke is confident: "In this case, we expect to identify candidate molecules that may at some point in the future become clinically useful."

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Si certaines cascades de signalisation sont mal régulées, des maladies comme le cancer, l'obésité et le diabète peuvent survenir. Un mécanisme récemment découvert par des scientifiques de l’institut de médecine populaire de Berlin et de l’Université de Genève a joué un rôle crucial dans le développement de thérapies contre ces maladies. Les résultats de l'étude viennent d'être publiés dans la revue scientifique Molecular Cell .

La croissance cellulaire et la différenciation cellulaire ainsi que la libération et l'efficacité des hormones telles que l'insuline dépendent de la présence de lipides. Les lipides sont de petites molécules ressemblant à de la graisse. Ils sont les éléments constitutifs des membranes cellulaires et servent également d'interrupteurs moléculaires dans les cascades de signalisation. Ces cascades jouent un rôle crucial dans le contrôle de la croissance et de la division cellulaires, ainsi que dans les processus de différenciation tels que la formation de nouveaux vaisseaux sanguins appelés angiogenèse. Si des cascades de signalisation sont perturbées, des maladies telles que le cancer ou des troubles métaboliques tels que l'obésité et le diabète peuvent survenir. La capacité à influencer les enzymes impliquées dans la biosynthèse des lipides de signalisation dans les cellules pourrait ainsi servir de point de départ pour le traitement de ces maladies.

L'équipe autour du professeur Dr. Volker Haucke du FMP a poursuivi cette approche: Des années de travail ont permis à l'équipe d'exprimer et de purifier avec succès la lipide kinase PI3KC2A et d'analyser en détail l'enzyme. L'enzyme PI3KC2A kinase remplit des fonctions cruciales dans l'absorption des récepteurs, la division cellulaire, la libération et la signalisation par l'insuline et dans l'angiogenèse. Avec le Dr Oscar Vadas de l’Université de Genève, l’équipe FMP a réalisé des études complexes sur la biologie structurale et la biologie cellulaire de la kinase. Leurs études ont révélé une forme initialement inactive et auto-inhibée de la kinase PI3KC2A dans le cytoplasme des cellules. Les signaux externes peuvent alors activer la kinase au fur et à mesure de son recrutement dans la membrane cellulaire. Ces cascades de signalisation sont initiées par l'amarrage de ligands protéiques tels que l'insuline ou des facteurs de croissance à des récepteurs de la membrane cellulaire. Les récepteurs liés au ligand deviennent activés et transmettent des signaux à l'intérieur de la cellule. Ce processus de signalisation du récepteur s’accompagne de l’invagination de la membrane cellulaire pour finalement former des vésicules qui délivrent le récepteur actif lié à la membrane dans le cytoplasme. Les lipides kinases telles que PI3KC2A participent au processus de formation des vésicules et aux cascades de signalisation à l'intérieur de la cellule.

Pour la première fois, l'équipe de scientifiques a pu observer la transition de PI3KC2A de la forme inactive à une forme active. Dr. Oscar Vadas décrit ce mécanisme: "Sous sa forme inactive, la kinase existe enroulée comme si elle avait enveloppé ses" bras "sur elle-même. Pour activer la kinase, deux composants spécifiques de la membrane cellulaire doivent se trouver. au même endroit au même moment Lorsque cela se produit, la kinase déploie ses «bras» et chaque «bras» se lie à l'un des deux composants. " La kinase activée en quelques secondes synthétise de nombreuses molécules lipidiques de signalisation. À leur tour, ces lipides de signalisation contrôlent l'absorption des récepteurs de signalisation activés dans la cellule (image) et régulent ainsi des processus tels que la croissance cellulaire, la division et la différenciation.

Ces résultats sont d'une grande importance pour la recherche fondamentale, car l'équipe de Berlin / Genève a fourni une vision moléculaire sans précédent du processus cellulaire central de l'absorption des récepteurs. De plus, le travail scientifique constitue un grand pas en avant vers la manipulation pharmacologique de PI3KC2A et des kinases apparentées. "Pour la première fois, nous avons un mécanisme qui pourrait éventuellement nous permettre de modifier l'activité lipidique kinase PI3KC2A. Cela pourrait constituer une cible directe pour les thérapies", souligne le professeur Dr. Volker Haucke. Par exemple, de petites molécules qui bloquent l'activité de PI3KC2A pourraient servir d'agents antitumoraux étant donné que l'angiogenèse est importante pour l'apport en nutriments aux tumeurs. Comme le suggèrent des études sur des souris, l'inhibition pharmacologique de l'activité de PI3KC2A devrait arrêter l'angiogenèse.

"Nous avons découvert une nouvelle cible prometteuse et sommes impatients d'explorer davantage son potentiel thérapeutique", a promis le professeur Dr. Volker Haucke à propos de la recherche de composés. Bien que le FMP ne développe pas lui-même les médicaments, l'institut vise à fournir de nouvelles pistes pour le développement futur de médicaments. Le Professeur Haucke est confiant: "Dans ce cas, nous espérons identifier des molécules candidates qui pourraient devenir cliniquement utiles à un moment donné."

Cancer cells can when the blood supply is low use lipid molecules as fuel instead of blood glucose. This has been shown in animal tumour models by researchers at Karolinska Institutet in Sweden in a study published in Cell Metabolism. The mechanism may help explain why tumours often develop resistance to cancer drugs that inhibit the formation of blood vessels.

Tumour growth and spread rely on angiogenesis, a process of growing new blood vessels that supply the cancer cells with nutrients and hormones, including glucose (sugar). Treatment with antiangiogenic drugs reduces the number of blood vessels in the tumour as well as the blood glucose supply. Many such drugs have been developed and are now used in human patients for treating various cancer types. However, the clinical benefits of antiangiogenic drugs in cancer patients are generally low and the cancers treated often develop a resistance to drugs, especially cancer types that grow close to fat tissues such as breast cancer, pancreatic cancer, liver cancer and prostate cancers.

In collaboration with Japanese and Chinese scientists, a research group at Karolinska Institutet in Sweden has discovered a new mechanism by which cancers can evade antiangiogenic treatment and become resistant.

The reduction of tumour blood vessels results in low oxygenation in tumour tissues -- a process called hypoxia. In the current study, the researchers show that hypoxia acts as a trigger to tell fat cells surrounding or within tumour tissues to break down the stored excessive lipid energy molecules. These lipid energy molecules can when the blood supply is low be used for cancer tissue expansion.

"Based on this mechanism, we propose that a combination therapy consisting of antiangiogenic drugs and drugs blocking lipid energy pathways would be more effective for treating cancers. In animal tumour models, we have validated this very important concept, showing that combination therapy is superior to monotherapy," says Yihai Cao, Professor at the Department of Microbiology, Tumor and Cell Biology at Karolinska Institutet, who led the study.

Professor Cao's group now plans to work with drug companies and clinical oncologists to explore whether such a new combination therapy would improve the quality of life and lifespan in human cancer patients.


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Les cellules cancéreuses peuvent, lorsque l'apport sanguin est faible, utiliser des molécules lipidiques comme carburant plutôt que comme glucose sanguin. Cela a été montré dans des modèles de tumeurs animales par des chercheurs du Karolinska Institutet en Suède dans une étude publiée dans Cell Metabolism. Le mécanisme peut aider à expliquer pourquoi les tumeurs développent souvent une résistance aux médicaments anticancéreux qui inhibent la formation de vaisseaux sanguins.

La croissance et la propagation des tumeurs reposent sur l'angiogenèse, un processus de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins qui fournissent aux cellules cancéreuses des nutriments et des hormones, y compris du glucose (sucre). Le traitement avec des médicaments anti-angiogéniques réduit le nombre de vaisseaux sanguins dans la tumeur ainsi que l'apport de glucose dans le sang. Beaucoup de ces médicaments ont été développés et sont maintenant utilisés chez des patients humains pour traiter divers types de cancer. Cependant, les avantages cliniques des médicaments antiangiogéniques chez les patients cancéreux sont généralement faibles et les cancers traités développent souvent une résistance aux médicaments, en particulier les cancers qui se développent près des tissus adipeux tels que le cancer du , le cancer du , le cancer du .

En collaboration avec des scientifiques japonais et chinois, un groupe de recherche du Karolinska Institut en Suède a découvert un nouveau mécanisme par lequel les cancers peuvent échapper au traitement antiangiogénique et devenir résistants.

La réduction des vaisseaux sanguins des tumeurs entraîne une faible oxygénation dans les tissus tumoraux - un processus appelé hypoxie. Dans la présente étude, les chercheurs montrent que l'hypoxie agit comme un déclencheur pour dire aux cellules graisseuses entourant ou dans les tissus tumoraux de décomposer les molécules d'énergie lipidique excessive stockées. Ces molécules d'énergie lipidique peuvent, lorsque l'apport sanguin est faible, être utilisées pour l'expansion des tissus cancéreux.

"Sur la base de ce mécanisme, nous proposons qu'une thérapie combinée comprenant des médicaments anti-angiogéniques et des médicaments bloquant les voies énergétiques lipidiques serait plus efficace pour le traitement des cancers.Dans les modèles de tumeurs animales, nous avons validé ce concept très important, montrant que la combinaison de thérapie est supérieur à la monothérapie », explique Yihai Cao, professeur au Département de microbiologie, de biologie tumorale et cellulaire de l'Institut Karolinska, qui a dirigé l'étude.

Le groupe du professeur Cao envisage maintenant de travailler avec des sociétés pharmaceutiques et des oncologues cliniques pour déterminer si une telle nouvelle thérapie combinée améliorerait la qualité de vie et la durée de vie chez les patients cancéreux humains.

Cell biologists from the Lomonosov Moscow State University discovered a new way of regulating of cell motility -- this discovery will make possible development of new drugs for curing onco- and vessel diseases. The study was published in the Cytoskeleton journal.

The Lomonosov Moscow State University scientists find that protein kinase LOSK (discovered earlier in one of the A.N. Belozersky Institute Of Physico-Chemical Biology's laboratories) regulates an intracellular distribution of dynactin -- a complex protein, necessary for retrograde intercellular transport. According to Anton Burakov, one of the research's authors, the results can help to create new medicine for cure oncology and vessel diseases.

Cellular motility defines a broad variety of vital processes for a cell and the whole organism: for instance, embryogenesis (an initial stage of the development of a fetus) and angiogenesis (formation of new blood vessels). Those processes require reorganization and polarization of actin (a protein of muscles) and microtubules -- hollow cylindrical structures of eukaryotic cells building a cytoskeleton. A cytoskeleton provides a cell with a mechanical frame, helps organelles' transportation and also enables cellular locomotion -- contractile proteins belong not only to muscles, but also to other tissues of living organisms.

The brand new and previously unknown regulator of cell motility is a protein kinase LOSK (Long Ste20-like Kinase), also known as SLK. As other protein kinases, SLK/LOSK modifies proteins by phosphorylation, which may change its fermentative activity, position in a cell and interaction with other proteins. SLK/LOSK was discovered earlier in this laboratory in A.N. Belozersky Institute Of Physico-Chemical Biology -- a subdivision of MSU.

A team of Russian scientists from the A.N. Belozersky Institute Of Physico-Chemical Biology researches molecular mechanisms defining the architecture and the structure of the main cell transport system -- microtubule network. Microtubules in a cell play a role of 'roads' transporting particles -- this transportation becomes possible due to motor proteins (dynein and kinesins).

During the study multiple genetic constructions were built using molecular cloning technology. Those constructions were further transfected into animal cells (mostly to the cells from a green monkey's kidney). The movements of genetically modified cells and its neighbors into experimental wound were filmed using a special microscope equipped with a heating system. Meanwhile the morphology of cytoskeletal structures was also studied, as well as a content of a number of proteins in cytoplasm. The cells were also affected by specific inhibitors.

It was noticed that LOSK is able to regulate an intracellular distribution of dynactin-- a complex protein necessary for an intracellular transportation. Dynactin regulate the activity of dynein and its connection to microtubules and a centrosome. A centrosome is the main microtubuleorganization center, playing a vital role in a cell division process. Usually, a cell contains one or two centrosomes, while malignant cells contain remarkably more.

Anton Burakov, Doctor of Science in biology, senior research fellow of the A.N. Belozersky Research Institute, comments: 'The main result of the study is that we managed to separate two independent rows of events, started by SLK/LOSK protein, and to show that one of those processes leads to building a radial microtubule array, and the other -- to a directed cell movement. Previously, it was assumed that a directed movement of cells depends on the microtubule architecture. Apart from the above mentioned embryogenesis and angiogenesis, cellular motility also defines the processes of cancerogenesis, wound healing and immune response. Microtubules pose a target to cytostatics -- medicines used to cure cancer diseases. The conclusion of the study is that regulation of cellular movement is independent from regulation of a microtubule organizing center'.

Studying of cellular motility is a prospective topic, as this process is crucial for vital activities of human and animals. Apart from that, ways of regulation are obviously different in normal and tumor cells, which allows further research.

'Our results can already be used for further research in this field. Application of the results in medical practice (elaboration of certain inhibitors of motility for oncotherapy or specific motility stimulators for vessel diseases) depends on a corresponding legal basis', tells Anton Burakov.


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Les biologistes cellulaires de l'Université Lomonosov Moscow State ont découvert une nouvelle manière de réguler la motilité cellulaire - cette découverte aidera au développement possible de nouveaux médicaments pour guérir des maladies des vaisseaux et aidera possiblement contre le cancer. L'étude a été publiée dans la revue cytosquelette.

Les scientifiques de l'Université d'Etat de Moscou Lomonossov constatent que la protéine kinase Losk (découvert plus tôt dans l'un des laboratoires de Biologie Physico-Chimique) régule une distribution intracellulaire de la dynactine - une protéine complexe, nécessaire pour le transport intercellulaire rétrograde. Selon Anton Burakov, l'un des auteurs de la recherche, les résultats peuvent aider à créer de nouveaux médicaments pour guérir les maladies des vaisseaux et en oncologie

La motilité cellulaire définit une large variété de processus vitaux pour une cellule et l'ensemble de l'organisme: par exemple, l'embryogenèse (une première étape du développement d'un foetus) et l'angiogenèse (formation de nouveaux vaisseaux sanguins). Ces procédés nécessitent la réorganisation et la polarisation de l'actine (une protéine des muscles) et microtubules - des structures cylindriques creuses de cellules eucaryotes la construction d'un cytosquelette. Un cytosquelette fournit une cellule avec un cadre mécanique, aide le transport des organites et permet également la locomotion cellulaire - les protéines contractiles appartiennent non seulement aux muscles, mais aussi à d'autres tissus des organismes vivants.

La marque de réglementation nouvelle et inconnue de la motilité cellulaire est une protéine kinase Losk (Long STE20-like Kinase), également connu sous le nom SLK. Comme d'autres protéines kinases, SLK / Losk modifie la protéine par phosphorylation, ce qui peut changer son activité fermentaire, sa position dans une cellule et son interaction avec d'autres protéines. SLK / Losk a été découvert plus tôt dans ce laboratoire en A.N. Belozersky Institut de Biologie Physico-chimique - une subdivision de MSU.

Une équipe de scientifiques russes de l'Institut de Biologie Physico-chimique A.N. Belozersky a fait des recherches sur les mécanismes moléculaires qui définissent l'architecture et la structure du système principal de transport de la cellule - le réseau des microtubules. Les microtubules dans une cellule jouent un rôle de particules de transport - ce transport devient possible grâce à des protéines motrices (dynéine et kinésines).

Au cours de l'étude de plusieurs constructions génétiques ont été construits en utilisant la technologie de clonage moléculaire. Ces constructions ont ensuite été transfectés dans des cellules animales (pour la plupart des cellules de rein de singe vert). Les mouvements des cellules génétiquement modifiées et ses voisins dans la plaie expérimentale ont été filmées à l'aide d'un microscope spécial équipé d'un système de chauffage. Pendant ce temps, la morphologie des structures cytosquelettiques a également été étudiée, ainsi qu'un contenu d'un certain nombre de protéines dans le cytoplasme. Les cellules ont également été affectées par des inhibiteurs spécifiques.

On a remarqué que Losk est capable de réguler une distribution intracellulaire de dynactin-- une protéine complexe nécessaire pour un transport intracellulaire. La dynactine réglemente l'activité des dynéine et sa connexion aux microtubules et à un centrosome. Un centrosome est le centre de l'organization des microtubules, jouant un rôle essentiel dans un processus de division cellulaire. Habituellement, une cellule contient un ou deux centrosomes, tandis que les cellules malignes en contiennent remarquablement plus.

Anton Burakov, docteur ès sciences en biologie, chercheur principal de l'Institut de recherche Belozersky, commente: «Le résultat principal de l'étude est que nous avons réussi à séparer deux suites indépendantes d'événements, a commencé par la protéine SLK / Losk, montrant que l'un de ces processus conduit à la construction d'un réseau de microtubules radiale, et l'autre - à un mouvement cellulaire dirigé. Auparavant, on a supposé qu'un mouvement dirigé de cellules dépendait de l'architecture des microtubules. En dehors de l'embryogenèse mentionné ci-dessus et de l'angiogenèse, la motilité cellulaire définit également les processus de cancérogenèse, la cicatrisation des plaies et la réponse immunitaire. Les microtubules constituent une cible pour des médicaments cytostatiques utilisés pour traiter les maladies cancéreuses. La conclusion de l'étude est que la régulation du mouvement cellulaire est indépendante de la réglementation d'un centre d'organisation des microtubules.

L'étude de la motilité cellulaire est un sujet prospectif, et ce processus est crucial pour les activités vitales des humains et les animaux. En dehors de cela, les moyens de régulation sont évidemment différentes dans les cellules normales et tumorales, ce qui permet des recherches plus approfondies.

«Nos résultats peuvent déjà être utilisés pour d'autres recherches dans ce domaine. L'application des résultats dans la pratique médicale (élaboration de certains inhibiteurs de la motilité pour OncoTherapy ou stimulateurs de motilité spécifiques pour les maladies des vaisseaux) dépend d'une base juridique correspondante », dit Anton Burakov.

Rice University researchers have built a simulation to show how cancerous tumors manipulate blood-vessel growth for their own benefit.

Like all cells, those in tumors need access to the body's fine network of blood vessels to bring them oxygen and carry away waste. Tumors have learned to game the process called angiogenesis in which new vessels sprout from existing ones, like branches from a tree.

But some details have been hidden until now.

The ability to stop tumors through anti-angiogenesis is one goal of cancer therapy. The new work by scientists at Rice's Center for Theoretical Biological Physics should help researchers quickly test strategies with sophisticated computer models.

The team led by Rice theoretical physicists José Onuchic and Eshel Ben-Jacob created a detailed model of how proteins involved in angiogenesis communicate with each other and how tumors take charge of the protein signaling chain that controls vessel growth.

A key finding in the work detailed in the Proceedings of the National Academy of Sciences shows that ligands known as "jagged" play a major role in the chaotic vessel growth observed around tumors.

In normal growth, an endothelial cell sprouts from an existing vessel as a tip, while others that follow the tip cell become the stalk cells that ultimately form vessel walls. The cell-to-cell notch signaling pathway directs the endothelial cell's decision to become a tip or stalk.

Notch receptors are proteins that bind with delta ligand or jagged ligand molecules produced by cells. How they interact determines the cell's fate. When notch and delta bind, they prompt a few cells to be tips and adjacent ones to be stalks; how this happens is the subject of an earlier study at Rice.

But the role of jagged ligands has emerged in the new model. Because jagged is overexpressed in the tumor environment, notch-jagged binding overpowers notch-delta and results in a new kind of cell, a tip/stalk hybrid. While such cells can still form new vessels, these vessels rarely mature.

"You get blood vessels that send out many branches, but very few of them are as well-developed as seen during normal angiogenesis," said Mohit Kumar Jolly, a Rice bioengineering graduate student and co-author of the paper.

"High levels of jagged in the environment can trigger the formation of blood vessels that are useful to the tumor: fast-developing, leaky and spread chaotically all over the tumor mass," added lead author Marcelo Boareto, a former visiting scholar at Rice and now a postdoctoral fellow at the Swiss Federal Institute of Technology, Zurich.

"Tumors don't have to wait for the vessels to develop," Onuchic said. "They take advantage of the leakiness of the structure."

The notch-delta pathway has been heavily studied and is the target of many anti-angiogenesis drugs now in use, according to the researchers. "We wondered exactly what notch-jagged signaling does that is not done in notch-delta signaling," Boareto said. "We find that when the cells communicate mostly via jagged, we see a new kind of cell that is not exactly tip and not exactly stalk, but somewhere in between.

"This compromised cell is the major difference between normal and tumor angiogenesis and suggests that if notch-jagged signaling can be somehow suppressed without affecting notch-delta, we can probably disrupt tumor angiogenesis," he said.

Onuchic said most current anti-angiogenesis therapies target notch signaling as a whole. "This has many side effects, and it does not specifically treat the tumor angiogenesis," he said.

He noted the model also takes into account the effect of vascular endothelial growth factor (VEGF), a protein that triggers angiogenesis and is overexpressed by tumor cells. "It is very interesting how the tumor hijacks this important mechanism, which is needed for the development of a functional vessel, and amplifies it to generate pathological angiogenesis that leads to uncontrolled growth," he said.

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Les chercheurs de l'Université Rice, ont construit une simulation pour montrer comment les tumeurs cancéreuses manipulent la croissance des vaisseaux sanguins pour leur propre bénéfice.

Comme toutes les cellules, celles dans les tumeurs ont besoin d'accéder au réseau de vaisseaux sanguins fins de l'organisme pour que celui-ci leurs apporte de l'oxygène et les débarrassent des déchets. Les tumeurs ont appris à détourner le processus appelé angiogenèse dans lequel de nouveaux vaisseaux poussent à partir de vaisseaux existants, comme les branches d'un arbre.

Mais certains détails étaient restés cachés jusqu'à présent.

La capacité d'arrêter les tumeurs par anti-angiogenèse est un des objectifs de la thérapie du cancer. Les nouveaux travaux par des scientifiques au Centre de Rice pour la théorie de la biologique physique devrait aider les chercheurs à tester rapidement des stratégies avec des modèles informatiques sophistiqués.

L'équipe des physiciens en théoriques dirigé par José Onuchic et Eshel Ben-Jacob a créé un modèle détaillé de la façon dont les protéines impliquées dans l'angiogenèse communiquent les unes avec les autres et comment les tumeurs prennent en charge la chaîne de signalisation de la protéine qui contrôle la croissance des vaisseaux.

Une constatation clé dans le travail décrit dans les Actes de l'Académie nationale des sciences montre que les ligands connus comme "déchiquetés" jouent un rôle majeur dans la croissance des vaisseaux chaotique observée autour des tumeurs.

En croissance normale, les cellules endothéliales croissent à partir d'un vaisseau existant comme en pointe, tandis que d'autres qui suivent la cellule de cette pointe deviennent les cellules de tige qui forment finalement les parois des vaisseaux. La voie de signalisation Notch dirige de cellule à cellule la décision de la cellule endothéliale de devenir une pointe ou une paroi.

Les récepteurs Notch sont des protéines qui se lient à un ligand delta ou assemblent des molécules irrégulières produites par les cellules. Comment ils interagissent détermine le sort de la cellule. Lorsque Notch et Delta se lie, ils invitent quelques cellules à être pointe ou à être tiges; comment cela se passe est l'objet d'une étude antérieure au Rice.

Mais le rôle des ligands déchiquetés a émergé dans le nouveau modèle. Parce les ligands déchiquetés sont surexprimés dans l'environnement tumoral, des encoches dentelées dominent et contraignent Notch-delta et les résultats sont un nouveau type de cellule, un hybride pointe / tige. Bien que ces cellules peuvent encore former de nouveaux vaisseaux, ces vaisseaux sont rarement matures.

"Vous obtenez des vaisseaux sanguins qui envoient beaucoup de branches, mais très peu d'entre elles sont aussi bien développés comme lors de l'angiogenèse normale", a déclaré Mohit Kumar Jolly, un étudiant diplômé en bio-ingénirie et co-auteur de l'étude.

"Des niveaux élevés de déchiquetée dans l'environnement peuvent déclencher la formation de vaisseaux sanguins qui sont utiles à la tumeur: c'est à dire de développement rapide et qui fuit, ces vaisseaux peuvent se propager de manière chaotique partout dans la masse de la tumeur", a ajouté l'auteur principal Marcelo Boareto, un ancien chercheur invité à Rice et maintenant à un stage postdoctoral à l'Institut fédéral suisse de technologie, à Zurich.

"Les tumeurs n'ont pas à attendre après les vaisseaux pour se développer", a déclaré Onuchic. "Ils profitent de la perméabilité de la structure."

La voie Notch-delta a été fortement étudié et est la cible de nombreux médicaments anti-angiogenèse actuellement en usage, selon les chercheurs. "Nous nous sommes demandés exactement ce qui se fait dans la signalisation Notch-ligands déchiquetée et qui ne se fait pas dans la signalisation Notch-delta", a déclaré Boareto. "Nous constatons que lorsque les cellules communiquent principalement par les ligands déchiquetés, nous voyons un nouveau type de cellules qui ne sont pas exactement pointe et pas non plus exactement paroi, mais quelque part entre les deux.

"Cette cellule compromis est la principale différence entre l'angiogenèse normale et tumorale et suggère que si la signalisation Notch-déchiquetée peut être en quelque sorte supprimée sans affecter celle de notch-delta, nous pouvons probablement perturber l'angiogenèse tumorale," at-il dit.

Onuchic dit que la plupart des thérapies anti-angiogéniques actuelles visent la signalisation Notch dans son ensemble. "Cela a de nombreux effets secondaires, et cela ne traite pas spécifiquement l'angiogenèse tumorale," at-il dit.

Il a noté le modèle prend également en compte l'effet de facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF), une protéine qui déclenche l'angiogenèse et est surexprimé par les cellules tumorales. "Il est très intéressant de voir comment la tumeur détourne cet important mécanisme, qui est nécessaire pour le développement d'un vaisseau fonctionnel, et l'amplifie pour générer angiogenèse pathologique qui conduit à une croissance incontrôlée," at-il dit.

Des chercheurs américains du renommé centre Moffit contre le cancer ont découvert que la surexpression de microARN-155 (miR-155), codés par le gène miR-155, favorise l'angiogenèse, c'est-à-dire la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins qui permettent à une tumeur de se développer.

Cette surexpression favorise également la formation de métastases distantes. MiR-155, qui joue un rôle important dans de nombreux processus cellulaires, est considéré comme un indicateur de mauvais pronostic pour les patientes atteintes d'un cancer du sein. Mais selon les chercheurs, le contrôle de l'expression de miR-155 pourrait inhiber la croissance cancéreuse.

"Notre étude montre que miR-155 est un moteur de croissance important qui permet le développement des vaisseaux sanguins dans les tumeurs", souligne Jin Cheng, auteur principal de cette étude. Ces travaux montrent également que ce micro ARN est fortement impliqué dans la formation des métastases, en particulier dans le cancer du "triple négatif".

D'autres études ont déjà montré que ce micro ARN miR-155 est également fortement impliqué dans d'autres cancers, comme ceux du , du et du .

"Nos résultats montrent clairement que miR-155 bloque le suppresseur de tumeur VHL et contribue de manière essentielle à la croissance et la dissémination tumorale. Il s'agit donc d'une nouvelle cible thérapeutique très importante dans le cancer du sein", ajoute Jin Cheng.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Moffitt

(Nov. 28, 2011) — Scientists at the University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine have identified a cellular protein that plays a central role in the formation of new blood vessels. The molecule is the protein Shc (pronounced SHIK), and new blood vessel formation, or angiogenesis, is seriously impaired without it.

Des scientifiques de l'University of North Carolin ont identifié une protéine cellulaire qui joue un rôle central dans la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. La molécule est la protéine Shc, et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, ou angiogenèse, est sérieusement compromise sans elle.

The study, which appeared online Nov. 16, 2011 in the journal Blood, was led by associate professor of cell and molecular physiology at UNC, Ellie Tzima, PhD, who is also a member of the university's Lineberger Comprehensive Cancer Center and the McAllister Heart Institute.

"Angiogenesis is the formation of new blood vessels from existing blood vessels and it's a process that's important during embryonic development and in the development of diseases such as cancer," Tzima said. "So understanding the molecular mechanisms of how blood vessels form is important from the basic science perspective and for understanding and treating disease."

"L'angiogenèse est la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux sanguins existants et c'est un processus qui est important lors du développement embryonnaire et dans le développement de maladies comme le cancer," a déclaré Tzima. "Donc la compréhension des mécanismes moléculaires de la façon dont les vaisseaux sanguins forme est importante du point de vue des sciences de base et pour comprendre et traiter la maladie."

Vascular networks form and expand by sprouting, similar to the way trees grow new branches. The process allows fresh oxygen and nutrients to be delivered to tissues, whether in a developing embryo or a cancerous tumor. Blood vessel formation is spurred by a variety of chemical signals that zoom along complex pathways. Some are cues that come from growth factors, others from the tissue matrix that the cells sit on. This extracellular matrix (ECM) serves the cell in a number of ways, such as supporting the cell's structure, helping to regulate cell-to-cell communication.

Les réseaux vasculaires se constituent et se développent par la germination, semblable à la manière qu'ont les arbres de pousser de nouvelles branches. Le processus permet à l'oxygène frais et aux nutriments d'être livrée aux tissus, que ce soit dans un embryon en développement ou une tumeur cancéreuse. La formation des vaisseaux sanguins est stimulée par une variété de signaux chimiques qui se produit le long de voies complexes. Certains sont des signaux qui proviennent de facteurs de croissance, d'autres de la matrice du tissu que les cellules assiègent. Cette matrice extracellulaire (MEC) sert la cellule d'un certain nombre de façons: comme structure de soutien de la cellule, ou pour réguler la communication d'une cellule à l'autre.

The protein Shc, is known to regulate a number of important molecular signaling pathways, but its role in angiogenesis has remained unknown until now, Tzima says. She also points out that Shc is evolutionarily conserved, which indicates its essential importance across species.

Les protéines SHC étaient connu pour réguler un nombre important de voies de signalisation moléculaire, mais leur rôle dans l'angiogenèse est resté inconnu jusqu'à présent. Le Shc est évolutivement conservée, ce qui indique son importance essentielle entre les espèces.

"We hypothesized that Shc would be the central player that accepts signals from all of the stimuli that have been previously shown to be important for regulating blood vessel formation and would process them and regulate the cell's response," Tzima said. "And that is what we found -- that Shc coordinates signals, those coming from growth factors as well as from the extracellular matrix."

"Nous avons supposé que Shc serait l'acteur central qui accepte les signaux de tous les stimuli qui ont été précédemment montré leur importance pour la régulation et la formation de vaisseaux sanguins, qui les traite et régule la réponse cellulaire», a déclaré Tzima. »Et c'est ce que nous avons trouvé que les signaux sont coordonnés par Shc, ceux provenant de facteurs de croissance comme ceux de la matrice extracellulaire."

Tzima suggests that we imagine the cell as a complex highway network with electronic toll plazas through which cars with a transponder can whiz at highway speeds without slowing down. The system works because the transponder's personalized signal is relayed to a computer system that calculates the toll and charges the car's account in a flash. "Shc is the toll plaza, the checkpoint through which signals crucial to blood vessel formation must pass and get coordinated for proper angiogenesis to occur."

Tzima suggère que l'on imagine la cellule comme un réseau routier complexe avec des gares de péage électronique, par laquelle les voitures avec un transpondeur peut aller à vitesse d'autoroute, sans ralentir. Le système fonctionne parce que le signal du transpondeur personnalisé est transmis à un système informatique qui calcule le péage et les frais de compte de la voiture en un éclair. »Shc est le péage, le checkpoint à travers lequel les signaux cruciale pour la formation des vaisseaux sanguins doivent passer et obtenir leurs coordonnées pour l'angiogenèse se produise."

In the study, Tzima and her team found that Shc is required for angiogenesis in zebrafish, mouse and human endothelial cell culture models of blood vessel formation. "The animal studies gave us the broad perspective that Shc may be important to this process," said graduate student and study first-author Daniel T. Sweet. "Zebrafish and mice have previously been used to explore blood vessel formation in vivo. We found that without Shc, blood vessel formation is impaired."

Dans l'étude, Tzima et son équipe a constaté que Shc est requise pour l'angiogenèse chez le poisson zèbre, la souris et les cellules endothéliales humaines de modèles de culture cellulaire. "Les études chez l'animal nous a montré la perspective large selon laquelle Shc peut être important dans ce processus", a déclaré aux étudiants diplômés et première étude-auteur Daniel T. Sweet. «Le poisson zèbre et la souris ont déjà été utilisés pour explorer la formation des vaisseaux sanguins in vivo. Nous avons constaté que sans Shc, la formation de vaisseaux sanguins est altérée."

"Then for a closer look we used a cell culture model to determine which endothelial cell processes require Shc for angiogenesis. We found it mediates signals from growth factor receptors and extracellular matrix receptors," Sweet said. "Shc is important for the crosstalk between these processes, meaning that they need to "talk" to each other in order to properly form a tube or to sprout and migrate. That's the exciting thing about this paper."

"Ensuite, pour examiner de plus près, nous avons utilisé un modèle de culture cellulaire afin de déterminer quels processus des cellules endothéliales nécessite Shc pour l'angiogenèse. Nous avons constaté qu'il médiatise les signaux de récepteurs du facteur de croissance et des récepteurs de la matrice extracellulaire. Shc est important pour la diaphonie entre ces processus, ce qui signifie qu'ils ont besoin de se parler les unes aux autres afin de bien former un tube ou germer et migrer. C'est la chose la plus intéressante de cet article."

Tzima notes that elegant genetic models of mice have been used to understand important cellular processes, including angiogenesis. "But if you want to think about designing therapeutics it becomes much more important to understand the molecular mechanism. And this was the strength of the study. We went all the way down to molecular interactions that allowed us to figure out this new angiogenesis pathway."

Des modèles génétiques de souris ont été utilisées pour comprendre des processus cellulaires importants, y compris celui de l'angiogenèse. «Mais si vous voulez réfléchir sur une conception thérapeutique, il devient beaucoup plus important de comprendre le mécanisme moléculaire. Et ce fut la force de l'étude. Nous sommes allés tout le long des interactions moléculaires ce qui nous a permis de comprendre cette voie nouvelle de l'angiogenèse. "

Scientists at Washington University School of Medicine in St. Louis have discovered a new drug target that could improve the effectiveness of radiation for hard-to-treat cancers.

Les scientifiques ont découverts un nouveau médicament qui peut améliorer l'efficacité de la radiation des cancers difficilles à traiter.


The finding, published in the Journal of the National Cancer Institute, focuses on the role of the enzyme cytosolic phospholipase A2 (cPLA2). This enzyme promotes development and functioning of blood vessel networks that feed malignant tumors, enabling them to overcome the effects of radiation.


La découverte met en évidence le rôle de l'enzyme cPLA2. Cet enzyme promeut le développement des vaisseaux sanguins qui nourrissent les tumeurs malignes leur permettant de vaincre les effets de la radiation.


They have also identified a drug that stops production of the enzyme. Inhibiting the enzyme can stop the flow of blood tumors need to survive.

Mais ils ont aussi identifié un médicament qui stoppe la production de cet enzyme. Inhiber l'enzyme peut arrêter l'affluent de sang dont la tumeur a besoin pour survivre.


Cancers thrive and spread thanks to a unique ability to recruit networks of new blood vessels that penetrate into tumors, bringing oxygen and nutrients and potentially transporting cancer cells to other parts of the body.

le développemnt et la capacité de métastaser du cancer dépend de sa capacité de recruter de nouveaux vaisseaux sanguins pour amener oxygène et sang

Cancer cells start the process of new blood vessel construction, called angiogenesis, by releasing specific molecules into surrounding normal tissue, kicking off a cascade of molecular signals that cause cells lining existing blood vessels to divide and create new vessels. These new vessel networks link the tumor to the circulatory system and its life-sustaining cargo.

Les cellules cancéreuses commencent le processus de construction de nouveaux vaisseaux sanguins appelé angiogenèse en relachant des molécules spécifiques dans le tissu normal environnant, bouculant beaucoup de cascades de signaux et faisant que les vaisseaux existant se divisent et créent de nouveaux chemins pour alimenter la tumeur.


Lung cancer and glioblastoma, the most common type of primary brain tumor, are particularly adept at inducing new blood vessel creation via angiogenesis. They are also highly resistant to treatment by radiation.

Le cancer du et celui du sont particulièrement adeptes de ces nouveaux vaisseaux sanguins et ils osnt aussi particuli;rement résistants aux radiations.


"Our original objective was to measure the signaling molecules that enable lung and brain cancer to be resistant to radiation," says Dennis Hallahan, MD, the Elizabeth H. and James S. McDonnell III Distinguished Professor in Medicine and chair of the Department of Radiation Oncology at the School of Medicine and senior author of the study.

Notre objectif initial était de mesurer les molécules qui permettent aux cancers du et du de résister aux radiations[/b}


"There are hundreds of signaling molecules, but the enzyme cPLA2 stood out," Hallahan says. "Radiation of tumor cells triggers production of cPLA2 within two minutes and it contributes to tumor survival."

[b]Il y a des centaines de molécules signalantes mais l'enzyme cPLA2 ressort du lot. Les cellules cancéreuses commencent la production de cPLA2 en dedans de deux minutes et cela contribue à leurs survie.

The cPLA2 enzyme is known to regulate the levels of at last three molecules that promote tumor angiogenesis (the creation of new blood vessel networks to feed cancer cells).

L'enzyme cPLA2 est connu pour réguler les niveaux d'au moins 3 molécules qui promeuvent l'angiogenèse des tumeurs.

The researchers set out to learn if they could enhance the effect of radiation therapy for lung and brain cancers by inhibiting this enzyme.


The idea was to implant tumors into normal mice and into mice that had been genetically engineered to be unable to produce cPLA2 and then compare the effect of radiation therapy on tumor progression in each.

L'idée étant d'inhiber le cPLA2, les chercheurs ont fait des expériences sur des souris rendues incapable de produire cet enzyme pour comparer les effets de la radiation


The immense power of cPLA2 became apparent to Hallahan when a graduate student complained that her experiment failed because she could not grow tumors in mice that lacked the gene that produces cPLA2.

Le pouvoir immence du cPLA2 devient évident à Hallhan lorsqu'une étudiante s'est plaint qu'elle ne pouvait réussir l'expérience de faire croitre les tumeurs sur les souris qui manquait ce cPLA2.


"While implanted tumors progressed as expected in normal mice used in the experiment, they were virtually undetectable in cPLA2 deficient mice," Hallahan says. "The 'failed experiment' was actually a significant discovery of the enormous control cPLA2 has in regulating tumor angiogenesis."

The scientists then examined the blood vessels of the cPLA2 deficient mice. While the blood vessels of cPLA2 deficient mice appeared normal, close inspection revealed the absence of a certain type of contractile cell that regulates blood flow.

"Without these cells, blood vessels can still grow into the tumor but blood cannot flow to the tumor," Hallahan says. "Cancer cannot survive without blood flow to feed it."

Le cancer ne peut survivre sans apport de sang

The central role of cPLA2 in determining the presence or absence of these contractile cells makes it a prime target for interventional therapy.

"Drugs that target cPLA2 have enormous potential for improving the success of radiation against highly angiogenic tumors," Hallahan says.

Hallahan has already identified an existing drug that inhibits cPLA2. It is a compound originally developed by Wyeth, now part of Pfizer, as a treatment for arthritis. The drug had advanced to Phase 2 testing before being discontinued as a potential arthritis treatment.

Hallanah a déja identifié un médicament existant pour inhiber cPLA2 c'est une molécule développé par Wyeth faisant maintenant partie de Pzifer pour combattre l'Arthrite. Le médicament est en phase 2 des essais ce qui veut dire qu'il est sécuritaire pour emploi chez les humains.

Reaching Phase 2 testing, however, suggests that a compound has been proven safe, regardless of whether or not it meets performance standards for the specific medical condition for which it was made. These drugs are typically then tested for other uses.

Hallahan learned of the Pfizer compound from an innovative collaboration between Pfizer and Washington University that allows Washington University scientists to view extensive research data on a large array of Pfizer pharmaceutical candidates that are or were in clinical testing.

Don Frail, PhD, chief scientific officer of Pfizer's Indication's Discovery Unit, says the majority of drug candidates tested in development do not give the desired result.

"Yet those drugs that do succeed typically have multiple uses," Frail says. "Hallahan's research has led to an entirely new potential use for one of these compounds in an area of high patient need that otherwise might have been overlooked. This is exactly what our partnership with Washington University is about and is among the first to be funded through the new relationship."

Hallahan is currently partnering with Craig Wegner, PhD, in the Indications Discovery Unit of Pfizer to further understand the pathways impacted by cPLA2 and to evaluate the drug that inhibits its action.

(May 4, 2009) — On the heels of dismaying reports that a promising antitumor drug could, in theory, shorten patients' long-term survival, comes a promising study by a Japanese team of researchers that suggests a potentially better option.

Many cancer treatments work by disrupting the formation of new blood vessels that feed growing tumors. Agents that block a vessel-promoting factor called VEGF have shown promise in human clinical trials. But recent studies in mice show that when treatment stops, tumor growth rapidly resumes. Now, Yoshiaki Kubota and colleagues find that blocking a different molecule, called M-CSF, suppressed tumor growth even after treatment was stopped.

Plusieurs traitements travaillent en interrompant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui nourrissent la tumeur. Des agents qui bloquent le facteur de croissance VEGF ont montré des choses prometteuses dans des essais cliniques. Mais de récentes études chez les souris montrent que lorsque ces traitements sont arrêtés, la tumeur croit rapidement. Maintenant, Yoshiaki Kubota et ses collègues trouvent que bloquer une différente molécule, appelé M-CSF, suppriment la croissance de la tumeur même après que le traitement soit arrêté.

Kubota and his team compared the efficacy of inhibitors against M-CSF and VEGF in mice with a certain kind of bone tumor. Three weeks of anti-VEGF treatment suppressed tumor growth but, similar to other recent reports, the tumors bounced back when the drug treatment was curtailed. Tumor growth in mice on a similar regiment of an M-CSF inhibitor remained suppressed in the absence of drug.

Kubota a comparé les traitements contre le M_CSF et contre le VEGF chez les souris avec une certaine sorte de tumeur dans les os. 3 semaines de anti-VEGF ont supprimé la croissance d e la tumeur mais lorsque le traitement est arrêté celle-ci reprend vite. Alors que la croissance de la tumeur est supprimée et ne revient pas avec la molécule M-CSF.

Another distinction between the two inhibitors was the type of vessel growth that was blocked. Blocking VEGF prevented dangerous vessels from growing such as those that feed tumors. But it also stopped beneficial vessels from growing, such as those that help injured tissues heal. Blocking M-CSF, on the other hand, only impeded bad vessel growth.

Une autre distinction entre les 2 inhibiteurs était le type de vaisseaux qui a été bloqué.

Most likely, the anti–M-CSF treatment had a lasting effect because it resulted in damage to the scaffolding that surrounds cancerous vessels, robbing the tumors of the structural support they need to grow. Meanwhile, the scaffold of mice treated with anti-VEGF remained intact.



M-CSF levels soar in patients with osteosarcoma (a malignant bone cancer), breast cancer and prostate cancer, making these cancers potentially the most responsive to M-CSF-blocking drugs Whether or not other types of cancer rely more on M-CSF than on VEGF for their blood supply remains unknown.

Apr. 3, 2009 — A recent discovery by researchers at Wake Forest University School of Medicine could clear the way for a new drug that inhibits tumor growth in cancer patients and could potentially help in the healing of wounds.

The discovery stems from a study, recently published in the Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, in which researchers looked at angiogenesis – the body's formation of new blood vessels from existing blood vessels – and how some blood proteins are involved in that process and affect blood vessel growth.

Researchers found that a protein called ferritin binds to and cripples the ability of another blood protein, called HKa, to shut down blood vessel growth. Because new blood vessels supply a steady stream of nutrients and oxygen that are essential for tumor growth, researchers found that the binding of the two proteins actually assists in new blood vessel formation by removing HKa's influence and therefore promotes tumor growth.

The finding led researchers to the hypothesis that if they can somehow prevent the binding of ferritin and HKa, it will allow HKa to prevent new blood vessel growth and therefore block the growth of tumors.

The finding also has possible implications for wound care. In order to heal, wounds need blood vessel growth. It is therefore possible that by increasing the binding of ferritin to HKa, one could increase the rate at which a serious wound heals.

"It's been known for a long time that levels of ferritin are increased in people with tumors, but it's never been understood why that happens," said Suzy V. Torti, Ph.D., the study's lead investigator, an associate professor of biochemistry and an expert in iron biology at the School of Medicine. "Ferritin appears to play an important role in blood vessel formation. Further, the interaction between ferritin and HKa may represent a new area of interest for possible drug development."

For the study, researchers injected mice with prostate cancer cells to determine how ferritin and HKa affected the formation of new blood vessels.

The mice injected with the cancer cells grew tumors. But when researchers mixed HKa with the tumor cells, the HKa inhibited blood vessel formation. When researchers added ferritin to the mixture of HKa and cancer cells, however, the ferritin restored blood vessel formation, allowing the tumors to grow again.

"Blood vessels can either be helpful, for example in wound healing, or they can be harmful, for example by favoring tumor growth," Torti said. "Our new finding is that the interaction between ferritin and HKa can influence blood vessel formation. This finding could serve as the basis for strategies to either inhibit or stimulate blood vessels. This opens up a new realm of potential ways to treat tumors or other conditions that depend on new blood vessel formation."

The research team, supported by a National Institutes of Health grant, has begun work to develop an anti-tumor drug based on their findings.

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Apr. 3, 2009 - Une récente découverte par les chercheurs pourrait ouvrir la voie à un nouveau médicament qui inhibe la croissance tumorale chez les patients cancéreux et pourrait potentiellement aider à la guérison des plaies.

La découverte provient d'une étude, récemment publiée dans les Actes de l'Académie nationale des Sciences des Etats-Unis d'Amérique, dans lequel les chercheurs ont étudié l'angiogenèse - la formation de nouveaux vaisseaux sanguins à partir des vaisseaux sanguins existants - et la manière dont certaines protéines du sang impliquées dans ce processus affectent la croissance des vaisseaux sanguins.

Les chercheurs ont découvert qu'une protéine appelée ferritine se lie et inhibe la capacité d'une autre protéine, appelée HKA, d'arrêter la croissance des vaisseaux sanguins. Parce que de nouveaux vaisseaux sanguins offre un flux de nutriments et d'oxygène, qui sont essentiels pour la croissance de la tumeur, les chercheurs ont constaté que la liaison des deux protéines en fait contribue à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins par la suppression de l'influence d'HKA, ce qui favorise la croissance tumorale.

Le constat a conduit les chercheurs à l'hypothèse que, si ils peuvent prévenir la fixation de la ferritine avec HKA, cela permettra d'empêcher la formation et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, et donc bloquera la croissance des tumeurs.

Dans le but de guérir, les blessures ont besoin de croissance des vaisseaux sanguins.Il est donc possible que, en augmentant la liaison de la ferritine à HKA, on pourrait augmenter la vitesse à laquelle une grave blessure guérit.

«Il est connu depuis longtemps que les taux de ferritine sont augmentés chez les personnes ayant des tumeurs, mais il n'a jamais été compris pourquoi cela se passe», a déclaré Suzy V. Torti, Ph.D., de l'étude de l'investigateur principal, professeur agrégé de biochimie et un expert en fer de biologie à l'Ecole de Médecine. " La ferritine semble jouer un rôle important dans la formation des vaisseaux sanguins. En outre, l'interaction entre la ferritine et HKA pourrait représenter un nouveau domaine d'intérêt pour le développement de médicaments."

Pour l'étude, les chercheurs ont injecté des souris avec des cellules du cancer de la prostate afin de déterminer comment la ferritine et HKA affectaient à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.

Lorsque les chercheurs mélangeaient HKA avec les cellules tumorales, le HKA inhibait la formation des vaisseaux sanguins. Lorsque les chercheurs ont ajouté à la ferritine à HKA mélangé avec les cellules cancéreuses, la ferritine a restauré la formation des vaisseaux sanguins, permettant aux tumeurs de se développer à nouveau.

"Les vaisseaux sanguins peuvent être utiles, par exemple dans la guérison des blessures, ou ils peuvent être nuisibles, par exemple en favorisant la croissance de la tumeur», dit Torti. «Notre nouvelle est que l'interaction entre la ferritine et HKA peuvent influencer la formation des vaisseaux sanguins. Cette découverte pourrait servir de base à des stratégies visant à stimuler ou inhiber ou des vaisseaux sanguins. Cela ouvre un nouveau sur la façon de traiter des tumeurs ou d'autres conditions qui dépendent de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. "

L'équipe de recherche, soutenu par le National Institutes of Health, a commencé à développer un médicament anti-tumorale sur la base de leurs conclusions.

En faisant des expériences sur de souris, des chercheurs au Dana-Farber Cancer Institute ont trouvé une voie moléculaire jusqu'alors inconnue qui stimule la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins lorsque les parties du corps sont mises en péril par une mauvaise circulation.

À l'heure actuelle, leur observation ajoute simplement à la compréhension de la formation des vaisseaux sanguins. Mais dans l'avenir, toutefois, les chercheurs suggèrent qu'il est possible que ce chemin celllulaire pourrait être manipulé comme un moyen de traiter le cœur avec les maladies des vaisseaux sanguins et le cancer.

Bruce Spiegelman, Ph.D., et ses collègues du Dana-Farber, ont découvert que lorsque PGC-1alpha, une molécule clé de régulation métabolique, détecte un niveau dangereusement bas d' oxygène et de nutriments, alors que la circulation est coupée, elle déclenche la formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour réapprovisionner la zone manquant d'oxygène - un processus appelé angiogenèse.

Une réponse similaire à l'hypoxie qui a été observé auparavant. La réponse est réglementée par un groupe de protéines appelé hypoxie Inducible Factors (HIF) qui détectent l'hypoxie et active la production de VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire). (Le VEGF après coup stimule l'angiogenèse.)

Quand les scientifiques ont attaqué l'activité de PGC-1 alpha qui a été identifié pour la première fois dans le laboratoire de Spiegelman dans des cellules de souris, la réponse induite par l'hypoxie et l'angiogénèse ont fortement diminué.

"Nous avons été surpris de trouver ce nouveau mécanisme", commente Spiegelman.

Cela signifie qu'il ya maintenant une deuxième voie que vous devez connaitre sur si vous tentez d'activer ou inhiber l'angiogenèse."

L'angiogenèse survient dans le développement normal du corps, mais c'est aussi un "service sur appel" quand il y a blessure ou obstruction d'une artère - à l'origine des crises cardiaques et des accidents cérébraux vasculaires - La génération d'un nouveau réseau de petits vaisseaux peut nourrir la région et protéger contre de nouvelles blessures. La musculation et l'exercice déclenchent aussi l'angiogénèse pour fournir circulation de l'élargissement de tissus musculaires.

Au cours des dernières années, les compagnies ont mis au point un certain nombre de médicaments qui manipulent la voie angiogénique - dans les deux directions. Parmi eux, il y a les anti-angiogéniques, qui sont des médicaments contre le cancer, la thalidomide et Avastin par exemple, qui visent à affamer les tumeurs en bloquant la formation de vaisseaux sanguins. Avastin est également utilisée pour freiner la croissance anormale des petits vaisseaux de la rétine qui entraîne la dégénérescence maculaire de l'œil.

A l'inverse, les chercheurs ont essayé d'utiliser le VEGF et d'autres composés pour améliorer la circulation dans les jambes et les pieds - et même muscle cardiaque - des patients avec un mauvais approvisionnement en sang.

«Nous sommes encore loin d'avoir de bons médicaments pour moduler l'angiogenèse grâce à la voie HIF", a commenté Arany. La découverte d'une voie de rechange, impliquant PGC-1 alpha et alpha-ERR, conduisant à l'angiogénèse peut offrir de nouvelles opportunités pour la thérapie "dans toute situation où l'angiogenèse est un facteur», at-il dit.

Un chercheur de l'université du Wisconsin a découvert une nouvelle partie du mécanisme complexe qui gouverne la formation des vaisseaux sanguins. La découverte peut aider à arrêtre la croissance des tumeurs chez les patients atteints du cancer, dit Emery Bresnik, l'auteur de l'étude et professeur de pharmacologie.

La recherche publiée dans le journal de la cellule biologique du 25 septembre est la première à faire un lien enre la chimie du système nerveux et la régulation des vaisseaux sanguins.

Normalement, les vaisseaux sanguins se forment quand il y a une blessure, durant les menstruations et durant la formation du foetus. Mais des vaisseaux se forment aussi qui provoque la cécité et du développement des tumeurs.

Comme tous les processus critiques pour le corps humain, l'angiogenèse est contrôlé étroitement par de multiples mécanismes. quand Bresnik et ses collègues ont commencé la nouvelle étude, ils ne cherchaient pas du coté de l'angiogenèse. Ils étudiaient plutôt une protéine qui régule la maturation des cellules sasnguines. Ils ont noté que cette protéine faisait fonctionner un gène qui produisait alors une molécule appelé neurokinine-B ou NK-B.

Conscient que la NK-B des cellules du système nerveus, Bresnick s'est demandé pourquoi une protéine impliquée dans la formation des cellules sanguines serait impliquée dans le système nerveux.

Les chercheurs ont alors touvés des récepteurs de NK-B, c'est-à-dire des molécules qui peuvent reconnaitre et répondre à NK-B, en grand nombre parmi les cellules endothéliales qui se trouvent à l'intérieir des vaisseaux sanguins.

Les cellules endothéliales forment la structure interne d'un vaisseau sanguin et durant l'angiogénèse elles immigrent et forment des extensions au réseau du système sanguin. Quand Paul a ajouté le NK-B aux cellules endothéliales, elles ont perdu leur capacité de s'organiser en trois dimensions pour former les tubes qui sont précurseurs de nouveaux vaisseaux sanguins.

Des tests ont montré que le NK-B peut inhiber le processus de l'angiogenèse de 4 façons. Cela prévient la production du facteur de croissance, un stimulateur clé de la pfrmation de nouveaux vaisseaus, elle réduit aussi le nombre de récepteur des VEGF. Le NK-B ralentit également le mouvement des cellules endothéliales ce qui est nécessaire pour former de nouveaux vaisseaux et vient augmenter le nombre des inhibiteur d'angiogenèse existant.

"Cela est prématuré de l'Appeler l'interrupteur principal, mais bizarement, la NK-B régule 4 différents processus qui pris individuellement serait anti-angiogénique" dit Bresnik.

Les inhibiteurs d'angiogenèse, observe Bresnik, sont un champ croissant de la médecine. En Juin, la FDA a approuvé un inhibiteur d'angiogenèse comme le premier médicament qui peut restaurer quelque vision dans la maladie de la dégénerescence du macula (AMD). L'AMD survient lorsque de petits vaisseaux faiblent se forment dans la rétine. Avec le diabète c'est la cause principale dde la cécité chez l'adulte.

Mais le saint graal de l'inhibition de l'angiogenèse c'est le traitement du cancer. Avant que les tumeurs solides commencent à croitre, elles doivent créer un nouveau système sanguin et alors que les adultes ont besoin de l'angiogenèse seulement pour les grosseses ou lorsqu'ils sont blessés, arrêtre l'angiogenèse pourrait être un moyen prometteur d'arrêter la croissance du cancer. En Juin la FDA a approuvé une molécule qui inhibe la VEGF pour traiter le cancer du côlon. Les inhibiteurs de VEGF réduident la formation des vaisseaux sanguins en aidant à affamer les tumeurs.
Mais la régulation de l'angiogenèse est un processus à 2 voix, et il y a quelques maladies dans lesquelles cela pourrait être souhaitable de stimuler l'angiogenèse. La nouvelle recherche montre que le NK-B peut travailler dans les 2 sens : Réduire l'inhibition semble augmenter l'angiogenèse.