Le processus d'inflammation.

Researchers from Harvard Medical School and the Institute of Systems Biology have discovered that the remains of tumor cells killed by chemotherapy or other cancer treatments can actually stimulate tumor growth by inducing an inflammatory reaction. The study, which will be published November 30 in The Journal of Experimental Medicine, also reveals that a family of molecules called resolvins can suppress this unwanted inflammatory response, suggesting new ways to enhance the effectiveness of existing cancer therapies.

Conventional, radiation- and drug-based cancer therapies aim to kill as many tumor cells as possible, but the debris left behind by dead and dying cancer cells can stimulate the production of proinflammatory cytokines, signaling molecules that are known to promote tumor growth. "Dead and dying tumor cells are an underappreciated component of the tumor microenvironment that may promote tumor progression," explains Prof. Charles N. Serhan from Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School.

Serhan and colleagues therefore decided to investigate whether tumor cell debris can stimulate tumor growth. In addition to Serhan, the research team was led by Mark Kieran from the Dana-Farber Cancer Institute and Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Sui Huang from the Institute of Systems Biology in Seattle, and Dipak Panigrahy from the Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School. Megan Sulciner is the paper's lead author along with co-lead authors Molly Gilligan and Dayna Mudge.

Sulciner et al. began by killing laboratory-cultured cancer cells with a variety of cytotoxic or targeted drugs and found that the resulting debris stimulated tumor formation when co-injected into mice with a small number of living cancer cells unable to initiate tumor growth on their own. Similarly, treating mice with the chemotherapy drugs cisplatin and vincristine generated tumor cell debris in vivo that enhanced the ability of surviving cancer cells to form tumors.

"Cytotoxic cancer treatment designed to kill tumor cells may be a double-edged sword that directly contributes to tumor progression and relapse because tumor cell debris stimulates the survival and growth of living tumor cells," Panigrahy says.

The researchers discovered that tumor cell debris promotes tumor growth because a lipid called phosphatidylserine, which is exposed on the surface of dead and dying cells, stimulates the production of proinflammatory cytokines by immune cells known as macrophages.

"We reasoned that if drug-generated debris promotes tumor growth, clearance of debris may mitigate this effect," explains Kieran. "Resolvins are a family of endogenous lipid-derived mediators that stimulate the resolution of inflammation by countering proinflammatory cytokines and increasing the uptake of cell debris into macrophages."

Treating mice with small amounts of resolvins inhibited debris-stimulated tumor growth and prevented cancer cells from metastasizing. Moreover, resolvin treatment enhanced the activity of various cytotoxic therapies against several different types of tumors.

Resolvins are already in clinical development as potential therapeutic approaches for several inflammatory and neurodegenerative diseases. "Targeting the resolvin pathways provides an entirely new, non-toxic, and non-immunosuppressive approach to cancer therapy by increasing the body's natural production of endogenous pro-resolving and antiinflammatory mediators," says Huang.

"While generation of tumor cell debris throughout treatment may explain an inherent therapeutic limit to conventional cancer therapies, stimulating the clearance of such debris via specialized pro-resolving mediators, such as resolvins, represents a novel approach to preventing tumor growth and recurrence," Serhan adds.

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Des chercheurs de la Harvard Medical School et de l'Institute of Systems Biology ont découvert que les restes de cellules tumorales tuées par chimiothérapie ou par d'autres traitements contre le cancer peuvent en réalité stimuler la croissance tumorale en induisant une réaction inflammatoire. L'étude, qui sera publiée le 30 novembre dans le Journal of Experimental Medicine, révèle également qu'une famille de molécules appelées résolvines peut supprimer cette réponse inflammatoire indésirable, suggérant de nouvelles façons d'améliorer l'efficacité des traitements contre le cancer existants.

Les thérapies anticancéreuses conventionnelles, radiothérapiques et médicamenteuses visent à tuer autant de cellules tumorales que possible, mais les débris laissés par les cellules cancéreuses mortes et mourantes peuvent stimuler la production de cytokines pro-inflammatoires, molécules de signalisation connues pour favoriser la croissance tumorale. «Les cellules tumorales mortes et mourantes sont une composante sous-estimée du microenvironnement tumoral qui peut favoriser la progression tumorale», explique le professeur Charles N. Serhan de l'hôpital Brigham and Women's, Harvard Medical School.

Serhan et ses collègues ont donc décidé d'étudier si les débris de cellules tumorales peuvent stimuler la croissance tumorale. En plus de Serhan, l'équipe de recherche était dirigée par Mark Kieran du Dana-Farber Cancer Institute et du Boston Children's Hospital, de la Harvard Medical School, de Sui Huang de l'Institute of Systems Biology de Seattle et de Dipak Panigrahy du Beth Israel Deaconess Medical Center. , École de médecine de Harvard. Megan Sulciner est l'auteur principal du journal avec les co-auteurs principaux Molly Gilligan et Dayna Mudge.

Sulciner et al. a commencé par tuer des cellules cancéreuses cultivées en laboratoire avec une variété de médicaments cytotoxiques ou ciblés et a découvert que les débris résultants stimulaient la formation de tumeurs lorsqu'ils étaient co-injectés chez des souris avec un petit nombre de cellules cancéreuses vivantes incapables d'initier la croissance tumorale. De même, le traitement de souris avec les médicaments de chimiothérapie cisplatine et vincristine a généré des débris de cellules tumorales in vivo qui ont amélioré la capacité des cellules cancéreuses survivantes à former des tumeurs.

"Le traitement du cancer cytotoxique conçu pour tuer les cellules tumorales peut être une arme à double tranchant qui contribue directement à la progression tumorale et à la rechute, car les débris cellulaires tumoraux stimulent la survie et la croissance des cellules tumorales vivantes", explique Panigrahy.

Les chercheurs ont découvert que les débris de cellules tumorales favorisent la croissance tumorale parce qu'un lipide appelé phosphatidylsérine, qui est exposé à la surface des cellules mortes et mourantes, stimule la production de cytokines pro-inflammatoires par des cellules immunitaires appelées macrophages.

«Nous avons pensé que si les débris générés par les médicaments favorisaient la croissance des tumeurs, l'élimination des débris pourrait atténuer cet effet», explique Kieran. "Les résolvines sont une famille de médiateurs endogènes dérivés des lipides qui stimulent la résolution de l'inflammation en luttant contre les cytokines pro-inflammatoires et en augmentant l'absorption des débris cellulaires en macrophages."

Le traitement de souris avec de petites quantités de résolvines a inhibé la croissance tumorale stimulée par les débris et a empêché les cellules cancéreuses de se métastaser. De plus, le traitement par resolvin a augmenté l'activité de diverses thérapies cytotoxiques contre plusieurs types de tumeurs.

Les résolvines sont déjà en développement clinique comme approches thérapeutiques potentielles pour plusieurs maladies inflammatoires et neurodégénératives. «Cibler les voies de la résolvine fournit une approche entièrement nouvelle, non toxique et non immunosuppressive de la thérapie anticancéreuse en augmentant la production naturelle de médiateurs pro-résolvants et anti-inflammatoires endogènes,» dit Huang.

"Alors que la génération de débris cellulaires tumoraux tout au long du traitement peut expliquer une limite thérapeutique inhérente aux thérapies anticancéreuses conventionnelles, la stimulation de la clairance de ces débris par des médiateurs pro-résolvants spécialisés, tels que resolvines, représente une nouvelle approche pour prévenir la croissance et la récidive." a ajouté Serhan

Cells in the body or in cultures eventually stop replicating. This phenomenon is called "senescence" and is triggered by shortening of telomeres, oxidative stress or genetic damage to the cells, either acute or simply due to the cell growing "old." Understanding the causes and impact of senescence can give us deep insights into the development of cancer and ageing. EPFL scientists have now discovered that a DNA-sensing mechanism of the innate immune system -- which is pivotal for the immediate defense against pathogens -- controls cellular senescence. The work is published in Nature Cell Biology, and highlights potential novel anti-tumor and perhaps anti-ageing strategies.

When cells senesce, they undergo profound changes, including the secretion of several inflammation-mediating proteins (cytokines, chemokines, extracellular-matrix proteins, growth factors). The production of this "senescence-associated secretory phenotype" controls a number of biological processes such as wound healing and tissue repair, but also tumor formation and some age-related disorders. But although we know how senescence increases the activity of the genes for these proteins, we know very little about how the entire process begins in the first place.

The lab of Andrea Ablasser at EPFL found that senescing cells use a mechanism of the innate immune system to regulate the secretion of inflammation-mediating molecules. The innate immune system includes fast-acting but non-specialized cells (macrophages, neutrophils, mast cells etc.) that provide the first line of defense against the millions of potential pathogens to which humans are constantly exposed.

The innate immune cells use a host of pattern recognition receptors to sense and identify foreign parts of an invading pathogen, such as the DNA of a virus. DNA-sensing is accomplished through a two-receptor system comprising an enzyme called cGAS and an adaptor molecule called STING. Once activated, the cGAS-STING pathway triggers the production of inflammatory proteins that help fight off the pathogen.

Unexpectedly, the researchers now found that senescent cells in the body use the cGAS-STING pathway to regulate and facilitate their secretion of inflammation mediators. But in the context of senescent cells, it is the cell's own DNA that activates cGAS because of defects in the nuclear envelope integrity.

Examining the relevance of this fundamental mechanism, the study found that the cGAS-controlled secretion of cytokines appears to play a role in various contexts of senescence such oxidative stress, oncogene signaling and irradiation. The scientists also observed that at least irradiation and oncogene activation exert these actions through cGAS-STING in vivo as well.

The study shows that DNA sensing through the cGAS-STING pathway is an important regulator of senescence and the release of inflammatory mediators, and could also serve as surveillance system that protects the organism against neoplastic cells, which opens up new insights for our understanding of the development of cancer. Moreover, since the inflammatory response of senescent cells also promotes ageing, the cGAS-STING pathway could serve as new drug target to tackle age-related diseases.

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Les cellules dans le corps ou dans les cultures finissent par arrêter de reproduire. Ce phénomène est appelé «sénescence» et est déclenché par le raccourcissement des télomères, le stress oxydatif ou le dégât génétique des cellules, soit aiguë, soit simplement à cause de l'ancienneté de la croissance cellulaire. Comprendre les causes et l'impact de la sénescence peut nous donner une idée approfondie du développement du cancer et du vieillissement. Les scientifiques de l'EPFL ont maintenant découvert qu'un mécanisme de détection de l'ADN du système immunitaire inné - qui est essentiel à la défense immédiate contre les agents pathogènes - contrôle la sénescence cellulaire. Le travail est publié dans Nature Cell Biology, et souligne les nouvelles stratégies antitumorales potentielles et peut-être anti-vieillissement.

Lorsque les cellules vieillissent, elles subissent des changements profonds, y compris la sécrétion de plusieurs protéines médiateurs de l'inflammation (cytokines, chimiokines, protéines de la matrice extracellulaire, facteurs de croissance). La production de ce «phénotype sécrétoire associé à la sénescence» contrôle un certain nombre de processus biologiques tels que la guérison des plaies et la réparation des tissus, mais aussi la formation de tumeurs et certains troubles liés à l'âge. Mais bien que nous sachions comment la sénescence augmente l'activité des gènes pour ces protéines, nous savons très peu sur la façon dont l'ensemble du processus commence en premier lieu.

Le laboratoire d'Andrea Ablasser à l'EPFL a constaté que les cellules sénescentes utilisaient un mécanisme du système immunitaire inné pour réguler la sécrétion de molécules médiatrices d'inflammation. Le système immunitaire inné comprend des cellules à action rapide mais non spécialisées (macrophages, neutrophiles, mastocytes, etc.) qui constituent la première ligne de défense contre les millions de pathogènes potentiels auxquels les humains sont constamment exposés.

Les cellules immunitaires innées utilisent une foule de récepteurs de reconnaissance de motifs pour détecter et identifier les parties étrangères d'un agent pathogène envahissant, comme l'ADN d'un virus. La détection d'ADN s'effectue par un système à deux récepteurs comprenant une enzyme appelée cGAS et une molécule d'adaptateur appelée STING. Une fois activé, la voie cGAS-STING déclenche la production de protéines inflammatoires qui permettent de lutter contre l'agent pathogène.

De façon inattendue, les chercheurs ont maintenant constaté que les cellules sénescentes dans le corps utilisent la voie cGAS-STING pour réguler et faciliter leur sécrétion de médiateurs de l'inflammation. Mais dans le contexte des cellules sénescentes, c'est l'ADN de la cellule qui active le cGAS en raison des défauts de l'intégrité de l'enveloppe nucléaire.

En examinant la pertinence de ce mécanisme fondamental, l'étude a révélé que la sécrétion de cytokines contrôlée par cGAS semble jouer un rôle dans différents contextes de sénescence telles que le stress oxydatif, la signalisation oncogène et l'irradiation. Les scientifiques ont également observé qu'au moins l'irradiation et l'activation de l'oncogène exercent ces actions par cGAS-STING in vivo également.

L'étude montre que la détection d'ADN à travers la voie cGAS-STING est un régulateur important de la sénescence et de la libération de médiateurs inflammatoires et pourrait également servir de système de surveillance qui protège l'organisme contre les cellules néoplasiques, ce qui ouvre de nouvelles idées pour notre compréhension du développement du cancer. En outre, comme la réponse inflammatoire des cellules sénescentes favorise également le vieillissement, la voie CGAS-STING pourrait servir de nouvelle cible pour des médicaments pour lutter contre les maladies liées à l'âge.

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Même chose à partir d'un texte français :


Un mécanisme de détection du système immunitaire, dont le rôle est central pour la défense du corps contre les infections, contrôle le vieillissement cellulaire, ont découvert des scientifiques suisses. Explications.

Un texte d'Alain Labelle

Le vieillissement des cellules, appelé sénescence cellulaire, est directement lié au processus général du vieillissement et au développement de maladies comme le cancer.

La Pre Andrea Ablasser et ses collègues de l'École polytechnique fédérale de Lausanne ont mis au jour un phénomène impliquant un mécanisme de détection d'ADN par le système immunitaire inné.

Cette découverte ouvre de nouvelles perspectives dans le contrôle de la sénescence des cellules et l’élaboration de nouvelles stratégies d'intervention contre les tumeurs et le vieillissement, expliquent les chercheurs, dont les travaux sont publiés dans la revue Nature Cell Biology.

Quand les cellules deviennent « vieilles »

Dans le corps, les cellules finissent par cesser de se répliquer : c’est la sénescence.

Ce processus est provoqué par le raccourcissement des télomères (les extrémités des chromosomes), le stress oxydatif ou un dommage génétique, qui peut être soit aigu, soit simplement dû au fait que la cellule devient « vieille ».

Les cellules vieillissantes subissent de nombreux changements, dont la sécrétion de plusieurs protéines qui provoquent de l'inflammation.

Or, la production de ces protéines contrôle un grand nombre de processus biologiques, tels que la réparation et la guérison des tissus blessés, mais également la formation de tumeurs et certains problèmes liés au vieillissement.

Citation :

Bien que nous sachions comment la sénescence accroît l'activité des gènes pour ces protéines, nous en savons très peu sur la manière dont le processus dans son entier commence tout au début.
Auteurs de l'étude

How Chronic Inflammation Can Cause Cancer

(Nov. 12, 2012) — A hormone-like substance produced by the body to promote inflammation can cause an aggressive form of leukemia when present at high levels, according to a new study by researchers at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James).

Une substance comparable à une hormone produite par le corps pour promouvoir l'inflammation peut causer une forme agressive de leucémie quand elle est présente à de hauts niveaux.

The study shows that high levels of interleukin-15 (IL-15) alone can cause large granular lymphocytic (LGL) leukemia, a rare and usually fatal form of cancer, in an animal model. The researchers also developed a treatment for the leukemia that showed no discernible side effects in the animal model.

L'étude montre que de hauts niveaux d'interleukin 15 peuvent à eux seuls causer la leucémie LGL, une forme rare et habituellement fatal de cancer chez un modèle animal. Les chercheurs ont développé un traitement pour une leucémie qui ne montre aucun effet secondaire chez un animal.

Published in the journal Cancer Cell, the findings show that IL-15 is also overexpressed in patients with LGL leukemia and that it causes similar cellular changes, suggesting that the treatment should also benefit people with the malignancy.

le traitement devrait marcher sur les humains.

"We know that inflammation can cause cancer, but we don't know the exact mechanism," says principal investigator Dr. Michael A. Caligiuri, CEO of The James Cancer Hospital and Solove Research Institute, and director of Ohio State's Comprehensive Cancer Center.

Nous savons que l'inflammation peut causer le cancer mais nous ne savons pas par quel mécanisme exactement.

"Here, we show one way it can happen, and we used that information to potentially cure the cancer."

Ici nous démontrons un moyen par lequel cela peut arriver (que l'inflammation cause le cancer ) et nous utilisons l'information pour guérir le cancer.

Normally, the body releases IL-15 to stimulate the development, survival and proliferation of natural-killer cells, which are immune cells that destroy cancer and virus-infected cells. This research shows that when IL-15 is present in high amounts in the body for prolonged periods, such as during chronic inflammation, it can cause certain immune cells called large granular lymphocytes, or LGLs, to become cancerous.

Normalement le corps relçache de IL-15 pour stimuler le développement, la survie et la prolifération des cellules tueuses naturellement (NK) qui sont des cellules immunitaires qui détruisent le cancer et les infections virales. Cette recherche montre que lorsque IL-15 est présent en grande quantité dans le corps pour des périodes prolongées comme celle d'une infection chronique cela peut causer le cancer de certaines cellules immunitaires appelées grand lymphocytes granulaire ou LGL

This malignant transformation begins when IL-15 attaches to receptors on the surface of normal LGLs, an event that boosts levels of a cancer-causing protein called Myc (pronounced "mick") inside the cells. The high Myc levels, in turn, bring changes that cause chromosome instability and additional gene mutations. The high Myc levels also activate a process called DNA methylation, which turns off a variety of genes, including important genes that normally suppress cancer growth.

Cette cancérisation commence lorsque IL-15 s'attache au récepteur sur la surface des cellules LGL normales et cet évênement augmente dans les cellules la protéine qui promeut le cancer Myc. Les hauts niveaux de Myc amènenet des mutations et des changements dans les chromosomes. La présence de Myc amène aussi la methylation de l'ADN ce qui ferme plusieurs gènes incluant des gènes importants qui normalement supprime la croissance du cancer.

"We stand the best chance of curing cancer when we understand its causes," says first author Anjali Mishra, a postdoctoral researcher in Caligiuri's laboratory. "Once we understood how this inflammatory hormone causes this leukemia, we used that information to develop a treatment by interfering with the process."

"Nous avons la chance de guérir le cancer lorsque nous comprenons ses causes. Nous avons développé un traitement pour interférer avec l'imflammation qui cause cette leucémie"

Caligiuri and Mishra were joined in this study by Dr. Guido Marcucci, associate director for Translational Research at the OSUCCC -- James, Dr. Robert Lee, professor of pharmaceutics and pharmaceutical chemistry in Ohio State's College of Pharmacy and a group of collaborators. The investigators conducted the research using cells isolated from patients with LGL leukemia and a mouse model of the disease. Key findings include:

Exposing normal, human, large granular lymphocytes to IL-15 caused cell proliferation, chromosomal instability and global DNA hypermethylation;
Excessive IL-15 activated the cancer-causing Myc oncogene in large granular lymphocytes, leading to genetic instability, DNA hypermethylation and malignant transformation;
Details of how Myc upregulation causes the genetic instability and hypermethylation.

Lee developed a liposomal formulation of the proteosome inhibitor bortezomib that shuts down the cancer-causing pathway, potentially curing the malignancy. Leukemic mice treated with the liposomal bortezomib showed 100 percent survival at 130 days versus 100 percent mortality at 60-80 days for control animals.

Lee a développé une formulation liposomale d'un inhibiteur de bortezomib qui arrête la cause du cancer et le le guérit potentiellement. Les souris avec cette leucémie et traitées avec le liposome de bortezomib ont montré 100% de survie à 130 jours contre 100% de omrtalité à 60 ou 80 jours pour les animaux de contrôleé

"We now plan to develop this drug for clinical use," says Marcucci, who holds the John B. and Jane T. McCoy Chair in Cancer Research in Cancer Research.

Maintenant nous développons ce médicament pour un usage clinique.

Melanoma is so dangerous because it tends to metastasize early on. New treatment approaches utilize, among other things, the ability of the immune defense to search out and destroy malignant cells. Yet this strategy is often only temporarily effective. A research team under the direction of Bonn University has discovered why this is the case: In the inflammatory reaction caused by the treatment, the tumor cells temporarily alter their external characteristics and thus become invisible to defense cells. This knowledge forms an important foundation for the improvement of combination therapies.

Le mélanome est dangereux parce qu'il tend à se métastaser tôt. De nouvelles approches de traitements utilisent, parmi d'autres choses, la capacité du système immunitaire de chercher et détruire les cellules cancéreuses. Mais cette stratégie est souvent efficace seulement temporairement. Une équipe de recherche a découvert pourquoi : Dans la réaction inflammatoire causée par le traitement, les cellules tumorales changent temporairement leur caractéristiques externes et deviennent invisibles aux cellules de défense du corps. Cette connaissance fonde l'amélioration des thérapies futures.

The results have been published online in the journal Nature.

In Germany, approximately 15,000 people develop melanoma annually and approximately 2,000 people die from it every year. Malignant melanoma is the most frequently fatal skin diseases. The particular malignancy is based on the fact that small tumors can spread via the lymphatic vessels and the bloodstream. For many years, the working group under Prof. Dr. Thomas Tüting, Director of the Laboratory for Experimental Dermatology at the Bonn University Hospital, has investigated the effect of a targeted immune therapy with tumor-specific defense cells.

La virulence du mélanome est basée sur le fait que de petites tumeurs peuvent se répandre à travers les vaisseaux lymphatiques et sanguins.

Tumor cells behave like a wolf in sheep's clothing

Les cellules cancéreuses se comprtent comme des loups avec des habits de moutons.

In trials on mice who congenitally develop melanoma, the researchers were able to destroy advanced tumors using so-called cytotoxic T-cells. "But they recover after some time -- just as they do in patients in the hospital," explain Dr. Jennifer Landsberg and Dr. Judith Kohlmeyer, lead authors of the study. This form of therapy triggers inflammation. Now the researchers have discovered that the melanoma cells change their external characteristics precisely via this accompanying inflammatory reaction. "They behave like wolves in sheep's clothing and thus evade detection and destruction by defense cells," says Marcel Renn, also a lead author of the study.

Dans des essais avec des souris qui développent le mélanome congénitalement, les chercheurs ont été capables de détruire des tumeurs avancés en utilisant les cellules T cytotoxiques mais les tumeurs revenaient après quelques temps, comme elles font sur les patients à l'hopital. Cette forme de thérapie initie l'inflammation. Maintenant les chercheurs ont découvert que les cellules du mélanome changent leurs caractéristiques externes précisément à travers la réaction inflammatoire. Elles se comportent comme des loups qui prennent un déguisement de moutons et évitent d'être détectées par les cellules de défense.

The immune system can fight tumors -- but it can also protect them

Le système immunitaire peut combattre les cellules cancéreuses mais il peut aussi les protéger.

On the search for the underlying mechanisms, the researchers pointed histological investigations of tumors in the right direction: Therapy-resistant melanomas demonstrated a significantly stronger inflammatory reaction with many scavenger cells of the immune system, the so-called macrophages. A messenger primarily released from these immune cells -- the tumor necrosis factor-alpha -- was able to bring about the change in character of the melanoma cells directly in the Petri dish in the laboratory. Cells treated in this way were subsequently hardly detected by the defense cells. "The immune system is like a double-edged sword," explains Prof. Tüting. "It can fight the tumor -- but it can also protect it." Such changes in the tumor tissue are probably of great importance for the formation of resistance to therapy. "According to more recent discoveries, treatment with inhibitors which prevent signal transmission in tumor cells is also affected by this," remarks Prof. Tüting.

Les mélanome qui résistent aux thérapies démontrent une inflammation réactive plus forte avec beaucoup de cellules macrophages. Un messager relâché préalablement - le "facteur alpha nécrosant la tumeur" (tumeur necrosis factor alpha) a été capable de commander le changement même dans un plat en laboratoire. Les cellules traitées de cette manière étaient après difficilement prises en charge par les cellules de défense. Le système immunitaire est comme une épée à double tranchant. Il peut combattre la tumeur mais il peut aussi la protéger. De tels changements dans le tissu tumoral est probablement très important pour la formation de la résistance au traitement. Les traitements avec des inhibiteurs qui préviennent la transmission de signaux dans les cellules cancéreuses sont aussi affectés par cette réalité.


Melanoma cells lose their typical characteristics

Les cellules du mélanome perdent leur caractéristiques typiques.

Molecular genetic investigations revealed that melanoma cells from therapy-resistant tumors had lost the characteristics typical for pigment cells. Instead, they demonstrated traits of connective tissue cells. "It is possible that melanoma cells undergo this change in character so easily because they originate from the embryonic development of cells in the neural crest which can also form connective tissue and nerve cells," says Prof. Dr. Michael Hölzel, co-author from the Institute for Clinical Pharmacology and Clinical Chemistry at the Bonn University Hospital.

Des études génétiques et moléculaires ont révélé que les cellules du mélanome résistantes à la thérapie avaient perdu les caractéristiques typiques des cellules pigmentaires. Elles ont démontré des traits de cellules du tissu conjonctif à la place. "Il est possible que les cellules de mélanome subissent ce changement de nature si facilement parce qu'elles proviennent du développement embryonnaire des cellules de la crête neurale qui peuvent aussi former le tissu conjonctif et les cellules nerveuses», explique le Professeur Dr. Michael Hölzel, co-auteur de l'Institut de pharmacologie clinique et de chimie clinique de l'Hôpital Université de Bonn.

Results can also be transferred to humans

Les résultats peuvent être transférés chez l'humain.

Findings initially gained from laboratory mice were also able to be reproduced by the team of researchers with human melanoma cells and various associated defense cells in the Petri dish. The melanoma cells likewise reacted to the messenger tumor necrosis factor-alpha with a loss of pigment cell characteristics and could then no longer be detected by pigment-cell-specific defense cells. "Detection by other defense cells which can search out specific genetic changes in the melanoma cells was not affected by this, however," stresses Prof. Dr. Thomas Wölfel, director of a working group involved in the study at the Medical Clinic III of the Mainz University Hospital.

Les résultats initialement obtenus à partir de souris de laboratoire ont pu être reproduit à l'identique par l'équipe de chercheurs dans les cellules de mélanome humain et les différentes cellules de défense associées en laboratoire. Les cellules de mélanome ont également réagi au facteur alpha de la nécrose tumorale avec une perte de caractéristiques des cellules pigmentaires et elles ne pouvaient plus être détectées par les cellules de défense spécifiques. "La détection par les autres cellules de défense qui peuvent rechercher des modifications génétiques spécifiques dans les cellules de mélanome n'a pas été affecté par cela," a souligné le Professeur Dr. Thomas Wölfel



Important findings for new treatment strategies

As soon as the tumor necrosis factor alpha no longer had an effect on the human and mouse melanoma cells, however, the cells regained their pigment-cell characteristics. Then they were also able to be detected and fought against by all immune defense cells once more. All of these findings yield important information for new treatment strategies. Thus in the future, defense cells against antigens of various categories and specificity should be used and at the same time, the inflammation utilized by the tumor cells should be therapeutically inhibited. "Our experimental model system will help us to develop optimally effective combination therapies as rapidly as possible," says Prof. Tüting. "However, it will still take several years until the clinical application of strategies of this type."

Dès que le facteur de nécrose tumorale alpha n'avait plus aucun effet sur les cellules de mélanome humain ou de la souris, les cellules ont retrouvé leurs pigments caractéristiques. Ensuite, elles ont pu être détectées et combattues par toutes les cellules de défense immunitaire. Toutes ces constatations donnent des informations importantes pour de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ainsi, dans l'avenir, les cellules de défense contre les antigènes, de diverses catégories et spécificités, doivent être utilisés et, dans le même temps, l'inflammation utilisée par les cellules tumorales doit être inhibée thérapeutiquement. «Notre système modèle expérimental va nous aider à développer des thérapies combinées de manière optimale et efficaces aussi rapidement que possible», explique le professeur. "Toutefois, il faudra encore plusieurs années avant l'application clinique des stratégies de ce type."

Avancée dans la lutte contre le cancer

Canoë
Par Bernard Plante
21 novembre 2008

Selon une étude menée par l’Institut de la santé et de la recherche médicale en France (Inserm), certains cancers seraient liés à «une dérégulation de la voie de l’inflammation». La réaction inflammatoire est un phénomène naturel normalement très utile. Elle accompagne la réaction immunitaire pour la rendre plus ciblée. Elle contribue à combattre les agents qui attaquent l’organisme et elle soutient la réparation des tissus en favorisant le renouvellement des cellules.

La question soulevée par l’équipe de chercheurs de l’Inserm est la suivante: «Et si la réaction inflammatoire ne permettait pas toujours de lutter contre le cancer mais pouvait au contraire être un promoteur de tumeur?» Ce lien avait déjà établi pour les cancers de l’estomac et du col de l’utérus, mais pour la première fois l’étude démontre qu’il «peut être une étape précoce dans l'apparition d'une tumeur bénigne du foie».

En clair, peut-on lire dans un communiqué de l’Inserm, concernant la réaction inflammatoire qui est sensée protéger l’organisme: «Lorsque la réponse est inadaptée ou mal contrôlée, elle crée à l'inverse des lésions qui peuvent endommager le matériel génétique et favoriser la survenue d'anomalies potentiellement cancérigènes. »

Une nouvelle pierre sur l’édifice

Des études avaient déjà montrées que des personnes qui présentaient certaines caractéristiques génétiques avaient plus de risque de développer un cancer suite, notamment, à une infection bactérienne. Ce que vient de démontrer l’équipe de Jessica Zucman-Rossi, c’est que la mutation d’un gène régissant l’inflammation peut être à l’origine d’un développement précoce de cancer.

Le phénomène s’accompagne d’une sécrétion anormalement élevée de protéines de l’inflammation dans le sang: «Ces protéines stimulent de nombreux facteurs de croissance qui entraînent la multiplication cellulaire et favorisent l'apparition de la tumeur. C'est le point de départ de la maladie», indique la directrice de recherche: «Mais une fois la tumeur opérée, le syndrome inflammatoire disparaissait, confirmant ainsi le lien entre les deux», peut-on lire dans le communiqué.

L’équipe n’est pas en mesure de dire ce qui provoque cette mutation génétique, mais pour la première fois elle vient d’établir un lien direct entre la mutation d’un gène de régulation de la réaction inflammatoire et le développement précoce du cancer. Cette découverte permet d’orienter les recherches et surtout de développer de nouvelles approches thérapeutiques.