Olaparib pourrait aider pour le cancer de l'ovaire et d'autres cancers.

Damage to DNA is a daily occurrence but one that human cells have evolved to manage. Now, in a new paper published in Nature Structural & Molecular Biology, Mayo researchers have determined how one DNA repair protein gets to the site of DNA damage. The authors say they hope this discovery research will help identify new therapies for ovarian cancer.

While the human genome is constantly damaged, cells have proteins that detect and repair the damage. One of those proteins is called 53BP1. It is involved in the repair of DNA when both strands break. In the publication, Georges Mer, Ph.D., a Mayo Clinic structural biologist, and his team report on how 53BP1 relocates to chromosomes to do its job.

Dr. Mer explains that, in the absence of DNA damage, 53BP1 is inactive -- blocked by a protein called "TIRR." Using a visualization technique called X-ray crystallography, the authors show that TIRR obstructs an area on 53BP1 that 53BP1 uses to bind chromosomes. But what shifts TIRR away from 53BP1, so the repair protein can work?

The authors theorized that a type of nucleic acid called RNA was responsible for this shift. To test their theory, they engineered a protein that would bind to the 53BP1 repair protein and the RNA molecules released when DNA is damaged. This effort, plus other work detailed in the paper, provides evidence that their idea was sound. The authors report that when DNA damage occurs, RNA molecules produced at that time can bind to TIRR, displacing it from 53BP1 and allowing 53BP1 to swing into action.

"Our study provides a proof-of-principle mechanism for how RNA molecules can trigger the localization of 53BP1 to DNA damage sites," says Dr. Mer. "The TIRR/RNA pair can be seen as an off/on switch that blocks or triggers 53BP1 relocation to DNA damage sites."

Also in the paper, the authors report that displacing TIRR increases sensitivity of cells in cell culture to olaparib, a drug used to treat patients with ovarian cancer.

"Unfortunately, over time cancer cells develop resistance to drugs in this category, called 'PARP inhibitors.' Our work provides a new target, TIRR, for developing therapeutics that would help specifically kill ovarian cancer cells," Dr. Mer says.

Collaborators on this work include the Dana-Farber Cancer Institute and the Wellcome Trust Centre for Human Genetics at the University of Oxford in the U.K. In addition to Dr. Mer, other Mayo Clinic authors are Maria Victoria Botuyan, Ph.D., Gaofeng Cui, Ph.D., James R. Thompson, Ph.D., Benoît Bragantini, Ph.D., and Debiao Zhao, Ph.D.

The authors report no conflict of interest. Funding for this research was provided by the National Institutes of Health, including the Mayo Clinic Ovarian Cancer Specialized Program of Research Excellence, and the U.S. Department of Defense. Additional funding sources are listed in the publication.

---

Les dommages causés à l'ADN sont quotidiens, mais les cellules humaines ont évolué pour les gérer. Maintenant, dans un nouvel article publié dans Nature Structural & Molecular Biology, les chercheurs Mayo ont déterminé comment une protéine de réparation de l'ADN arrive sur le site de dommages à l'ADN. Les auteurs disent qu'ils espèrent que cette recherche de découverte aidera à identifier de nouvelles thérapies pour le cancer de l'ovaire.

Alors que le génome humain est constamment endommagé, les cellules ont des protéines qui détectent et réparent les dommages. L'une de ces protéines est appelée 53BP1. Il est impliqué dans la réparation de l'ADN lorsque les deux brins se brisent. Dans la publication, Georges Mer, Ph.D., un biologiste structurel de la Mayo Clinic, et son équipe rapportent comment 53BP1 se déplace vers les chromosomes pour faire son travail.

Dr. Mer explique que, en l'absence de dommages à l'ADN, 53BP1 est inactif - bloqué par une protéine appelée "TIRR". En utilisant une technique de visualisation appelée cristallographie aux rayons X, les auteurs montrent que TIRR obstrue une zone sur 53BP1 que 53BP1 utilise pour lier les chromosomes. Mais lorsqu'on décale TIRR de 53BP1, la protéine de réparation peut fonctionner?

Les auteurs ont émis l'hypothèse qu'un type d'acide nucléique appelé ARN était responsable de ce changement. Pour tester leur théorie, ils ont conçu une protéine qui se lierait à la protéine de réparation 53BP1 et les molécules d'ARN libérées lorsque l'ADN est endommagé. Cet effort, ainsi que d'autres travaux détaillés dans l'article, fournit la preuve que leur idée était solide. Les auteurs rapportent que lorsque des dommages à l'ADN se produisent, les molécules d'ARN produites à ce moment peuvent se lier à TIRR, le déplaçant de 53BP1 et permettant à 53BP1 de passer à l'action.

"Notre étude fournit un mécanisme de preuve de principe pour la façon dont les molécules d'ARN peuvent déclencher la localisation de 53BP1 aux sites d'endommagement de l'ADN", explique le Dr Mer. "La paire TIRR / RNA peut être vue comme un interrupteur marche / arrêt qui bloque ou déclenche le déplacement de 53BP1 vers des sites endommagés par l'ADN."

Également dans le document, les auteurs rapportent que le déplacement de TIRR augmente la sensibilité des cellules dans la culture cellulaire à l'olaparib, un médicament utilisé pour traiter les patients atteints de cancer de l'ovaire.

"Malheureusement, au fil du temps, les cellules cancéreuses développent une résistance aux médicaments dans cette catégorie, appelée" inhibiteurs de PARP ". Notre travail fournit une nouvelle cible, TIRR, pour le développement de produits thérapeutiques qui aideraient à tuer spécifiquement les cellules cancéreuses de l'ovaire », explique le Dr Mer.

Researchers from the Chinese Academy of Sciences have discovered that the metabolic enzyme phosphoglycerate mutase 1 (PGAM1) helps cancer cells repair their DNA and found that inhibiting PGAM1 sensitizes tumors to the cancer drug Olaparib (Lynparza). Their findings in the study "Phosphoglycerate mutase 1 regulates dNTP pool and promotes homologous recombination repair in cancer cells," which has been published in The Journal of Cell Biology, suggest that this FDA-approved ovarian cancer medicine has the potential to treat a wider range of cancer types than currently indicated.

Cancer cells often alter their metabolic pathways in order to synthesize the materials they need for rapid growth. By producing the metabolite 2-phosphoglycerate, PGAM1 regulates several different metabolic pathways, and the levels of this enzyme are abnormally elevated in various human cancers, including breast cancer, lung cancer, and prostate cancer.

Min Huang, Jian Ding, and colleagues at the Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, discovered that inhibiting PGAM1 made cancer cells more sensitive to drugs that induce breaks in both strands of the cells' DNA. This was because the cells were unable to activate a pathway called homologous recombination that repairs this type of DNA damage. The researchers found that cells synthesized fewer deoxyribonucleotide triphosphates (dNTPs) -- the building blocks of DNA -- when PGAM1 was inhibited. This, in turn, activated a cellular stress response pathway that culminated in the degradation of a protein called CtIP that is required for homologous recombination repair.

Cancers carrying mutations in the BRCA1 and BRCA2 tumor suppressor genes are unable to undergo homologous recombination and therefore rely on a different pathway to repair their DNA and continue growing. Olaparib blocks this second repair pathway by inhibiting an enzyme called poly ADP ribose polymerase (PARP). Olaparib was approved by the FDA in 2014 to treat ovarian cancers with BRCA mutations.

In this study, the researchers tested the effects of Olaparib on the tumors formed by human breast cancer cells injected into mice. Olaparib had no effect on tumors formed by breast cancer cells containing functional BRCA1 and BRCA2 genes. But by combining the drug with a PGAM1 inhibitor to impair both homologous recombination and PARP-dependent DNA repair, the researchers were able to significantly suppress tumor growth.

"This suggests that PGAM1 inhibitors can sensitize cancers to PARP inhibitors such as Olaparib, thereby expanding the benefits of PARP inhibitors to BRCA1/2-proficient cancers, particularly triple-negative breast cancers that currently lack effective therapies," says author Min Huang.

---

Des chercheurs de l'Académie chinoise des sciences ont découvert que l'enzyme métabolique phosphoglycérate mutase 1 (PGAM1) aide les cellules cancéreuses à réparer leur ADN et ont constaté que l'inhibition de PGAM1 sensibilise les tumeurs au médicament contre le cancer Olaparib (Lynparza). Leurs conclusions dans l'étude «Phosphoglycerate mutase 1 régule pool dNTP et favorise la réparation de recombinaison homologue dans les cellules cancéreuses», qui a été publié dans The Journal of Cell Biology, suggèrent que cette médication approuvé FDA pour le cancer de l'ovaire a le potentiel de traiter une plus large gamme de types de cancer que ceux actuellement indiqués.

Les cellules cancéreuses modifient souvent leurs voies métaboliques afin de synthétiser les matériaux dont elles ont besoin pour une croissance rapide. En produisant le métabolite 2-phosphoglycérate, PGAM1 régule plusieurs voies métaboliques différentes, et les niveaux de cette enzyme sont anormalement élevés dans divers cancers humains, y compris le cancer du , le cancer du et le cancer de la .

Min Huang, Jian Ding, et ses collègues à l'Institut de Materia Medica de Shanghai, l'Académie chinoise des sciences, ont découvert que l'inhibition PGAM1 rendait les cellules cancéreuses plus sensibles aux médicaments qui induisent des ruptures dans les deux brins de l'ADN des cellules. C'est parce que les cellules étaient incapables d'activer une voie appelée recombinaison homologue qui répare ce type de dommages à l'ADN. Les chercheurs ont découvert que les cellules synthétisaient moins de désoxyribonucléotide triphosphates (dNTP) - les éléments constitutifs de l'ADN - lorsque PGAM1 a été inhibée. Ceci, à son tour, a activé une voie de réponse de stress cellulaire qui a culminé dans la dégradation d'une protéine appelée CtIP qui est nécessaire pour la réparation de recombinaison homologue.

Les cancers porteurs de mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs BRCA1 et BRCA2 sont incapables de subir une recombinaison homologue et par conséquent s'appuient sur une voie différente pour réparer leur ADN et continuer à croître. Olaparib bloque cette deuxième voie de réparation en inhibant une enzyme appelée poly ADP ribose polymérase (PARP). Olaparib a été approuvé par la FDA en 2014 pour traiter les cancers de l'ovaire avec des mutations BRCA.

Dans cette étude, les chercheurs ont testé les effets de Olaparib sur les tumeurs formées par les cellules de cancer du sein humain injecté dans les souris. Olaparib n'a eu aucun effet sur les tumeurs formées par les cellules cancéreuses du sein contenant des gènes fonctionnels BRCA1 et BRCA2. Mais en combinant le médicament avec un inhibiteur de PGAM1 pour altérer à la fois la recombinaison homologue et la réparation PARP-dépendante de l'ADN, les chercheurs ont été en mesure de supprimer de manière significative la croissance tumorale.

"Ceci suggère que les inhibiteurs de PGAM1 peuvent sensibiliser les cancers aux inhibiteurs de PARP tels que Olaparib, augmentant ainsi les avantages des inhibiteurs de PARP aux cancers de BRCA1 / 2-compétents, en particulier les cancers de sein triple-négatifs qui manquent actuellement de thérapies efficaces», dit l'auteur Min Huang.

Australian researchers have discovered that an existing medication could have promise in preventing breast cancer in women carrying a faulty BRCA1 gene.

People who carry a faulty BRCA1 gene are at high risk of developing aggressive breast cancer. Currently many women with a gene mutation choose surgical removal of their breast tissue and ovaries to reduce their chance of developing breast and ovarian cancer.

By pinpointing the cells that give rise to breast cancers in women who have inherited a faulty version of the BRCA1 gene, Walter and Eliza Hall Institute researchers have identified that the drug denosumab may have potential to prevent breast cancer from developing. If confirmed in clinical studies, this would provide a non-surgical option to prevent breast cancer in women with elevated genetic risk.

Using samples of breast tissue donated by women carrying a faulty BRCA1 gene, Ms Emma Nolan, Professor Jane Visvader and Professor Geoff Lindeman were able to pinpoint the cells that give rise to breast cancer. The research, which also involved researchers at the Australian familial cancer consortium kConFab and US biotechnology company Amgen was published in Nature Medicine.

Cancer precursor cells in BRCA1-mutant breast tissue had many similarities to aggressive forms of breast cancer, said Ms Nolan, who is a PhD student at the institute enrolled through The University of Melbourne's Department of Medical Biology. "These cells proliferated rapidly, and were susceptible to damage to their DNA -- both factors that help them transition towards cancer," she said. "We were excited to discover that these pre-cancerous cells could be identified by a marker protein called RANK."

Professor Lindeman, who is also a medical oncologist at The Royal Melbourne Hospital, said the discovery of RANK as a marker of cancer precursors was an important breakthrough, because inhibitors of the RANK signalling pathway were already in clinical use. "An inhibitor called denosumab is already used in the clinic to treat osteoporosis and breast cancer that has spread to the bone," he said. "We therefore investigated what effect RANK inhibition had on the cancer precursor cells in BRCA1-mutant breast tissue."

The research team showed that RANK inhibition switched off cell growth in breast tissue from women with a faulty BRCA1 gene and curtailed breast cancer development in laboratory models.

"We think this strategy could delay or prevent breast cancer in women with an inherited BRCA1 gene mutation," Professor Lindeman said. "A clinical trial has already begun to investigate this further."

"This is potentially a very important discovery for women who carry a faulty BRCA1 gene, who have few other options. Current cancer prevention strategies for these women include surgical removal of the breasts and/or ovaries, which can have serious impacts on people's lives. To progress this work, denosumab would need to be formally tested in clinical trials in this setting as it is not approved for breast cancer prevention," Professor Lindeman said.

Professor Visvader said the discovery had its basis in more than a decade of investigations of breast stem cell function. "By thoroughly dissecting how normal breast tissue develops, we have been able to pinpoint the precise cells that are the culprits in cancer formation," she said. "It is very exciting to think that we may be on the path to the 'holy grail' of cancer research, devising a way to prevent this type of breast cancer in women at high genetic risk."

---

Des chercheurs australiens ont découvert qu'un médicament existant pourrait être prometteur dans la prévention du cancer du chez les femmes porteuses d'un gène BRCA1 défectueux.

Les personnes qui portent un gène BRCA1 défectueux sont à risque élevé de développer un cancer du agressif. Actuellement, de nombreuses femmes ayant une mutation du gène choisissent l'ablation chirurgicale de leur tissu de sein et des ovaires pour réduire leur risque de développer du sein et de cancer de l'ovaire.

En identifiant les cellules qui donnent lieu à des cancers du sein chez les femmes qui ont hérité d'une version défectueuse du gène BRCA1, les chercheurs Walter et Eliza Hall Institute ont identifié que le médicament denosumab peut avoir un potentiel pour prévenir le cancer du sein de se développer. Si cela est confirmé dans les études cliniques, cela fournirait une option non chirurgicale pour prévenir le cancer du sein chez les femmes présentant un risque génétique élevé.

En utilisant des échantillons de tissu mammaire donné par les femmes portant un gène BRCA1 défectueux, Mme Emma Nolan, professeur Jane Visvader et professeur Geoff Lindeman ont été en mesure d'identifier les cellules qui donnent naissance à un cancer du sein. La recherche, qui a également impliqué des chercheurs du consortium de cancer familial kConFab et la société américaine de biotechnologie australienne Amgen a été publiée dans Nature Medicine.

Les cellules mutantes BRCA1 précurseures du cancer dans le tissu mammaire avaient de nombreuses similitudes avec les formes agressives de cancer du sein, a déclaré Mme Nolan, qui est un étudiant au doctorat à l'Institut inscrit par l'Université du Département de biologie médicale de Melbourne. "Ces cellules prolifèrent rapidement et sont sensibles aux dommages causés à leur ADN - ce sont deux facteurs qui aident à faire la transition vers le cancer», dit-elle. "Nous avons été ravis de découvrir que ces cellules pré-cancéreuses pourraient être identifiés par une protéine marqueuse appelé RANK."

Le professeur Lindeman, qui est aussi un oncologue médical à l'Hôpital Royal Melbourne, a déclaré la découverte de RANK comme marqueur des précurseurs du cancer a été une percée importante, parce que les inhibiteurs de la voie de signalisation de RANK étaient déjà en usage clinique. "Un inhibiteur appelé denosumab est déjà utilisé dans la clinique pour traiter le cancer de l'ostéoporose et du sein qui a propagé aux os," at-il dit. "Nous avons étudié donc l'effet d'inhibition de RANK a eu sur les cellules précurseurs du cancer dans le tissu mammaire BRCA1-mutant."

L'équipe de recherche a montré que l'inhibition de RANK éteint la croissance des cellules dans le tissu mammaire des femmes avec un gène BRCA1 défectueux et réduit le développement du cancer du sein dans les modèles de laboratoire.

"Nous pensons que cette stratégie pourrait retarder ou empêcher le cancer du sein chez les femmes ayant une mutation du gène BRCA1 hérité", a déclaré le professeur Lindeman. "Un essai clinique a déjà commencé à étudier davantage cette question."

"Ceci est potentiellement une découverte très importante pour les femmes qui portent un gène BRCA1 défectueux, qui ont peu d'autres options. Les stratégies courantes de prévention du cancer pour ces femmes comprennent l'ablation chirurgicale des seins et / ou des ovaires, ce qui peut avoir de graves répercussions sur la vie des gens. pour progresser ce travail, le denosumab devrait être formellement testé dans des essais cliniques dans ce contexte car il est pas approuvé pour la prévention du cancer du sein », a déclaré le professeur Lindeman.

Le professeur Visvader dit la découverte avait sa base dans plus d'une décennie d'enquêtes de la fonction des cellules souches du sein. "En disséquant soigneusement comment le tissu normal du sein se développe, nous avons été en mesure d'identifier les cellules précises qui sont les coupables dans la formation de cancer", a-t-elle dit. "Il est très excitant de penser que nous pourrions être sur le chemin vers le« Saint Graal »de la recherche sur le cancer, l'élaboration d'un moyen de prévenir ce type de cancer du sein chez les femmes à haut risque génétique."

Des molécules empêchent les cellules cancéreuses de corriger les erreurs dans leur matériel génétique endommagé.
Un essai clinique en cours sur des patientes touchées par un cancer des est en train de démontrer l'efficacité d'une nouvelle approche pour tuer les tumeurs. La molécule olaparib, développée par le laboratoire américain AstraZeneca sous le nom de Lynparza, vise à perturber les mécanismes de réparation de l'ADN des cellules cancéreuses.
«La réparation des erreurs dans l'ADN est un processus absolument vital pour notre organisme, qui subit chaque jour des mutations dans certaines cellules sous l'action de toxiques externes comme la radioactivité, les UV, ou la fumée du tabac», explique le Dr Susan Galbraith, responsables des approches innovantes en cancérologie chez Astrazenaca. Mais les plus grosses utilisatrices de ces réparations d'ADN sont les cellules cancéreuses, dont la réplication rapide et incontrôlée entraîne de nombreuses erreurs dans les mécanismes de copie de leur matériel génétique. Lorsqu'on empêche la correction des erreurs, les anomalies s'accumulent dans les cellules tumorales, qui deviennent incapables de fonctionner correctement et finissent par mourir.
L'olaparib empêche le fonctionnement d'une voie de réparation du matériel génétique appelée PARP, qui ressoude entre eux les brins d'ADN cassés. C'est une cible intéressante en cancérologie car elle est déficiente dans toutes les formes de cancers liées aux mutations héréditaires du gène BRCA, celles-là mêmes qui avaient poussé Angélina Jolie à subir une double mastectomie. Les cellules non tumorales peuvent avoir recours à d'autres voies de réparation, ce qui leur permet d'être infiniment moins affectées par le médicament.

Des effets secondaires moins sévères

La molécule est loin d'avoir une activité miracle, mais elle permet à 15 % des patientes de survivre pendant cinq ans (la durée de l'étude en cours) à leur maladie qui était à un stade métastatique. «C'est une vraie satisfaction de voir des femmes survivre aussi longtemps avec ce type de cancer, qui est souvent pris en charge très tard, avec un pronostic difficile», commente le Pr Gordon Mills, cancérologue au Centre MD Anderson au Texas, le plus grand centre de cancérologie des États-Unis, et également membre du conseil scientifique d'AstraZeneca. Le traitement a aussi un avantage majeur sur la chimiothérapie au platine, avec des effets secondaires moins sévères.
«L'étude menée par AstraZeneca avec l'olaparib n'est pas la seule dans ce domaine des voies de réparations de l'ADN, il y a une cinquantaine d'essais en cours rien que sur les inhibiteurs de PARP», explique Marie Dutreix, cancérologue à l'Institut Curie à Paris. La scientifique française vient d'ailleurs de terminer la phase I d'un essai clinique sur le mélanome avec un médicament, appelé Dbait, qui a un spectre d'activité plus large que les inhibiteurs de PARP en s'attaquant à plusieurs voies de réparation de l'ADN. «Les molécules de cette nouvelle famille qui s'attaque à la réparation de l'ADN des tumeurs peuvent s'utiliser seules, mais elles ont à mon avis un énorme potentiel en association avec des chimiothérapies, dont elles devraient fortement amplifier l'action», conclut Marie Dutreix.

An anti-rheumatic drug could improve the prognosis for ovarian cancer patients exhibiting a deficiency of the DNA repair protein BRCA1, a study suggests.

Auranofin is currently undergoing trials for repurposing to treat recurrent epithelial ovarian cancer, which makes up around 90 per cent of diagnosed ovarian cancers.

Now scientists from Plymouth University, working with the Plymouth Oncology Centre at Derriford Hospital, have used laboratory tests to demonstrate that treatment with auranofin can reduce the survival rates of cancerous cells exhibiting depleted levels of BRCA1 (breast cancer 1, early onset).

BRCA1 deficiency also leads to increased irreparable damage, in the form of lethal DNA double strand breaks, in auranofin-treated ovarian cancer cells.

The findings are presented in a study jointly funded by The Magic Rainbow Appeal within Plymouth Hospitals NHS Trust and Plymouth University, and published in Mutation Research: Fundamentals and Molecular Mechanisms of Mutagenesis.

Awadhesh Jha, Professor of Toxicology and Associate Head (Research) in the School of Biological Sciences, is the corresponding author of the study with Post-Doctoral Research Fellow Dr Deepu Oommen having carried out the laboratory tests.

Professor Jha said: "Using drugs such as auranofin to treat cancer is highly promising since they are readily available and their pharmacological and toxicological properties are well documented. Studies carried out with cells grown under laboratory conditions showed faults in the BRCA1 gene render these cells more vulnerable to auranofin compared to ovarian cancer cells with normal BRCA1 genes. It suggests that auranofin has the potential to be considered for future clinical studies to treat such ovarian cancers and this could serve as the spring board to use other available drugs which are not used as chemotherapeutic drugs."

BRCA1 is a DNA repair protein whose functional status is critical in the prognosis of ovarian cancer, and is mutated in around 15-20% of ovarian cancers.

Previous investigations have suggested BRCA1 mutations predispose women to increased risks of developing ovarian and breast cancers, but are also more sensitive to DNA damaging chemotherapeutics and hence offer a good prognostic outcome.

For this test, two types of ovarian cancer cells (OVCAR5 and SKOV3) were used, with BRCA1 expression levels depleted and compared to a control set.

SKOV3 cells were relatively sensitive to auranofin generally, however upon BRCA1 depletion, cell survival was significantly reduced by up to 37% with an auranofin concentration of 1 parts per million. BRCA-1 depleted OVCAR5 cells also exhibited decreased survival, and thereby increased sensitivity to auranofin in a dose-dependent manner.

Dr Dennis Yiannakis, Clinical Oncologist at the Plymouth Hospitals NHS Trust, said: "Our collaboration has focused on the field of DNA repair (particularly BRCA 1/2 mutated states) and its relevance to ovarian and lung cancer. The project is investigating the accurate diagnosis of faults in high fidelity DNA repair and how to manipulate it for therapeutic benefit in patients. This is an emerging area of potential ways of treating these cancers."


---

Un médicament anti-rhumatismale pourrait améliorer le pronostic des patients de cancer ovarien présentant une déficience de la réparation de l'ADN protéine BRCA1, selon une étude.

Auranofin est actuellement l'objet d'essais pour la réorientation pour traiter le cancer épithélial de l'ovaire récurrent, qui représente environ 90 pour cent des cancers de l'ovaire diagnostiqués.

Maintenant, les scientifiques de l'Université de Plymouth, en collaboration avec le Centre d'oncologie Plymouth à l'Hôpital Derriford, ont utilisé des tests de laboratoire pour démontrer que le traitement avec auranofine peut réduire les taux de survie de cellules cancéreuses présentant des niveaux bas de BRCA1 (cancer du sein 1, à début précoce).

La carence en BRCA1 conduit également à une augmentation des dommages irréparables, sous la forme d'ADN de cassures létales du double brin, dans les cellules de cancer de l'ovaire traitée par auranofine.

Les résultats sont présentés dans une étude publiée dans Mutation Research: Principes et mécanismes moléculaires de la mutagenèse.

Awadhesh Jha, Professeur de Toxicologie et chef adjoint (Recherche) à l'École des sciences biologiques, est l'auteur de l'étude avec le Dr Deepu Oommen qui a effectué les tests de laboratoire.

Le professeur Jha a déclaré: «L'utilisation des médicaments tels que auranofine pour traiter le cancer est très prometteur car ces médicaments sont facilement disponibles et leurs propriétés pharmacologiques et toxicologiques sont bien documentés par des études menées avec des cellules cultivées dans des conditions de laboratoire qui ont montré des défauts dans le gène BRCA1 qui rendre ces cellules plus plus vulnérables à auranofine par rapport aux cellules cancéreuses de l'ovaire avec des gènes BRCA1 normales. Il suggère qu'auranofine a le potentiel pour être considéré pour les futures études cliniques pour traiter ces cancers de l'ovaire, ce qui pourrait servir de tremplin pour utiliser d'autres médicaments disponibles qui ne sont pas utilisés comme des médicaments chimiothérapeutiques. "

BRCA1 est une protéine de réparation d'ADN dont l'état fonctionnel est essentiel dans le pronostic du cancer de l'ovaire, et est muté dans environ 15-20% des cancers de l'ovaire.

Les enquêtes antérieures ont suggéré que des mutations du gène BRCA1 prédisposent les femmes à des risques accrus pour développer des cancers de l' et du , mais sont également plus sensibles aux agents chimiothérapeutiques endommageant l'ADN et donc à offrir un bon résultat pronostique.

Pour cet essai, deux types de cellules cancéreuses de l'ovaire (OVCAR5 et SKOV3) ont été utilisés, avec des niveaux d'expression de BRCA1 appauvri par rapport à un groupe de contrôle.

Les Cellules SKOV3 sont relativement sensibles à l'auranofine généralement, cependant à cause de l'épuisement de BRCA-1, la survie des cellules a été significativement réduite par jusqu'à 37% avec une concentration de 1 parties par million de auranofin. Les cellules OVCAR5 appauvries en BRCA-1 sont également exposées à une diminution de la survie, et donc une sensibilité accrue à auranofine d'une manière dépendante de la dose.

Le Dr Dennis Yiannakis, oncologue clinicien au Plymouth Hospitals NHS Trust, a déclaré: «Notre collaboration a mis l'accent sur le domaine de la réparation de l'ADN (notamment BRCA 1/2 dans leurs états mutés) et sur sa pertinence pour le cancer de l' et du .Le projet étudie la précision des diagnostics dans les défauts de réparation de l'ADN et comment les manipuler pour un bénéfice thérapeutique chez les patients. Ceci est un domaine émergent des formes potentielles de traitements de ces cancers ".

Men with prostate cancer benefit from treatment with the pioneering drug olaparib -- the first cancer drug to target inherited mutations -- according to the results of a major trial.

Les hommes avec le cancer de la prostate bénéficie d'un traitement avec le médicament olaparib, le premier médicament pour le cancer à cibler les mutations génétiques, selon le résultat d'un essai important.

Olaparib was licensed in December for women with ovarian cancer and inherited BRCA mutations, but the new research suggests it could also benefit men with genomic faults within their tumours.

Olaparib a été licencié en Décembre pour les femmes avec le cancer de l'ovaire qui vient des mutations héritées du gène BRCA, mais la recherche vient d'établir qu'il peut aussi bénéficier aux hommes avec des défauts génomiques dans leurs tumeurs.

Researchers told the American Association of Cancer Research (AACR) conference in Philadelphia that up to 30 per cent of men with advanced prostate cancer had tumours with defects in repairing DNA -- and these responded particularly well to olaparib.

Les chercheurs ont dit à l'AACR que jusqu'à 30% des hommes avec le cancer avancé de la prostate avaient des tumeurs avec des défauts dans l'ADN et que ceux-ci répondaient particulièrement bien à l'olaparib.

The men most likely to benefit could be identified by genetic testing to look for mutations in genes responsible for DNA repair -- including the BRCA genes and the gene ATM.

Les hommes qui pourraient bénéficier le plus du médicament pourraient être identifiés avec un test génétique, incluant les gènes BRCA et ATM.

This investigator-initiated phase II trial, called TOPARP-A, was led by researchers at The Institute of Cancer Research, London and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, and also involved several other institutions in the UK.

Cet essai de phase II appelé TOPARP-A a été conduit par les chercheurs de l'institutde la recherche sur le cancer à Londres.

In the trial, researchers monitored the response of 49 men with treatment-resistant, advanced prostate cancer to olaparib. Sixteen patients (32.7 per cent) responded to the drug, as defined by a set of clinical criteria.

dans l'esssai, les chercheurs ont monitoré la réponse de 49 hommes avec une résistance aux traitements du cancer avancé de la à l'olaparib. 16 patients (32,7%) ont répondu au médicament comme défini par une série de critères.

Olaparib stopped prostate cancer growth, generating falls in prostate specific antigen (PSA) levels, falls in circulating tumour cell counts in the blood, and radiological responses on CT scans and MRI.

Olaparib a arêté la croissance du cancer, faisant tombé les taus de PSA et le nombre de cellules cancéreuses en circulation dans le sang et les réponses radiologiques au CT scans.

The response rate was much higher in patients whose tumours carried mutations to genes involved in repairing DNA.

La réponse a été beaucoup plus forte chez les patients avec les mutations génétiques.

Of the 16 patients with detectable DNA repair mutations, 14 responded to olaparib -- accounting for the large majority of patients who benefited from the drug. Most of these men, who all had terminal prostate cancer with limited treatment options, had disease control lasting much longer than expected in this group of patients.

Des 16 patients avec des mutations de l'Adn, 14 ont répondu à l'olaparib, ce qui est la grand majorité des patients qui ont bénéficié du médicament.La plupart des patients qui avaient une cancer en phase terminal et qui avaient des options limités de traitement, ont eu un contrôle de leur maladie beaucoup plus long que prévu.

The development of olaparib, which is now owned by AstraZeneca, was underpinned by research at The Institute of Cancer Research (ICR) and clinical trials at The Royal Marsden, as well as other UK institutions. It has had particularly strong results in phase III trials in patients who inherited mutations to the BRCA genes, many of whom had breast or ovarian cancer.

Le développement de l'olaparib qui appartient à AstraZeneca maintenant, a été fait fait à l'institut du cancer. Le médicament a eu de forts résultats en phase III pour des patientes avec le cancer du sein et de l'ovaire parmi lesquelles il y en avait qui avait des mutations du gène BRCA.

The results will lead on to the start of TOPARP-B, a second part of the trial in which only men with detectable DNA repair mutations will receive olaparib. If the results of TOPARP-A are replicated in TOPARP-B, olaparib could become a treatment option in advanced prostate cancer.

Les résultats vont avoir pour conséquence une deuxième essai : TOPARP-B avec seulement des hommes avec la mutation qui recevront de l'olaparib et si les résultats se reproduisent, l'olaparib deviendra un traitement pour les hommes avec le cancer avancé de la prostate.

Trial chief investigator Professor Johann de Bono, Head of Drug Development at The Institute of Cancer Research, London, and The Royal Marsden NHS Foundation Trust, said:

"Our trial shows that olaparib is effective in men with defects in DNA repair genes who do not necessarily have an inherited risk of cancer -- and that we can pick up these defects in the clinic. This opens up the exciting possibility of delivering precise treatment for advanced prostate cancer, guided by genomic testing and based on the particular molecular characteristics of patients' tumours.

Notre essai montre que l'olaparib est efficace pour les homes avec des défauts dans la réparation des génes qui n'ont pas nécessairement un risque hérité de cancer, ce que nous pouvons vérifier en clinique. Cela ouvre la possibilité de livrer des traitements précis pour le cancer avancé de la , guidé par des test génomique et basé sur des charactéristiques moléculaires chez les tumeurs des patients.

"The trial is also exciting because it shows that PARP inhibitors can be effective in a wider group of patients than had been thought -- in men as well as women, patients with mutations in their tumours as well as those with inherited mutations, and in those with a wider range of gene defects than just BRCA mutations."

L'essai est aussi excitant parce qu'il montre que les inhibiteurs de PARP peuvent être efficaces dans une plus grande variété de patients que l'on avait pensé, chez les hommes aussi bien que chez les femmes. des patients avec des mutations dans leurs tumeurs aussi bien que des patients avec des mutations hérités, et ceux avec une plus grande variété de gène que seulement les mutations BRCA.

Dr Emma Hall, Deputy Director of the Cancer Research UK-funded Clinical Trials and Statistics Unit at The Institute of Cancer Research, London (ICR-CTSU),,, said:

"In recent years we've seen a significant improvement in the length of good-quality life men can hope to live even with the most advanced prostate cancers -- thanks to clinical trials giving us several new prostate cancer drugs. These encouraging results show that olaparib could be the next drug to add to those already available. "We are really excited to now be moving forward with the next phase of our trial, which will be a key step in the evaluation of olaparib in advanced prostate cancer."

Dans les récentes années on a vu une amélioration significative de la longueur et de la qualité de la vie chez la plupart des hommes avec le cancer avancé de la prostate, merci aux nouveaux médicaments. Ces résultats encourageants montrent que l'olaparib pourrait être le prochain médicament à ajouter à ceux déjà disponibles. "nous sommes excités de pouvoir aller de l'avant avec notre nouvel essai qui sera déterminant pour l'emploi d'olaparib dans le cancer avancé de la prostate.  

Dr William G Nelson, Co-chair of Stand Up To Cancer and Scientific Advisory Director of the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center in Baltimore, US, said:

"This is the first study to test the promise of a new kind of drug, olaparib, for life-threatening prostate cancer no longer responding to best available treatment. The results are extremely encouraging, suggesting that men with prostate cancers that contain defective DNA repair genes may benefit from olaparib treatment."

C'est la première étude pour tester la promesse d'une nouvelle sorte de médicament, l'olaparib, pour le cancer avancé de la . Les résultats sont très encourageants.

Professor Steve Jackson, Head of Cancer Research UK Laboratories at the University of Cambridge Gurdon Institute -- whose CRUK-funded research led him to establish and scientifically lead the company KuDOS, which developed olaparib -- said:

"The results from this innovative clinical trial are very promising and highlight the potential for olaparib -- and other PARP inhibitors -- to treat a wide range of cancers. If these new results are confirmed by further patient trials, they could soon pave the way for a much needed new treatment for late-stage prostate cancer."
Les résultats de cet essai clinique sont très prometteurs et souligne le potentiel d'olaparib et des autres inhibiterus de PARP pour traiter une grande variété de cancers. Si les résultats sont à la hauteur des attentes, l'olaparib deviendra un traitement dont on avait besoin

Olaparib, an experimental twice-daily oral cancer drug, produces an overall tumor response rate of 26 percent in several advanced cancers associated with BRCA1 and BRCA2 mutations, according to new research co-led by the Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania. The positive response provides new hope for patients with ovarian, breast, pancreatic and prostate cancers whose conditions have not responded to standard therapies. Results of the phase II study are available online in the current issue of the Journal of Clinical Oncology.

For the majority of patients in the study, olaparib was at least their third different cancer therapy. Based on the new data, the authors say olaparib warrants further investigation in phase III trials. The positive response in metastatic pancreatic cancer patients who had received an average of two prior rounds of chemotherapy is an especially noteworthy finding since therapeutic options for these patients are limited.

The international research team studied nearly 300 patients with inherited BRCA1 and BRCA2 mutations who had advanced cancers that were still growing despite standard treatments. Patients were enrolled and treated at 13 centers around the world. In addition to the 26 overall shrinkage or disappearance rate in tumors following treatment with olaparib, researchers also found no further growth in cancer for at least eight weeks in 42 percent of patients. Overall survival at one year following treatment with olaparib was:

64 percent among ovarian cancer patients (with a median progression-free survival of 7 months)
45 percent among breast cancer patients (with a median progression-free survival of nearly 4 months)
41 percent among pancreatic cancer patients (with a median progression-free survival of nearly 5 months)
50 percent among prostate cancer patients (with a median progression-free survival of more than 7 months)

"By building on previous research, our study offers new hope for patients suffering from cancers caused by inherited BRCA1 and BRCA2 gene mutations," said Susan Domchek, MD, executive director of the Basser Research Center for BRCA at the University of Pennsylvania's Abramson Cancer Center, and senior author on the new study. "Olaparib was reasonably well tolerated in the current study, even in such a heavily pre-treated population, showing that PARP inhibitors such as olaparib potentially represent a much-needed advanced treatment option."

PARP -- poly (ADP-ribose) polymerase -- is used by healthy cells to repair themselves. However, cancer cells also use PARP to repair DNA damage, thus extending their growth and possible lethality. Olaparib selectively binds to and inhibits PARP, potentially preventing it from repairing DNA damage in cancer cells, but not in normal cells. In cancers that also have a mutation in BRCA1 or BRCA2, this may help control the tumor or shrink it.

BRCA1 and BRCA2 mutations in women increase the risk of several cancers, including breast and ovarian, while in males the BRCA2 mutation in particular has been tied to breast, prostate, and pancreatic cancer. About five percent of breast cancers and ten percent of ovarian cancers are associated with an inherited mutation in BRCA1 or BRCA2.

Side effects were reported for 54 percent of participants, the most common of which was anemia (17 percent). Authors suggest the increased incidence of anemia compared to other studies may be due to the study population's longer history of cancer and higher number of prior chemotherapy treatments. Other side effects included fatigue, nausea, and passing episodes of vomiting. Most toxicity could be managed by dose interruption and dose reduction.


---
Olaparib, un médicament expérimental contre le cancer pris deux fois par jour par voie orale, produit un taux global de réponse tumorale de 26 pour cent dans plusieurs cancers avancés associés aux gènes BRCA1 et BRCA2, selon une nouvelle étude menée conjointement par l'Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie. La réponse positive donne un nouvel espoir pour les patients atteints de l' , du , du et de la dont les conditions ont pas répondu aux traitements standard. Les résultats de l'étude de phase II sont disponibles en ligne dans le numéro actuel du Journal of Clinical Oncology.


Pour la majorité des patients de l'étude, olaparib était au moins leur troisième traitement du cancer différent. Sur la base des nouvelles données, les auteurs disent que olaparib mérite d'être examiné en essais de phase III. La réponse positive chez les patients atteints de cancer du pancréas métastatique qui ont reçu une moyenne de deux précédents cycles de chimiothérapie est un résultat particulièrement remarquable, car les options thérapeutiques pour ces patients sont limitées.

L'équipe de recherche internationale a étudié près de 300 patients avec mutations BRCA1 et BRCA2 qui avaient hérité de cancers avancés qui étaient encore en croissance malgré les traitements standard. Les patients ont été recrutés et traités dans 13 centres à travers le monde. En plus des 26 contractions globales ou des disparitions dans les tumeurs après le traitement avec olaparib, les chercheurs ont également constaté aucune autre croissance dans le cancer pendant au moins huit semaines pour 42 pour cent des patients. La survie globale à un an après le traitement avec olaparib était:

64 pour cent chez les patients atteints de cancer de l'ovaire (avec une survie sans progression médiane de 7 mois)
45 pour cent chez les patients atteints de cancer du sein (avec une survie sans progression médiane de près de 4 mois)
41 pour cent chez les patients atteints de cancer du pancréas (avec une survie sans progression médiane de près de 5 mois)
50 pour cent chez les patients atteints de cancer de la prostate (avec une survie sans progression médiane de plus de 7 mois)

«En nous appuyant sur des recherches antérieures, notre étude offre un nouvel espoir pour les patients atteints de cancers causés par des gènes mutés BRCA1 et BRCA2 héréditaires», a déclaré Susan Domchek. "Olaparib a été raisonnablement bien toléré dans l'étude actuelle, même dans une telle population lourdement pré-traités, montrant que les inhibiteurs de PARP comme olaparib représentent potentiellement une option de traitement plus que nécessaire de pointe."

Le PARP - poly (ADP-ribose) polymérase - est utilisé par les cellules saines pour réparer elles-mêmes. Cependant, les cellules cancéreuses utilisent également PARP pour réparer les dommages de l'ADN, étendant ainsi leur croissance et leur létalité possible. Olaparib se lie sélectivement à la PARP et l'inhibe potentiellement l'empêchant de faire des réparations de lésions de l'ADN dans les cellules cancéreuses, mais pas dans les cellules normales. Dans les cancers qui ont également une mutation des gènes BRCA1 ou BRCA2, cela peut aider à contrôler la tumeur ou la réduire.

Les mutations BRCA1 et BRCA2 chez les femmes augmentent le risque de plusieurs cancers, notamment du et de l' , tandis que chez les hommes la mutation de BRCA2 en particulier a été liée au cancer du , de la , et le cancer du . Environ cinq pour cent des cancers du et de dix pour cent des cancers de l' sont associées à une mutation héréditaire en BRCA1 ou BRCA2.

Sixty per cent of women with ovarian cancer could be helped by a new 'smart' drug treatment currently being developed, say scientists.

60% des femmes avec le cancer de pourraient être aidées par un nouveau médicament intelligent en train d'être développé.

Until now it was only thought that those who had ovarian cancer as a result of carrying an inherited "faulty" copy of the BRCA gene, accounting for up to 15 per cent of cases, would benefit from a class of drug called PARP inhibitors.

Jusqu'à maintenant on soupçonnait que les femmes avec un cancer de l'ovaire résultant d'une coppie fautive d'un gène BRAC, comptant pour 15 % des cas pourraient bénéficié de cette classe de médicament appelé inhibiteur de parp.

PARP, the enzyme Poly ADP ribose polymerase, are developed for multiple indications, the most important is the treatment of cancer.

But now scientists have developed a new test that shows 60 per cent of all patients with ovarian cancer could benefit from them, reports the Telegraph .

Mais maintenant les scientifiques ont développé un nouveau test qui montre que 60% de toutes les patientes avec le cancer de l'ovaire pourrait en bénificier.

Every year almost 7,000 women in the UK alone are diagnosed with ovarian cancer. Survival rates are poor, principally because the disease is often picked up late.

Currently there are no PARP inhibitor drugs licensed to treat ovarian cancer patients. A handful such as olaparib have shown promising results at reducing tumours in early trials.

Il n'y a pas présentement de médicaments inhibiteur de PARP pour traiter le cancer de l'ovaire. quelques uns comme L'olaparib ont montré des résultats prometteurs pour réduire les tumeurs dans des essais préliminaires.

Asima Mukhopadhyay of the Northern Gynaecological Oncology Centre in Gateshead, UK, presented results of the research at the National Cancer Research Institute conference in Liverpool Monday.

L'Olaparib, un inhibiteur développé par AstraZeneca, permettrait de réduire la taille des tumeurs chez les femmes atteintes d'un cancer ovarien avancé et héréditaire présentant des mutations du gène BRCA, selon une étude menée par un consortium international de chercheurs, publiée récemment dans le journal scientifique The Lancet. L'étude révèle que le médicament expérimental serait également efficace chez les femmes touchées par un cancer du sein héréditaire présentant les mêmes mutations génétiques.


Selon l'étude, les molécules contenues dans le médicament Olaparib pourraient contribuer à la mort des cellules cancéreuses, notamment pour les cancers héréditaires de l'ovaire et du sein présentant des mutations génétiques spécifiques. Ainsi, l'inhibiteur pourrait représenter une thérapie ciblée en matière de traitement du cancer.
Les chercheurs ont ainsi observé une réduction significative de la taille des tumeurs de 33% des patientes atteintes d'un cancer ovarien participant à l'étude, et dans certains cas, la disparition complète des tumeurs.

"Olaparib est le premier agent unique, non "chimiothérapique", à montrer des bénéfices chez les patients atteints de cancers résultant de la mutation des gènes BRCA 1 et 2. Jusqu'à présent, les traitements étaient choisis en fonction de la localisation des cancers. Ces résultats suggèrent que c'est la faiblesse génétique d'un cancer, et non l'organe d'origine, qui est la clé d'un traitement efficace", explique William Audeh, oncologue spécialisé dans la génétique des cancers au Cedars-Sinai (Etats-Unis).