Une nouvelle protéine découverte dans certains cancers.

Researchers at Hokkaido University in Japan have demonstrated that a molecule, called biglycan, plays an intrinsic role in attracting tumour cells toward the inner wall of tumour blood vessels.

Biglycan is a normal component of the supportive matrix outside cells and appears to modulate the biological activities of a number of growth factors. It is also released by immune cells in inflamed tissues.

The team conducted investigations by grafting low-metastatic (LM) and high-metastatic (HM) melanoma tumour cells under the skin of mice.

They found the "endothelial" cells forming the inner lining of blood vessels in the HM tumours secrete increased levels of biglycan, which then binds to specific receptors on the tumour cells, attracting them to the endothelium. When they neutralized the biglycan receptors with antibodies, tumour cell migration toward the endothelium was inhibited.

They then asked why biglycan expression was increased in the endothelial cells, and found that the promoter region of the gene was de-methylated, meaning the gene was switched on. They speculate that the tumour cells created a micro-environment that could induce abnormal gene expression in the neighbouring tissue.

The team analysed a large database that contains gene expression data in cancer patients. They found that high biglycan expression was associated with poor prognosis in patients with breast, lung and colorectal cancer. Further investigation on a specific metastatic cancer case showed high levels of biglycan in the blood of patients with metastatic cancer, while it was barely detected in another non-metastatic case.

The research provides clear evidence that biglycan plays an important role in determining tumour malignancy. Blood vessel endothelial cells act as "gatekeepers", the researchers write in their study published in the journal Scientific Reports. In highly metastatic tumours, these cells give tumour cells the "key" molecule, biglycan, which allows them to break through the gate and proceed into the blood stream, resulting in metastases.

"The present observations, together with unravelling certain remaining issues, may contribute to establishing accurate diagnostics or potent anti-metastatic strategies that target the communications between tumour cells and endothelial cells," the researchers conclude.

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Des chercheurs de l'Université de Hokkaido au Japon ont démontré qu'une molécule, appelée biglycane, joue un rôle intrinsèque pour attirer les cellules tumorales vers la paroi interne des vaisseaux sanguins de la tumeur.

Biglycane est un composant normal des cellules à l'extérieur de la matrice de soutien et semble moduler l'activité biologique d'un certain nombre de facteurs de croissance. Il est également libéré par les cellules immunitaires dans les tissus enflammés.

L'équipe a mené des recherches sur des cellules par greffage de cellules à faible teneur métastatique (LM) et les cellules de haute teneur métastatiques (HM) de cellules du mélanome sous la peau de souris.

Ils ont trouvé que les cellules "endothéliales" formant la paroi interne des vaisseaux sanguins dans les tumeurs sécrètent de hauts niveaux de biglycane, qui se lie aux récepteurs spécifiques sur les cellules tumorales, les attirent à l'endothélium augmenté. Quand ils neutralisent les récepteurs biglycane avec les anticorps, la migration des cellules tumorales vers l'endothélium est inhibée.

Ils ont ensuite demandé pourquoi l'expression biglycane a été augmentée dans les cellules endothéliales, et ont constaté que la région promotrice du gène a été dé-méthylé, ce qui signifie que le gène a été activé. Ils émettent l'hypothèse que les cellules tumorales ont créé un micro-environnement qui pourrait induire l'expression génique anormale dans le tissu voisin.

L'équipe a analysé une grande base de données qui contient des données d'expression génique chez les patients cancéreux. Ils ont constaté que l'expression élevée biglycane était associée à un mauvais pronostic chez les patients atteints du cancer du , du et le cancer du . Une enquête plus poussée sur un cas spécifique de cancer métastatique a montré des niveaux élevés de biglycane dans le sang d'un patient atteint d'un cancer métastatique, alors qu'il était à peine détectée dans un autre cas non-métastatique.

La recherche montre clairement que le biglycane joue un rôle important dans la détermination de la malignité de la tumeur. Les cellules endothéliales de vaisseaux sanguins agissent comme des «gardiens», écrivent les chercheurs dans leur étude publiée dans la revue Rapports scientifiques. Dans les tumeurs hautement métastatiques, ces cellules donnent aux cellules tumorales la molécule "clé", biglycane, qui leur permet de briser la porte et procéder dans le flux sanguin, ce qui entraîne des métastases.

"Les présentes observations, ainsi que l'éclaircissement de certaines questions en suspens, peuvent contribuer à établir des diagnostics précis ou des stratégies anti-métastatiques puissantes qui ciblent les communications entre les cellules tumorales et les cellules endothéliales," concluent les chercheurs.

(Oct. 15, 2012) — Researchers led by Tanya Stoyanova and Dr. Owen Witte of UCLA's Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research have determined how a protein known as Trop2 drives the growth of tumor cells in prostate and other epithelial cancers.

Des chercheurs ont déterminé comment une protéine connue comme Trop2 mène la croissance des cellules cancéreuses dans le cancer de la et dans d'autres cancers.

This discovery is important because it may prove essential for creating new therapies that stop the growth of cancer, the researchers said. The study is featured on the cover of the Oct. 15 issue of the journal Genes and Development.

La découverte est importante parce que cela peut être essentiel pour créer de nouvelles thérapies qui arrêtent la croissance du cancer selon les chercheurs. L'étude fait le couvert de "Genes and developpement."

The Trop2 protein is expressed on the surface of many types of epithelial cancer cells -- cells that form tumors that grow in the skin and the inner and outer linings of organs -- but little was known about the protein's role in the growth and proliferation of cancer cells. The UCLA researchers discovered that Trop2 controls those processes through a mechanism that leads to the protein being cleaved into two parts, one inside the cell and one outside. This Trop2 division promotes self-renewal of the cancer cells, resulting in tumor growth.

La protéine Trop2 est exprimée sur la surface de plusieurs types de cellules cancéreuses -des cellules qui forment des tumeurs qui grossissent dans la peau et sur la limite intérieure et extérieure des organes. On en sait peu sur le rôle de cette protéine dans la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses. Les chercheurs ont découvert que Trop2 contrôlait ces processus à travers un mécanisme qui la sépare en deux. une partie est à l'intérieur et l'autre à l'extérieur de la cellule. Cette division de TRop2 promeut l'auto-renouvellement des cellules cancéreuses ce qui résulte en une croissance de la tumeur.

"Determining the mechanism of this protein is important for planning treatments that stop the growth of prostate cancer, but it is also overexpressed in so many other types of cancer that it might be a treatment target for many more patients beyond that population," said senior author Witte, director of the Broad Center and a professor in the department of microbiology, immunology, and molecular genetics at UCLA.

Déterminer le mécanisme de cette protéine est important pour planifier des traitements qui arrêteront la croissance du cancer de la prostate, mais aussi sa sur-expression dans plusieurs autres type de cancers, cela pourrait devenir un traitement pour beaucoup de patients.

The finding may have a critical clinical impact, the researchers said, since preventing the cleavage of Trop2 by mutating those sites on the protein where it splits eliminates the protein's ability to promote tumor cell growth. Using this knowledge, they said, new therapy strategies can be developed that block Trop2 molecular signaling, thus stopping its ability to enhance tumor growth in a variety of epithelial malignancies, including , , oral cavity, and cancers, among others. et autres

"The reason I became interested in Trop2 was that it is highly expressed in many epithelial cancers but no one knew precisely how the protein worked to promote the disease," said Stoyanova, the study's first author and a postdoctoral scholar in the department of microbiology, immunology and molecular genetics at UCLA.

Cette étude pionnière aboutit à la découverte d'un nouveau mécanisme de reprogrammation des cellules tumorales. L’identification d’une protéine, la CPEB4, qui agit comme un véritable «chef d'orchestre cellulaire», en activant des centaines de gènes associés à la croissance tumorale dans les cancers du , des gliomes et dans plusieurs autres types de tumeurs explique ce mécanisme de reprogrammation. Ces conclusions publiées dans l’édition du 4 décembre de Nature Medicine, ouvrent la voie à un traitement anti-tumoral, par inhibition de la protéine CPEB4 et donc avec très peu d'effets indésirables.

Cette étude menée par Raúl Méndez, professeur à l’Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelone) et Pilar Navarro chercheur à l’Institut de Recerca Hospital del Mar (ICREA- Barcelone) décrit un nouveau mécanisme de reprogrammation conduisant à l'expression des gènes responsables de la reprogrammation d’une cellule saine en une cellule cancéreuse.

«La particularité de cette découverte est qu’il ne s’agit pas seulement la mutation d'un gène spécifique mais de l'expression d'une protéine qui déclenche des centaines d’ARN messagers (ARNm), qui transmettent l'information génétique pour la synthèse de protéines, sans qu’il y ait mutation génétique. Ce processus conduit à l'expression de nombreux gènes normaux, mais à des niveaux inadaptés », explique l’auteur Raul Méndez.

Les tumeurs sont réduites de 80% sans la protéine CEPB4 : L’étude conclut que la protéine CPEB4 n'est pas détectée dans les cellules saines, mais seulement dans les tumeurs. Ainsi l'inhibition de cette protéine pourrait constituer un traitement anti-tumoral présentant peu d'effets indésirables. Sur la souris, ces chercheurs montrent que la diminution des niveaux CPEB4 dans les cellules cancéreuses réduit la taille des tumeurs de 80%. Si cette étude était limitée à deux types de tumeur, les auteurs suggèrent que ce même mécanisme pourrait être vérifié dans de nombreux autres types de cancer.

« Les applications cliniques sont très prometteuses, bien que des recherches intensives soient encore nécessaires pour identifier des molécules inhibitrices et pour les tester sur différents modèles avant de déterminer leur potentiel clinique », concluent les auteurs.

Source: Nature Medicine (2011) doi:10.1038/nm.2540 « Key contribution of CPEB4-mediated translational control to cancer progression”

(Nov. 16, 2011) — Research teams headed by Prof. Johanna Ivaska (University of Turku and VTT Technical Research Centre of Finland) and Prof. Marko Salmi (University of Turku and the National Institute for Health and Welfare) have discovered that the SHARPIN protein regulates human cell activity.

Des chercheurs ont découvert que la protéine Sharpin régule l'activité humaine.

Published in Nature Cell Biology, the study concludes that SHARPIN regulates the movement and activity of inflammatory cells and of lung and prostate cancer cells. It is likely that the discovery will also have significant implications for other conditions such as Crohn's disease, psoriasis, rheumatism and even MS.

Sharpin régule les mouvemewnts et l'activité des cellules de l'inflammation et des cellules du cancer du et de la

The hypothesis that there must be a protein that inhibits cell activity was posited as far back as in the early 1990s. Researchers have now shown that SHARPIN is the hypothesised protein.

L'hypothèse qu'il devait y avoir une protéine qui inhibait l'activité cellulaire a été posée depuis les années 1990 et les chercheurs découvrent maintenant que Sharpin est cette protéine dont on avait émis l'hypthèse de l'existence.

Juha Rantala and Jeroen Pouwels, members of Prof. Ivaska's research team, discovered the role of SHARPIN using a cell chip screening method developed at VTT. Using this method, the impacts of all genes in an entire genome can be examined in a single test.

(Nov. 17, 2009) — Targeting the normal cells that surround cancer cells within and around a tumor is a strategy that could greatly increase the effectiveness of traditional anti-cancer treatments, say researchers at The Wistar Institute.

Cibler les cellules normales qui entourent les cellules cancéreuses dedans et autour de la tumeur est une stratégie qui pourrait augmenter grandement l'efficacité des traitements traditionnels anti-cancer selon les chercheurs de l'institut Wistar.

In the Journal of Clinical Investigation published online November 16, they demonstrate the critical role for fibroblast activation protein (FAP), expressed by one type of these so-called "stromal" cells, in promoting tumor growth in mice. Genetically deleting or therapeutically targeting FAP significantly reduced the rate of tumor growth in mice by interrupting or blocking important signaling pathways and biological processes required for tumor growth, the Wistar team found.

...Effacer génétiquement ou cibler avec une thérapie les FAP a réduit significativement le taux de croissance des tumeurs dans les souris en interompant ou en bloquant des chemins cellulaires importants ainsi que des processus biologiques requis pour la croissance de la tumeur

"It's like taking away the soil from a seed that wants to grow," says senior author Ellen Puré, Ph.D., a professor in the Molecular and Cellular Oncogenesis Program at Wistar. "These results provide a proof-of-principle that targeting and modifying a tumor's microenvironment may be an effective approach to treating solid tumors."

"C'est comme oter la terre d'une graine qui veut croitre. Ces résultats fournisse une preuve de principes que cibler et modifier le microenvironnement d'une tumeur peut être efficace pour traiter les tumeurs solides.

Tumors are a complex mix of neoplastic cancer cells and normal cells -- inflammatory and immune cells, endothelial cells, fibroblasts, pericytes, and others, collectively known as stromal cells. In addition, a web-like extracellular matrix is created by the stromal cells, and its structure is important for supporting and nurturing tumor growth through molecular signaling pathways.

The Wistar team focused on fibroblasts and pericytes. In addition to synthesizing components of the extracellular matrix, fibroblasts associated with tumors also express FAP, a particular protease that cuts up other proteins while pericytes are important to the function of the new blood vessels that develop in tumors. FAP is expressed in 90 percent of all human epithelial (solid) cancers, and FAP expression is recognized as a marker for and is thought to play a role in cancer growth, but the mechanisms through which this occurs had been previously unknown.

"Our data clearly demonstrate that FAP indeed promotes the growth of colon cancer as well as lung cancer in animal models, and provide insight into how FAP works," says Puré. To explore how FAP promotes tumor growth, lead author Angélica Santos, Ph.D., and colleagues took two approaches -- genetic deletion and pharmacologic targeting of FAP to determine the effects of deactivating FAP in mouse models of lung and colon cancer.

First, they examined the genetic deletion of FAP. In collaboration with Wistar assistant professor and co-author Joseph Kissil, Ph.D., they mated mice engineered to spontaneously develop lung cancer when their K-Ras gene is activated with mice whose FAP gene had been deleted to develop a new strain of mice with a genetic deletion of FAP and expressing an activated K-Ras gene.

The Wistar team found that lung tumor growth was substantially inhibited in these mice. In another experiment the investigators transplanted colon cancer cells into FAP-deficient mice and saw a similarly marked inhibition of tumor growth.

"We found that FAP inactivation disrupts the organization of the collagen fibers which are a key component of matrix and that could be critical for many things, including cell to cell communication, cell-matrix interactions and development of new blood vessels to feed the tumors," Puré says. "The organization or architecture of the matrix is important to supporting both stromal and cancer cells within a tumor. If stromal cells depend on this matrix for structural support and to communicate with the cancer, they can't do that properly if it is drastically modified as we observed in the absence of FAP activity. "

To explore the potential for a therapeutic approach, the investigators used a novel peptide agent, PT630, to shut down FAP activation in the lung and colon cancer mice. Again, they found a significant reduction in tumor growth by inhibiting the enzymatic activity of FAP with this candidate drug agent.

Pour explorer le portentiel thérapeuthique, les investisseurs ont utilisé un nouveau peptide appelé PT630 pour faire cesser l"activation de FAP dans les et le des souris. Les chercheurs ont trouvé une réduction significatice dans la croissance de la tumeur en inhibant l'activité enzymatique de FAP.

"This proof of concept is the first step toward the clinic," Puré says. "We need more drugs that target the non-cancer cells in tumors, which can then be combined with specific chemotherapies and biologic drugs to attack both the tumor and its supporting cells."

C'est le premier pas vers les essais cliniques. Nous avons besoin de plus de médicaments qui ciblent les celllules non-cancéreuses des tumeurs. des médicament squi pourraient être combiner avec les chimios existantes et les médicaments biologiques pour attaquer aussi bien les tumeurs que les cellules environnantes qui les supportent.

One of the benefits of such a strategy, Puré adds, is that a limited number of agents would likely be required to treat many different cancers, because stromal cells tend to have common properties and share expression of the FAP protein in most tumor types. Comparatively, targeted therapies designed for specific tumor types -- such as breast or colon -- will likely require a wide variety of different drugs.

The only agents currently used to treat cancer by targeting the tumor microenvironment are anti-angiogenesis drugs, like Avastin, which disrupt blood vessel formation to tumors.
The study was funded by grants from the National Institutes of Health, the Pennsylvania Department of Health, the Cancer Research Institute, the Ludwig Institute for Cancer Research and a Wistar Cancer Training Grant. Agents used in the study were provided by Point Therapeutics. The authors declare no conflict of interest.

While studying the mechanics of blood clots, researchers at the University of Oklahoma Health Sciences Center discovered a new enzyme that not only affects the blood, but seems to play a primary role in how cancer tumors expand and spread throughout the body.

Dans une étude de la mécanique des caillots sanguins, les chercheurs de l'Université de l'Oklahoma Health Sciences Center découvert une nouvelle enzyme qui n'affecte pas seulement le sang, mais semble jouer un rôle de premier plan dans la façon dont les tumeurs cancéreuses et se développent et se propagent dans l'organisme.

A research group at OU led by Patrick McKee first discovered the enzyme called sFAP in plasma. After studying the biochemical makeup of the protein and identifying the gene that controlled its function, they began to search gene sequencing databases worldwide to find what it was. They didn’t find the enzyme listed for blood, but got a match with a virtually identical protein known to cause cell growth in tissue, including in cancer. With McKee’s discovery that the protein also exists in blood, scientists have a new avenue to study the spread of cancer.

Un groupe de recherche, dirigé par Patrick McKee, a découvert  pour la première fois l'enzyme appelée sFAP dans le plasma. Après avoir étudié la composition biochimique de la protéine et d'identifier le gène qui contrôle sa fonction, ils ont commencé à chercher dans des bases de données de séquençage de gènes dans le monde entier pour trouver de quoi il s'agissait. Ils n'ont pas trouver l'enzyme dans la liste pour le sang, mais McKee a trouvé une correspondance avec une protéine pratiquement identique à l'origine de la croissance des cellules dans les tissus, y compris dans le domaine du cancer. Avec cette découverte que la protéine existe également dans le sang, les scientifiques ont une nouvelle avenue pour étudier la propagation du cancer.

“One thing all cancer cells need as they grow is something that acts as scaffolding. They have to attach to the scaffolding to divide and migrate. This enzyme excavates space around a malignancy and helps create the scaffolding,” said McKee, M.D., principle investigator on the project.

"Une chose que toutes les cellules cancéreuses ont besoin pour leur croissance est quelque chose qui agit comme un échafaudage. Elles doivent se joindre à l'échafaudage pour se diviser et migrer. Cette enzyme fouille espace autour d'un cancer et contribue à la création de l'échafaudage », a déclaré McKee, MD, chercheur principal sur le projet.

The main function of the original FAP protein that was known to exist in tissue is to accelerate tissue growth and expand cells during fetal development, the healing of severe wounds and during growth of selected cancers such as breast, lung, pancreatic and colon.

La principale fonction de la FAP qui est connue pour exister dans les tissus est d'accélérer la croissance des tissus et de multiplier les cellules durant le développement fétale, la guérison des blessures et durant la croissance de certains cancers comme celui du du du et du

Other than in these situations, the original form of FAP is not normally expressed in tissues at all. When it does appear, the protein helps activated fibroblasts, which growing cancer cells are able to recruit and stimulate to multiply within the malignancy itself. This creates space and the framework on which cancer cells attach, divide and eventually spread.

Nul part ailleurs que dans ces situations, la forme originale de FAP est exprimé dans les tissus. Quand elle apparait, la protéine aide à activer les fibroblasts que les cellules cancéreuses sont capables de recruter et de stimuler pour les multiplier dans la tumeur même. Cela crée l'espace et la structure sur lequel les cellules cancéreuses s'attachent, se divisent et éventuellement se répandent.

If FAP could be inhibited, then cancer growth could be slowed or halted, which in combination with chemotherapy or radiation might offer the potential to actually cure the malignancy, the OU team believes.

Si le FAP peut être inhiber, alors la croissance du cancer peut être ralenti ou arrêté, ce qui en combinaison avec la chimio ou la radiation offre le potentiel de guérir la maladie.

The research appeared in recent issues of the journal Blood and the Journal of Thrombosis and Haemostasis.