Amélioration pour le traitement du cancer du colon

Cancer cells exhibit a range of properties that diverge from those of their normal healthy counterparts, including levels of various metabolites. However, it has been difficult to determine whether such altered levels is a cause or a consequence of the cancerous growth.

In a breakthrough that offers hope for improved treatment of colorectal cancer, Osaka University researchers have identified a metabolite that causes cancer cells to develop more dangerous properties and increases the likelihood that cancer will spread in colorectal cancer patients.

The team examined different varieties of cancer cells and cells from normal tissues and revealed high levels of D-2-hydroxyglutarate (D-2HG) in colorectal cancer cells. They then administered either D-2HG into cancer cells and found it induced the cells to undergo transformation. This transformation involved the cells adhering less strongly to each other and migrating more easily. These properties in the body are associated with cancer progression and spread.

"When we grew the cells with D-2HG on plates and measured their movement, they migrated further than untreated cells" lead author Hugh Colvin says. "Using a Matrigel assay that models the ability of cancer cells to enter local tissue, the D-2HG treated cells were also more invasive."

The researchers showed that D-2HG acts by increasing the expression of a gene called ZEB1, which promotes this cell transformation. They also obtained specimens from 28 human colorectal cancer patients and divided them into two groups with low or high levels of D-2HG. The patients' records showed that the high group had more often suffered cancer spread to distant organs, which suggested the importance of D-2HG in patient prognosis.

"When cancer cells initially emerge, it can be difficult for them to survive and multiply because of the local conditions," coauthor Hideshi Ishii says. "D-2HG makes cancer cell survival more likely by causing them to transform from epithelial to mesenchymal cells, meaning that they can invade local tissue, enter the blood, and be transported elsewhere to establish a new tumor."

With the importance of this molecule in cancer progression and prognosis revealed, it can be focused on as a promising target for colorectal cancer treatments.

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Les cellules cancéreuses présentent une gamme de propriétés qui divergent de celles de leurs homologues saines et normales, y compris les niveaux de divers métabolites. Cependant, il a été difficile de déterminer si de tels niveaux altérés sont une cause ou une conséquence de la croissance cancéreuse.

Dans une découverte qui offre l'espoir d'améliorer le traitement du cancer colorectal, les chercheurs de l'Université d'Osaka ont identifié un métabolite qui provoque des cellules cancéreuses à développer des propriétés plus dangereuses et augmente la probabilité que le cancer se propage dans les patients atteints de cancer colorectal.

L'équipe a examiné différentes variétés de cellules cancéreuses et de cellules de tissus normaux et a révélé des niveaux élevés de D-2-hydroxyglutarate (D-2HG) dans les cellules cancéreuses colorectales. Ils ont alors administré le D-2HG dans des cellules cancéreuses et ont découvert qu'elles induisaient les cellules à subir une transformation. Cette transformation implique que les cellules adhèrent moins fortement les unes aux autres et migrent plus facilement. Ces propriétés dans le corps sont associées à la progression et à la propagation du cancer.

"Lorsque nous avons cultivé les cellules avec du D-2HG sur des plaques et mesuré leur mouvement, elles ont migré plus loin que les cellules non traitées", explique l'auteur principal Hugh Colvin. «En utilisant un test Matrigel qui modélise la capacité des cellules cancéreuses à pénétrer dans le tissu local, les cellules traitées au D-2HG étaient également plus invasives.

Les chercheurs ont montré que D-2HG agit en augmentant l'expression d'un gène appelé ZEB1, qui favorise cette transformation cellulaire. Ils ont également obtenu des spécimens de 28 patients atteints de cancer colorectal humain et les ont divisés en deux groupes avec des niveaux faibles ou élevés de D-2HG. Les dossiers des patients ont montré que le groupe élevé avait le plus souvent souffert de la propagation du cancer à des organes éloignés, ce qui suggère l'importance de D-2HG dans le pronostic des patients.

"Lorsque les cellules cancéreuses émergent initialement, il peut être difficile pour elles de survivre et de se multiplier en raison des conditions locales", co-auteur Hideshi Ishii dit. "D-2HG rend la survie des cellules cancéreuses plus probable en les faisant transformer des cellules épithéliales aux cellules mésenchymateuses, ce qui signifie qu'ils peuvent envahir les tissus locaux, entrer dans le sang et être transportés ailleurs pour établir une nouvelle tumeur.

Avec l'importance de cette molécule dans la progression du cancer et le pronostic, elle peut être une cible prometteuse pour les traitements du cancer

Des chercheurs montréalais ont administré, avec succès, des agents nanorobotiques dans des tumeurs colorectales, créant de nouveaux espoirs dans la lutte contre le cancer.

Le Cancer est un adversaire redoutable. Depuis des siècles, il met à l’épreuve l’endurance des malades, la patience des familles et l’ingéniosité de la communauté scientifique.

Mais depuis la découverte des rayons X par le physicien allemand Wilhelm Röntgen, la lutte contre le cancer a continué de progresser. On en sait plus sur les causes de certains cancers, diverses thérapies ont pu le jour, avec des résultats inégaux. Certains types de cancer sont contrôlés, voire vaincus. D’autres sont demeurés coriaces, difficiles à cerner.

Un nouvel article publié dans le prestigieux journal Nature Nanotechnology sous le titre « Magneto-aerotactic bacteria deliver drug-containing nanoliposomes to tumour hypoxic regions » ouvre une nouvelle voie dans la lutte contre le cancer.

L’article nous apprend que des chercheurs de trois universités québécoises. à savoir, Polytechnique Montréal,  l’Université de Montréal et l’Université McGill ont mis au point de minuscules particules, plus précisément des agents nanorobotiques en mesure de naviguer à travers le système sanguin pour administrer avec précision un médicament en visant spécifiquement les cellules actives des tumeurs cancéreuses.

Cette technique permet de cibler une tumeur de façon pointue et par conséquent, d’éviter de compromettre l’intégrité des organes et des tissus sains environnants.

Une entrevue sur la radio en français sur le sujet :

http://www.rcinet.ca/fr/2016/08/30/lutte-contre-le-cancer-nouveaux-espoirs-grace-a-linfiniment-petit/

Annually about 2000 Danish patients with colorectal cancer are treated with chemotherapy. Today, a range of different chemotherapeutic regimens are available. However, deciding which regimen to use is not easy. Unfortunately, it is currently impossible to predict which regimen will be most beneficial for the individual patient and for a large number of patients their cancer cells are actually resistant to the chosen treatment. Roughly half of the treated patients do not benefit from their first-line treatment -- the cancer cells are not killed -- and the patients sometimes only experience the serious side effects of the treatment.

"The challenge is that we do not know beforehand in which 50% the treatment will work. This means we have to treat all patients in the same way -- including the 50% who do not benefit, " says Claus Lindbjerg Andersen, head of the research team at Department of Molecular Medicine at Aarhus University Hospital.

For the last three years the research team has been working on the development of a so-called biomarker to predict treatment effectiveness. Now the researchers found a molecule which is closely associated with the effect of Oxaliplatin treatment, an anti-cancer drug widely used in the treatment of colorectal cancer.

"Patients with tumours positive for the molecule actually have a six times higher risk of being treatment-resistant than other patients ," says Mads Heilskov Rasmussen, Postdoc, who together with PhD student Iben Lyskjær has been driving forces in the research project.

Normally cells would die when treated with Oxaliplatin, however cancer cells expressing the molecule -- a so-called microRNA -- do not respond. The research group has shown that it is the microRNA molecule that directly prevents the cancer cells from eliciting the normal response to the drug.

"In principle, this discovery opens up for the possibility to examine if a patient's tumour has the microRNA biomarker before treatment is initiated" says Claus Lindbjerg Andersen. "If so, the patient should not be treated with Oxaliplatin-based chemotherapy but instead with one of the other anti-cancer drugs available" Mads Heilskov Rasmussen adds.

"It is approximately 20% of the patients who have the microRNA and can start another treatment and thus do not have to go through an ineffective Oxaliplatin treatment," says Mads Heilskov Rasmussen.

"In this way the patients can avoid the side-effects of an ineffective treatment."

"Our discovery also opens up for development of new treatment strategies as we have shown that if the microRNA is eliminated from the tumor, the effect of Oxaliplatin is restored" says Claus Lindbjerg Andersen. Accordingly, combination therapies could be a way forward.

The study is the result of the collaboration between cancer specialists from Odense University Hospital, researchers at University of Copenhagen and researchers at Aarhus University Hospital and Aarhus University in Denmark.

The results have just been published in the journal Nature Communications.

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Chaque année, environ 2000 patients danois atteints d'un cancer colorectal sont traités par chimiothérapie. Aujourd'hui, une gamme de différents schémas chimiothérapeutiques sont disponibles. Cependant, décider quel schéma utiliser n'est pas facile. Malheureusement, il est actuellement impossible de prédire quel régime sera le plus bénéfique pour le patient et pour un grand nombre de patients plusieurs de leurs cellules cancéreuses sont en fait résistantes au traitement choisi. Environ la moitié des patients traités ne bénéficient pas de leur traitement de première ligne - les cellules cancéreuses ne sont pas tuées - et les patients parfois expérimentent des effets secondaires graves du traitement.

"Le défi est que nous ne savons pas à l'avance dans lequel 50% le traitement fonctionnera Cela signifie que nous devons traiter tous les patients de la même manière - y compris les 50% qui ne bénéficie pas», dit Claus Lindbjerg Andersen, chef de l'équipe de recherche au Département de médecine moléculaire à l'hôpital universitaire d'Aarhus.

Pour les trois dernières années, l'équipe de recherche a travaillé sur le développement d'un biomarqueur pour prédire l'efficacité du traitement. Maintenant, les chercheurs ont découvert une molécule qui est étroitement liée à l'effet du traitement à l'oxaliplatine, un médicament anticancéreux largement utilisé dans le traitement du cancer colorectal.

"Les patients atteints de tumeurs positives avec la molécule ont en fait un risque six fois plus élevé d'être résistants au traitement que les autres patients», explique Mads Heilskov Rasmussen, postdoc, qui, avec doctorant Iben Lyskjær ont conduit le projet de recherche.

Normalement, les cellules meurent lorsqu'elles étaient traitées avec l'oxaliplatine, cependant les cellules cancéreuses exprimant la molécule - un microARN - ne répondent pas. Le groupe de recherche a montré que c'est la molécule de micro-ARN qui empêche directement les cellules cancéreuses de déclencher la réponse normale au médicament.

«En principe, cette découverte ouvre la possibilité d'examiner si la tumeur d'un patient a le biomarqueur microRNA avant que le traitement soit initié», explique Claus Lindbjerg Andersen. "Si oui, le patient ne doit pas être traité avec la chimiothérapie à base d'oxaliplatine, mais plutôt avec l'un des autres médicaments anticancéreux disponibles" Mads Heilskov Rasmussen ajoute.

"C'est environ 20% des patients qui ont le microARN et peuvent commencer un autre traitement et donc ne pas avoir à passer par un traitement d'oxaliplatine inefficace», explique Mads Heilskov Rasmussen.

"De cette façon, les patients peuvent éviter les effets secondaires d'un traitement inefficace."

"Notre découverte ouvre également pour le développement de nouvelles stratégies de traitement que nous avons montré à savoir que si le microARN est éliminé de la tumeur, l'effet de l'oxaliplatine est rétablie», explique Claus Lindbjerg Andersen. Par conséquent, les thérapies combinées pourraient être une voie à suivre.

L'étude est le résultat de la collaboration entre les spécialistes du cancer de l'hôpital universitaire d'Odense, des chercheurs de l'Université de Copenhague et des chercheurs à Aarhus University Hospital et de l'Université d'Aarhus au Danemark.

Les résultats viennent d'être publiés dans la revue Nature Communications.

For the majority of patients with large or difficult to remove colorectal polyps (growths in the colon), the incidence of cancer is actually lower than previously thought, and using more advanced endoscopic techniques that spare the colon may be a better, safer alternative to a traditional operation in certain cases, according to study results published online in the Journal of the American College of Surgeons in advance of print publication.

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Pour la majorité des patients atteints de polypes colorectaux (excroissances dans le côlon) difficiles à enlever, l'incidence du cancer est en fait plus faible que prévu, et utiliser des techniques endoscopiques plus avancées qui épargnent le côlon peut être une meilleure alternative plus sûre qu'une opération traditionnelle dans certains cas, selon l'étude des résultats publiés en ligne dans le Journal of the American College of Surgeons à l'avance de la publication imprimée.

An international team of scientists has shown that more than 80 per cent of bowel cancers could be treated with existing drugs.

The study found that medicines called 'JAK inhibitors' halted tumour growth in bowel cancers with a genetic mutation that is present in more than 80 per cent of bowel cancers. Multiple JAK inhibitors are currently used, or are in clinical trials, for diseases including rheumatoid arthritis, psoriasis, blood cancers and myeloproliferative disorders.

Bowel cancer is the second-most common cancer in Australia with nearly 17,000 people diagnosed every year, accounting for almost one out of 10 cancer-related deaths.

Dr Toby Phesse, Dr Michael Buchert, Associate Professor Matthias Ernst and colleagues from Melbourne's Walter and Eliza Hall Institute, in collaboration with Australian and international researchers, commenced the study while at the Melbourne-Parkville branch of the Ludwig Institute for Cancer Research. The work has continued at the Walter and Eliza Hall Institute and was published today in the journal Science Signaling.

Dr Phesse said more than 80 per cent of bowel cancers were driven by a defect in the Wnt signaling pathway. "This genetic defect triggers a high level of signaling in the pathway, leading to uncontrolled cell growth and therefore cancer," he said. "Targeting Wnt signaling directly as a treatment for bowel cancer presents several challenges as normal cells in the intestine rely on low levels of Wnt signaling to renew and keep the gut healthy. Blocking Wnt might prevent tumour growth but it could also cause significant damage to the intestines."

However, tumour cell growth can also be stimulated by another signaling pathway, involving proteins known as JAKs (Janus kinases). The research team examined whether targeting this parallel pathway could limit tumour growth without affecting the normal cells of the intestine.

"Our research showed that blocking JAK proteins could inhibit tumour growth in preclinical models of bowel cancer and human bowel cancer cells that have high levels of Wnt signaling," Dr Phesse said. "Importantly, we didn't see any side effects in our preclinical models as Wnt signaling could still function in the normal cells of the intestine, as JAK inhibitors only block cell growth in cells with very high Wnt signaling, such as those found in the tumours. This makes it a very attractive therapy for bowel cancer."

The study found JAK inhibitors were only effective against bowel cancers that were driven by defective Wnt signaling. Tumours that didn't exhibit unusually high levels of Wnt signaling -- approximately 10-20 per cent of bowel cancers -- did not respond to treatment with JAK inhibitors.

Dr Buchert said the results were significant, as several JAK inhibitors have been approved for clinical use for other diseases. "Clinical trials have already shown that JAK inhibitors are safe for human use," he said. "We hope that this will enable our research to rapidly reach clinical trials for bowel cancer patients and deliver benefits in the near future."


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Une équipe internationale de scientifiques a montré que plus de 80 pour cent des cancers de l'intestin peut être traitée avec des médicaments existants.

L'étude a révélé que les médicaments appelée inhibiteurs de JAK arrêtent la croissance de la tumeur dans les cancers de l'intestin avec une mutation génétique qui est présent dans plus de 80 pour cent des cancers de l'intestin. Plusieurs inhibiteurs de JAK sont actuellement utilisés, ou sont en essais cliniques pour les maladies comme la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, les cancers du sang et les syndromes myéloprolifératifs.

Cancer de l'intestin est le deuxième cancer le plus fréquent en Australie avec près de 17.000 personnes diagnostiquées chaque année, soit près d'un sur 10 décès liés au cancer.

Le Dr Toby Phesse et le Dr Michael, en collaboration avec des chercheurs australiens et internationaux, ont commencé l'étude tout à la succursale de Melbourne-Parkville de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer. Le travail s'est poursuivi à l'Institut Walter et Eliza et a été publié aujourd'hui dans la revue Science Signaling.

Dr Phesse déclaré que plus de 80 pour cent des cancers de l'intestin ont été chassés par un défaut dans la voie de signalisation Wnt. "Ce défaut génétique provoque un niveau élevé de signalisation de la voie, conduisant à une croissance cellulaire incontrôlée et donc le cancer", a-t-il dit. « Cibler la signalisation Wnt directement comme un traitement pour le cancer de l'intestin présente plusieurs défis que les cellules normales dans l'intestin comptent sur de faibles niveaux de signalisation Wnt pour renouveler et maintenir la bonne santé intestinale. Car le blocage de Wnt pourrait empêcher la croissance de la tumeur, mais il pourrait aussi causer des dommages importants à la intestins. "

Cependant, la croissance des cellules tumorales peut également être stimulée par une autre voie de signalisation impliquant des protéines connues comme JAK (Janus kinases). L'équipe de recherche a examiné si le ciblage de cette voie parallèle pourrait limiter la croissance de la tumeur sans affecter les cellules normales de l'intestin.

"Nos recherches ont montré que le blocage de protéines JAK pourrait inhiber la croissance tumorale dans des modèles précliniques de cancer du côlon et des cellules humaines de cancer du qui ont des niveaux élevés de la signalisation Wnt,« Dr ladite Phesse. "Surtout, nous n'avons pas vu d'effets secondaires dans nos modèles précliniques, la signalisation Wnt pourrait encore fonctionner dans les cellules normales de l'intestin, comme les inhibiteurs de JAK ne bloquent la croissance cellulaire que dans les cellules de la signalisation Wnt très élevé, tels que ceux trouvés dans le tumeurs. Cela en fait un traitement très attractif pour le cancer de l'intestin ".

L'étude a révélé des inhibiteurs de JAK n'étaient efficaces que contre les cancers de l'intestin qui ont été entraînés par une signalisation Wnt défectueuse. Les tumeurs qui ne présentent pas de niveaux anormalement élevés de signalisation Wnt - environ 10-20 pour cent des cancers de l'intestin - n'ont pas répondu à un traitement par inhibiteurs de JAK.

Le Dr Buchert dit que les résultats étaient significatifs, que plusieurs inhibiteurs de JAK ont été approuvés pour une utilisation clinique pour d'autres maladies. "Les essais cliniques ont déjà montré que les inhibiteurs de JAK sont sans danger pour la consommation humaine», at-il dit. "Nous espérons que cela permettra à notre recherche de parvenir rapidement à des essais cliniques pour les patients atteints de cancer du et des avantages dans un avenir proche."

Le récepteur EGFR est souvent débalancé dans le cellules cancéreuses et c'est pour ça qu'il constitue une cible valable pour un médicament anti-cancer.. Identifier des antagonistes EGFR avec une plus grande efficacité que les agents existants est d'une grande intérêt pour des traitements efficaces. Présentement les 2 anticorps monoclonaux (mAbs) anti-EGFR Cetuximab (Erbitux) et panitunumab (Vertibix) sont approuvés pour le traitement du

Il a été démontré que les combinaisons synergétiques peuvent être supérieurs pour contrôler les tumeurs. Les chercheurs ont identifié une combinaison puissante d'anticorps monoclonaux appele Sym004 qui contient une égale quantité de deux anti-EGFR (992 et 1024) dirigés contre des cibles disticntes sur EGFR. Dans cette étude, il a été démontré que Sym004 comme d'autre anticorps anti-EGFR en usage, inhibe la croissance des cellules cancéreuses et leur survie.

Sym004 a été comparé avec Erbitux et a mieux réussi certaines tâches, il agit plus rapidement également.

Il y aura une réponse supérieur et une moins grande résistance à ce médicament

Merck a annoncé jeudi avoir fait l'acquisition auprès du laboratoire danois Symphogen du Sym004, un traitement expérimental contre le cancer coloréctal métastatique.

L'anticorps, qui vise les récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGF), fait actuellement l'objet d'essais cliniques de Phase I/II.

Merck précise qu'une autre étude de Phase II concerne ses effets dans les cancers de la tête et du cou dits 'à cellules squameuses'.

L'action Merck était en hausse de 1% à 92,8 euros jeudi matin à la Bourse de Francfort.

Vous avez tout a fait raison parce que la polychimiothérapie actuellement permet d’éviter la colectomie dans les cancers du colon métastatiques d’emblée

CHICAGO (Reuters Health) - The addition of cetuximab to FOLFIRI chemotherapy (5-FU, irinotecan, leucovorin) in the first-line treatment of EGFR-expressing metastatic colorectal cancer significantly increases response rates and prolongs disease-free survival by 15%, according to results of the first phase III study to evaluate this combination as first-line therapy for metastatic colorectal cancer.

L'addition de cetuximab (erbitux) à la chimio FOLFIRI en première intention de traitement du cancer colorectal exprimant EGFR accroit la réponse et prolonge la vie sans rechûte de 15% selon les résultats de la première étude de phase III pour évaluer la combinaison

These data suggest that cetuximab is "an additional first-line option" in these patients, said Dr. A. William Blackstock, moderator of a press briefing at the American Society of Clinical Oncology's annual meeting where the data were released.

Cetuximab (Erbitux) is currently approved by the FDA as second- or third-line therapy for advanced colorectal cancer.

In the study, 1198 EGFR-expressing metastatic colorectal cancer patients were randomized 1:1 to FOLFIRI plus cetuximab or FOLFIRI alone (control).

ASCO presenter and lead researcher Dr. Eric Van Cutsem from University Hospital Gasthuisberg, Leuven, Belgium, reported that median progression-free survival, the primary study endpoint, was 8.9 months in the combination arm compared with 8 months in the control arm, "which translates into a 15% risk reduction of progression." One-year progression-free survival rate was 34% with cetuximab versus 23% without.

"The addition of cetuximab to FOLFIRI was also associated with higher response rates and threefold higher complete resection rates for initially unresectable disease," Dr. Van Cutsem said.

Specifically, response rates were 46.9% with cetuximab versus 38.7% without and the number of complete resections (no residual tumor after resection) was 4.3% and 1.5%, respectively.

In a subgroup analysis, more than twice as many patients with liver metastases had their tumors completely removed in the cetuximab plus FOLFIRI arm (9.9%) compared to the FOLFIRI only arm (4.5%).

Side effects were manageable and generally similar in the two groups although more patients in the cetuximab arm experienced grade 3/4 diarrhea (15.2% vs 10.5%) and grade 3 skin reactions (18.7% vs 0.2%). "An important finding is that skin reactions showed a strong correlation with efficacy," Dr. Van Cutsem said.

Summing up, he said, "we don't cure patients with this treatment -- that's clear -- but it's pretty important that we can show that we can further improve on the activity of one of the standard treatment options -- FOLFIRI."