Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie.

Gustave Roussy au 49ème congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO, Chicago, USA, 31 mai – 4 juin 2013).

CANCER DE LA – IMMUNOTHERAPIE UN ESSAI DE PHASE I REVELE LE BENEFICE D’UN ANTICORPS MONOCLONAL, LE LAMBROLIZUMAB, DANS LE TRAITEMENT DES MELANOMES AVANCES

Le Dr Caroline Robert, dermatologue et cancérologue et chef du service de Dermatologie à Gustave Roussy (Villejuif), est l’auteur principal associée avec l’Américain Omid Hamid (Angeles Clinic and Research Institute, Los Angeles) d’une publication majeure à paraître le 2 juin dans la re vue New England Journal of Medicine, qui porte sur les résultats très encourageants obtenus avec une nouvelle molécule d’immunothérapie, le lambrolizumab, chez les patients atteints d’un mélanome métastatique. Ces résultats ont été présentés en se
ssion orale au 49ème congrès de l’ASCO.

L’immunothérapie, une avancée majeure dans le traitement des mélanomes avancés «Depuis quelques années, le traitement du mélanome métastatique bénéficie de très importants progrès thérapeutiques. L'immunothérapie est la première stratégie qui a démontré une réelle efficacité à ce stade de la maladie. Nous disposons depuis deux ans de l'anticorps anti-CTLA4 et aujourd'hui, les anticorps anti-PD-1 sont en développement accéléré», explique le Dr Robert. Cette nouvelle stratégie d'immunothérapie bloque un frein physiologique du système immunitaire. Plus précisément, les anti-PD-1 (pour Programmed
cell Death1) se fixent sur le récepteur PD-1 présent à la surface de certains globules blancs, les lymphocytes T activés, qui constitue un « verrou » à la réponse immune dirigée contre les cellules tumorales. Les anti-PD-1 avaient fait la Une au dernier congrès de l’ASCO en tant que nouveaux agents prometteurs. L’essai thérapeutique de phase I présenté cette année, qui a permis d’évaluer un anticorps monoclonal développé par Merck, le lambrolizumab, chez 135 patients atteints de mélanome métastatique (prétraités ou non avec un anticorps anti-CTLA4), confirme ces promesses. Une régression tumorale durable et un profil de tox
icité acceptable

Dans cette étude, à laquelle le Service de Dermatologie et le Service des innovations
thérapeutiques précoces (SITEP) de Gustave Roussy ont largement participé, les patients ont
reçu en intraveineux différents dosages de lambrolizumab, toutes les deux ou trois semaines.
Des réponses thérapeutiques objectives ont été enregistrées chez 38 % des patients,
prétraités ou non avec l’anti-CTLA4. «La majorité des réponses observées sont durables et
letraitement est le plus souvent bien toléré», note le Dr Robert. Cette étude démontre que le lambrolizumab permet une régression tumorale durable avec un taux de réponse élevé et un profil de toxicité acceptable chez des patients atteints de mélanome avancé. Ces résultats encouragent à accélérer son développement clinique chez ces patients et également chez ceux qui présentent d’autres types de cancers. . L’autorité sanitaire américaine (FDA) vient d’ailleurs d’accorder à cet anticorps le statut de « traitement novateur », qui pourrait faciliter son arrivée sur le marché


On notera que les résultats obtenus lors d'un autre essai de phase I avec un autre anticorpsanti-PD-1, le nivolumab, combiné avec un anti-CTLA-4, l’ipilimumab, sont également
extrêmement prometteurs, avec une régression tumorale importante obtenue chez environ un tiers des patients. Suite à cet essai conduit par l’Américain Jedd Wolchok (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York), un essai de phase III devrait débuter rapidement.
Pourquoi l’immunothérapie ? Le système immunitaire est très impliqué dans le développement ou le rejet des mélanomes. Les traitements reposant sur l'immunothérapie ont pour but de rompre la tolérance de l'organisme vis à vis du mélanome et de favoriser la destruction de la tumeur par les cellules du système immunitaire. Le groupe Mélanome dirigé par le Dr Caroline Robert
Une équipe de sept chercheurs est dirigée par le Dr Caroline Robert et le Dr Stephan Vagner au sein de l’unité mixte de recherche « Biomarqueurs prédictifs et nouvelles stratégies
moléculaires en thérapeutique anticancéreuse » (UMR981 : Gustave Roussy – INSERM –Université Paris-XI).

L’unité résulte de la fusion de plusieurs unités de recherche translationnelle de Gustave
Roussy. Son objectif est l’identification de prédicteurs moléculaires et de nouvelles cibles
thérapeutiques. Elle travaille en étroite collaboration avec le département d’oncologie médicale de l’Institut, ce qui permet de valider les prédicteurs et nouvelles cibles dans le cadre d’essais thérapeutiques. Au sein de l’UMR 981, les objectifs du groupe Mélanome sont
l’identification des mécanismes de résistance aux traitements du mélanome, la mise en évidence de biomarqueurs d’efficacité et de résistance vis-à-vis des thérapeutiques, et la mise au point de nouvelles stratégies thérapeutiques.En recherche clinique, plusieurs essais thérapeutiques sont réalisés aux différents stades évolutifs du mélanome. De nouveaux agents anti-cancéreux sont testés : thérapies moléculaires ciblées, agents anti-angiogéniques, nouveaux agents cytotoxiques et immunothérapies

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et de l'Université de Californie, dirigés par de Pierre Bruhns et Clifford A. Lowell, ont identifié le groupe de cellules du système immunitaire qui joue un rôle-clé dans l'efficacité thérapeutique des immunothérapies en matière de cancer du sein.

Ces travaux ont notamment permis de montrer chez l'animal que l’action des neutrophiles (les globules blancs les plus répandus) suffit, dans les cancers du et de la , pour éliminer les cellules malignes.

Cette découverte est importante car environ 30 % des cancers du sein peuvent faire l'objet d'un traitement immunothérapeutique par injection d’anticorps.

Les chercheurs ont également montré que la réduction de la tumeur ne se produisait pas sur des sujets présentant une absence ou un déficit sévère de neutrophiles. Ces recherches ont enfin montré sur la souris que l'action thérapeutique anticancéreuse d'une immunothérapie pouvait être rétablie après injection de neutrophiles provenant de souris normales.

Ces découvertes, transposées à l'homme, devraient permettre de disposer à terme de nouveaux traitements immunothérapeutiques plus efficaces contre un grand nombre de cancers.

Sep. 5, 2013 — The immune system is normally known for protecting the body from illness. But a subset of immune cells appear to be doing more harm than good.

A new study from researchers at the University of Michigan Comprehensive Cancer Center found that these cells, called myeloid derived suppressor cells, provide a niche where the cancer stem cells survive.

Cancer stem cells are thought to be resistant to current chemotherapy and radiation treatments, and researchers believe that killing the cancer stem cells is crucial for eliminating cancer.

At the same time that these immune cells help the cancer, they also are suppressing the immune system.

"This cell and its mechanisms are not good for your body and it helps the cancer by allowing the stem cells to thrive. If we can identify a therapy that targets this, we take away the immune suppression and the support for cancer stem cells. Essentially, we kill two birds with one stone," says senior study author Weiping Zou, M.D., Ph.D., Charles B. de Nancrede Professor of surgery, immunology and biology at the University of Michigan Medical School.

The researchers believe the immune cells give the cancer cells their "stemness" -- those properties that allow the cells to be so lethal -- and that without this immune cell, the cancer stem cells may not efficiently progress.

The study, which was led by Tracy X. Cui, Ph.D., and Ilona Kryczek, Ph.D., looked at cells from the most common and lethal type of ovarian cancer, a disease in which patients often become resistant to chemotherapy, causing the cancer to return.

Targeting the immune system for cancer treatment, called immunotherapy, has been well-received with many potential therapeutics currently being tested in clinical trials for a variety of cancer types. The U-M team is a worldwide leader in the field of tumor immunology.

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5 septembre 2013 - Le système immunitaire est normalement connue pour protéger le corps contre la maladie. Mais un sous-ensemble de cellules immunitaires semble faire plus de mal que de bien.

Une nouvelle étude de chercheurs de l'Université du Michigan Comprehensive Cancer Center constate que des cellules, appelées cellules suppressives dérivées de myéloïde, fournissent un créneau où les cellules souches du cancer survivent.

Les cellules souches cancéreuses sont sensés être résistantes à la chimiothérapie actuelle et aux traitements de radiothérapie, les chercheurs croient que tuer les cellules souches cancéreuses est essentielle pour éliminer le cancer.

En même temps que ces cellules immunitaires aident le cancer, elles suppriment le système immunitaire.

"Cette cellule et ses mécanismes ne sont pas bonnes pour votre corps et aide le cancer en permettant aux cellules souches de prospérer. Si nous pouvons identifier une thérapie qui vise cela, on enlève la suppression immunitaire et le support pour les cellules souches cancéreuses. Essentiellement , on tue deux oiseaux avec une pierre ", explique l'auteur principal de l'étude Weiping Zou.

Les chercheurs pensent que les cellules immunitaires donnent aux cellules cancéreuses leur "caractère souche" - les propriétés qui permettent aux cellules d'être si mortelles - et que, sans cette cellule immunitaire, les cellules souches du cancer ne peuvent progresser efficacement.

L'étude, qui a été dirigée par Tracy X. Cui, Ph.D., et Ilona Kryczek, Ph.D., a étudié les cellules du type le plus commun et mortel du cancer de l'ovaire.

Ciblant le système immunitaire pour le traitement du cancer, appelée immunothérapie, l'étude a été bien accueillie avec de nombreux agents thérapeutiques potentiels actuellement testé dans des essais cliniques pour une variété de types de cancer. L'équipe de MU est un leader mondial dans le domaine de l'immunologie tumorale.

Antibody-mediated blockade of the programmed death 1 protein (PD-1) and its ligand (PD-L1) resulted in potent and durable tumor regression and prolonged stabilization of disease in patients with advanced solid tumors, according to early data on these drugs presented at the 2013 ASCO Annual Meeting. While these investigations are phase I studies, the promising findings earned a slot for the investigators at the first Annual Meeting press briefing, where they were peppered with questions by journalists.

L'arrêt par un anticorps de la protéine PD-1 et son ligand PD-L1 a résulté en une régression puissante et durable et une régression de la maladie chez les patients avec des tumeurs solides avancées, selon des données sur ce médicament présenté à l'asco 2013.Même si le médicament est seulement en phase I, les découvertes prometteuses méritent d'être représentées à l'asco.

The anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies potentiate immune responses by blocking the interaction between the PD-1 protein, a T-cell co-inhibitory receptor, and one of its ligands, PD-L1—critical players in the ability of tumor cells to evade the host’s immune system (see sidebar on page 11). The anti-PD-L1 antibody MPDL3280A yielded impressive single-agent activity against a variety of solid tumors. The anti-PD-1 antibody nivolumab (BMS-936558) was part of a two-pronged immunologic strategy, paired with ipilimumab.

Les anticorps anti PD-1 et anti-PD-L1 permettent les réponses immunitaires en bloquant l'interaction entre la protéine PD-1 et le récepteur co-inhibiteur T-cell et un de ses ligands PD-L1 ce sont des joueurs importants dans la capacité des cellules cancéreuses d'échapper au système immunitaire. Lanticorps anti-PD-L1 MPDL3280A a une activité impressionnante contre une variété de tumeurs solides. L'anticorps anti-PD-1 nivolumab BMS-936558 faisait partie d'une attaque à deux nivaux avec ipililumab

Dual Immunomodulation in Melanoma

Concurrent treatment with nivolumab plus ipilimumab, which targets the cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (CTLA-4), led to objective responses in 40% of patients with previously treated stage III or IV melanoma, reported Jedd D. Wolchok, MD, PhD, Associate Attending Physician at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center and Associate Member of the Ludwig Institute for Cancer Research in New York.1

Un traitement concurent avec nivolumab et ipilimimab qui cible l'antigène CTLA-4 a conduit à des réponses objectives de l'ordre de 40% dans des mélanomes de stages III et IV

“What was unique in our experience was that most responding patients had rapid and deep regression by the time of the first CT scan,” Dr. Wolchok announced.

Ce qui a été unique dans notre expérience a été que les patients qui répondaient le mieux a été rapide et que la régression a été profonde dans le temps.

The agents were given concurrently or in sequence in varying doses. Of 86 patients, 52 received concurrent therapy for four cycles, then nivolumab every 3 weeks for four cycles; at week 24, patients received concurrent treatment every 3 months. Sequential treatment involved administration of nivolumab alone to patients who had previously received ipilimumab.

Responses were observed in 40% of patients in the concurrent group, including tumor reductions ≥ 80% in 31% of patients. The most active regimen was ipilimumab at 3 mg/kg plus nivolumab at 1 mg/kg, which produced responses in 53%. The inclusion of patients with delayed responses and stable disease increased the clinical benefit rate to 65%, Dr. Wolchok reported. “The majority of patients had a decrease in tumor burden, with a surprisingly high number showing more than 80% regression,” he commented.

Des réponses ont été observé dans 40% des patients dans le groupe, ce qui inclus des réductions de tumeurs égales ou supérieures à 80% dans 31 % des patients. Le régime le plus actif a été ipilimumab  + nivolumab qui a produit des réponses à 53% L'inclusion des patients avec des réponses de délais et de stabilisation de maladies accroit le taux de bénéfices à 65%. La majorité des patientes on eu une décroissance de la tumeur avec un grand nombre avec une régression de plus de 80% 

Activity was less robust in the sequential group, in which 38% patients treated with 1 mg/kg of nivolumab had ≥ 50% tumor shrinkage, but no responses were observed with 3 mg/kg. “Responses were noted even in patients with previous progression on ipilimumab, which tells us that patients can respond to another immune modulator,” he said.

Side effects were manageable and reversible using standard protocol algorithms. Concurrent treatment was associated with a rate of grade 3/4 adverse events of 53%, primarily immune-related inflammation. About 13% of patients had asymptomatic laboratory abnormalities.

New Perspective on Melanoma Therapy

Dr. Wolchok told The ASCO Post that the findings “do change the way we think about melanoma treatment,” in that this concurrent immune strategy produces a “more predictable onset of action with more straightforward kinetics” than are typically seen with immunotherapeutic approaches. “The rapidity of response with this combination reminds us of the kinetics we are accustomed to seeing with BRAF inhibitors, so if the combination becomes FDA-approved, this would change how we think about things. If responses can be achieved in a short period, with the kind of durability we see with immune therapies, this regimen would be advantageous.”

Le docteur Wolchok a dit que les découvertes changent la manière de penser au sujet du traitement du mélanome en ce que cette stratègie immunitaire produit une action plus prédictible et plus directes qui sont couramment vus dans les approches par immunothérapie. La rapidité des réponses nous rappellent ce qu'on a l'habitude de voir avec les inhibiteurs de BRAF, si la combinaison est approuvé par la FDA, cela changera
notre manière de voir les choses. Si les réponses peuvent êtres atteintes dans un court laps de temps, ce régime sera avantgeux.


A phase III trial evaluating concurrent therapy vs either agent alone will be conducted, he said. “This combination is being investigated in non–small cell lung cancer and renal cell cancer, too.”

Un essai de phase III sera fait pour évaluer l'agent seul en compétition avec d'autres thérapies courantes. Cette combinaison est investigée aussi dans le cancer du :poumon:et celui du 


MPDL3280A Robust as Single Agent

When MPDL3280A attaches to the PD-L1 protein, which is frequently overexpressed on cancer cells, the cancer cells can no longer hide and the body’s T cells are able to attack the cancer. Development of MPDL3280A arose from the theory that blocking expression or activity of PD-L1 would restore immune cells’ ability to detect and kill cancer cells.

Quand MPDL3280A s'attache à la protéine PD-L1 qui est fréquemment surexprimée dans les cellules cancéreuses, les cellules cancéreuses ne peuvent se cacher plus longtemps et les cellules T sont capables de les attaquer. Le développement de MPD3280A vient de la théorie que bloquer l'expression de l'activité de PD-L1 rétablirait la capacité des cellules immunitaires de détester et tuer les cellules cancéreuses.

This hypothesis was tested in a multicenter phase I trial of patients with metastatic solid tumors, including cancers of the lung, kidney, colon, stomach, and head and neck, and melanoma. Findings were reported for 171 patients who had received a median of three prior therapies and were given MPDL3280A intravenously every 3 weeks until disease progression.2

Cette hypothèse a été testé dans un essai de phase I chez des patients avec des tumeurs solides, incluant des cancers du estomac mélanome etc

Overall, 29 of 140 (21%) patients responded to MPDL3280A, including 36% of patients whose tumors tested positive for PD-L1 and, somewhat surprisingly, 13% of those who were PD-L1-negative. This response rate may, in fact, be an underestimate, due to additional delayed responses and the immune-related (nontumor) masses sometimes seen with immunotherapy, said Roy Herbst, MD, PhD, Ensign Professor of Medicine and Chief of Medical Oncology at Yale University School of Medicine, New Haven, Connecticut.

“Importantly, these responses tended to occur quickly in many cases, and they were also quite durable. I have been impressed by this in our patients here at Yale,” Dr. Herbst told the media.

Responses were observed across tumor types but were greatest for non–small cell lung cancer, renal cancer, and melanomas. At their last assessment, 26 of 29 responders were continuing to respond to treatment after 3 to 15 or more months on study, Dr. Herbst reported.

Enhanced Safety and Efficacy

Although 43% of patients developed grade 3/4 adverse events, most events (all but 13%) were unrelated to treatment. The most common grade 3/4 adverse events were hyperglycemia, fatigue, elevated liver function tests, dyspnea, and hypoxia, each of which occurred in 3% to 5% of patients.

Dr. Herbst explained to The ASCO Post that MPDL3280A was specifically engineered for enhanced safety and efficacy compared to earlier PD-L1 or PD-1 targeted agents. In a study presented at the ASCO Annual Meeting last year, the anti-PD-1 antibody BMS956338 was associated with three treatment-related deaths, including two due to pneumonitis.3

“MPDL3280A should not activate antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, which is important because we don’t want to kill T cells, just block the interaction,” Dr. Herbst explained. “We have seen only low-grade pneumonitis with this drug, and no deaths from it. Does that mean this is a better/safer drug [than previous anti-PD-1 antibodies]? No, but it’s consistent with that. So far we are impressed with the safety profile, but further studies are needed.”

1/06/13

L’immunothérapie pour les cancers : espoirs et limites

En direct du congrès américain du cancer (Asco 2013 à Chicago), Sciences et Avenir témoigne de l'engouement des chercheurs pour une technique potentiellement révolutionnaire: programmer la mort des cellules cancéreuses.

Et pourquoi ne pas programmer à l’avance la mort des cellules cancéreuses ? Tel est le but aujourd’hui recherché par les scientifiques qui sont de plus en plus nombreux à croire à cette voie dite de l’immunothérapie anti-cancer.


Doper les cellules immunitaires pour combattre la tumeur en formation



Cette stratégie astucieuse consiste, chez une personne présentant un cancer, à doper ses propres cellules immunitaires, les lymphocytes, pour que ceux-ci, normalement mobilisés pour lutter contre les agents infectieux et étrangers, détruisent aussi les cellules qui prolifèrent afin de combattre la tumeur en formation.

Encore confidentielle il y a cinq ans, cette approche gagne du terrain. Pour preuve, les nombreux travaux présentés lors du très important congrès américain du cancer (American Scientific of Clinical Oncology) qui se déroule à Chicago et réunit plus de 35000 spécialistes du monde entier.

"YERVOY". Tout a commencé il y a quelques années, avec l’utilisation d’une première molécule, Yervoy (ipilimumab, laboratoires BMS). Utilisée dans des cas de mélanome découverts à des stades évolués et souvent métastastiques, cette molécule avait déjà soulevé de grands espoirs lors de sa commercialisation en 2011.

Cette molécule, un premier anticorps dit monoclonal, avait été conçue pour reconnaître une structure spécifique, l’antigène CTLA-4, présent à la surface des lymphocytes T. Cette substance possède en effet la particularité d’inhiber l’activité des mêmes lymphocytes qui sont donc moins actifs dans leur combat contre les cellules cancéreuses. En bloquant CTLA-4, l’anticorps réactive finalement les lymphocytes, ce qui permet de relancer la destruction des cellules tumorales.

Plusieurs laboratoires se sont engouffrés dans cette voie de recherche


Mais Yervoy n’est pas resté longtemps la seule molécule de cette nouvelle classe thérapeutique. Depuis, plusieurs laboratoires (Genetech, Roche, Merck) se sont engouffrés dans cette voie et ont réussi à identifier deux autres cibles, des protéines, dites PD-1 et PDL-1 ( pour Programmed Death, mort programmée) et respectivement présentes à la surface des lymphocytes et des cellules tumorales. Or, la rencontre de ces deux types de cibles provoque l’affaiblissement des lymphocytes. C’est la raison pour laquelle il faut agir en amont.

Des anticorps anti PD-1 et anti PDL-1 ont donc été mis au point pour agir avant que les deux types cellulaires ne se côtoient. Déjà remarquées lors de l’Asco 2012, ces molécules viennent encore de marquer des points et de confirmer leur potentiel anti-tumoral. Mais cette fois, les chercheurs les ont testées face à d’autres tumeurs que le mélanome. Selon les travaux menés par chacune des équipes, les anti PDL-1, utilisés seuls mais aussi en association avec le Yervoy, ont montré un effet face à des tumeurs dites solides c’est à dire poumon, rein, colon, estomac... Soit une réduction du volume de la tumeur.

"RÉVOLUTIONNAIRE". D’ailleurs le puissant organisme américain, la Federal Drug Administration, ne s’y était pas trompée. En avril dernier, un mois tout juste avant l’Asco, elle avait décerné à l’une de ces molécules, un anti PDL-1, le titre nouveau et flatteur de médicament révolutionnaire « breakthrough drug therapy ».

Un engouement que nuance néanmoins en France l’Institut National du Cancer (Inca) par la voix de sa présidente, Agnés Buzyn et celle de son directeur du pôle Recherche et Innovation, Fabien Calvo. « Ces essais d’immunothérapie ne concernent encore que peu de patients, commentent à l’unisson les deux spécialsites. Ils restent des essais de phase précoce qui tardent à prendre de l’ampleur ».

Autre bémol, leur coût et les conséquences sur les budgets des centres qui les délivrent. En avril dernier, une centaine de cancérologues internationaux emmenés par le Dr Hagop Kantarijian du prestigieux Anderson Cancer Center de Houston (Texas) avait signé dans la revue Blood un article pointant que sur les douze nouveaux anticancéreux homologué en 2012 par la FDA, 11 dépassaient le seuil des 100 000 dollars par an et par patient… Entre augmentation du nombre des cas de cancers et charge économique, l’équation du traitement du cancer sera difficile à résoudre.

À Chicago, Sylvie Riou-Milliot, Sciences et Avenir, 1/06/13

A phase I expansion study of the investigational drug MPDL3280A— an engineered PD-L1 targeted antibody—shows impressive tumor shrinkage rates in patients with several different cancers—including lung, melanoma, kidney, colorectal, and gastric cancers—that had progressed despite several prior treatments. The results will be presented at the 2013 ASCO Annual Meeting in Chicago.

Une étude de phase I avec le médicament MPDL3280A un anticoprs synthétique qui cible PD-L1 montre des taux de réduction de tumeurs impressionnants chez des patients avec plusieurs types de cancers incluant et autres cancers gastriques qui avaient progressé en dépit de traitements antérieurs. Les résultats seront présentés à l'ASCO 2013 à Chicago.

About MPDL3280A

The new drug was safe and produced durable responses, with nearly all responses still ongoing. Several patients experienced tumor shrinkage within days of starting treatment. Importantly, many patients reported improvement in their cancer-related symptoms, such as no longer requiring oxygen supplementation or decreased need for narcotics to control pain.

Le nouveau médicament est sécuritaire et amène des réponses durables, avec presque toutes les réponses à date étant encore en activité. Plusieurs patients ont expérimenté des des réductioons de tumeurs dans les jours qui ont suivi la prise du médicament. ET plusieurs ont eu des améliorations au niveau de leurs symptômes comme ne plus avoir besoin d'oxygène en supplément ou moins avoir besoin de pilules pour contrôler la douleur.

PD-L1 is a protein frequently overexpressed on the surface of cancer cells that acts as a disguise, allowing cancer cells to hide from the immune system. When MPDL3280A attaches to the PD-L1 protein, the cancer can no longer hide from the patient’s immune system, allowing the body’s T cells to fight the cancer. MPDL3280A was specifically engineered for enhanced safety and efficacy compared to earlier PD-L1 or PD-1 targeted agents.

PD-L1 est une protéine exprimée sur la cellule cancéreuse qui agit comme un déguisement, c,est-à-dire qu'elle permet aux cellules cancéreuses de se cacher du système immunitaire. quand MPDL3280A s'attache à la protéine PD-L1 le cance rne peut plus se cacher du système immunitaire du patient, permettant ainsi aux cellules T du corps de combattre le cancer. MPDL3280A a été effectivement fait pour augmenter la sécurité et l'efficacité comparé aux premiers essais de ce médicament.

“We are impressed with the frequency and duration of the responses in these patients with very difficult-to-treat tumors. So far, almost none of the patients that have had tumor shrinkage have progressed,” said Roy S. Herbst, MD, PhD, Ensign Professor of Medicine at Yale Cancer Center and Chief of Medical Oncology at Smilow Cancer Hospital at Yale-New Haven. “This drug is part of an exciting new generation of drugs that unlock the power of the immune system to attack the cancer.”

Nous sommes impressionnés par la durée et la fréquence des réponses dans ces patients avec des tumeurs très difficiles à traiter. Presqu'aucun patient qui a eu une diminution des tumeurs n'a rechuté. Le médicament fait partie d'une nouvelle génération de médicaments qui libère la puissance du système immunitaire pour attaquer le cancer.

Study Details

Efficacy was evaluated in 140 patients with locally advanced or metastatic solid tumors whose disease had progressed despite prior therapies. Tumor shrinkage was observed in patients with non–small cell lung cancer, melanoma, renal cell carcinoma, colorectal cancer, and gastric cancer.

L'efficacité a été évalué dans 140 patients avec des tumeurs solides avancées ou des métastases sur lesquels la maldie avaient progressé en dépit de thérapies antérieures. La réduction des tumeurs a été observé chez les patients avec des cancers du poumon, des mélanomes, des cancers du rein, colorectaux, et gastriques.

Overall, 29 out of 140 (21%) patients experienced significant tumor shrinkage and the highest number of therapy responses occurred in patients with lung cancer and melanoma. Therapy responses are still ongoing, with 26 out of 29 responders continuing to respond (time on study of responders = 3–15+ months).

29 des 140 patients ont expérimentés des réduction de tumeurs significatives et le plus haut taux de réponses a été chez les patients avec un mélanome ou un cancer du poumon. Les réponses tiennent toujours pour 26 des 29 patients (temps de l'étude des patients avec un réponse de 3 à 15 mois.)

It is not yet clear how PD-L1 expression affects response to MPDL3280A. Using an investigational diagnostic test, researchers analyzed archived tumor tissue from 103 patients and found that tumor shrinkage occurred in 36% of patients with PD-L1 positive tumors and, surprisingly, also in 13% of patients with PD-L1 negative tumors. The diagnostic test for PD-L1 is still evolving, so currently a negative result on the PD-L1 test could simply mean that tumors have less PD-L1 than the test currently detects.

Le test pour savoir le taux de PD-L1 est encore en évolution aussi les réponses négatives au médicament MPDL3280A peut être dû à une mauvaise évaluation du taux de la protéine.

Next Steps

This study has been expanded to include a larger range of solid tumors and blood cancers, with more than 275 patients currently enrolled. While these early data are encouraging, a randomized trial is needed to confirm the findings. A number of phase II and phase III studies are already planned to confirm the drug’s anticancer activity and further validate the utility of the PD-L1 diagnostic test. Researchers are also looking at ways it could be combined with other anticancer therapies to further boost responses over current standard treatments.

Les chercheurs regardent aussi pour combiner le médicaments avec d'autres thérapies anti-cancer pour encore améliorer la réponse comparé aux traitements standards.

“The fact that this drug was active in such a variety of tumors suggests that PD-L1 is part of a universally or generally important immune mechanism,” said ASCO President-Elect Clifford A. Hudis, MD. “Over the next few years, drugs that target and help activate and direct the immune system will likely take on a growing role in patient care, and it’s particularly exciting to see strong effects in patients whose cancer has progressed despite all other standard therapies.”

C'est particulièrement excitant de voir des effets forts sur des patients dont les tumeurs avaient progressé en dépit des autres thérapies standards.

This study was supported by Genentech, Inc.

Cellectis gagne 4% à six euros, après avoir présenté une technologie inédite au congrès ESGCT (European Society of Gene and Cell Therapy) de Versailles, qui permet de modifier des cellules du système immunitaire pour qu'elles s'attaquent aux tumeurs cancéreuses.

Ce projet est mené par Andrew Scharenberg, directeur scientifique de Cellectis therapeutics, filiale du groupe Cellectis, médecin spécialisé en immunologie au Children's Hospital de Seattle et professeur de pédiatrie et d'immunologie à l'Université de Washington.

Un cancer se caractérise par la prolifération dans l'organisme de certaines cellules adoptant un comportement anormal. Le système immunitaire, dont le rôle est de défendre l'organisme contre les 'envahisseurs étrangers' (virus, bactéries...), rencontre des difficultés à considérer ces cellules cancéreuses comme hostiles.

Aussi, le spécialiste de l'ingénierie des génomes a annoncé avoir réussi à programmer des cellules du système immunitaire, les cellules T, pour tuer les cellules cancéreuses.

La démarche de Cellectis consiste à isoler les cellules du système immunitaire de patients sains, puis à les programmer génétiquement afin qu'elles s'attaquent aux cellules cancéreuses de patients malades. Les cellules immunitaires ainsi 'armées' pourront être produites de manière industrielle, permettant de traiter un grand nombre de malades et non de cibler un patient en particulier.

'Les résultats présentés par le Dr Andrew Scharenberg au Congrès ESGCT, établissent la preuve de concept de ce protocole, ouvrant des perspectives particulièrement prometteuses pour le traitement de certains cancers, comme le cancer de la , la leucémie , le cancer du non à petites cellules (80% des cas), ou le glioblastome' , ajoute la société de biotechnologies.

La preuve de concept non-clinique est prévue pour la fin de l'année. Les résultats de cette étape seront connus au cours du premier semestre 2013. Le premier essai clinique sur l'homme est quant à lui prévu à la fin de l'année 2014.

» Lors du congrès américain en cancérologie de 2012, de nouvelles avancées thérapeutiques significatives ont pu être montrées.
» Dans le domaine de l’immunothérapie, l’actualité a essentiellement porté sur une nouvelle arme thérapeutique : les anti-PD-1. Le profil de toxicité semble meilleur que l’ipilimumab. Des réponses ont été observées dans tous les paliers de doses.
» Dans le domaine des thérapies ciblées, les résultats d’une étude de phase III (BREAK-3) évaluant un nouvel anti-RAF (dabrafénib) ont également été présentés. L’analyse des résultats permet de mettre en évidence un HR de 0,35 pour la survie sans progression. Cette molécule a également été évaluée chez des patients porteurs de métastases cérébrales dans le cadre d’une étude de phase II avec des taux de contrôle très importants de la maladie cérébrale.
» Les résultats du tramétinib (anti-MEK) ont également été présentés. L’actualité a aussi été marquée par les résultats préliminaires de la combinaison dabrafénib/tramétinib.

Une collaboration internationale de chercheurs de tout premier plan, constate qu’un patient sur 4 lourdement prétraités pour plusieurs types de cancers, répond de manière significative et durable au traitement par BMS-936558, un anticorps qui bloque spécifiquement PD-1 (pour programmed cell death 1), un récepteur clé capable de bloquer la réponse immunitaire. Les conclusions de cet essai, cofinancé par le laboratoire Bristol-Myers Squibb, viennent d’être publiées dans le New England Journal of Medicine.

L’essai clinique, conçu pour évaluer l'efficacité anti-tumorale et la sécurité du traitement, a été mené auprès de 296 patients atteints de cancer du non à petites cellules, de mélanome ou de cancer du , entre autres. Le Pr J. Scott Antonia, président du Programme d'oncologie thoracique et co-président du Programme d'immunologie au Moffitt Cancer Center, explique que les tumeurs peuvent développer des mécanismes de résistance multiples pour échapper à la réponse du système immunitaire. Les tumeurs peuvent résister en exploitant une variété de voies biochimiques qui mènent à des points de contrôle auxquels les réponses immunitaires qui pourraient aider à détruire les cellules tumorales sont bloquées. PD-1 est l’un de ces « check point ».

Inhiber ces check points : Des approches immunothérapeutiques pour traiter le cancer, sont en cours et en particulier sur des inhibiteurs de ces check points. Il s’agit donc de trouver des biomarqueurs de ces mécanismes de blocage, afin d’identifier les patients dont les tumeurs résistent par ces mécanismes au traitement. Un exemple de traitement de ce type, donné par les auteurs est l'ipilimumab, un inhibiteur d’un point de contrôle d’une voie immunitaire, efficace pour de nombreux patients atteints de mélanome avancé.

36% des patients répondent au traitement : Les participants ont reçu un traitement par anticorps anti-PD-1 à une dose de 0,1 à 10,0 mg par kg de poids corporel toutes les 2 semaines. La réponse a été évaluée après chaque cycle de traitement de 8 semaines. Les patients ont reçu jusqu'à 12 cycles jusqu'à progression de la maladie ou réponse complète. Les résultats suggèrent que les tumeurs exprimant un ligand PD-L1 seraient candidates au traitement par anticorps anti-PD1 ou BMS-936558. En effet, pour les patients atteints de ce type de tumeurs, la réponse au traitement atteint 36%. Le taux de réponse cumulé (toutes doses) atteint ainsi 18% chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, 28% chez les patients atteints de mélanome et 27% chez les patients atteints de cancer du rein. De plus, l'anticorps anti-PD-1 s’avère sûr, efficace et la réponse au traitement est durable (60% des réponses à plus d’1 an).

Cette nouvelle immunothérapie entraîne ainsi des réponses objectives chez environ 1 patient sur 4 à 5 atteints d'un des cancers étudiés et le bilan des événements indésirables ne s'oppose pas, à ce stade à son utilisation clinique.

Un nouveau médicament réveille nos défenses naturelles contre le cancer

dimanche 03 juin 2012


Face à des mélanomes , des cancers du ou du très avancés, un nouveau composé a réussi à "remobiliser" le système immunitaire pour qu’il s’attaque aux cellules tumorales. Bien que préliminaires, ces données étonnantes présentées lors du congrès américain de l’ASCO 2012 ont été simultanément publiées dans le prestigieux New England Journal of Medicine.

Remobiliser les défenses naturelles de l’organisme contre le cancer
Face aux cellules cancéreuses, nos défenses naturelles envoie les lymphocytes T (les globules blancs qui aident aussi à lutter contre les infections). Mais après un certain temps, ces soldats de notre système immunitaire vont exprimer à leur surface une molécule appelé PD-1. Cette molécule va alors interagir avec une autre molécule trouvée à la surface des cellules cancéreuses appelée PD-L1. Le hic est que la rencontre de ces molécules va rend l'armée des lymphocytes T totalement inutile.

Pour éviter cette démobilisation des lymphocytes T, il faut donc réussir à bloquer ces molécules avant qu’elles puissent se rencontrer. Les chercheurs fondent ainsi beaucoup d’espoirs sur des anticorps dirigés contre PD-1 ou PD-L1. Lors du congrès américain sur le cancer ASCO 2012, une étude a ainsi présenté des résultats inédits concernant un anti-PD1 (baptisé pour l’instant BMS-936558 par le laboratoire Bristol-Myers Squibb)1.

Une efficacité constatée face au mélanome, au cancer du rein et du poumon

Le but est simple : réussir à réactiver le système immunitaire pour qu’il combatte les cellules tumorales. L’étude conduite par le Pr. Suzanne Louise Topalian, professeur de chirurgie et d'oncologie à l'Ecole de Médecine de l’Université Johns Hopkins (Baltimore) a inclus 296 patients atteints de mélanome , de cancer du , de cancer du , de cancer de la et de cancer du qui avaient progressé malgré les thérapies standard.

Les taux de réponse (ou le pourcentage des patients chez lesquels la maladie a régressé de manière complète ou partielle) a été de 28 % chez les patients atteints de mélanome (26/94 patients), de 27 % face au cancer du rein (9/33 patients), et de 18 % face au cancer du poumon (14/76 patients). Le traitement a donc eu un effet bénéfique chez un patient sur 4 à un patient sur 5 et ce, pendant 12 mois ou plus. A l’inverse, aucun effet n’a été constaté pour les 19 patients atteints de cancer colorectal et les 13 patients atteints de cancer de la prostate inclus dans cette étude.

Les résultats positifs pour les trois autres cancers sont néanmoins étonnants pour des patients ayant déjà reçu de très nombreux traitements. Des effets secondaires "sérieux" sont survenus dans 11 % des cas (dont trois décès à cause de la toxicité pulmonaire)4. Cependant, seuls 5 % des patients ont arrêté le traitement à cause des effets secondaires.

Vers un marqueur prédictif d’efficacité ?

Les chercheurs ont analysé des échantillons de tumeurs de 42 patients avant l'initiation du traitement. Ils y ont recherché la présence de la protéine PD-L1 à la surface des cellules tumorales. En corrélant les taux de réponse avec cette donnée, ils ont constaté que plus d’un tiers des patients avec des tumeurs présentant PD-L1 (9/25 patients, 36 %) ont réagi au traitement, contre aucun des 17 patients ne présentant pas PD-L1 à sa surface. La recherche de cette caractéristique sur les tumeurs pourrait donc constituer un marqueur prédictif d’efficacité du traitement anti-PD-1, mais de plus amples études devront le confirmer.

"C'est excitant de voir un tel degré d'activité anti-tumorale pour un seul médicament chez des patients atteints de différents cancers qui avaient progressé malgré les thérapies standards" a déclaré Suzanne Topalian. "Nous avons été particulièrement surpris de constater un effet dans près de 20 % des patients atteints d'un cancer du poumon. Des cancers qui, historiquement, ne répondent pas à des traitements immunitaires. Ces résultats constituent ce qui est probablement, dans cette indication, la plus forte activité anticancéreuse observée à ce jour avec une immunothérapie". Une autre étude également publiée dans le New England Journal of Medicine rapporte des résultats encourageants avec un anti-PD-L1 (blocage au niveau de la tumeur) également développé par Bristol-Myers Squibb5. Cette stratégie d’immuno-oncologie intéresse de nombreux laboratoires qui ont actuellement de nombreux essais en cours.

David Bême

Progrès dans le traitement du cancer par immunothérapie

Mercredi 20 août 2008


Des patients atteints de lymphomes non-hodgkiniens, un cancer du système lymphatique, ont connu une régression complète de leur tumeur avec un traitement exploitant leurs propres cellules immunitaires. Un résultat intéressant dans la prise en charge du cancer par l'immunothérapie.
Ce traitement a été testé par le Docteur Ralf Bargou et son équipe en Allemagne. A base d'anticorps, molécules du système immunitaire, il stimule les globules blancs spécialisés, les lymphocytes T, à lutter de manière spécifique contre la tumeur. En temps normal, les cellules cancéreuses sont invisibles aux yeux du système immunitaire qui ne peut alors défendre l'organisme.

L'essai clinique, publié dans la prestigieuse revue Science, incluait 38 patients. Parmi eux, 4 ont connu une régression complète de leur cancer, et 7 autres ont vu leur tumeur régresser de plus de 50 %. Autre fait intéressant, la réponse de l'organisme est dite "dose-dépendante" : plus la quantité de molécule injectée est élevée, et plus la réponse de l'organisme est importante. Ce traitement n'est néanmoins pas dénué d'effets secondaires, alliant fièvre et frissons, allant parfois jusqu'à un état de confusion. Ils semblent néanmoins disparaître après l'arrêt de l'administration.

Un traitement qui semble adaptable aux autres types de pathologies malignes. Les scientifiques pensent ainsi étendre leur recherches à d'autres cancers du sang. .

Source : Ralf Bargou et al., Tumor Regression in Cancer Patients by Very Low Doses of a T Cell-Engaging Antibody, Science Vol. 321. no. 5891, pp. 974 - 977