Découverte d'un interrupteur moléculaire

Un interrupteur moléculaire supprime le développement du cancer du foie

Une équipe de scientifiques de l'Université nationale de Singapour (NUS) a constaté que l'activation d'une famille de petite protéine, connue sous le nom de Rho, pourrait supprimer des tumeurs malignes du foie. C'est la première fois qu'un groupe de recherche a fourni la preuve que la diaphonie entre les différents commutateurs de signalisation de la protéine a une influence sur le développement des tissus cancéreux. Les résultats ouvrent la voie pour le développement et l'application de thérapies ciblées au cancer du .

L'équipe, dirigée par le Professeur agrégé Low Boon Chuan du Département des sciences biologiques à la Faculté des sciences NUS et l'Institut mécanobiologie au NUS, d'abord publié les recherches dans la revue Oncogene.





Importance de la signalisation diaphonique entre les protéines



Les protéines Ras et Rho sont parmi les commutateurs moléculaires clés qui contrôlent la dynamique des cellules, la croissance cellulaire et le développement du tissu à travers leurs voies de signalisation distinctes. Bien que beaucoup de choses ont été étudiés sur leurs fonctions individuelles, le mécanisme moléculaire sous-jacente de la  diaphonie entre ces deux protéines dans un contexte in vivo de signalisation reste largement inconnue, en particulier dans le domaine du développement du foie et de la formation de tumeurs du foie.

Afin d'identifier les conséquences de leur signalisation diaphonique, l'équipe de recherche a généré différents scénarios avec différentes protéines et les gènes qui ont le potentiel pour causer le cancer spécifiques du foie, en utilisant le poisson zèbre comme un modèle in vivo.

En raison de sa capacité à inverser et la génétique avant et faible incidence de tumeurs spontanées, le poisson zèbre est en passe de devenir un modèle populaire pour l'étude des cancers humains.
Grâce à l'utilisation de bio-imagerie quantitative et des marqueurs moléculaires, l'équipe a constaté que lorsque le poisson zèbre est amené à produire un état actif de Kras (une forme de Ras), qui est un oncogène, une hypertrophie du foie est observée, et le cancer du foie qui ressemble à l'humain cancer du foie a été formé. Par la suite, chez le poisson zèbre adulte, le carcinome hépatocellulaire, une forme majeure du cancer du foie, a été développé. Toutefois, lorsque les mêmes cellules ont été faites pour mettre Rho, ces anomalies avaient diminué.
L'équipe a également constaté que lorsque une forme inactive de Rho a été introduite lorsque Kras est maintenue active, la prolifération de Kras avec médiation par le foie et la formation de tumeurs a été élevées.

Ces résultats ont fourni des preuves de l'importance de la diaphonie de signalisation précédemment sous-étudiées entre les protéines Rho et Kras et dans la régulation de la prolifération du foie, de la transformation des tissus du foie et de la mortalité par cancer. Comme Rho est un inducteur connu de la force mécanique, les conclusions de la Teama € impliquent également le rôle possible des forces mécaniques et physiques dans la régulation du développement du cancer et d'autres fonctions dans le foie.


La prochaine étape


Le groupe étudie maintenant la chaîne exacte de réactions biochimiques qui spécifient une telle diaphonie de signalisation unique. Ils étudient également les aspects du métabolisme cellulaire et d'autres grandes voies de croissance connexes qui sont touchés pour remédier à l'incohérence inhérente aux études à base de cellules. Ils espèrent établir le poisson zèbre comme une plate-forme alternative de dépistage de médicaments et relativement peu cher aussi bien que pratique pour identifier de nouvelles cibles pour une intervention thérapeutique.

Mars 2010

4E-BP1 : une nouvelle cible pour traiter le cancer pancréatique
Dr. Rania AZAR, Pharm.D., Ph.D. Professeur Associé, Université Libanaise, Faculté de Santé Publique et Faculté de Pharmacie.



C’est probablement à l’échelle cellulaire et moléculaire que se trouvent les clés qui permettront de proposer un traitement efficace. Ainsi, les efforts de recherche portent actuellement sur la compréhension des mécanismes moléculaires de la transformation maligne des cellules pancréatiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à étudier l’implication de l’inhibiteur de la traduction protéique 4E-BP1 dans la tumorigenèse pancréatique. Nos travaux ont montré qu’au cours de ce processus, 4E-BP1 présente un profil d’expression biphasique avec une augmentation d’expression dans les stades prénéoplasiques par activation des voies pro-inflammatoires, suivie d’une perte d’expression dans les stades plus agressifs par délétion génétique des effecteurs de ces voies. De plus, nous avons démontré que la perte d’expression de 4E-BP1 facilite l’expression de protéines oncogéniques, la prolifération cellulaire et la progression tumorale après xénogreffes chez les souris nudes.

En conclusion, nos données pourraient justifier l’utilisation des analogues structuraux chimiques de 4E-BP1 pour traiter le cancer du . Toutefois, leur efficacité reste à valider malgré des résultats motivant observés sur des cellules cancéreuses ovariennes, mammaires et prostatiques.

La même chose à partir d'un article en français pris sur cyberpresse

Des chercheurs américains ont découvert qu'un changement moléculaire à l'intérieur d'une protéine pouvait aggraver une tumeur chez les personnes atteintes d'une certaine forme de cancer du sein, selon une étude publiée jeudi aux États-Unis.

Cette découverte, réalisée par des médecins de l'École de médecine de l'Université de New York, pourrait permettre la mise au point de médicaments mieux ciblés pour lutter contre «le cancer du sein localement avancé», la forme la plus répandue de cette maladie dans les pays en voie de développement.

Le cancer du sein localement avancé ou métastatique se caractérise par la présence d'une tumeur de la grosseur d'un prune qui peut atteindre jusqu'à 10 cm de diamètre au moment de son diagnostic. Il est généralement découvert à un stade avancé.

Même avec des traitements appropriés, le cancer du sein métastatique est plus mortel que les autres formes de cancer du sein en général diagnostiquées plus tôt.

L'équipe du professeur Robert Schneider a découvert qu'un changement moléculaire anormal dans une protéine permettait à la tumeur maligne de se développer. «Nous pensons que ce changement moléculaire pourrait être la cible de nouvelles thérapies», a indiqué le pr Schneider au journal Molecular Cell.

Les chercheurs ont découvert que deux protéines (4E-BP1 et eIF4G) étaient impliquées dans ce processus. Ces protéines sont présentes à un niveau élevé chez les patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé, ont-ils constaté. L'équipe du pr Schneider préconise également le dépistage précoce de la présence de ces protéines pour tenter de diagnostiquer au plus tôt le développement de cette forme de cancer

Nov. 9, 2007) — Researchers have discovered that a molecular switch in the protein making machinery of cells is linked to one of the most common forms of lethal breast cancer worldwide. The discovery by researchers at NYU School of Medicine could lead to new therapies for the cancer, called locally advanced breast cancer (LABC).

Les chercheurs ont découvert qu' un interrupteur moléculaire, parmi les protéines faisant partie de la machinerie de la cellule, est lié à une des formes les plus communes du cancer du Cette découverte pourrait mener à de nouvelles thérapies conte le cancer du sein localement avancé )LABC).

Although precise data isn't available, LABC may account for 50 percent or more of breast cancers among women in developing countries, and 30 percent of breast cancers among socially disadvantaged and minority women in the United States. This type of cancer is defined by a large tumor that is about 2 inches or larger in diameter, about the size of a plum, when first diagnosed. The cancer may have spread into surrounding lymph nodes or other tissues. However, it hasn't yet spread to more distant areas in the body.

Même si des données précises ne sont pas disponiobles, on estime que 50% ou plus des cancers des femmes des pays développées sont des cancers avancés locament.

Without treatment, fewer than 20 percent of patients with LABC are living five years after their diagnosis. Unfortunately, even with appropriate treatments, this cancer is deadlier than other types of breast cancer that are detected earlier.

Locally advanced breast cancers are typically large tumors that, remarkably, have rarely spread to form additional tumors in distant sites in the body when they are discovered. However, locally advanced breast cancer patients often have a high level of treatment failure as the disease is often detected at an advanced stage. Previous work has shown that for large tumors to progress they must develop their own blood supply through a process known as tumor angiogenesis. Angiogenesis is often triggered as the expanding tumor cells move away from the existing blood supply and are deprived of oxygen, a condition known as hypoxia.

The ability of tumors to develop their own vasculature limits their growth and is regulated at different levels of genetic control. Now, a research study led by Drs. Robert J. Schneider and Silvia C. Formenti of New York University School of Medicine presents new evidence demonstrating how an unorthodox second pathway in protein synthesis plays a key role in controlling the translation of genetic messages (mRNAs) for factors that orchestrate angiogenesis, the tumor response to hypoxia and progression of tumors to form large locally advanced breast cancers. "Our study shows that an unusual molecular switch occurs in the machinery that carries out synthesis of proteins that are essential for angiogenesis and tumor progression," explains Dr. Schneider.

Drs. Schneider and Formenti led the new study which found that two molecules were unusually abundant or "overexpressed" specifically in locally advanced breast cancers. Further analysis in mice revealed that the molecules orchestrated a switch in the use of messenger RNA, a kind of ferry service that carries information for making proteins. This switch, the researchers found, occurs when tumors become starved for oxygen, a condition known as hypoxia. The switch permits the selective expression of proteins that are required for tumors to carry out angiogenesis, the process of developing a blood supply. It also enables tumors to grow to a large size and to progress.

"The identification of the molecular switch and its importance for development of locally advanced breast cancer reveals realistic targets for the development of new therapeutics to block tumor angiogenesis and progression in breast and possibly other cancers," says Dr. Schneider.

The new study is published in the November 9, 2007 issue of the journal Molecular Cell. The authors of this study are: Drs. Formenti and Schneider; Ksenia Karpisheva; Steve Braunstein; Carolina Pola; Judith Goldberg; Tsivia Hochman; Herman Yee; Joan Cangiarella; and Rezina Arju. All are affiliated with NYU School of Medicine.