Reprogrammer les cellules leucémiques.

2 avril 2013

Leukemia and lymphoma are two types of cancer affecting blood cells. Both illnesses are widely studied and are currently treated mainly with chemotherapy, radiotherapy and antibodies in order to destroy the cancer cells. Unfortunately, there are still a considerable number of patients that do not respond to existing therapies. For this reason, the new discoveries published this week in Cell Reports journal could be very important for the future.

La leucémie et le lymphome sont 2 types de cancers qui affectent les cellules du . Les deux maladies sont largement étudiées et couramment traitées avec de la chimio, de la radiothérapie ou des anticorps pour détruire les cellules cancéreuses. Malheureusement, il y a encore beaucoup de patients qui ne répondent pas aux thérapies existantes. Pour cette raison, les nouvelles découvertes publiées cette semaine dans Cell reports pourraient être très importantes pourle futur

"Our experiments demonstrate that cancer cells in humans can be transdifferentiated (transformed) into similar normal cells. This discovery tests a new therapeutic strategy which allows blood diseases, like leukemia and lymphoma, to be treated," explains Thomas Graf, principal investigator on the project, group leader at the Centre for Genomic Regulation (CRG) and ICREA research professor.

Nos expériences démontrentque les cellules cancéreuses chez les humains peuvent être transdifférenciées ou transformées dans des cellules similaires normales. Cette découverte teste une nouvelle stratégie thérapeutique qui permets de traiter les maladies comme la leucémie et le lymphome.

Thomas Graf and his team had already shown that, thanks to the C/EBPα transcription factor, it is possible to reprogramme one type of blood cell to become another. Specifically, his work focused on changing lymphocytes into macrophages. Now this lab has been investigating the possibility of transforming cancerous blood cells into macrophages. The results have been very positive. The researchers have not only transdifferentiated malignant cells, but the reprogrammed cells also maintain their new state as macrophages over time and definitively. In addition, the scientists have been able to prove that the tumour generating capacity of immunosuppressed mice reduces drastically, which makes these new findings a very effective new treatment. In converting malignant cells into macrophages -a type of cell that does not divide- the work presented by Graf and his collaborators offers the possibility of a new type of treatment to combat blood cancer in the future. Even though the treatments used currently allow cancerous cells to be eliminated, they still do not reduce the capacity to generate new tumours.

Les chercheurs ont déjà montré qu'avec le facteur de transcription C/EBPæ c'est possible de reprogrammer un type de cellule sanguine en un autre type. Plus spécifiquement, ils peuvent changer des lymphocytes en macrophages. Maintenant en laboratoire ils ont cherché la possibilité de transformer les cellules cancéreuses du sang en macrophages, Les résultats ont été très positifs. Les chercheurs n'ont pas seulement transdifférencié les cellules cancéreuses mais les cellules reprogrammées maintiennent leur nouveau statut comme macrophage à travers le temps et même définitivement. De plus, les scientifiques ont été capables de prouver que la capacité de générer des cellules cancéreuses dans des souris immunodépressées étaient réduites grandement, ce qui fait de ces nouvelles découvertes un traitement très efficace. En changeant les cellules cancéreuses en macrophages, un type de3 cellules qui ne se divisent pas, ce travail offre la possibilité d'un nouveau type de traitement pour combattre les cancers du sang dans le futur. Même si les traitements offerts actuellement permet d'éliminer les cellules cancéreuses, ils ne réduisent pas pour autant leur capacité de générer de nouvelles tumeurs.

Each year, some 29,000 adults and 2,000 children are diagnosed with leukemia, a form of cancer that is caused by the abnormal production of white blood cells in the bone marrow. Current treatments rely primarily on killing the cancer cells, which also destroys normal cells. But what if a way could be found to reprogram cancerous cells back into normal cells? A team of Syracuse University researchers believes it may have found a way to do just that.

Les traitements pour la leucémie actuels repose sur l'idée de tuer les cellules cancéreuses ce qui détruit aussi les cellules normales. Mais il pourrait y avoir un moyen de reprogrammer les cellules cancéreuses en cellules normales selon une équipe de chercheurs.

Led by Michael Cosgrove, assistant professor of biology in SU's College of Arts and Sciences, the team discovered a way to disrupt the protein switch that is a critical component in the process to create white blood cells. Its discoveries could lead to a more effective way to treat some forms of leukemia and revolutionize the approach to treating other forms of cancer.

L'équipe a découvert un interrupteur sous forme de protéine qui est essentielle pour créer des celllules blanches. Cette découverte pourrait mener à un traitement plus efficace de la leucémie et révolutionner l'approche pour traiter d'autres formes de cancer.

"We believe our discovery is just the tip of the iceberg," Cosgrove says. "Our hope is that from the knowledge we have gained in understanding how these proteins work in normal cells, we will be able to find new ways to treat all types of leukemia. We also think the discoveries will have broad implications in treating other types of cancer."

"Nous croyons que notre découverte est la partie visible de l'iceberg. Notre espoir est que, de ce nouveau savoir, nous pourrons apprendre comment ces protéines travaillent dans les cellules normales. Nous serons ainsi capables de traiter tous les types de leucémie. nous pensons aussi que ces découvertes auront de larges implications dans d'autres types de cancer."

To understand how white blood cells are produced, one must begin by looking at the genetic code, the DNA, which provides the blueprint for all the life processes that are carried out in cells throughout the body. All of the cells in the body begin as stem cells with the same DNA. If stretched out in one continuous strand, this genetic blueprint would be about two meters long (about six feet), yet cells somehow manage to compact this rather long DNA strand into its nucleus without tangling or disrupting the exact DNA sequence.

Pour comprendre comment les cellules blanches sont produites, on peut commencer par regarder le code génétique, l'Adn, qui fournit le plan pour tout processus de la vie et qui est dans chaque cellule du corps. Toutes ces cellules du corps commencent par être des cellules souches avec le même ADN. S'il était déroulé, l'ADN serait de 2 mètres de long mais la cellule s'arrange pour le compacter et le twister sans déranger la séquence des lettres.

"It's sort of like stuffing 10,000 miles of spaghetti into a basketball without it tangling or breaking," Cosgrove says. What differentiates a liver cell from a blood cell is how that DNA is compacted or packaged in the cell nuclei, which results in different genes being expressed and leads to the production of specialized cells (white blood cells, liver cells, pancreatic cells, etc.). Proteins control this DNA packaging process.

C'est comme rentre 10,000 milles de spaghetti dans un ballon de basket sans les rompre ou trop les mêler. Ce qui différencie une cellule du foie d'une cellule du sang est comment l'adn est compacté dans la cellule. Ce processus résulte aussi dans l'expression de différents gènes et conduit à la production de cellules spécialisées (cellules blanches du sang, cellules du foie, cellules pancréatiques etc. Les protéines controlent ce processus de compactage.

Cosgrove's research team has spent the past three years studying one of the proteins that regulate the way
DNA is packaged when white blood cells are formed. The protein is called the Mixed Lineage Leukemia (MLL) protein. In normal cells, the MLL protein, which contains 3,969 amino acids, combines with three other proteins to create a molecular switch that controls the DNA packaging events required for the formation of white blood cells. In some types of leukemia, the MLL switch is broken, which prevents white blood cells from maturing properly, resulting in a dangerous proliferation of immature white blood cells.

L'équipe de recherche a étudié pendant 3 ans une des protéines qui régule la façon dont l'ADN est compacté lorsque les cellules blanches sont formées. La protéine est appelée MLL. Dans la cellule normale, la protéine MLL contient 3969 acides animées et elle se combine avec 3 autres protéines pour former un interrupteur moléculaire qui contrôle le compactage de l'ADN dans la formation des cellules blanches. Dans quelques types de leucémie, l'interrupteur MLL est brisé ce qui empêche le processus de maturation normal et qui résulte dans une dangeureuse prolifération des cellules blanches.

Cosgrove's team identified a tiny component of the MLL protein-a peptide sequence that contains just six amino acids-that is responsible for assembling the MLL molecular switch in normal cells. The team members called this peptide sequence the "Win" motif. They discovered that a synthetic version of this peptide acts like a drug that breaks apart the MLL molecular switch, interrupting a critical enzymatic process that is required to produce white blood cells. When used against an MLL molecular switch that is broken-working too fast-the peptide drug attacks the protein switch and breaks it apart, which may slow or stop the production of the abnormal white blood cells. This drug may help to reprogram the way DNA is packaged in leukemia cells and help convert the abnormal cells back into normal cells.

L'équipe de cherceurs a identifié un petit composant de la protéine MLL qui contients seulement 6 acides aminés qui est responsable pour l'assemblage de l'interrupteur moléculaire de MLL dans les cellules normales. L'équipe de Cosgrove a appelé cette séquence le motif "gagnant". La découverte qu'une version synthétique de cette séquence d'acides aminés agit comme un médicament qui brise l'interrupteur molécualire en interrompant un processus enzymatique critique qui est requis pour produire des cellules blanches dusang. Ce médicament peut aider pour reprogrammer la façon dont l'ADN est compacté dans les cellules leucémique et aider à reconvertir les cellules cancéreuses en cellules normales.


"Reprogramming the way DNA is packaged in cancerous cells is a new idea that has the potential to lead to better treatments with fewer side effects," Cosgrove says. "This last year has been fantastic. We have been learning something new about these proteins almost on a daily basis. Our hope is that as we continue to understand how these DNA packaging proteins work, we will find new ways to treat all types of leukemia as well as other diseases."

Reprogrammer la façon dont les cellules cancéreuses sont "emballées" est une nouvelle idée qui a le potentiel pour conduire à de nouveaux traitements avec moins d'effets secondaires. L'année qui vient de passer a été fantastique. nous avons appris quelque chose de nouveau à propos de ces protéines presque sur une base journalière, nous espérons que cela continuera et amènera de nouveaux moyens de traiter la leucémie et d'autres types de maladies.