L'épigénétique

A study published in Briefings in Functional Genomics investigated how epigenetics can modulate human's genetic program -- it can emphasize or silence genes. The new research shows that if epigenetics is disrupted, it might switch on oncogenes (genes that in certain circumstances transform cells into tumor cells) or shut down tumor suppressors. Both events will transform cells into tumor cells and cause cancer.

Pioneering experiments half a century ago showed that chemical modification affecting the packaging of our DNA can switch genes on or off. This introduced the idea of an epigenetic code, a language that does not change the basic code of our DNA but chemically labels active or inactive genetic information.

Epigenetics refers to changes caused by modification of gene expression, rather than alteration of the genetic code itself. It focuses on factors that write and erase such labels and processes that regulate how and when certain genes are turned on and off. In contrast, epigenomics refers to analysis of global epigenetic changes across many genes.

This paper indicates that complementary forces of writers and erasers keep each other in check. If one force overtakes, the system gets out of equilibrium. For the cells this means either unlimited growth, cancer, or death. Researchers argue that once we have a better understanding of epigenetic regulation, scientists can design drugs that counter-regulate these factors.

Recent multiomics data has identified an epigenetic writer, the methyltransferase EZH2, to be hyperactivated in many cancers including melanomas and lymphomas with poor prognosis owing to immune evasion and repression of tumor suppressors., The paper also showed that an epigenetic eraser, a member of the jumonji histone lysine demethylase family, KDM3A, takes on an oncogenic role by activating a network of tumor promoting genes.

A challenge is to identify cancer-specific vulnerabilities in biological pathways that are frequently disrupted under the control of epigenetics. In addition, epigenomic changes also contribute to the ability of tumor cells to escape detection by the human immune system, a concept that cancer immunotherapy tries to leverage.

The paper identified several layers of molecular communication where epigenetic regulators are involved in tumor metabolism and regulatory activity.

Taken together, precision medicine in combination with cancer systems biology may have the ability to reveal genome- and epigenome-wide alterations and identify molecular pathways suitable for drug targeting:

    Epigenomic master regulators can cause cancer in two ways: too much epigenetic activation can trigger oncogenes; too much epigenetic safeguarding can block tumor suppressor genes. Eventually, both mechanisms promote and progress cancer.
    Epigenomic changes and metabolites, human cellular chemistry, are tightly linked and rely on each other. Metabolites initiate, target, or maintain epigenetics, and vice versa. In addition, there is a strong cooperation of epigenetic factors with the transcriptional complex. Cooperation with metabolites can target, amplify, or mute these coded responses.

According to the paper's author, Fabian V. Filipp, "There is an intriguing crosstalk between metabolism and epigenetics. Although cancer and stem cells can be challenged by chemical inhibition, mechanistic details of how chromatin and metabolites interact are yet to be defined. With both fields maturing, further synergy between epigenetic and metabolomics may deliver new therapeutic agents as well as fundamental insights into how cellular chemistry regulates gene expression."

"This can become a paradigm for precision targeting in cancer," Filipp said, "where patients with mistuned epigenetics can benefit and epigenetic inhibition can overcome existing therapy resistance in cancer."

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Une étude publiée dans Briefings in Functional Genomics a étudié comment l'épigénétique peut moduler le programme génétique humain - il peut accentuer ou rendre silencieux des gènes. La nouvelle recherche montre que si l'épigénétique est perturbé, il pourrait commuter sur les oncogènes (gènes qui dans certaines circonstances transformer les cellules en cellules tumorales) ou arrêter les suppresseurs de tumeur. Les deux événements vont transformer les cellules en cellules tumorales et provoquer le cancer.

Des expériences pionnières il y a un demi-siècle ont montré que la modification chimique affectant le conditionnement de notre ADN peut commuter des gènes sur ou hors tension. Cela a introduit l'idée d'un code épigénétique, un langage qui ne change pas le code de base de notre ADN, mais qui étiquette chimiquement l'information génétique l'active ou l'inactive.

L'épigénétique fait référence aux changements causés par la modification de l'expression des gènes plutôt que par l'altération du code génétique lui-même. Il se concentre sur les facteurs qui écrivent et effacent ces étiquettes et les processus qui régulent comment et quand certains gènes sont activés et désactivés. En revanche, l'épigénomique se réfère à l'analyse des changements épigénétiques globaux à travers de nombreux gènes.

Cet article indique que les forces complémentaires des écrivains et des effaceurs se gardent mutuellement. Si une force dépasse l'autre, le système sort de l'équilibre. Pour les cellules cela signifie soit une croissance illimitée, le cancer ou la mort. Les chercheurs affirment qu'une fois que nous aurons une meilleure compréhension de la réglementation épigénétique, les scientifiques pourront concevoir des médicaments qui contre-régulent ces facteurs.

Des données récentes sur la multiomique ont identifié un écrivain épigénétique, la méthyltransférase EZH2, hyperactivé dans de nombreux cancers, y compris les mélanomes et les lymphomes à mauvais pronostic en raison de l'évasion immunitaire et de la répression des suppresseurs de tumeurs. Le papier a également montré qu'un effaceur épigénétique, de la famille de jumonji histone lysine déméthylase, KDM3A, prend un rôle oncogène en activant un réseau de gènes promoteurs de tumeurs.

Un défi consiste à identifier les vulnérabilités spécifiques du cancer dans les voies biologiques qui sont souvent perturbées sous le contrôle de l'épigénétique. En outre, les changements épigénomiques contribuent également à la capacité des cellules tumorales à échapper à la détection par le système immunitaire humain, un concept dont l'immunothérapie du cancer tente de tirer parti.

L'article a identifié plusieurs couches de la communication moléculaire où les régulateurs épigénétiques sont impliqués dans le métabolisme de tumeur et l'activité régulatrice.

Pris ensemble, la médecine de précision combinée à la biologie des systèmes de cancérologie peut avoir la capacité de révéler les altérations du génome et de l'épigénome et identifier les voies moléculaires adaptées au ciblage des médicaments:

    Les régulateurs maîtres épigénomiques peuvent provoquer le cancer de deux façons: trop d'activation épigénétique peut déclencher des oncogènes; Trop de protection épigénétique peut bloquer les gènes suppresseurs de tumeurs. Finalement, les deux mécanismes favorisent et font progresser le cancer.
    Les changements épigénomiques et les métabolites, la chimie cellulaire humaine, sont étroitement liés et s'appuient les uns sur les autres. Les métabolites initient, ciblent ou maintiennent l'épigénétique, et vice versa. En outre, il existe une forte coopération de facteurs épigénétiques avec le complexe transcriptionnel. La coopération avec les métabolites peut cibler, amplifier ou muter ces réponses codées.

Bien que le cancer et les cellules souches puissent être mis au défi par l'inhibition chimique, les détails mécanistiques de la façon dont la chromatine et les métabolites interagissent sont encore à définir.Comment l'auteur du document, Fabian V. Filipp, «Il y a une diaphonie intrigante entre le métabolisme et l'épigénétique. Ce sont des champs qui mûrissent, une synergie supplémentaire entre l'épigénétique et la métabolomique pourra fournir de nouveaux agents thérapeutiques ainsi que des connaissances fondamentales sur la façon dont la chimie cellulaire régule l'expression des gènes.

«Cela peut devenir un paradigme pour le ciblage de précision dans le cancer», a déclaré Filipp, « dont les patients avec une épigénétique mal équilibéee pourraient bénéficier et l'inhibition épigénétique pourrrait surmonter la résistance thérapeutique existante dans le cancer».

Our genome is made up of 6,000 million pieces of DNA that combine four "flavors": A, C, G and T (Adenine, Cytosine, Guanine and Thymine). It is our Alphabet. But to this base we must add some regulation, just like the spelling and grammar of that alphabet: this is what we call Epigenetics.

In epigenetics, there there are "accents," called DNA methylation, which means having a C or a methyl-C. The first one usually means that a gene is expressed and active, while the second one implies that a gene is silent and inactive. Our DNA "speaks" when it produces another molecule called RNA (Ribonucleic Acid). Until very recently, it was believed that this molecule was only a poorly regulated intermediate capable of producing proteins (such as insulin, hemoglobin and others) under DNA's orders.

Today, an article published in Cancer Discovery by Manel Esteller, Director of the Epigenetics and Cancer Biology Program of Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), ICREA Researcher and Professor of Genetics at the University of Barcelona, explains that this RNA also has its own spelling and grammar, just like DNA. These "epigenetics of RNA" are called epitranscriptome.

"It is well-known that sometimes DNA produces a RNA string but then this RNA does not originate the protein. Because in these cases the alteration is neither in the genome nor the proteome, we thought it should be in the transcriptome, that is, in the RNA molecule," Dr. Esteller explains."In recent years, we discovered that our RNA is highly regulated and if only two or three modifications at the DNA level can control it, there may be hundreds of small changes in RNA that control its stability, its intracellular localization or its maturation in living beings."

In human cells, this field did not start to be studied in depth in the last five years. "For example, we now know that RNA can be methylated just like DNA and in a highly specific way," says Dr. Manel Esteller, "and even more recently we observed that these epigenetic modifications of RNA may be key in the regulation of "guardian" RNAs, also called non-coding RNAs."

The article also points out that the epitranscriptome could be altered in some human diseases, while alterations in genes responsible for cancer are also being discovered. "It will definitely be an exciting research stage for this and the next generation of scientists," concludes the researcher.

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Notre génome est composé de 6.000 millions d'ADN qui combinent quatre «saveurs»: A, C, G et T (Adenine, Cytosine, Guanine et Thymine). C'est notre Alphabet. Mais à cette base nous devons ajouter une certaine régulation, tout comme l'orthographe et la grammaire de cet alphabet: c'est ce que nous appelons l'épigénétique.

Dans l'épigénétique, il y a là des «accents», appelés méthylation de l'ADN, ce qui signifie avoir un C ou un méthyl-C. Le premier signifie généralement qu'un gène est exprimé et actif, tandis que le second implique qu'un gène est silencieux et inactif. Notre ADN «parle» quand il produit une autre molécule appelée ARN (acide ribonucléique). Jusqu'à tout récemment, on pensait que cette molécule n'était qu'un intermédiaire faiblement régulé capable de produire des protéines (telles que l'insuline, l'hémoglobine et d'autres) sous les ordres de l'ADN.

Aujourd'hui, un article publié dans Cancer Discovery par Manel Esteller, directeur du programme d'épigénétique et de biologie du cancer de l'Institut de recherche biomédicale de Bellvitge (IDIBELL), chercheur ICREA et professeur de génétique à l'Université de Barcelone, explique que cet ARN a aussi sa propre orthographe Et la grammaire, tout comme l'ADN. Ces «épigénétiques de l'ARN» sont appelés epitranscriptome.

"Il est bien connu que parfois l'ADN produit une chaîne d'ARN, mais alors cet ARN ne provient pas de la protéine.Parce que dans ces cas, l'altération n'est ni dans le génome ni le protéome, nous avons pensé qu'il devrait être dans le transcriptome, dans la molécule d'ARN ", explique M. Esteller." Ces dernières années, nous avons découvert que notre ARN est fortement réglementé et si seulement deux ou trois modifications au niveau de l'ADN peut le contrôler, il peut y avoir des centaines de petits changements dans l'ARN qui  contrôle sa stabilité, sa localisation intracellulaire ou sa maturation chez les êtres vivants.

Dans les cellules humaines, ce domaine n'a commencé à être étudié en profondeur qu'au cours des cinq dernières années. «Par exemple, nous savons maintenant que l'ARN peut être méthylé comme l'ADN et d'une manière très spécifique», dit le Dr Manel Esteller, «et encore plus récemment, nous avons observé que ces modifications épigénétiques de l'ARN peut être clé dans la régulation du " gardien " des ARNs, également appelés ARN non-codant.

L'article souligne également que l'épitranscriptome pourrait être altéré dans certaines maladies humaines, alors que des altérations dans les gènes responsables du cancer sont également en cours de découverte. «Ce sera certainement une étape de recherche excitante pour cette génération et pour la prochaine génération de scientifiques», conclut le chercheur.

A team of researchers at the Research Institute of the McGill University Health Centre (RI-MUHC) has found an epigenetic modification that might be the cause of 15% of adult cancers of the throat linked to alcohol and tobacco use. This is a first in the field of epigenetics and the researchers are hopeful that the discovery can blaze a path in the development of new, targeted, more effective treatments that could arise over the next few years. "This discovery was absolutely unexpected since it seemed highly improbable that the kind of alterations of the epigenome that we had previously found in other types of tumours in children and young adults could also target an epithelial tumour like throat cancer that occurs only in adults," explains Dr. Nada Jabado, a researcher at the RI-MUHC and one of the principal authors of the study published in Nature Genetics.

Head and neck cancers, also called oropharyngeal cancers or throat cancer often have devastating consequences. Standard treatments involve surgery, radiotherapy or chemotherapy. Unfortunately, the side effects of these treatments are significant and relapses are common. That's why oncologists are searching to develop more effective treatments that will be less harmful and have fewer deleterious effects. The discovery of this epigenetic modification opens new treatment possibilities. In fact, some promising drug molecules are already on the market for other illnesses and could possibly be tested for head and neck cancers as well as other cancers like multiple myeloma and lung cancer.

Dr. Jabado, who is also a pediatric hemato-oncologist, has hopes that this discover will have positive repercussions for pediatric cancers as well. "Now that we've identified this cohort of patients, we can move quite quickly since in the case of adults, as opposed to children, there are more patients and lots of clinical trials. The medicines could then be tested on children afterward."

About the discovery

Dr. Jabado's work focuses on epigenetics in pediatric cancers, and more specifically on the mutations of histone H3. Histones are proteins that package the structure of our DNA and regulate the expression of our genes. For this group of researchers, collaboration between scientists and access to the vast genomic databases of patients around the world is essential. They were particularly intrigued by a 2015 publication by the Tumor Cancer Genome Atlas Consortium (TCGA) on head and neck cancer that mentioned one of the genes that regulates H3.

"We made use of the same data but took a completely different approach. Instead of concentrating on genetic mutations, we looked at the effect of these mutations on histone H3 proteins. That's when we discovered that the histone H3 protein was abnormal or incorrectly modified in about 15% of patients with head and neck cancer. The data were there, but this fact had gone unnoticed," explains Dr. Jacek Majewski, a researcher at McGill University and one of the principal authors of the study.

"It's crucial to have access to public data, because it allows us to advance faster and go further in our analyses. In our case, this discovery revealed a sub-group of patients who might benefit from a therapy that targets the epigenome. This could improve the treatment of more than one in five patients suffering from devastating oropharyngeal cancer," points out Dr. Jabado. "We are currently collaborating with two big groups specializing in head and neck cancer with the goal of finding treatments."

Epigenetics

The body is composed of a large number of different types of cells (neurons, skin cells, fat cells, immune system cells, etc.) Even though they differ, all these cells have the same DNA or genome. Scientists have only recently discovered that their differences can be explained by epigenetics, i.e. what triggers activity in each cell.

To illustrate her research, Dr. Jabado compares the genome to notes of music and our epigenetics to a musical score. "Using the same scale, you can create many different melodies. Like a sheet of music that dictates which notes to play and in which order, epigenetics organizes and provides meaning to our genes. If an error makes its way into the score, there's going to be a problem with the music."

Epigenetics can provide explanations for why environmental factors, like tobacco or alcohol, can induce changes in the expression of our genes without actually modifying our DNA.


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Une équipe de chercheurs de l'Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill (RI-CUSM) a trouvé une modification épigénétique qui pourrait être à l'origine de 15% des cancers de l'adulte liés à l'alcool et au tabagisme. C'est une première dans le domaine de l'épigénétique et les chercheurs espèrent que la découverte peut ouvrir un chemin dans le développement de nouveaux traitements ciblés et plus efficaces qui pourraient survenir au cours des prochaines années. "Cette découverte a été absolument inattendue, car il semblait hautement improbable que le type d'altérations de l'épigénome que nous avions précédemment trouvé dans d'autres types de tumeurs chez les enfants et les jeunes adultes pourrait également cibler une tumeur épithéliale comme le cancer de la gorge qui se produit uniquement chez les adultes», Explique le Dr Nada Jabado, chercheur au RI-MUHC et l'un des principaux auteurs de l'étude publiée dans Nature Genetics.

Les cancers de la tête et du cou, également appelés cancers oropharyngés ou cancer de la gorge, ont souvent des conséquences dévastatrices. Les traitements standard impliquent la chirurgie, la radiothérapie ou la chimiothérapie. Malheureusement, les effets secondaires de ces traitements sont importants et les rechutes sont fréquentes. C'est pourquoi oncologues cherchent à développer des traitements plus efficaces qui seront moins nocifs et ont moins d'effets délétères. La découverte de cette modification épigénétique ouvre de nouvelles possibilités de traitement. En fait, certaines molécules de médicaments prometteuses sont déjà sur le marché pour d'autres maladies et pourrait éventuellement être testés pour les cancers de la tête et du cou ainsi que d'autres cancers comme le myélome multiple et le cancer du poumon.

Dr Jabado, qui est aussi un hémato-oncologue pédiatrique, a des espoirs que cette découverte aura des répercussions positives pour les cancers pédiatriques aussi. «Maintenant que nous avons identifié cette cohorte de patients, nous pouvons avancer assez rapidement car dans le cas des adultes, par opposition aux enfants, il y a plus de patients et beaucoup d'essais cliniques. Les médicaments pourraient ensuite être testés sur les enfants par la suite.

À propos de la découverte

Le travail du Dr Jabado porte sur l'épigénétique dans les cancers pédiatriques, et plus particulièrement sur les mutations de l'histone H3. Les histones sont des protéines qui conditionnent la structure de notre ADN et régulent l'expression de nos gènes. Pour ce groupe de chercheurs, la collaboration entre les scientifiques et l'accès aux vastes bases de données génomiques des patients dans le monde est essentielle. Ils ont été particulièrement intrigués par une publication de 2015 par le Consortium Tumor Cancer Genome Atlas (TCGA) sur le cancer de la tête et du cou qui mentionne l'un des gènes qui réglemente H3.

«Nous avons utilisé les mêmes données, mais nous avons adopté une approche complètement différente.» Au lieu de nous concentrer sur les mutations génétiques, nous avons examiné l'effet de ces mutations sur les protéines histone H3. C'est lorsque que nous avons découvert que la protéine histone H3 était anormale pour environ 15% des patients atteints de cancer de la tête et du cou. Les données étaient là, mais ce fait était passé inaperçu », explique le Dr Jacek Majewski, chercheur à l'Université McGill et l'un des principaux auteurs de l'étude.

«Il est crucial d'avoir accès aux données publiques, car cela nous permet de progresser plus rapidement et d'aller plus loin dans nos analyses. Dans notre cas, cette découverte a révélé un sous-groupe de patients qui pourraient bénéficier d'une thérapie ciblant l'épigénome. Améliorer le traitement de plus d'un patient sur cinq souffrant de dévastation du cancer de l'oropharynx ", souligne le Dr Jabado. «Nous collaborons actuellement avec deux grands groupes spécialisés dans le cancer de la tête et du cou dans le but de trouver des traitements».

Épigénétique

Le corps est composé d'un grand nombre de différents types de cellules (neurones, cellules de la peau, cellules adipeuses, cellules du système immunitaire, etc.) Même si elles diffèrent, toutes ces cellules ont le même ADN ou le même génome. Les scientifiques ont récemment découvert que leurs différences peuvent être expliquées par l'épigénétique, c'est-à-dire ce qui déclenche l'activité dans chaque cellule.

Pour illustrer ses recherches, le Dr Jabado compare le génome à des notes de musique et à notre épigénétique à une partition. «À l'aide de la même échelle, vous pouvez créer de nombreuses mélodies différentes, comme une feuille de musique qui dicte les notes à jouer et dans quel ordre, l'épigénétique organise et donne un sens à nos gènes.Si une erreur fait son chemin dans la partition, il va y avoir un problème avec la musique. "

L'épigénétique peut expliquer pourquoi des facteurs environnementaux, comme le tabac ou l'alcool, peuvent induire des changements dans l'expression de nos gènes sans modifier réellement notre ADN.

The research field of cancer epigenetics

Cancer epigenetics is a relatively new field of cancer research that has raised tremendous attention within recent years. While all cells in a specific organism share the identical DNA sequence, only a fraction of those genes are activated in a given cell type. For example, it is possible for two people to carry the same cancer gene that is activated in only one of the two individuals and therefore causes cancer in only one of the two persons. Epigenetics involves the study of the circumstances that cause genes to be activated or silenced. The field of cancer epigenetics was recently transformed by the finding that genes encoding for epigenetic regulators are among the most commonly mutated genes in human cancers. Thus, many experts would agree that the next major developments in cancer research are expected in the field of epigenetics.


Le domaine de l'épigénétique du cancer de la recherche

L'épigénétique du cancer est un domaine relativement nouveau de la recherche sur le cancer qui a soulevé une attention considérable dans les dernières années. Alors que toutes les cellules d'un organisme spécifique partagent la séquence d'ADN identique, seule une fraction de ces gènes sont activés dans un type cellulaire donné. Par exemple, il est possible que deux personnes portent le même gène du cancer qui est activé dans une seule des deux personnes et provoque donc un cancer dans une seule des deux personnes. L'épigénétique implique l'étude des circonstances qui provoquent des gènes à être activés ou réduits au silence. Le domaine de l'épigénétique du cancer a récemment été transformée par la découverte que les gènes codant pour les régulateurs épigénétiques sont parmi les gènes les plus fréquemment mutés dans les cancers humains. Ainsi, de nombreux experts conviennent que les prochaines évolutions majeures dans la recherche sur le cancer sont attendus dans le domaine de l'épigénétique.

Ce paragraphe concluait un article qui est un exemple d'application de cette nouvelle branche de la recherche contre le cancer qui est l'épigénétique et qu'on peut retrouver à cette adresse :

https://espoirs.forumactif.com/t506-la-leucemie-myeloide-aigue#2781

In patients with cancer, initial diagnosis most often includes the detection of the primary or original tumor and the presence or absence of metastases, ie cells from the original tumor that have escaped from their original location and are growing into other tissues of the patient. However, in between 5% and 10% of human tumors this process is done otherwise: metastasis is diagnosed, but the primary tumor is not detected despite various diagnostic testing. This situation is called Cancer of Unknown Primary (CUP). As the type of tumor is not known, the survival of these patients it is very limited.

Today, an article published in The Lancet Oncology by Dr. Manel Esteller, director of the Epigenetics and Cancer Biology Program (PEBC) of of Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), ICREA researcher and Professor of Genetics at the University of Barcelona, shows that it is possible to use a newly-developed epigenetic test -- called EPICUP®- to find out what type of primary tumor is responsible for the metastasis in the patient, which will allow doctors to develop more specific treatments against it.

"A few years ago, we became aware that the chemical patterns that regulate the activity of genes (the epigenome) are specific to each tissue. For example, they are different in a pancreatic cell compared to a lung cell" says Dr. Manel Esteller. "We have analyzed these particular epigenetic signatures for each type of cancer in more than 10,000 human tumors. When we now study the DNA of the metastasis of a patient with a tumor of unknown origin, the photograph of the epigenome that we get will tell us that it belongs to the family of pancreatic cancer, lung, colon, breast, etc. in other words, we will give a diagnosis of the origin of the tumor.

Identification of the type of cancer by epigenetic test will have a significant impact on the choice of treatment. "From now on, the patient will not be treated blindly, since we will be able to provide a much more specific therapy for this tumor type; actually, initial data shows that survival is doubled," explains Dr. Esteller, and he concludes on research in The Lancet Oncology: "Something very important to keep in mind is that this is not a discovery to be developed in the coming years; our collaboration with Ferrer laboratories made it possible for this test to be applied from this very moment."

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Chez les patients atteints d'un cancer, un diagnostic initial comprend le plus souvent la détection de la tumeur primaire ou initial et la présence ou l'absence de métastases, des cellules à partir de la tumeur d'origine qui ont échappé à leur emplacement d'origine et qui sont allé de plus en plus dans d'autres tissus du patient. Cependant, pour entre 5% et 10% des tumeurs humaines, ce procédé se fait autrement: des métastases sont diagnostiquées, mais la tumeur primaire, n'a pas été détectée en dépit de divers tests de diagnostic. Cette situation est appelée cancer du primaire inconnu (CUP). Comme le type de tumeur est inconnue, la survie de ces patients est très limitée.

Aujourd'hui, un article publié dans The Lancet Oncology par le Dr Manel Esteller, directeur du programme de biologie Epigénétique et cancer (PEBC) de de Bellvitge Institut de recherche biomédicale (IDIBELL), ICREA chercheur et professeur de génétique à l'Université de Barcelone, montre que il est possible d'utiliser un test épigénétique nouvellement développé - appelé EPICUP®- pour savoir quel type de tumeur primaire est responsable de la métastase chez le patient, ce qui permettra aux médecins de développer des traitements plus spécifiques contre elle.

"Il y a quelques années, nous avons pris conscience que les modèles chimiques qui régulent l'activité des gènes (l'épigénome) sont spécifiques à chaque tissu. Par exemple, ils sont différents dans une cellule du pancréas par rapport à une cellule du poumon», explique le Dr Manel Esteller . "Nous avons analysé ces signatures épigénétiques particulières pour chaque type de cancer dans plus de 10.000 tumeurs humaines. Lorsque nous étudions maintenant l'ADN de la métastase d'un patient atteint d'une tumeur d'origine inconnue, la photographie de l'épigénome que nous obtenons nous dira s'il appartient à la famille du cancer du pancréas, du poumon, du côlon, du sein, etc., en d'autres termes, nous allons donner un diagnostic sur l'origine de la tumeur.

L'identification du type de cancer par le test épigénétique aura un impact significatif sur le choix du traitement. "A partir de maintenant, le patient ne sera pas traitée aveuglément, car nous serons en mesure de fournir un traitement beaucoup plus spécifique pour ce type de tumeur; en fait, les données initiales montrent que la survie est doublée», explique le Dr Esteller, et il conclut sur recherche dans The Lancet Oncology: "Quelque chose de très important de garder à l'esprit est que ce n'est pas une découverte à développer dans les prochaines années, notre collaboration avec des laboratoires Ferrer a permis à ce test de s'appliquer à partir de ce moment-ci."

After the emergence of single-celled organisms some billions of years ago, nature started experimenting with how to diversify gene function without changing the sequence of the DNA, such that the blue print remains conserved, but allows gene products to have different functions. As multicellular organisms evolved, this process of maintenance and function were provided by mechanisms which are called "epigenetics." Epigenetics allow genes to function differently by adding chemical 'tags' to DNA or to proteins that surround the DNA. Recent studies suggest that in more developed eukaryotes the changes in the protein that help DNA fold regulate how much chemical 'tag' will be attached to DNA and vice versa.

A new study published by Boston University School of Medicine researchers in the journal of Genetics and Epigenetics, provides a comparative analysis of the evolution of epigenetic mechanisms from prokaryotes (bacteria) to simple eukaryotes (multi-cellular) to more complex eukaryotes (humans). Bacteria evolved billions of years ago, and even at that early stage, nature started the process of allowing bacterial DNA to perform different functions without changing the order by which DNA is organized. This was achieved by adding a chemical 'tag' to one of the subunits of DNA. The group of atoms that gets attached can vary based on the organism. This simple modification is important for bacterial survival, and allows bacteria to fight infections. It is striking though that the attachment site of the 'tag' shifted to a different subunit on DNA as eukaryotes developed. Viruses also learned how to use this "tagging" process to their advantage. The virus HIV, which causes AIDs, hides from an individual's immune system by removing a particular 'tag' from the proteins that fold DNA.

According to corresponding author Sibaji Sarkar, PhD, instructor of medicine at BUSM, it is intriguing to observe how nature shifted the site of 'tag' addition from bacteria to mammals. "The addition of 'tagging' proteins that are involved in folding DNA in eukaryotes provided another dimension," he explains.

He adds, "If we closely observe the process of regeneration in some eukaryotes including zebra fish, when a portion is cut out, it is clear that the present gene pool in the DNA provides the necessary healing process to regenerate the section of the organism. We may gain tremendous knowledge to understand how stem cells can become so many types of organs by studying this process." It appears that epigenetic mechanisms regulate this process. The most striking event which describes this type of multifaceted formation of organs and tissues from one cell (fertilized egg) is embryogenesis.

When mammals reproduce, the DNA sequences that are inherited cannot be altered, but from the time that the sperm fertilizes the egg, every step proceeds according to a set of rules until the tissues and organs are differentiated. Different sets of genes are used for each step of development. For example, the 'tags' in the egg are erased after fertilization and then rewritten. The proteins that rewrite this process are governed by the same proteins that fold the DNA in the mother's egg. It is reasonable, therefore, to believe that the characteristics of mom's folding proteins may dictate which type of 'tag' will take place in her offspring DNA. It is known that the epigenetic alterations of 'tagging' are regulated by environmental effects. The authors suggest that environmental factors and the mother's lifestyle will thus affect 'tagging' of the offspring DNA, which will dictate how the offspring genes will be utilized. Interestingly, epigenetic changes also take place throughout life depending on the life style of the person.

This article includes the description of altered epigenetic changes which may lead to many types of diseases including metabolic syndrome, cardiovascular disease, autoimmune diseases, neurological disorders, aging and cancer.

The authors proposed another hypothesis which could explain how cancer cells increase copy numbers of tumor promoting genes and decrease or delete tumor inhibiting genes. Sarkar added, "Cancer cells possibly hijack a mechanism operative in normal cells which provides way how the methyl tagged DNA will be untagged by cutting the DNA at the site of tag and repairing it. It is an interesting idea which needs to be tested."

The epigenetic process of 'tagging' that is utilized by living organisms from bacteria to humans is a gold mine for understanding the normal functions of cells and determining where, when, and how these steps deviate from normal behavior to cause disease conditions, a process which is still not well understood.

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Après l'apparition d'organismes unicellulaires, il y a quelques milliards d'années, la nature a commencé à expérimenter avec la façon de diversifier la fonction des gènes sans modifier la séquence de l'ADN, de façon telle que le plan reste conservé, mais que cela soit permis aux produits géniques d'avoir des fonctions différentes. Comme les organismes multicellulaires ont évolué, ce processus d'entretien et de fonction ont été fournies par des mécanismes qui sont appelés «épigénétique». L'épigénétique permet que les gènes fonctionnent différemment en ajoutant des «balises» chimiques à l'ADN ou des protéines qui entourent l'ADN. Des études récentes suggèrent que chez les eucaryotes plus développés, les changements dans la protéine qui aident l'ADN régulent combien de «tags» chimiques seront attachés à l'ADN et vice-versa.

Une nouvelle étude publiée par l'École des chercheurs en médecine l'université de Boston dans la revue  "Génétics et Epigenetics" , fournit une analyse comparative de l'évolution des mécanismes épigénétiques de procaryotes (bactéries) aux eucaryotes simples (multi-cellulaire) à plus eucaryotes complexes (humains). Les bactéries ont évolué des milliards d'années, et même à ce stade précoce, la nature a commencé le processus de permettre à l'ADN bactérien d'exécuter différentes fonctions sans changer l'ordre par lequel l'ADN est organisé. Ceci a été réalisé en ajoutant une «étiquette» chimique à une des sous-unités de l'ADN. Le groupe d'atomes qui se joint peut varier en fonction de l'organisme. Cette simple modification est importante pour la survie des bactéries, et permet aux bactéries de lutter contre les infections. Il est frappant de constater que le site de fixation du «tag» se soit déplacé vers une sous-unité différente sur l'ADN alors que les eucaryotes se sont développés. Les virus ont également appris à utiliser ce processus "de marquage" à leur avantage. Le virus VIH, qui provoque le SIDA, se cache du système immunitaire de l'individu par la suppression d'un «tag» particulier des protéines qui replient l'ADN.

Selon l'auteur correspondant Sibaji Sarkar, PhD, professeur de médecine à BUSM, il est curieux d'observer comment la nature a saufgarder l'addition de 'tag' des bactéries aux mammifères. «L'ajout de 'marquage' des protéines qui sont impliquées dans le pliage d'ADN dans les eucaryotes fournis une autre dimension».

Il ajoute: «Si l'on observe de près le processus de régénération dans certains eucaryotes, y compris le poisson zèbre, quand une partie est découpée, il est clair que le pool de gènes présents dans l'ADN fournit le processus de guérison nécessaire pour régénérer la section de l'organisme. Nous pouvons gagner énormément de connaissances à comprendre comment les cellules souches peuvent devenir autant de types d'organes en étudiant ce processus ". Il semble que les mécanismes épigénétiques régulent ce processus. L'événement le plus frappant qui décrit ce type de formation à multiples facettes d'organes et de tissus d'une cellule (ovule fécondé) est l'embryogenèse.

Lorsque les mammifères se reproduisent, les séquences d'ADN qui sont héritées ne peuvent pas être modifiés, mais à partir du moment où le sperme fertilise l'ovule, chaque étape se déroule selon un ensemble de règles jusqu'à ce que les tissus et organes soient différenciés. Différents ensembles de gènes sont utilisés pour chaque étape de développement. Par exemple, les «balises» dans l'œuf sont effacés après la fécondation, puis réécrites. Les protéines qui réécrivent ce processus sont régis par les mêmes protéines qui replient l'ADN dans l'ovule de la mère. C'est donc raisonnable de croire que les caractéristiques des protéines du pliage de maman peuvent dicter quel type de «tag» aura lieu dans l'adn de sa progéniture. Il est connu que les altérations épigénétiques de «marquage» sont régies par les effets environnementaux. Les auteurs suggèrent que les facteurs environnementaux et le mode de vie de la mère vont donc affecter le "marquage" de la progéniture de l'ADN, qui va dicter la façon dont les gènes descendants seront utilisés. Fait intéressant, les changements épigénétiques ont également lieu tout au long de la vie en fonction du style de vie de la personne.

Cet article inclut la description des changements épigénétiques modifiés qui peuvent conduire à de nombreux types de maladies, y compris le syndrome métabolique, les maladies cardiovasculaires, les maladies auto-immunes, les troubles neurologiques, le vieillissement et le cancer.

Les auteurs ont proposé une autre hypothèse qui pourrait expliquer comment les cellules cancéreuses augmentent le nombre de copies de gènes favorisant la tumeur et diminuent ou suppriment des gènes inhibiteurs de tumeurs. Sarkar a ajouté: «Les cellules cancéreuses éventuellement détournent un mécanisme d'opération dans les cellules normales qui fournit la manière de comment l'Adn  marqué par un methyl sera dé-taggé en coupant l'ADN au niveau du site de l'étiquette et en le réparant. C'est une idée intéressante qui doit être testée."

Le processus épigénétique de «marquage» qui est utilisé par les organismes de bactéries vivant chez l'homme est une mine d'or pour comprendre les fonctions normales des cellules et de déterminer où, quand, et comment ces étapes s'écartent d'un comportement normal pour provoquer des états pathologiques, un processus qui est pas encore bien compris.

Mount Sinai scientists have identified a previously unknown mechanism by which a protein called CBX8 promotes tumor growth in the most lethal forms of breast cancer. The study, published in the journal Cell Reports, underscores the need for cancer researchers to pay more attention to "epigenetic" factors, meaning chemical and biological processes that control gene expression without changing the underlying DNA sequence of the cells that are running amok.

One out of eight women in the United States is diagnosed with breast cancer. A subset of them are tragically afflicted with forms of the illness that don't respond to any traditional or targeted treatments. For years, a growing body of evidence has suggested that epigenetic factors play a role in oncogenic (cancer-promoting) cell signaling pathways and may explain why some cancers are so resistant to treatment. But the mechanisms are poorly understood--in part, because focused epigenetic investigations in oncology are still relatively new.

"Looking beyond traditional genetics is critical because we have learned that epigenetic factors, the protein CBX8 in this case, are required for tumorigenesis and malignant phenotypes of breast cancer cells," said Emily Bernstein, PhD, Associate Professor of Oncological Sciences and Dermatology at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai. "We also know that CBX8 is overexpressed in primary breast tumors, and that high CBX8 expression in patients correlates with poor outcome."

CBX8 maintains a stem cell-like gene expression pattern in breast cancer cells, and in particular, an important pathway called Notch signaling. This cellular pathway is important for both mammary development and tumorigenesis, and when CBX8 is dysregulated, the result is uncontrolled cell growth. "It appears that CBX8 is hijacked in breast cancer cells," said Chi-Yeh (Jay) Chung, a PhD candidate at the Icahn School of Medicine and lead author of the new study. "Our genomic analysis revealed, both in mouse and human breast cancer cell lines, that CBX8 promotes the Notch signaling pathway."

In breast cancer, the "upregulation" of Notch signaling described in the Mount Sinai study has been shown to correlate with high-grade tumors and poor patient prognosis. Based on previous studies, upregulation of Notch also confers drug resistance, particularly in the "triple-negative" cancer subtype that does not express estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) or HER2.

The decision to focus on CBX8 resulted from an unconventional research strategy, according to Dr. Bernstein. Rather than selecting a particular molecular target or pathway because it had a proven track record in other types of cancer, the team decided to let genetic screening guide their decision-making. They screened a total of 60 epigenetic targets before homing in on CBX8.

"The novelty of the study comes from the fact that we did this in an unbiased manner," said Dr. Bernstein. "We didn't pick CBX8. It came to us in the screens because it has a dominant role in tumorigenesis."

Mount Sinai's work in the epigenetics of cancer is an important counter-balance to the lingering public perception that "genes are destiny." Despite years of scientific investigations into chemical factors that trigger or inhibit cell processes with no involvement of nucleic acid, DNA still rules when it comes to determining cancer. Today, Dr. Bernstein said, "doctors look at patients' genetics and their receptor status--HER2, estrogen and progesterone--and in some cases, they consider the tumor's gene expression profile. But we know these are not the only factors at work. Doctors concentrate on receptor status because the treatments we have today primarily target those pathways."

"Now, we are adding a new layer of analysis, and in time, I believe the patient's epigenetic status will be an important consideration," Dr. Bernstein said. "The nice thing about CBX8 as a potential factor to target--beside the fact that it regulates Notch signaling--is that it's independent of the breast cancer subtype. You could be positive or negative for HER2 or estrogen receptor. Either way, if you have high CBX8, that carries clinical significance. And it points to more of a general approach in targeting the epigenome, rather than receptor status or a specific gene expression profile."

While targeting epigenetic factors with drugs is still a relatively new therapeutic strategy, a number of such therapies are starting to move through clinical trials. "Now, at a time when chemical compounds are being developed to inhibit the CBX proteins, our work justifies focusing specifically on this one, CBX8, as a therapeutic target in the treatment of breast cancer," said Dr. Bernstein.

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Des scientifiques ont identifié un mécanisme jusqu'alors inconnu par lequel une protéine appelée CBX8 favorise la croissance tumorale dans les formes les plus mortelles de cancer du . L'étude souligne la nécessité pour les chercheurs sur le cancer d'accorder plus d'attention à des facteurs "épigénétiques", ce qui signifie des processus chimiques et biologiques qui contrôlent l'expression des gènes sans modifier la séquence d'ADN sous-jacente des cellules qui sont en cours d'exécution.




Une femme sur huit aux États-Unis est diagnostiqué avec le cancer du sein. Un sous-ensemble d'entre elles est tragiquement affligé par les formes de la maladie qui ne répondent pas à tous les traitements traditionnels ou ciblés. Pendant des années, un nombre croissant de preuves suggère que les facteurs épigénétiques jouent un rôle dans les voies oncogènes (favorisant le cancer) de signalisation cellulaires et peuvent expliquer pourquoi certains cancers sont si résistants au traitement. Mais les mécanismes sont mal compris - en partie, parce que les enquêtes épigénétiques ont porté en oncologie sont encore relativement nouvelles.




"Regarder au-delà de la génétique traditionnelle est essentielle parce que nous avons appris que les facteurs épigénétiques, la protéine CBX8 dans ce cas, sont nécessaires à la tumorigenèse et aux phénotypes malins de cellules du cancer du sein», a déclaré Emily Bernstein, Ph.D., professeur agrégé de sciences oncologiques et Dermatologie au Mount Sinai School of Medicine. "Nous savons aussi que CBX8 est surexprimée dans les tumeurs primaires du sein, et que l'expression élevée de CBX8 chez les patientes est en corrélation avec un mauvais pronostic."




CBX8 maintient un profil d'expression génique de cellules souches comme des cellules cancéreuses du sein, et en particulier, une voie importante appelée signalisation Notch. Cette voie cellulaire est important pour le développement mammaire et la tumorigenèse, et quand CBX8 est dérégulée, le résultat est une croissance cellulaire incontrôlée. "Il semble que CBX8 est détourné dans les cellules du cancer du sein», a déclaré Chi-Yeh (Jay) Chung, un candidat au doctorat à l'École Icahn de médecine et auteur principal de la nouvelle étude. "Notre analyse génomique a révélé, à la fois chez la souris et des lignées cellulaires de cancer du sein humain, que CBX8 favorise la voie de signalisation Notch".




Dans le cancer du sein, le "surexpression" de la signalisation Notch décrit dans l'étude du Mount Sinai a montré une corrélation avec les tumeurs de haut grade et un mauvais pronostic des patients. Basé sur des études antérieures, la régulation positive de Notch confère également une résistance aux médicaments, en particulier dans le sous-type du cancer "triple négatif" qui n'exprime pas le récepteur d'oestrogène (ER), le récepteur de la progestérone (PR) ou HER2.




La décision de se concentrer sur CBX8 résulte d'une stratégie de recherche non conventionnelle, selon le Dr Bernstein. Plutôt que de choisir une cible ou d'une voie moléculaire particulière parce qu'il y avait une expérience éprouvée de cette cible dans d'autres types de cancer, l'équipe a décidé de laisser le dépistage génétique guider leur prise de décision. Ils ont criblées un total de 60 cibles épigénétiques avant de s'arrêter sur CBX8.




«La nouveauté de l'étude provient du fait que nous avons fait cela d'une manière impartiale», a déclaré le Dr Bernstein. «Nous ne choisissons CBX8. Il est venu à nous dans les tests, car il a un rôle dominant dans la tumorigenèse."




Le travail de Mount Sinai de l'épigénétique du cancer est un important contrepoids à la perception du public persistante que «les gènes sont le destin." Malgré des années de recherches scientifiques sur les facteurs chimiques qui déclenchent ou inhibent les processus cellulaires sans implication de l'acide nucléique, l'ADN règne toujours en ce qui concerne la détermination du cancer. Aujourd'hui, le Dr Bernstein a dit, "les médecins regardent la génétique des patients et de leur statut de récepteur - HER2, l'oestrogène et la progestérone - et dans certains cas, ils considèrent le profil d'expression génique de la tumeur Mais nous savons que ce ne sont pas les seuls facteurs au travail. les médecins se concentrent sur le statut des récepteurs parce que les traitements dont nous disposons aujourd'hui ciblent principalement ces voies ".




"Maintenant, nous ajoutons une nouvelle couche d'analyse, et avec le temps, je crois que le statut épigénétique du patient sera une considération importante", a déclaré le Dr Bernstein. "La bonne chose à propos de CBX8 comme un facteur potentiel de cibler - à côté du fait qu'il régule la signalisation Notch - est qu'il est indépendant du sous-type de cancer du sein Vous pourriez être positif ou négatif pour HER2 ou au récepteur des oestrogènes, ou n'importe quoi si.. vous avez beaucoup de CBX8, cela porte une signification clinique. Cela pointe vers une approche générale pour cibler l'épigénome, plutôt que le statut de récepteur ou d'un profil spécifique de l'expression des gènes ".




Cibler les facteurs épigénétiques avec des médicaments est encore une relativement nouvelle stratégie thérapeutique, un certain nombre de ces thérapies commencent à se déplacer à travers les essais cliniques. "Maintenant, à un moment où les composés chimiques sont mis au point pour inhiber les protéines CBX, notre travail justifie de se concentrer spécifiquement sur CBX8, comme une cible thérapeutique dans le traitement du cancer du sein», a déclaré le Dr Bernstein.

One of the big questions for which there is still no clear answer in biology is how, based on the four universal letters that make up DNA, it is possible to generate such different organisms as a fly or a human, or the different organs and tissues they comprise. In recent years, researchers have discovered that the system is much more complicated than was originally thought. The letters are important, but histones and nucleotide chemical modifications can make up genetic instructions to reinterpret the information contained in the DNA. Reinterpretation of genetic instructions can lead to the development, for example, of an eye or the pancreas in the embryo. Alterations of this make up of the DNA code can also be linked to pathological processes and to the appearance of diseases, such as cancer.

The team of the Structural Computational Biology Group of the Spanish National Cancer Research Centre (CNIO), headed by Alfonso Valencia, the Centre's Vice-Director of Basic Research, has used network theory to build and study the first communication network between the components that constitute this genomic make up, known as epigenome. The conclusions were published today in the journal Cell Reports.

Epigenomics: Turning Genes On or OffF

Epigenomic marks can be thought of as a switch panel that determines which parts of the genome are turned on and will be visible to the cell. Consequently, the same genetic information contained in all the cells of a living being can generate hundreds of different cell types, using certain genes and disregarding others.

In order to study this aspect in greater depth, the researchers collected data from literature that include 3 chemical modifications in cytosine (letter "C" of DNA), 13 modifications of histones (the proteins around which DNA is wrapped) and 61 DNA associated proteins, from mouse embryonic stem cells.

The authors apply mathematical algorithms used to measure the popularity and influence of websites (such as Wikipedia or Facebook) to the network of epigenomic communication. They reached the conclusion that the 5hmC mark (chemical modification of the cytosine with a hydroxymethyl group in position 5') is the most influential component of this network in stem cells.

5hmC as Epicenter

"We have approached systems biology by studying chromatin signals [the DNA with chemical modifications and proteins that bind to it] as a comprehensive system and from this we have built the first communication network between these signals," says Daniel Rico, the CNIO researcher who has directed the study together with Valencia. "In this case we are speaking of an internal communication system inside each cell,, more specifically within the nucleus."

As described in the paper, 5hmC acts as a key signal that connects with complexes that modify cytosines and histones to regulate gene expression. Through these connections, 5hmC regulates changes in the compaction of the chromatin, cellular differentiation processes and the energy metabolism in embryonic stem cells.

At the same time, phylogenetic analyses conducted for the proteins in the network also point to 5hmC as the center of the coordinated evolution, or co-evolution, of these chromatin related proteins.

The next step is to establish whether the results can also be assigned to other cell types. "We knew that 5hmC was extremely abundant in embryonic stem cells, but now we also know that this is true for other cell types, such as neurons or certain tumours," assert the authors of the paper.

And they add: "Cancer cells have stem cell features; therefore it seems appropriate to investigate whether these results can also be transferred to cancer epigenomes, which would provide new outlooks on how they are regulated."

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Une des grandes questions pour lesquelles il n'y a toujours pas de réponse claire en biologie est de savoir comment, sur la base des quatre lettres universelles qui composent l'ADN, il est possible de générer de tels organismes différents comme une mouche ou un humain, ou les différents organes et tissus qu'ils comprennent. Au cours des dernières années, les chercheurs ont découvert que le système est beaucoup plus complexe qu'on ne le pensait à l'origine. Les lettres sont importantes, mais les histones et modifications nucléotide chimiques peuvent faire des instructions génétiques pour réinterpréter les informations contenues dans l'ADN. La réinterprétation des instructions génétiques peut conduire à la mise au point, par exemple, d'un œil ou d'un pancréas dans l'embryon. Les transformations de cette composition du code de l'ADN peuvent également être liées à des processus pathologiques et à l'apparition de maladies telles que le cancer.

L'équipe du Groupe de biologie computationnelle structurelle du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO), dirigé par Alfonso Valencia, vice-directeur de la recherche de base du Centre, a utilisé la théorie des réseaux pour construire et à étudier le premier réseau de communication entre les composants qui constituent ce génomique maquillage, connu sous le nom épigénome. Les conclusions ont été publiées aujourd'hui dans le Journal rapports cellulaires.

Epigenomics: mettre les gènes sur on ou sur offf

Les marques épigénomiques peuvent être considérés comme un panneau de commande qui détermine les parties du génome qui sont allumés et seront visibles à la cellule. Par conséquent, la même information génétique contenue dans les cellules d'un être vivant peut générer des centaines de types de cellules différentes en utilisant certains gènes et en en négligeant les autres.

Pour étudier cet aspect plus en profondeur, les chercheurs ont recueilli des données de la littérature qui incluent 3 modifications chimiques dans la cytosine (lettre «C» de l'ADN), 13 modifications des histones (les protéines autour desquelles l'ADN est enroulé) et 61 protéines d'ADN associé , à partir de cellules souches embryonnaires de souris.

Les auteurs appliquent des algorithmes mathématiques utilisés pour mesurer la popularité et l'influence des sites (comme Wikipedia ou Facebook) au réseau de communication épigénomique. Ils sont parvenus à la conclusion que la marque 5hmC (modification chimique de la cytosine avec un groupe hydroxyméthyle en position 5 ') est l'élément le plus influent de ce réseau dans les cellules souches.

5hmC comme Epicentre

"Nous avons abordé la biologie des systèmes en étudiant les signaux de la chromatine [l'ADN avec des modifications et des protéines qui se lient à elle chimiques] en tant que système complet et de ce que nous avons construit le premier réseau de communication entre ces signaux," dit Daniel Rico, le chercheur CNIO qui a dirigé l'étude avec Valence. "Dans ce cas, nous parlons d'un système de communication interne à l'intérieur de chaque cellule ,, plus précisément au sein du noyau."

Comme cela est décrit dans le document, 5hmC agit comme un signal clé qui se connecte avec des complexes qui modifient des cytosines et des histones pour réguler l'expression génique. Grâce à ces connexions, 5hmC régule l'évolution de la compaction de la chromatine, des processus de différenciation cellulaire et le métabolisme énergétique des cellules souches embryonnaires.

Dans le même temps, des analyses phylogénétiques pour les protéines réalisées dans le réseau indiquent également que 5hmC est le centre de l'évolution coordonnée, ou co-évolution de ces protéines liées à la chromatine.

L'étape suivante consiste à déterminer si les résultats peuvent également être affectés à d'autres types de cellules. «Nous savions que 5hmC était extrêmement abondant dans les cellules souches embryonnaires, mais maintenant nous savons aussi que cela est vrai pour d'autres types de cellules, comme les neurones ou de certaines tumeurs," affirment les auteurs de l'article.

Et ils ajoutent: «Les cellules cancéreuses ont endiguer les fonctions cellulaires; par conséquent, il semble opportun de vérifier si ces résultats peuvent également être transférés à des épigénomes de cancer, ce qui donnerait de nouvelles perspectives sur la façon dont ils sont réglementés."

In studying how cells recycle the building blocks of DNA, Ludwig Cancer Research scientists have discovered a potential therapeutic strategy for cancer. They found that normal cells have highly selective mechanisms to ensure that nucleosides -- the chemical blocks used to make new strands of DNA -- don't carry extra, unwanted chemical changes. But the scientists also found that some types of cancer cells aren't so selective. These cells incorporate chemically modified nucleosides into their DNA, which is toxic to them. The findings, published today in the journal Nature, indicate that it might be possible to use modified nucleotides for specific killing of cancer cells.

"In the past few years we and others discovered a new set of biological DNA modifications. In the current study, our research group sought to find out what happens to these modified bases when DNA is recycled," says Skirmantas Kriaucionis, lead author and assistant member of the Ludwig Institute for Cancer Research, Oxford. "We were excited that our biochemical analysis uncovered 'loopholes,' which we hope can be exploited for intervention in cancer."

Cells are thrifty when it comes to synthesizing new DNA. In addition to making new nucleotides, they recycle chemical parts from the DNA of dying cells, or DNA that we ingest in our diets. However, one of the four types of nucleotides in DNA -- the 'C' in genetic sequences -- is often chemically modified. These chemical modifications, which are called 'epigenetic' changes, are important for controlling genes and need to be in the correct places in DNA for cells to function normally. If the epigenetic modifications are on the wrong C nucleotides, they could make cells cancerous or kill them. The puzzle that Kriaucionis and his colleagues set out to unravel was how cells prevent recycled and chemically modified 'Cs' from ending up in the wrong places in new DNA.

Crucially, they found that the enzymes that recycle nucleotides are highly specific. They don't use the modified nucleosides, so the new DNA is epigenetically 'clean.' However, when they looked at the recycling process in cancer cell lines, the researchers discovered that some of the cancer cells are able to transform these nucleosides, allowing incorporation into new DNA. This process often kills the cells. It was the cancer cell lines that expressed unusually high levels of a protein called cytidine deaminase (CDA) that made this mistake in recycling. CDA is often overexpressed in certain tumor types, including pancreatic cancer.

Exploiting the unexpected killing of cancer cells by epigenetically modified nucleotides, Kriaucionis and his team demonstrated in a model system that modified Cs can be used as a specific anti-cancer agent.

"It has been suggested that CDA inactivates cytidine analogues that are already used in the clinic to treat some blood and pancreatic cancers," says Kriaucionis. "In a strikingly reverse scenario, the nucleosides that we used in our study are relatively harmless until they encounter CDA, which converts them into hostile cytotoxic agents."

The researchers will likely continue to investigate this new avenue for 'epigenetic' drugs as cancer therapies.

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En étudiant comment les cellules recyclent les blocs constitutifs de l'ADN, les scientifiques du Cancer Research Ludwig ont découvert une stratégie thérapeutique potentielle pour le cancer. Ils ont constaté que les cellules normales ont des mécanismes hautement sélectifs pour assurer que les nucléosides - les blocs chimiques utilisés pour faire de nouveaux brins d'ADN - ne portent pas des extras, des modifications chimiques indésirables. Mais les scientifiques ont également constaté que certains types de cellules cancéreuses ne sont pas aussi sélectif. Ces cellules incorporent des nucleosides modifiés chimiquement dans leur ADN, qui est toxique pour elles. Les résultats, publiés aujourd'hui dans la revue Nature, indiquent qu'il pourrait être possible d'utiliser des nucléotides modifiés pour la destruction spécifique des cellules cancéreuses.

"Au cours des dernières années, nous et d'autres avons découvert une nouvelle série de modifications de l'ADN biologiques. Dans l'étude actuelle, notre groupe de recherche cherché à savoir ce qui arrive à ces bases modifiées lorsque de l'ADN est recyclé», dit Skirmantas Kriaucionis, auteur principal et assistant membre de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer, Oxford. "Nous avons été ravis ce que notre analyse biochimique découvert des « échappatoires », qui nous l'espérons, peuvent être exploitées pour une intervention contre le cancer."

Les cellules sont économes quand arrive le temps de la synthèse de nouvelles molécules d'ADN. En plus de faire de nouveaux nucléotides, ils recyclent les pièces chimiques de l'ADN des cellules mourantes, ou de l'ADN que nous ingérons dans notre alimentation. Cependant, l'un des quatre types de nucléotides dans l'ADN - le «C» dans les séquences génétiques - est souvent modifié chimiquement. Ces modifications chimiques, qui sont appelés «changements épigénétiques», sont importants pour le contrôle de gènes et ont besoin d'être dans les bons endroits dans l'ADN des cellules pour fonctionner normalement. Si les modifications épigénétiques sont sur les mauvaises nucléotides C, elles pourraient rendre des cellules cancéreuses ou les tuer. Le casse-tête que Kriaucionis et ses collègues ont entrepris de démêler était de savoir comment les cellules empêchaient les "C" recyclés et chimiquement modifiés de se retrouver au mauvais endroit du nouvel ADN.

Fondamentalement, ils ont constaté que les enzymes qui recyclent nucléotides sont très spécifiques. Ils ne utilisent pas les nucléosides modifiés, de sorte que le nouvel ADN est épigénétiquement «propre». Cependant, quand ils ont regardé le processus de recyclage dans des lignées cellulaires de cancer, les chercheurs ont découvert que certaines cellules cancéreuses sont capables de transformer ces nucléosides, permettant l'incorporation dans un nouvel ADN. Ce processus tue souvent les cellules. Ce sont les lignées cellulaires du cancer qui expriment des niveaux anormalement élevés d'une protéine appelée cytidine désaminase (CDA) qui a fait cette erreur dans le recyclage. La CDA est souvent surexprimée dans certains types de tumeurs, y compris le cancer du .

Exploitant le meurtre inattendue des cellules cancéreuses par les nucléotides épigénétiquement modifiés, Kriaucionis et son équipe ont démontré dans un système modèle qui a modifié les Cs que cela peut être utilisé comme un agent spécifique anti-cancer.

"Il a été suggéré que le CDA inactive les analogues de la cytidine qui sont déjà utilisés en clinique pour traiter le cancer du sang et les cancers pancréatiques," dit Kriaucionis. "Dans un scénario étonnamment inverse, les nucléosides que nous avons utilisées dans notre étude sont relativement inoffensifs jusqu'à ce qu'ils rencontrent les CDA, qui les transforme en agents cytotoxiques hostiles."

Les chercheurs vont probablement continuer à enquêter sur cette nouvelle avenue pour les médicaments «épigénétiques» comme thérapies du cancer.

An international research team led by Mayo Clinic oncologists has found a new way to identify and possibly stop the progression of many late-stage cancers, including bladder, blood, bone, brain, lung and kidney.

The precision medicine study appears online in Oncogene and focuses on kidney cancer and its metastases. Recent studies of the same epigenomic fingerprint in other cancers suggest a common pathway that could help improve the diagnosis and treatment of advanced disease across a wide variety of cancer types.

"If you think of late-stage cancer as a runaway car, most of our drugs take a shot at a tire here and there, but sometimes they miss and often they can't stop it entirely," says Thai Ho, M.D., Ph.D., a Mayo Clinic oncologist and lead author of the study. "We believe we have identified a mechanism that seizes the cancer's biological engine and could potentially stop it in its tracks."

The new approach zeroes in on an epigenomic fingerprint in metastatic disease, in which the body often misinterprets a healthy genetic blueprint, producing toxic cells that run afoul of the body's normal functions.

Dr. Ho and his colleagues are currently validating a test based on the newly identified epigenomic fingerprint, called H3K36me3 loss, which could help providers identify more aggressive cancers or find the best drug for the individual patient to further personalize medical care.

"This paper is the first report we know of translating this fingerprint into patient tissues, and efforts are ongoing to expand this to tumors beyond kidney cancer," says Dr. Ho.

The test and a potential treatment are based on an emerging discipline of medical research called epigenomics, the complex biological process through which individual cells read their genetic blueprints and then determine what type of tissue to become.

Dr. Ho offers the example of honeybees as among the starkest examples of how epigenomics affects cellular function and an organism's fate.

Throughout their life spans, all bees in a hive share the same DNA sequence. But some bees become drones, others sterile female workers, and still others the queen. Much of this differentiation can be attributed to epigenomics, says Dr. Ho.

In feeding a larval honeybee with copious amounts of a richly nutritious secretion called royal jelly, the larva will eventually develop into a queen. Chemicals present in the royal jelly, but absent in nectar and pollen, are thought to activate entirely different parts of the same bee genome -- converting one larva into the queen while others, such as workers and drones, are much smaller and have shorter life spans. Similarly, cancers often subvert a cell's normal epigenomic mechanisms to become more aggressive.


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Une équipe de recherche internationale dirigée par les oncologues de la Clinique Mayo a trouvé une nouvelle façon d'identifier et, éventuellement, arrêter la progression de nombreux cancers à un stade avancé, y compris la , le , les :os: , le , les et les .

L'étude de la médecine de précision apparaît en ligne dans Oncogene et se concentre sur le cancer du et de ses métastases. Des études récentes de la même empreinte épigénomiques dans d'autres cancers suggèrent une voie commune qui pourrait aider à améliorer le diagnostic et le traitement de la maladie avancée à travers une grande variété de types de cancer.

"Si vous pensez au cancer à un stade avancé comme à une voiture emballé, la plupart de nos médicaments prennent un coup de frein ici et là, mais parfois cela rate complètement et souvent les coups de frein ne peuvent pas arrêter la voiture complètement», dit Thai Ho, MD, Ph .D., un oncologue Mayo Clinic et principal auteur de l'étude. "Nous croyons que nous avons identifié un mécanisme qui saisit un moteur biologique du cancer et pourrait l'arrêter dans son élan."

La nouvelle approche de zoom sur une empreinte épigénomiques dans la maladie métastatique, dans lequel souvent le corps interpréte mal un modèle génétique sain, ce qui fait qu'il produit des cellules toxiques qui mêlent des fonctions normales de l'organisme.

Dr. Ho et ses collègues sont actuellement en train de valider un test basé sur l'empreinte digitale épigénomiques nouvellement identifiée, appelée perte de H3K36me3, ce qui pourrait aider les docteurs à identifier les cancers plus agressifs et trouver le meilleur médicament pour le patient individuel pour personnaliser encore plus les soins médicaux.

"Ce document est le premier rapport que nous connaissons qui traduit cette empreinte dans les tissus des patients, et des efforts sont en cours pour étendre cette approche à des tumeurs au-delà du cancer du rein," explique le Dr Ho.

Le test et le traitement potentiel sont basés sur une discipline émergente de la recherche médicale appelé l'epigenomique, le processus biologique complexe à travers lequel des cellules individuelles lisent leurs modèles génétiques, puis détermine quel type de tissu elles vont devenir.

Dr. Ho propose l'exemple des abeilles comme parmi les plus flagrants exemples de la façon dont l'epigenomique affecte la fonction cellulaire et le destin d'un organisme.

Tout au long de leur durée de vie, toutes les abeilles dans la ruche partage une part de la même séquence d'ADN. Mais certaines abeilles deviennent des drones, d'autres des travailleurs féminins stériles, et d'autres encore la reine. Une grande partie de cette différenciation peut être attribuée à l'epigenomique, explique le Dr Ho.

En alimentant une abeille larvaire avec de grandes quantités d'une sécrétion richement nutritifs appelé la gelée royale, la larve finira par se développer en une reine. Les produits chimiques présents dans la gelée royale, mais absentes dans le nectar et le pollen, sont pensés pour activer entièrement différentes parties d'un même génome de l'abeille - convertir une larve dans la reine tandis que d'autres, tels que les travailleurs et les drones, sont beaucoup plus petits et ont la vie plus courte. De même, les cancers détournent souvent des mécanismes épigénomiques normales d'une cellule pour devenir plus agressif.

University of North Carolina scientists have created a new research tool, based on the fruit fly, to help crack the histone code. This research tool can be used to better understand the function of histone proteins, which play critical roles in the regulation of gene expression in animals and plants.

This work, published in the journal Developmental Cell, opens the door to experiments that are expected to uncover new biology important for a host of conditions, such as neurological diseases, diabetes, obesity, and especially cancer, which has become a hotbed of epigenetic research.

"People think cancer is a disease of uncontrolled proliferation, but that's just one aspect of it," said Robert Duronio, PhD, professor of biology and genetics and co-senior author. "Cancer is actually a disease of development in which the cells don't maintain their proper functions; they don't do what they're supposed to be doing." Somehow, the gene regulation responsible for proper cell development goes awry.

One aspect of gene regulation involves enzymes placing chemical tags or modifications on histone proteins -- which control a cell's access to the DNA sequences that make up a gene. Properly regulated access allows cells to develop, function, and proliferate normally. The chemical modification of histones is thought to be a form of epigenetic information -- information separate from our DNA -- that controls gene regulation. This idea is based on the study of the enzymes that chemically modify histones. However, there is a flaw in this argument.

"In complex organisms, such as fruit flies, mice, and humans, scientists have only been able to infer how these enzymes mechanistically accomplish their tasks," said Daniel McKay, PhD, assistant professor of genetics and biology and first author of the paper. "It's been technically impossible to directly study the role of histone modifications. Now, through our collaboration between UNC biologists, we've been able to develop a tool in fruit flies to directly test the function of histones independently of the enzymes that modify them."

This is crucial because therapies, such as cancer drugs, can target histones. With this new research tool, scientists will be able to better study thousands of enzyme-histone interactions important for human health.

"If you think of the genome as a recipe book, then you could say we've made it possible to know that there are hidden ingredients that help explain how specific recipes turn out correctly or not," said Greg Matera, PhD, professor of biology and genetics and co-senior author of the paper. "That's the first step in scientific discovery -- knowing that there are things we need to look for and then searching for them."

Beyond Yeast

Before now, a lot of this epigenetic research had been done in yeast -- single cell organisms that also use enzymes to lay chemical tags on histone proteins. This work has yielded many interesting findings and has led to the development of therapeutics. But some of this work has led to an oversimplification of human biology, leaving many questions about human health unanswered.

For instance, in complex organisms, enzymes in cells typically do more than one thing. One likely reason for this is that animals undergo cellular differentiation; human life begins as a single cell that differentiates into the various cell types needed for different organs, body parts, blood, the immune system, etc. This differentiation has to be maintained throughout life.

"Because of this, animals likely have a greater requirement for epigenetic regulation than yeast do," Matera said. "Animal cells have to 'remember' that they must express genes in specific ways." When cancer cells start dividing rapidly to form tumors, these cells are actually reverting to an earlier time in their development when they were supposed to divide rapidly. The gene regulation that was supposed to rein them in has gone haywire.

Whereas in yeast, a histone-modifying enzyme might have a single regulatory task, the human version of that same enzyme might have other regulatory tasks that involve additional proteins.

"In fact, maybe the really critical target of that one modifying enzyme is some other protein that we don't know about yet," Matera said. "And we need to know about it."

The best way to figure that out would be to make it impossible for the enzyme to modify a histone by changing -- or mutating -- the histone protein. If a histone protein could be disabled in this way and cells still behaved normally, then that would mean there was some other protein that the enzyme acted on. To do this, however, would require replacing a histone gene with a genetically engineered one that could not be modified by an enzyme.

The problem is that in animals, such as mice and humans, there are many histone genes and they are scattered throughout the genome. This makes replacing them with 'designer' histone genes difficult. In addition, other genes are located in between the histone genes. Therefore, deleting the portion of the chromosome with histone genes in order to replace them with a modified one would wind up deleting other genes vital for survival. This would make such an approach in, say, a mouse, useless.

"It has been technically impossible to do this kind of research in complex organisms," Duronio said. "But fruit flies have all their histone genes in one place on the chromosome; this makes it feasible to delete the normal genes and replace them with designer genes."

Designer genes

Matera, Duronio, and McKay led an effort to delete the histone genes in fruit flies and replace them with specific designer histone genes they created. These new genes were created so they could not be the repositories of epigenetic tags or modifications. That is, the modifying enzyme would not be able to do its job on that particular protein.

As shown in the Developmental Cell paper, the researchers put their new tool to the test. They "broke" one histone protein that had been identified to interact in a specific way with a modifying enzyme, and they got the outcome in fruit flies they expected. But for another enzyme-histone interaction, the researchers got an unexpected result.

Previously, in mammalian cells, other researchers had discovered that when you mutate a specific modifying enzyme, the result is death because the cells can't replicate.

With their new fruit fly research model, the UNC researchers altered the histone gene so that this particular enzyme could not modify its histone protein target. The result was not death. In fact, the flies lived and flew as normal flies do. This meant that the enzyme, which was previously proven to be vital to life, must do something else very important.

"There must be another target for that modifying enzyme," Matera said. "There must be another hidden carrier of epigenetic information that we don't know about."

McKay added, "This is a demonstration of the potential of our epigenetic platform. Going forward, we're going to do a lot more experiments to identify more discrepancies and hopefully other targets of these enzymes. We're on the ground floor of a long-term project."

This research shows that the epigenetic recipe book for yeast is thin. The recipe book for humans, which is genetically akin to the one for fruit flies, is much thicker, more complex, and full of hidden ingredients scientists have yet to discover.

Now, scientists have a tool to test the recipes.

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L'université de Caroline du Nord chercheurs ont créé un nouvel outil de recherche, basée sur la mouche des fruits, pour aider à casser le code des histones. Cet outil de recherche peut être utilisé pour mieux comprendre la fonction des protéines histones, qui jouent un rôle crucial dans la régulation de l'expression des gènes chez les animaux et les plantes.

Ces travaux, publiés dans la revue Developmental Cell, ouvre la porte à des expériences qui sont attendus pour découvrir une nouvelle biologie importante pour une foule de conditions, telles que les maladies neurologiques, le diabète, l'obésité, et en particulier le cancer, qui est devenu un foyer de recherche en épigénétique .

"Les gens pensent que le cancer est une maladie de la prolifération incontrôlée, mais c'est juste un aspect de celui-ci", a déclaré Robert Duronio, PhD, professeur de biologie et de la génétique et co-auteur principal. «Le cancer est en fait une maladie du développement dans lequel les cellules ne maintiennent pas leurs fonctions propres, elles ne font pas ce qu'elles sont censés faire." D'une certaine manière, la régulation des gènes responsables pour le bon développement des cellules se dérègle.

Un aspect de la régulation des gènes fait intervenir des enzymes plaçant des balises ou des modifications chimiques sur les protéines histones - qui contrôlent l'accès d'une cellule aux séquences d'ADN qui composent un gène. Un accès correctement réglementé permet aux cellules de se développer, d'exercer leur fonction, et de proliférer normalement. La modification chimique des histones est pensé pour être une forme d'information épigénétique - de renseignements séparés de notre ADN - qui contrôle la régulation des gènes. Cette idée est basée sur l'étude des enzymes qui modifient chimiquement les histones. Cependant, il y a une faille dans cet argument.

"Dans les organismes complexes, tels que les mouches des fruits, les souris et les humains, les scientifiques n'ont pas pu en déduire comment ces enzymes accomplissent mécaniquement leurs tâches», a déclaré Daniel McKay, Ph.D., professeur adjoint de génétique et de la biologie et le premier auteur de l'article. "Il a été techniquement impossible d'étudier directement le rôle des modifications des histones. Maintenant, grâce à notre collaboration entre biologistes UNC, nous avons été en mesure de développer un outil pour les mouches des fruits pour tester directement la fonction d'histones indépendamment des enzymes qui les modifient. "

Ceci est crucial parce les thérapies, telles que les médicaments anticancéreux, peuvent cibler les histones. Avec ce nouvel outil de recherche, les scientifiques seront en mesure de mieux étudier des milliers d'interactions importantes pour la santé humaine avec les enzymes d'histone.

"Si vous pensez au génome comme à un livre de recettes, alors vous pourriez dire que nous avons fait qu'il possible de savoir s'il y a des ingrédients qui aident à expliquer comment des recettes spécifiques tournent correctement ou non et comment », a déclaré Greg Matera, PhD, professeur de la biologie et de la génétique et co-auteur principal du document. "C'est la première étape dans la découverte scientifique - sachant qu'il ya des choses que nous devrons approfondir à partir de là"

Au-delà de levure

Avant aujourd'hui, beaucoup de cette recherche épigénétique avait été fait dans la levure - un organisme unicellulaire qui utilise également des enzymes pour poser des balises chimiques sur les protéines histones. Ce travail a donné de nombreux résultats intéressants et a conduit à la mise au point de produits thérapeutiques. Mais certains de ces travaux a conduit à une simplification de la biologie humaine, en laissant beaucoup de questions sans réponse au sujet de la santé humaine.

Par exemple, chez les organismes complexes, les enzymes dans les cellules font généralement plus d'une chose. Une raison probable en est que les animaux subissent une différenciation cellulaire; la vie humaine commence comme une seule cellule se différencie en différents types de cellules nécessaires pour les différents organes, des parties du corps, le sang, le système immunitaire, etc. Cette différenciation doit être maintenue tout au long de la vie.

"Pour cette raison, les animaux ont probablement une plus grande exigence de la régulation épigénétique que la levure" dit Matera. "Les cellules animales doivent se« souvenir »qu'elles doivent exprimer des gènes de façon spécifique." Lorsque les cellules cancéreuses commencent à se diviser rapidement pour former des tumeurs, ces cellules sont effectivement à revenir à un temps plus précoce dans leur développement quand elles étaient censés se diviser rapidement. La régulation des gènes qui devait les freiner est détraquée.

Alors que dans la levure, une enzyme de modification d'histone pourrait avoir une tâche de réglementation unique, la version humaine de cette même enzyme peut avoir d'autres tâches de régulation qui impliquent des protéines supplémentaires.

"En fait, peut-être la cible vraiment critique de cette enzyme est une modification d'une autre protéine que nous ne connaissons pas encore", a déclaré Matera. "Et nous avons besoin d'en savoir plus à ce sujet."

La meilleure façon de comprendre cela serait de rendre impossible pour l'enzyme de modifier une histone en changeant - ou mutant - la protéine histone. Si une protéine histone pouvait être désactivée de cette manière et les cellules toujours se comporter normalement, alors cela voudrait dire qu'il y a une autre protéine qui agit sur l'enzyme. Pour ce faire, cependant, cela exigerait le remplacement d'un gène d'histone avec un autre génétiquement modifié qui ne pourrait pas être modifié par une enzyme.

Le problème est que chez les animaux, comme les souris et les humains, il existe de nombreux gènes d'histones et ils sont dispersés dans tout le génome. Cela rend leurs remplacement difficiles. En outre, d'autres gènes sont situés entre les gènes d'histones. Par conséquent, la suppression de la partie du chromosome avec des gènes d'histones pour les remplacer par une version modifiée reviendrait à supprimer d'autres gènes vitale pour la survie. Cela rendrait une telle approche, disons inutile.

"Il a été techniquement impossible de faire ce genre de recherche dans les organismes complexes," a déclaré Duronio. "Mais les mouches des fruits ont tous leurs gènes d'histone en un seul endroit sur le chromosome, ce qui rend possible de supprimer les gènes normaux et les remplacer par des gènes de créateurs."

Gènes de créateurs

Matera, Duronio, et McKay ont mené un travail pour supprimer les gènes des histones dans les mouches des fruits et les remplacer par des gènes spécifiques de leur conception. Ces nouveaux gènes ont été créés afin qu'ils ne puissent pas être les dépositaires de balises ou de modifications épigénétiques. C'est, l'enzyme de modification qui ne serait pas en mesure de faire son travail sur cette protéine particulière.

Comme indiqué dans le document de Developmental Cell, les chercheurs ont mis leur nouvel outil à l'épreuve. Ils "ont brisé" une protéine histone qui avaient été identifiée pour interagir de manière spécifique avec une enzyme de modification, et ils ont obtenu les résultats dans les mouches des fruits qu'ils attendaient. Mais pour une autre interaction enzyme-histone, les chercheurs ont obtenu un résultat inattendu.

Auparavant, dans des cellules de mammifères, d'autres chercheurs avaient découvert que lorsqu'on mute une enzyme de modification spécifique, le résultat est la mort parce que les cellules ne peuvent pas se répliquer.

Avec leur nouveau modèle de recherche de la mouche des fruits, les chercheurs UNC ont modifié le gène d'histone de sorte que cette enzyme particulière ne pouvait pas modifier sa cible de protéine histone. Le résultat n'était pas la mort. En fait, les mouches ont vécu et ont volé comme les mouches normales font. Cela signifie que l'enzyme, qui a déjà été prouvé pour être indispensable à la vie, doit faire autre chose de très important.

"Il doit y avoir une autre cible pour cette enzyme de modification", a déclaré Matera. "Il doit y avoir un autre transporteur caché de l'information épigénétique que nous ignorons."

McKay a ajouté: «C'est une démonstration du potentiel de notre plate-forme épigénétique. À l'avenir, nous allons faire beaucoup plus d'expériences pour identifier plus de divergences et nous espérons découvrir et tester d'autres cibles de ces enzymes. Nous sommes au premiers instants d'un projet à long terme. "

Cette recherche montre que le livre de recettes épigénétique pour la levure est mince. Le livre de recettes pour l'homme, qui est génétiquement semblable à celle des mouches des fruits, est beaucoup plus épais, plus complexe, et plein d'ingrédients cachés que les scientifiques ont encore à découvrir.

Maintenant, les scientifiques disposent d'un outil pour tester les recettes.

Grâce au développement du dépistage, les tumeurs du sein de petite taille, sans envahissement ganglionnaire, concernent la grande majorité des patientes diagnostiquées. « 60 % des femmes porteuses de ce type de tumeur se voient administrer une chimiothérapie. Or on sait que seule la moitié d’entre elles en a réellement besoin, celle dont la tumeur est agressive, tandis que pour les autres, la chimiothérapie sera inutile », explique Geneviève Almouzni, responsable de l’équipe Dynamique de la chromatine (UMR 3664 CNRS/Institut Curie) qui vient de faire un grand pas pour identifier les femmes à risque de récidive.

Chez ces femmes, une question cruciale se pose quant au choix thérapeutique : doit-on, après traitement local (chirurgie ou radiothérapie), leur prescrire une chimiothérapie pour réduire le risque de récidive ? Pour le moment, la décision des médecins repose sur des critères biologiques et cliniques : âge au diagnostic, taille de la tumeur, grade, statut des récepteurs hormonaux et du récepteur HER2. « Les tests en cours de développement ou d’étude reposent uniquement sur des signatures génomiques et aucun n’a réellement fait ses preuves », résume Zachary Gurard-Levin, post-doctorant dans l’équipe Dynamique de la chromatine.

« Les altérations génétiques ne sont pas les seules à participer au développement des cancers, souligne Geneviève Almouzni. Au fur et à mesure des découvertes, il apparaît clairement que des « dérégulations » épigénétiques rentrent aussi en jeu dans la cancérogenèse car elles peuvent modifier l’expression de gènes-clés ».

Des informations épigénétiques importantes pour le diagnostic
Grâce à une collaboration avec les médecins de l’Ensemble Hospitalier de l’Institut Curie, son équipe s’est donc penchée avec un œil épigénétique sur les données de transcriptome des tumeurs de 1.127 patientes. Cette cartographie de l’activité des gènes leur a permis d’identifier plusieurs protéines – des histones et des chaperons d’histones – plus fortement exprimées dans les formes prolifératives de cancers du sein (luminal B, Her2+, basal-like), mais pas dans le type luminal A.

Ces résultats ont ensuite été vérifiés sur des échantillons émanant de 71 patientes de l’Institut Curie. « Nous avons donc découvert un marqueur efficace pour distinguer les deux formes de cancers du sein luminaux », ajoute Zachary Gurard-Levin. Il existe en effet une grande diversité de cancers du et au moment du diagnostic, il est essentiel de pouvoir identifier clairement et rapidement la forme dont est porteuse la patiente. « Mais le résultat dont nous attendons beaucoup concerne le chaperon d’histone HJURP, raconte le jeune chercheur. Cette protéine est le premier biomarqueur identifié qui permet de distinguer parmi les cancers du sein luminaux A, ceux de bon et de mauvais pronostic. »

« En intégrant l’analyse de ce facteur épigénétique, nous devrions être à même de mieux prédire les risque de récidive chez les patientes, conclut Geneviève Almouzni. Ce travail montre que l’épigénétique apporte clairement des informations complémentaires et importantes concernant le risque évolutif de la tumeur. »

L’épigénétique impliquée dans de nombreux mécanismes biologiques
En modifiant l'expression des gènes sans que le code génétique ne soit touché, l'épigénétique joue un rôle essentiel dans le fonctionnement des êtres vivants. Les mécanismes épigénétiques sont notamment indispensables lors du développement embryonnaire pour que s'individualisent les différents types cellulaires pour former les tissus et les organes. A l'inverse, des perturbations dans ces mécanismes sont impliquées dans la genèse de nombreuses maladies, dont certains cancers, ainsi que dans le vieillissement.

L’équipe de Géneviève Almouzni étudie le maintien de l’information génétique et également épigénétique au cœur des cellules. « Si l’information génétique est essentiellement la même dans chacune de nos cellules, seule une partie de cette information est lue dans chaque type cellulaire » explique Geneviève Almouzni.

Autrement dit, le livre est le même, mais chaque lignage cellulaire lit un chapitre particulier. « L’épigénétique, c’est la capacité d’avoir cette mémoire : lire le même chapitre pour une cellule d’une identité spécifique, puis se reproduire à l’identique », poursuit Geneviève Almouzni. Il s’agit donc d’une sorte de « programme », transmissible, qui détermine quels gènes sont actifs et à quels moments.

Scientists from the US Department of Energy's Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) have learned new details about how an important tumor-suppressing protein, called p53, binds to the human genome. As with many things in life, they found that context makes a big difference.

The researchers mapped the places where p53 binds to the genome in a human cancer cell line. They compared this map to a previously obtained map of p53 binding sites in a normal human cell line. These binding patterns indicate how the protein mobilizes a network of genes that quell tumor growth.

They found that p53 occupies various types of DNA sequences, among them are sequences that occur in many copies and at multiple places in the genome. These sequences, called repeats, make up about half of our genome, but their function is much less understood than the non-repeated parts of the genome that code for genes.

It's been known for some time that p53 binds to repeats, but the Berkeley Lab scientists discovered something new: The protein is much more enriched at repeats in cancer cells than in normal cells. The binding patterns in these cell lines are very different, despite the same experimental conditions. This is evidence, they conclude, that in response to the same stress signal, p53 binds to the human genome in a way that is selective and dependent on cell context -- an idea that has been an open question for years.

The research is published online Nov. 21 in the journal PLOS ONE.

"It is well established that p53 regulates specific sets of genes, depending on the cell type and the DNA damage type. But how that specificity is achieved, and whether p53 binds to the genome in a selective manner, has been a matter of debate. We show that p53 binding is indeed selective and dependent on cell context," says Krassimira Botcheva of Berkeley Lab's Life Sciences Division. She conducted the research with Sean McCorkle of Brookhaven National Laboratory.

What exactly does cell context mean in this case? The DNA that makes up the genome is organized into chromatin, which is further packed into chromosomes. Different cell types differ by their chromatin state. Cancer can change chromatin in a way that doesn't affect DNA sequences, a type of change that is called epigenetic. The new research indicates that epigenetic changes to chromatin may have a big impact on how p53 does its job.

"To understand p53 tumor suppression functions that depend on DNA binding, we have to examine these functions in the context of the dynamic, cancer-associated epigenetic changes," says Botcheva.

Their finding is the latest insight into p53, one of the most studied human proteins. For the past 35 years, scientists have explored how the protein fights cancer. After DNA damage, p53 can initiate cell cycle arrest to allow time for DNA repair. The protein can promote senescence, which stops a cell from proliferating. It can also trigger cell death if the DNA damage is severe.

Much of this research has focused on how p53 binds to the non-repeated part of the genome, where the genes are located. This latest research suggests that repeats deserve a lot of attention too.

"Our research indicates that p53 binding at repeats could be essential for maintaining the genomic stability," says Botcheva. "Repeats could have a significant impact on the way the entire p53 network is mobilized to ensure tumor suppression."

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Des scientifiques américains ont appris de nouveaux détails sur la façon dont une protéine suppresseur de tumeur importante, appelée p53, se lie au génome humain. Comme beaucoup de choses dans la vie, ils ont constaté que le contexte fait une grande différence.

Les chercheurs ont cartographié les lieux où se lie à p53 dans le génome d'une lignée cellulaire de cancer humain. Ils ont comparé cette carte à une carte précédemment obtenue de sites de liaison de p53 à une ligne normale de la cellule humaine. Ces motifs de liaison indiquent comment la protéine mobilise un réseau de gènes pour mater la croissance de la tumeur.

Ils ont constaté que p53 occupe différents types de séquences d'ADN, parmi eux sont des séquences qui se produisent dans de nombreuses copies et à plusieurs endroits dans le génome. Ces séquences, appelés répétitions, représentent environ la moitié de notre génome, mais leur fonction est beaucoup moins connus que les parties non-répétée du génome qui code pour des gènes.

Il est connu depuis un certain temps que p53 se lie à des répétitions, mais les scientifiques de Berkeley Lab a découvert quelque chose de nouveau: La protéine est beaucoup plus enrichie à répétitions dans les cellules cancéreuses que dans les cellules normales. Les motifs de liaison dans ces lignées cellulaires sont très différentes, malgré les mêmes conditions expérimentales. C'est la preuve, concluent-ils, qu'en réponse au même signal de contrainte, p53 se lie au génome humain d'une manière qui est sélective et dépend du contexte cellulaire - une idée qui a été une question ouverte pendant des années.

La recherche est publiée en ligne le 21 novembre dans la revue PLoS ONE.

"Il est bien établi que p53 régule des ensembles spécifiques de gènes, en fonction du type de cellules et l'ADN type de dommage. Mais la façon dont la spécificité est obtenue, et si la p53 se lie au génome d'une façon sélective, a été un sujet de débat. Nous montrons que la liaison p53 est en effet sélective et dépend du contexte cellulaire », dit Krassimira Botcheva de la Division sciences de la vie de Berkeley Lab. Elle a mené la recherche avec Sean McCorkle du Brookhaven National Laboratory.

Que signifie exactement "contexte cellulaire" dans ce cas? L'ADN qui constitue le génome est organisé en chromatine, qui est en outre emballé dans des chromosomes. Différents types de cellules diffèrent par leur état dans la chromatine. Le cancer peut changer la chromatine d'une manière qui ne affecte pas les séquences d'ADN, un type de changement qui est appelé épigénétique. La nouvelle recherche indique que les changements épigénétiques à la chromatine peuvent avoir un grand impact sur la façon dont p53 fait son travail.

"Pour comprendre les fonctions de suppression de tumeur p53 qui dépendent de la liaison à l'ADN, nous devons examiner ces fonctions dans le cadre des des changements épigénétiques associés au cancer», dit Botcheva.

Pour les 35 dernières années, les scientifiques ont exploré comment la protéine p53 lutte contre le cancer. Après les dommages à l'ADN, p53 peut initier l'arrêt du cycle cellulaire pour laisser du temps pour réparer l'ADN. La protéine peut favoriser la sénescence, qui arrête une cellule de proliférer. Il peut également déclencher la mort cellulaire si le dommage de l'ADN est sévère.

Une grande partie de cette recherche a porté sur la façon p53 se lie à la partie non répétée du génome, où se trouvent les gènes. Cette dernière recherche suggère que les répétitions méritent beaucoup d'attention aussi.

«Notre recherche indique que la liaison à répétitions p53 pourrait être essentielle pour le maintien de la stabilité génomique», dit Botcheva. «Ces répètitions pourraient avoir un impact significatif sur la façon dont le réseau entier de p53 est mobilisée pour assurer la suppression des tumeurs."

Cancer has long been thought to be primarily a genetic disease, but in recent decades scientists have come to believe that epigenetic changes -- which don't change the DNA sequence but how it is 'read' -- also play a role in cancer. In particular DNA methylation, the addition of a methyl group (or molecule), is an epigenetic switch that can stably turn off genes, suggesting the potential to cause cancer just as a genetic mutation can. Until now, however, direct evidence that DNA methylation drives cancer formation was lacking.

Researchers at the USDA/ARS Children's Nutrition Research Center at Baylor College of Medicine and Texas Children's Hospital have now created a mouse model providing the first in vivo evidence that epigenetic alterations alone can cause cancer. Their report appears in the Journal of Clinical Investigation.

"We knew that epigenetic changes are associated with cancer, but didn't know whether these were a cause or consequence of cancer. Developing this new approach for 'epigenetic engineering' allowed us to test whether DNA methylation changes alone can drive cancer," said Dr. Lanlan Shen, associate professor of pediatrics at Baylor and senior author of the study.

Shen and colleagues focused on p16, a gene that normally functions to prevent cancer but is commonly methylated in a broad spectrum of human cancers. They devised an approach to engineer DNA methylation specifically to the mouse p16 regulatory region (promoter). As intended, the engineered p16 promoter acted as a 'methylation magnet'. As the mice reached adulthood, gradually increasing p16 methylation led to a higher incidence of spontaneous cancers, and reduced survival.

"This is not only the first in vivo evidence that epigenetic alteration alone can cause cancer," said Shen. "This also has profound implications for future studies, because epigenetic changes are potentially reversible. Our findings therefore both provide hope for new epigenetic therapies and validate a novel approach for testing them."

Shen, who is also with the NCI-designated Dan L. Duncan Cancer Center at Baylor, predicts that this new approach will be widely useful because in addition to p16, there are many other genes and diseases other than cancer that are connected to epigenetics (such as neurodevelopmental diseases, obesity and diabetes). Just as genetic engineering has become a standard approach for studying how genetic mutations cause disease, epigenetic engineering will now enable functional studies of epigenetics.

"This opens up the door for a whole new paradigm of how to understand tumorigenesis. If we can identify epigenetic changes that predispose people to cancer, these may actually be treatable or preventable, so this opens up a lot of optimism in new ways to deal with cancer," said Dr. Robert Waterland, associate professor of pediatrics at Baylor, who was also involved in the study.

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On a longtemps cru que le cancer est principalement une maladie génétique, mais au cours des dernières décennies, les scientifiques en sont venus à croire que les changements épigénétiques - qui ne changent pas la séquence d'ADN mais comment il est «lu» - jouent également un rôle dans le cancer.

En particulier la méthylation de l'ADN, l'ajout d'un groupe méthyle (ou molécule), qui est un commutateur épigénétique qui peut désactiver de manière stable des gènes, suggérant un potentiel pour causer le cancer comme une mutation génétique. Jusqu'à présent, cependant, la preuve directe que la la méthylation de l'ADN causait le cancer manquait.

Des chercheurs ont créé un modèle de souris pour fournir la première preuve in vivo que des modifications épigénétiques peuvent causer le cancer toutes seules. Leur rapport figure dans le Journal of Clinical Investigation.

«Nous savions que les changements épigénétiques sont associés au cancer, mais nous ne savions pas s'il s'agissait d'une cause ou une conséquence du cancer. Développer cette nouvelle approche pour 'génie épigénétique» nous a permis de tester si laissés seuls les changements de méthylation d'ADN peuvent amener au cancer », a déclaré Dr Lanlan Shen, professeur agrégé de pédiatrie au Baylor et auteur principal de l'étude.

Shen et ses collègues ont porté sur p16, un gène qui fonctionne normalement pour prévenir le cancer, mais est communément méthylés dans un large éventail de cancers humains. Ils ont conçu une approche pour concevoir la méthylation de l'ADN spécifiquement à la région régulatrice p16 de la souris (promoteur). Comme prévu, la p16 a agi comme promoteur et comme un aimant de méthylation ». Quand les souris ont atteint l'âge adulte, en augmentant progressivement la méthylation de p16, cela a conduit à une incidence plus élevée de cancers spontanés, et à une diminution de la survie.

"Ce n'est pas seulement la première preuve in vivo que l'altération épigénétique seul peut causer le cancer», a déclaré Shen. "Cela a aussi des implications profondes pour les études futures, car les changements épigénétiques sont potentiellement réversibles. Nos résultats fournissent donc à la fois l'espoir de nouvelles thérapies épigénétiques et l'espoir de valider une nouvelle approche pour les tester."

Shen prévoit que cette nouvelle approche sera largement utile, car en plus de la p16, il y a beaucoup d'autres gènes et des maladies autres que le cancer qui sont connectés à l'épigénétique (telles que les maladies du développement neurologique, l'obésité et le diabète). Tout comme le génie génétique est devenu une approche standard pour étudier comment les mutations génétiques causent la maladie, l'ingénierie épigénétique permettra désormais à des études fonctionnelles de l'épigénétique.

"Cela ouvre la porte à un tout nouveau paradigme de la façon de comprendre la tumorigenèse. Si nous pouvons identifier les changements épigénétiques qui prédisposent au cancer, ceux-ci peuvent effectivement être traités ou évités et cela ouvre beaucoup d'optimisme dans de nouveaux moyens de faire face avec le cancer ", a déclaré le Dr Robert Waterland, professeur agrégé de pédiatrie au Baylor, qui a également participé à l'étude.

A breast cancer therapy that blocks estrogen synthesis to activate cancer-killing genes sometimes loses its effectiveness because the cancer takes over epigenetic mechanisms, including permanent DNA modifications in the patient's tumor, once again allowing tumor growth, according to an international team headed by the University of Pittsburgh Cancer Institute (UPCI).

The finding warrants research into adding drugs that could prevent the cancer from hijacking patients' repressive gene regulatory machinery, which might allow the original therapy to work long enough to eradicate the tumor, the researchers report in their National Institutes of Health-funded study, published in the current issue of Science Translational Medicine.

"Our discovery is particularly notable as we enter the era of personalized medicine," said senior author Steffi Oesterreich, Ph.D., professor in Pitt's Department of Pharmacology and Chemical Biology and at UPCI, a partner with UPMC CancerCenter, and director of education at the Women's Cancer Research Center. "Resistance to hormonal therapy is a major clinical problem in the treatment of most breast cancers. Through testing of a tumor's genetic and epigenetic make-up, we may be able to identify the patients most likely to develop such resistance and, in the future, create a treatment regimen tailored to giving each patient the best chance of beating their cancer."

Epigenetic translates to "above genetic" and is an emerging field of study that looks at how environmental factors -- such as infections, pollutants, stress and, in this case, long-term exposure to drugs that block estrogen synthesis -- could influence a person's DNA. Epigenetic changes do not alter the structure of the DNA, but they do change the way the DNA is modified, which subsequently determines the potential of gene regulation.

By performing a genome-wide screen in breast cancer cells, Dr. Oesterreich and her colleagues identified a gene called HOXC10 as one that the cancer seems to modify to allow continued tumor growth in patients whose cancer becomes resistant to traditional therapies.

The hormone estrogen represses genes, such as HOXC10, that induce cell death and inhibit growth. About 70 percent of breast cancer tumors are positive for a protein called 'estrogen receptor alpha,' which prevents HOXC10 from killing the cancer. To overcome this, doctors put these patients on anti-estrogen therapy, including aromatase inhibitors.

Unfortunately, in some cases, the tumor uses different epigenetic mechanisms, independent of estrogen, to repress the HOXC10 gene. This allows the cancer to continue growing. When the tumor uses these mechanisms, it makes deeper modifications to the expression of the patient's DNA, permanently blocking the HOXC10 and other genes and making cancer treatment much more difficult.

"In some patients the tumors never respond to aromatase inhibitors and just keep growing. In other patients, using aromatase inhibitors to block estrogen synthesis and allow HOXC10 and other genes to destroy the cancer works in the short term," said Dr. Oesterreich. "But, eventually, we see the tumor start to gain ground again as the cancer permanently represses genes such as HOXC10. At that point, the aromatase inhibitor is no longer effective."

Dr. Oesterreich and her colleagues propose that future studies look at offering a combined therapy that, along with aromatase inhibitors, also introduces drugs that modify the epigenome to prevent or delay the cancer from repressing cancer-killing genes.

The researchers also note that more investigation is needed to fully understand all the mechanisms by which HOXC10 mediates cell proliferation and death, and the roles it may play in different types of tumors.


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le traitement du cancer du sein qui bloque la synthède de l'estrogène pour activer les gènesqui tue le cancer perd parfois de son efficacité, car le cancer reprend s'aidant des mécanismes épigénétiques, et en faisant des modifications permanentes de l'ADN dans la tumeur du patient, ce qui permet une fois de plus la croissance de la tumeur, selon une équipe internationale dirigée par l'Université d' Pittsburgh Cancer Institute ( UPCI ) .

La recherche voudrai ajouter des médicaments qui pourraient prévenir le cancer de détourner la machinerie répressive des gènes régulateurs des patientes, ce qui pourrait permettre à la thérapie originale de travailler assez longtemps pour éradiquer la tumeur.

"Notre découverte est particulièrement notable alors que nous entrons dans l'ère de la médecine personnalisée ", a déclaré l'auteur principal Steffi Oesterreich, Ph.D. "La résistance à la thérapie hormonale est un problème clinique majeur dans le traitement de la plupart des cancers du sein. Grâce à des tests de génétique et épigénétique d'une tumeur , nous pourrions être en mesure d'identifier les patientes les plus susceptibles de développer une telle résistance et, à l'avenir, créer un régime de traitement adapté à donner la meilleure chance de battre leur cancer à chaque patiente " .

Le mot épigénétique se traduit par "au-dessus génétique " et c'est aussi un domaine d'étude qui se penche sur la façon dont les facteurs environnementaux - tels que les infections, les polluants, le stress et, dans ce cas, l'exposition à long terme à des médicaments qui bloquent la synthèse des oestrogènes - pourraient influencer l'ADN de la personne. Les changements épigénétiques ne modifient pas la structure de l' ADN, mais ils le font changer la manière dont l' ADN est modifiée, qui détermine ensuite le potentiel de la régulation des gènes.

En effectuant un séquencage du génome dans les cellules de cancer du sein, le Dr Oesterreich et ses collègues ont identifié un gène appelé HOXC10 comme celui que le cancer semble modifier pour permettre que la croissance de la tumeur continue chez les patientes dont le cancer devient résistant aux traitements traditionnels.

L'hormone oestrogène réprime les gènes, tels que HOXC10 , qui induisent la mort cellulaire et inhiber la croissance. Environ 70 pour cent des tumeurs du cancer du sein sont positives pour une protéine appelée « récepteur alpha des œstrogènes », ce qui empêche HOXC10 de tuer le cancer. Pour surmonter ce problème, les médecins mettent ces patients sous traitement anti- oestrogènes, y compris les inhibiteurs de l'aromatase .

Malheureusement, dans certains cas , la tumeur utilise différents mécanismes épigénétiques, indépendant de l'oestrogène pour réprimer le gène de la HOXC10 . Cela permet au cancer de poursuivre sa croissance. Lorsque la tumeur se sert de ces mécanismes, il se produit de plus profondes modifications de l'expression de l'ADN du patient, en bloquant de façon permanente la HOXC10 et d'autres gènes, ce qui rend le traitement du cancer beaucoup plus difficile.

«Chez certains patients, les tumeurs ne répondent jamais aux inhibiteurs de l'aromatase et ne font que grossir. Chez d'autres patientes , l'utilisation d'inhibiteurs de l'aromatase pour bloquer la synthèse d'œstrogènes permet à HOXC10 à d'autres gènes de bloquer et détruire le travail du cancer à court terme ", a déclaré le Dr Oesterreich . " Mais , finalement , nous voyons que la tumeur commence à gagner à nouveau du terrain. Comme le cancer réprime de façon permanente des gènes tels que HOXC10. A ce moment , l'inhibiteur de l'aromatase n'est plus efficace . "

Dr Oesterreich et ses collègues proposent que les futures études cherchent à offrir une thérapie combinée qui, avec les inhibiteurs de l'aromatase , présenterait également des médicaments qui modifiraient l'épigénome pour prévenir ou retarder la répression des gènes du qui tuent le cancer .

Les chercheurs notent également que plus de recherche est nécessaire pour bien comprendre tous les mécanismes par lesquels HOXC10 médie la prolifération cellulaire et la mort de la cellule, ainsi que les rôles que ce gène peut jouer dans différents types de tumeurs.

Apr. 1, 2013 — Most cancer treatments are blunt. In an attempt to eradicate tumors, oncologists often turn to radiation or chemotherapy, which can damage healthy tissue along with the cancerous growths. New research from C. David Allis' laboratory at Rockefeller University may bring scientists closer to designing cancer therapeutics that can target tumors with pinpoint accuracy.

Their findings, published in Science Express, follow a recent series of discoveries by several international genome sequencing consortiums that directly links a mutated histone protein to a rare brain stem cancer in children called DIPG. Collectively, these studies represented the first time scientists had linked a histone mutation to a disease, and piqued the interest of Peter Lewis, a research associate in Allis' Laboratory of Chromatin Biology and Epigenetics, who spearheaded these new studies.

Together with DNA, histones comprise the gene packaging material called chromatin. The mutation occurs on histone H3, and involves the remarkably specific substitution of one amino acid, lysine, for another, methionine, at a key position on the histone's tail, "silencing" the associated gene. Normally, gene silencing arises when an enzyme called a methyltransferase, containing a structural region called the SET domain, attaches a methyl chemical group to the lysine at position 27 in the H3 tail. This highly specific chemical reaction, called methylation, is disrupted by the replacement of the lysine with methionine, which could result in gene mis-regulation.

Lewis and his colleagues looked at human DIPG tumors that contained the lysine-to-methionine substitution and determined that mutated histone H3 comprised anywhere from 3.6 percent to 17.6 percent of total H3 in DIPG samples. They also found a global reduction in the levels of methylation of normal H3 histones when small amounts of the mutant H3 were added to normal human cells.

"I have often said, 'Every amino acid in histones matters,'" says Allis, who is the Joy and Jack Fishman Professor. "These studies underscore just how true that may be."

The researchers went on to demonstrate that the reduction in methylation of normal H3 histones results from interference with activity of a methyltransferase called PRC2 by the mutant histone. Methylation of normal H3 by PRC2 leads to repression of genes involved in cellular growth pathways. Without methylation, genes involved in these pathways likely become activated, promoting the growth of tumors in DIPG. Allis and Lewis received funding from the National Institutes of Health and the Starr Cancer Consortium. Key collaborators in this work included Oren Becher at Duke University Medical Center and Tom Muir at Princeton University and their colleagues.

"Our finding provides us with a useful tool for probing biological processes," says Lewis. "This also tells us how to inhibit enzymes, which could lead to the development of pharmaceuticals that mimic the action of these mutants."

"We now have a model for the promotion of brain stem cancers through aberrant epigenetic silencing through the inhibition of PRC2 by a mutant histone," says Allis. "We have uncovered a potentially useful mechanism to exclusively inhibit individual SET-domain methyltransferases, and conceivably other chromatin-modifying enzymes, implicated in a variety of malignancies."


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La plupart des traitements du cancer ne sont pas très performants. Dans une tentative d'éradiquer les tumeurs, les oncologues se tournent souvent vers la radiothérapie ou la chimiothérapie, ce qui peut endommager les tissus sains, en même temps que les tumeurs cancéreuses. Une nouvelle étude peut apporter aux scientifiques un moyen de mieux concevoir des traitements contre le cancer qui peuvent cibler les tumeurs avec une extrême précision.

Les résultats de l'étude, publiée dans Science Express, suite à une série récente de découvertes de séquençage du génome de plusieurs consortiums internationaux lient directement une protéine histone mutée à un cancer du tronc cérébral rare chez les enfants appelés DIPG. Collectivement, ces études représentent la première fois que les scientifiques ont lié une mutation des histones à une maladie, et cela a suscité l'intérêt de Peter Lewis, chercheur associé au Laboratoire Allis de la biologie de la chromatine et épigénétique, qui a dirigé ces nouvelles études.

Avec l'ADN, les histones comprennent le matériel d'emballage du gène appelé chromatine. La mutation se produit sur l'histone H3, et implique la substitution remarquablement spécifique d'un acide aminé, la lysine, pour un autre, la méthionine, dans une position clé sur la queue de l'histone, ce qui rend silencieux le gène associé. Normalement, le silençage génique se produit lorsque une enzyme appelée méthyltransférase, contenant une région de structure appelé le domaine SET, attache un groupe méthyle chimique de la lysine à la position 27 dans la queue H3. Cette réaction chimique très spécifique, appelé méthylation, est perturbée par le remplacement de la lysine avec de la méthionine, ce qui pourrait entraîner une mauvaise régulation génique.

Lewis et ses collègues ont étudié les tumeurs DIPG qui contenaient la substitution de la lysine en méthionine et ont déterminé que l'histone H3 muté comptait pour entre 3,6 pour cent et 17,6 pour cent du total dans les échantillons H3 DIPG. Ils ont également constaté une réduction globale des niveaux de méthylation des histones H3 normales lorsque de petites quantités de H3 mutant ont été ajoutés à des cellules humaines normales.

Alis s'est souvent dit:« Chaque acide aminé dans le domaine des histones compte, ces études soulignent à quel point cela peut être vrai"

Les chercheurs ont ensuite démontré que la réduction de la méthylation des histones H3 résultait de interférence avec l'activité d'une méthyltransférase appelé PRC2 par l'histone mutant. La méthylation de H3 normale par PRC2 mène à la répression des gènes impliqués dans les voies de croissance cellulaire. Sans méthylation les gènes impliqués dans ces voies susceptibles s'activent et font la promotion de la croissance des tumeurs pour le DIPG.

"Notre découverte nous donne un outil utile pour sonder les processus biologiques», explique Lewis. "Ceci nous montre comment inhiber les enzymes, ce qui pourrait conduire à la mise au point de produits pharmaceutiques qui imitent l'action de ces mutants."

«Nous avons maintenant un modèle pour la promotion des cancers du tronc cérébral à travers le mise au silence de l'épigénétique aberrant par l'inhibition de l'histone PRC2 par un mutant», explique Allis. «Nous avons découvert un mécanisme potentiellement utile pour inhiber exclusivement le domaine SET-méthyltransférases, et peut-être d'autres enzymes de modification de la chromatine, impliqué dans une variété de tumeurs malignes."

(Nov. 16, 2012) — A new discovery from researchers at Huntsman Cancer Institute (HCI) at the University of Utah concerning a fundamental understanding about how DNA works will produce a "180-degree change in focus" for researchers who study how gene packaging regulates gene activity, including genes that cause cancer and other diseases.

Une nouvelle découverte concernant une compréhension fondamentale au sujet de la manière dont l'adn fonctionne va produire un virage à 180 degrés sur le focus des chercheurs qui étudient comment l'emballage des gènes régule leurs activités, incluant les gènes qui causent le cancer et les autres maladies.

The discovery, by Bradley R. Cairns, PhD, Senior Director of Basic Science at HCI and a professor in the Department of Oncological Sciences, is reported in this week's online issue of the journal Nature.

Cairns's research focuses on chromatin remodeling complexes (CRCs), which are cellular protein complexes that behave like motors, expanding or compacting different portions of DNA to either express or silence genes, respectively. Before, scientists thought that the motor within CRCs waits at rest until it receives instructions. Cairns and co-author Cedric R. Clapier show that the motor within a key CRC responsible for gene packaging and assembly is intrinsically turned on, and instead requires specific instructions to turn it off.

La recherche de Cairn se cible sur les complexes de chromatines remodelant (CRC) qui sont des protéines cellulaires qui se comportent comme des moteurs, détendant ou compactant différentes protions de l'ADN pour soit exprimer, soit inhiber certains g;ènes. Avant, les scientifiques croyaient qui le moteur des CRCs attendait à l'arrêt jusqu'à ce qu'il recoive des instructions. Cairn a montré que le moteur des CRC responsage de l'emballage des gènes est toujours à "on" et attends des instruction pour arrêter.

"Many articles in the research literature show that CRCs are mutated in cancer cells. They are intimately involved in regulating gene expression -- responsible for correctly packaging genes that control growth proliferation and for unpackaging tumor suppressors," said Cairns. "This research reveals principles by which CRC mutations could cause cancer."

Plusieurs articles montrent que les CRCs sont mutés dans les cellules cancéreuses. Ces complexes de protéines sont intimement liés dans la régulation de l'expression des gènes et responsables pour l'emballage correcte des gènes. Cette recherche montre cetains principes par lesquels les mutations de CRC pourrait causer le cancer.

Chromosomes are made of long DNA strands compressed around nodes of protein called nucleosomes; when DNA is compressed, the genes in that area are turned off. Some CRCs, called disassembly CRCs, act as motors that unwind sections of DNA chains, making genes active for a given cell process. Another type, called assembly CRCs, rewinds the DNA chain, recompressing it when the process is complete. The unwind-rewind cycle is repeated continuously throughout a cell's life.

Les chromosomes sont fait de longs fils d'ADN pressés autour des noyaux de protéines appelés nucléosomes. Quand l'adn est compressé, les gènes dans la zone compressé sont fermés. Quelques CRCs, appelés CRC de dé-assemblement agissent comme des moteurs qui déroulesnt les chaines d'ADN, activant de cette façon les gènes pour un processus quelconque. Un autre type de CRC appelé CRC d'assemblement rembobinent l'adn, recompressant le gène quand le processus quelconque est complété. Ce procédé de déroulement/enroulement est constant durant la vie de la cellule.

In this study, Cairns and Clapier focused on assembly CRCs. "Before this research, we thought that the motor was off unless a protein coming from another part of the cell turned it on," said Cairns. "Researchers have been searching for the switch by looking at the CRC motor to see what binds to it.

Dans cette étude, Cairn et Clapier ont porté leur attention sur les CRCs d'assemblement, nous pensions que le moteur était fermé jusqu'à temps qu'une protéine venue d'une autre partie de la cellules vienne le mettre en marche. Les chercheurs ont donc regardé pour voir ce qui se liait à l'interrupteur.

"As it turns out, we discovered that the CRC motor already carries on its flank a 'switch' that inhibits its action until a marker sequence, located on the nucleosome, is encountered. The marker flips the inhibitor switch and allows the CRC to crank the DNA chain back around the nucleosome, promoting gene packaging and silencing" Cairns said. "Our results change where future researchers should be looking to understand how CRCs are regulated -- not at the CRC motor itself, but at the 'switches' that flank the motor."

Nous avons découvert que le moteur de CRC avait déjà sur son coté un interrupteur qui inhibe l'action jusqu'à un marqueur de séquence, situé sur le nucléosome, soit rencontré. Le marqueur change la position de l'interrupteur et permet au CRC de rembobiner la chaine de l'ADN autour du nucléosome. faisant que le gène est emballé et fermé . Nos résultats changent l'endroit ou les futures chercheurs doivent regarder pour comprendre comment les CRC sont régulés. Non sur le CRC lui-même mais sur les interrupteurs qui sont sur le coté du moteur

But Meadows took the studies and looked to see when metastasis suppressor genes were on or off, even if original authors didn't make the connection. In the end, he documented dozens of substances affecting the metastasis suppressor genes of numerous cancers.

He saw substances like amino acids, vitamin D, ethanol, ginseng extract, the tomato carotenoid lycopene, the turmeric component curcumin, pomegranate juice, fish oil and others affecting gene expression in breast, colorectal, prostate, skin, lung and other cancers.

Des substances comme les acides aminés, la vitamine D, l'éthanol, les extraits de ginseng, les lycopènes dans les tomates, le curcuma, le jus de grenade, l'huile poisson affecte les gènes dans le cancer du et d'autres cancers.

Typically, the substances acted epigenetically, which is to say they turned metastasis suppressor genes on or off.

Ces substances agissent sur l'épigénétique.

"So these epigenetic mechanisms are influenced by what you eat," he says. "That may also be related to how the metastasis suppressor genes are being regulated. That's a very new area of research that has largely not been very well explored in terms of diet and nutrition."

Ainsi les mécanismes de l'épigénétique sont influencés par ce que nous mangeons. C'est à mettre en relation avec comment les gènes suppresseurs de métastases sont régulés. C'est une toute nouvelle ère de recherche qui n'a pas été exploré beaucoup en terme de diète et de nutrition.

Meadows says his study reinforces two concepts.

For one, he has a greater appreciation of the role of natural compounds in helping our bodies slow or stop the spread of cancer. The number of studies connecting nutrients and metastasis suppressor genes by accident suggests a need for more deliberate research into the genes.

Des molécules naturelles nous aident à ralentir ou à stopper le développement de métastases.

"And many of these effects have not been followed up on," he says. "There's likely to be more compounds out there, more constituents, that people haven't even evaluated yet."

Plusieurs de ces effets n'a pas encore été constaté. Et il a d'autres molécules à découvrir et à évaluer.

Meadows also sees these studies playing an important role in the shift from preventing cancer to living with it and keeping it from spreading.

"We've kind of focused on the cancer for a long time," he says. "More recently we've started to focus on the cancer in its environment. And the environment, your whole body as an environment, is really important in whether or not that cancer will spread."

The researchers used high-performance computing technology to demonstrate that a protein complex called LSD1/CoREST undergoes major changes in shape, which are regulated by binding to a DNA-packaging protein known as histone H3. LSD1 gene expression is increased in many cancers and insight into the changes in the LSD1/CoREST complex may help to accelerate development of epigenetic drugs that reprogram cancer cells to behave more normally.

Epigenetics is the study of changes in gene expression that are not caused by alterations in the DNA itself. Instead, these changes are caused by chemical modifications that switch parts of the genome on and off to regulate gene activity. These chemical modifications occur within the epigenome, a layer of chemical labels that covers the genome, and help to determine whether specific genes are active or inactive. Epigenetic drug discovery is based on the knowledge that the epigenome is flexible and could potentially be altered by therapeutic


Les chercheurs ont utilisé la technologie informatique de hautes performances pour démontrer qu'un complexe de protéines appelé LSD1/CoREST subit des changements majeurs dans sa forme et qui est réglementé par une liaison à une protéine "d'emballage de l'adn" connue sous le nom d'histone H3. L'expression des gènes LSD1 est augmentée dans de nombreux cancers et donne un aperçu des changements dans le complexe LSD1/Corest ce qui peut contribuer à accélérer le développement de médicaments épigénétiques pour reprogrammer les cellules cancéreuses pour qu'elles se comportent plus normalement.

L'épigénétique est l'étude des changements dans l'expression des gènes qui ne sont pas causés par des altérations de l'ADN lui-même. Au lieu de cela, ces changements sont causés par des modifications chimiques qui commutent des parties du génome on et off pour réglementer l'activité des gènes. Ces modifications chimiques se produisent au sein de l'épigénome, une couche d'étiquettes chimiques qui couvre le génome, et qui aide à déterminer si des gènes spécifiques sont actives ou inactives. La découverte de médicaments épigénétique est basé sur la connaissance que l'épigénome est flexible et pourrait être modifié par thérapeutique.

Le code épigénétique s’ajoute au-dessus du code génétique. Il décide parmi les 22 300 gènes lesquels seront lus et la façon dont ils le seront. L’épigénétique est en quelque sorte le chef d’orchestre qui choisi la partition ainsi que la manière de l’interpréter.

L’épigénétique contrôle l’expression des gènes selon au moins deux mécanismes principaux : la méthylation des promoteurs de gènes et la modifications des histones de l’ADN. Des études ont montré que la méthylation de l’ADN augmentait avec l’âge. Ce mécanisme est probablement à l’origine du processus de différentiation des jumeaux plus ils avancent dans la vie. Les enfants atteints de progeria, une maladie génétique rare qui induit le vieillissement prématuré de l’enfant, aurait un taux de méthylation d’une personne centenaire. Une étude tente de montrer que 70% des facteurs à l’origine du cancer sont d’ordre épigénétique. De plus, les modifications épigénétiques sont réversibles ce qui promet des applications thérapeutiques importantes.



Aujourd’hui l’étude de l’épigénétique est essentielle. Les avancées qu’elle produit permettent d’aborder de nouvelles applications pour les traitements contre le cancer. Selon le docteur Vincent T. De Vita, « Le meilleure de la guerre contre le cancer est encore à venir. » Nous n’avons jamais été aussi proches de pouvoir utiliser les avancées biologiques pour développer des thérapies incroyablement efficaces et d’améliorer les thérapies actuelles.

ici

Stem cells hold great promise for the medicine of the future, but they can also be a cause of disease. When these self-renewing, unspecialized cells fail to differentiate into diverse cell types, they can start dividing uncontrollably, leading to cancer. Already several decades ago, Weizmann Institute scientists were among the first to demonstrate the link between cancer and the faulty differentiation of stem cells. Now a new Weizmann Institute-led study, published in Molecular Cell, reveals a potential molecular mechanism behind this link.

Les cellules souches sont très prometteuses pour la médecine du futur mais elles peuvent aussi être une cause de maladie. Quand ces cellules qui se renouvellent elles-mêmes échouent à se différencier, elles peuvent commencer à se diviser d'une façon incontrôlable, ce qui conduit au cancer. Depuis plusieurs années déjà, celien entre le cancer et la différenciation manquante des cellules souches a été démontrer. Maintenant les chercheurs révèlent le mécanisme moléculaire derrière ce lien.

The scientists managed to uncover the details of a step in the process of DNA "repackaging" that takes place during embryonic stem cell differentiation. It turns out that for the cells to differentiate properly, certain pieces of the packaging of their DNA must be labeled by a molecular tag called ubiquitin. Such tagging is required for turning on a group of particularly long genes, which enable the stem cell to differentiate. The researchers identified two switches: An enzyme called RNF20 enhances the tagging, whereas a second enzyme, USP44, does the opposite, shutting it down. Furthermore, it appears that both these switches must operate properly for the differentiation process to proceed efficiently. When the scientists interfered with the tagging -- either by disabling the "ON" switch RNF20, or by deregulating the activity of the "OFF" switch USP44 -- the stem cells failed to differentiate.

Les spécialistes essaient de découvrir les détails d'une étape dans le processus du "repackaging" de l'adn qui arrive durant la différentiation de la cellule souche embryonnaire. On dirait que pour se différentier adéquatement, certaines pièces du "packagind" doivent être taggé par une molécule appelé ubiquitin. Un tel taggage est nécessaire pour mettre en marche un groupe de gènes particulièrement long qui permet aux cellules souches de se différencier. Les chercheurs ont identifié 2 "switchs" : un enzyme appelé RNF20 met en activité le tag et une autre USP44 qui fait le contraire et le ferme. Il faut que ces deux switchs fonctionnent correctement pour que la différentiation se fasse. quand les scientifiques interfère avec le processus en inhibant une ou l'autre des switchs, les cellules souches ne se différencient pas.

These experiments might explain the significance of molecular defects identified in a number of cancers, for example, the abnormally low levels of RNF20 in certain breast and prostate cancers and the excess of USP44 in certain leukemias. Notably, faulty differentiation of stem cells is often a hallmark of the more aggressive forms of cancer. This research was led by Prof. Moshe Oren of the Molecular Cell Biology Department, with Prof. Eytan Domany of the Physics of Complex Systems Department and Dr. Jacob Hanna of the Molecular Genetics Department. The team included Weizmann Institute's Gilad Fuchs, Efrat Shema, Rita Vesterman, Eran Kotler, Sylvia Wilder, Lior Golomb, Ariel Pribluda and Ester Feldmesser, as well as Zohar Wolchinsky of the Technion -- Israel Institute of Technology; Feng Zhang and Xiaochun Yu of the University of Michigan in the US; Mahmood Haj-Yahya and Ashraf Brik of Ben-Gurion University of the Negev; and Daniel Aberdam of the Technion and the University of Nice-Sophia Antipolis in France.

Ces expériences pourraient expliquer le nombre élevé de défauts moléculaires identifiés dans certains cancers, par exemple , l'anormalité des bas niveaux de RNF20 dans certains cancers du et de la ou celle des excès de USP44 dans certaines leucémies . De façon notoire, la différentiation des cellules souches est souvent la marque de formes de cancers agressifs.

This study belongs to a relatively new direction in cancer research: Rather than focusing on the genes involved, it highlights the role of epigenetics -- that is, processes that do not modify the gene code, itself, but affect the way its information is interpreted within the cell. Understanding the epigenetic roots of cancer will advance the search for effective therapies for this disease.

L'étude appartient à une nouvelle direction du cancer de la recherche : au lieu de mettre le focus sur les gènes impliqués, on parle plus du rôle de l'épigénétique - l'ensemble des processus qui me modifie pas le code génétique lui-même mais affectent la manière dont son information est interprété dans les cellules. Commprendre les racines épiggénétiques du cancer fera avancer la recherche vers des thérapies efficaces contre cette maladie.

Chimie supramoléculaire

La chimie supramoléculaire est une branche de la chimie qui repose sur les interactions non-covalentes ou faibles entre atomes au sein d'une même molécule ou entre molécules elles-mêmes, au sein d'un ensemble moléculaire. Son objectif est de comprendre ou de construire des édifices de taille nanométrique. Le principe est d'utiliser des briques moléculaires, qui une fois mélangées en solution, dans des conditions contrôlées, s'autoassemblent pour donner des édifices plus complexes. L'étude des interactions non-covalentes est à la base de la compréhension des systèmes biologiques comme les relations entre fonction et structure.

Manger pour sa santé, mais aussi pour celle de ses enfants



Différentes expériences sur des souris [1], réalisées depuis 1998 et toujours en cours, ont montré que l’alimentation d’une souris gestante pouvait influer sur la tendance à développer obésité, diabète et même certains cancers. Le même lien de cause à effet pour l’Homme est toujours en cours d’étude, mais il est fortement suspecté.

Ainsi les conditions de vie, et plus particulièrement ici l’alimentation, si elles n’influent pas sur les gènes, influent sur l’expression de ceux-ci. On parle d’épigénétique ("épi" = "sur"), qui a pris une place centrale dans l’étude de l’hérédité : l’expression des gènes peut en fait être modifiée durablement par l’environnement. On ne mangerait donc plus seulement pour sa propre santé, mais aussi, directement, pour celle de ses propres enfants.

Au-delà des régimes maintes fois dénoncés et des déséquilibres nutritionnels (trop salés, trop sucrés, trop gras ou encore trop carnés), s’ajoutent les nombreuses substances soupçonnées toxiques qui auraient progressivement envahi nos assiettes. L’exemple le plus récent est celui du Bisphénol A (BPA), utilisé depuis 1891 et retrouvé aujourd’hui dans de nombreux emballages alimentaires, dont l’ANSES a souligné en septembre 2011 la nécessité de prévenir l’exposition des populations sensibles – le BPA migrant sous certaines conditions dans les aliments qu’il contribue à protéger. Et que dire des pesticides, résidus phytosanitaires, aliments transformés et autres additifs de toutes sortes ?

(May 30, 2012) — A study led by Manel Esteller, director of the Epigenetics and Cancer Biology Program at the Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL), professor of genetics at the University of Barcelona and ICREA researcher has completed the first epigenome in Europe.

Une étude conduite par Manel Esteller a complété le premier epigenome en Europe.

The finding is published in the journal Epigenetics.

The genome of all cells in the human body is the same for all of them, regardless their aspect and functions. Therefore, genome cannot fully explain the activity of tissues and organs and their disorders in complex diseases like cancer. It takes a further explanation. Part of this explanation is provided by epigenetics, a field of biology that studies the heredity activity of DNA that does not involve changes in its sequence. That is, if genetics is the alphabet, epigenetics is the spelling that guides the activity of our cells.

Le génome de toutes les cellules dans le corps humain est le même pour toutes les cellules, indépendamment de leur aspect et de leurs fonctions . De plus, le génome à lui seul ne peut expliquer l'activité des tissus et des organes dans leurs désordres dans des maladies comme le cancer. Cela prend une explication autre. Une partie de l'explication est fournie par l'éppigénétique, un champs de la biologie qui qui étudie l'activité héréditaire de l'ADN qui n'implique pas de changement dans sa séquence. Si la génétique est l'alphabet, l'épigénétique est l'épélation qui guide l'activité de nos cellules.

Methylation

Epigenetics refers to chemical changes in our genetic material and proteins that regulate it. The best-known epigenetic mark is the methylation, the addition of a methyl chemical group (-CH3) in our DNA. The epigenome consists of all the epigenetic marks of a living being. The authors of the study have completed the epigenomes for all brands of methylation of DNA from white blood cells of two girls: a healthy one and a patient suffering from a rare genetic disease called Immunodeficiency, Centromere instability and Facial anomalies syndrome (ICF). This disease is caused by a mutation in a gene that causes the addition of a methyl chemical group in its DNA.

L'épigénétique se référe a des changements dans notre matériel épigénétique et dans les protéines qui le régule. La marque épigénétique la plus connue est la méthylation, l'addition du groupe CH3 à notre ADN. L'épigénome consiste donc dans toutes les marques faite à un être vivant. Les auteurs de l'étude ont complété l'épigénome pour toutes les sortes de méthylation de l'ADN de deux jeunes filles : une en santé et une patiente souffrant d'une rare maladie génétique appelé immunodéficience. un du syndrome ICF. Cette maladie est causée par la mutation d'un gène qui cause l'addition d'un groupe chimique à son ADN.

The analysis performed by the researchers reveals that the patient has an epigenomic defect that causes fragility of chromosomes, which thus can easily be broken. In addition, the study shows that the patient has a wrong epigenetic control of many genes related to the response against infection, which causes a severe immune deficiency. The study coordinator, Manel Esteller, emphasizes that due to this study, "we now know what happens in this type of rare diseases and we can start thinking about strategies for new treatments based on this knowledge."

L'analyse a révélé que la patiente a un défaut épigénétique qui cause la fragilité des chromosomes qui peuvent être facilement brisés. en plus, l'étude montre que la patiente a un mauvais controle de gène dédiés à la réponse à l'infection ce qui cause son imminodéficience. L'auteur de l'étude a souligné que grâce à cette étude nous savons ce qui arrive dans ce type de maladie rare et nous pouvons commencer à trouver des stratégies pour de nouveaux traitements à partir de ce savoir.

Dr. Esteller's work has been crucial to show that all human tumours have in common a specific chemical alteration: the hypermethylation of tumour suppressor genes

Le docteur Esteller a démontré que toutes les tumeurs humaines ont une altération spécifique commune :l'hyperméthylation de gènes suppresseurs de tumeurs

Les mécanismes épigénétiques peuvent être perturbés ou influencés in utero et dans l'enfance. La pollution chimique, les médicaments et les drogues, le vieillissement et l'alimentation sont des facteurs qui peuvent agir sur l'épigénome. Les histones sont des protéines autour desquelles l'ADN peut s'enrouler, ce qui le rend plus compact et en régule l'expression génique. Le cancer, l'autoimmunité, les troubles psychiatriques et le diabète peuvent résulter de dérangements épigénétiques. Les modifications d'histones consistent en la liaison de facteurs épigénétiques aux « queues » des histones, qui modifie l'enroulement de l'ADN autour des histones et, par conséquent, la disponibilité de certains gènes pour la transcription.

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Définition :

L'épigénétique est le domaine qui étudie comment l'environnement et l'histoire individuelle influent sur l'expression des gènes, et plus précisément l'ensemble des modifications transmissibles d'une génération à l'autre et réversibles de l'expression génique sans altération des séquences nucléotidiques.

L'existence de phénomènes épigénétiques se retrouve dans l'interrogation de Thomas Morgan « Si les caractères de l'individu sont déterminés par les gènes, pourquoi toutes les cellules d'un organisme ne sont-elles pas identiques ? »

En effet, chaque cellule d'un même organisme ayant un même patrimoine génétique - mis à part quelques rares mutations somatiques - leurs différences supposent une expression différentielle des gènes. Les phénomènes épigénétiques peuvent donc être définis dans un sens restreint comme les phénomènes de modification du patron d'expression des gènes sans modification de la séquence nucléotidique : par exemple méthylation des cytosines ou des protéines histones liées à l’ADN. Ces changements peuvent se produire spontanément, en réponse à l'environnement, y compris psychologique[2], ou du fait de la présence d'un allèle particulier. Elles ont la particularité d'être héritables d'une génération de cellule à l'autre au cours de la mitose voire sur plusieurs générations d'organismes au cours de la méiose, même si leur cause a disparu.


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voir aussi les inhibiteurs d'hdac