Cancer du côlon : nouvelles découvertes

Researchers have developed a mouse model that mimics advanced human colon cancer. This model has allowed them to study the immune system response for the first time.

In a short space of time, immunotherapy, that is to say therapies based on stimulating the immune system against cancer cells, has become a powerful approach to treat cancers such as melanoma and lung cancer. However, to date, most colon tumours appeared to be unresponsive to this kind of therapy. Given this observation, it was hypothesized that this kind of tumour was simply invisible to the immune system. In a study published today in the journal Nature, a team headed by ICREA researcher Eduard Batlle, at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona), explains that the hormone TGF-beta is responsible for the "blindness" of the immune system to colon cancer cells.

"The few clinical immunotherapy trials done in patients with the most common subtype of colon cancer were not giving good results and we didn't understand why this was happening," explains Eduard Batlle.

By inhibiting the activity of TGF-beta, the cells of the immune system infiltrate and recognise the tumour, fight the cancer, and even stop colon tumours from metastasizing to the liver and lung in a preclinical mouse model that mimics the human disease. In addition, and more importantly, the researchers have demonstrated that the combination of a TGF-beta inhibitor with available immunotherapies boost the anti-tumour effect, allowing the immune system to efficiently eliminate already established metastases, which would otherwise kill the individual in a question of weeks.

Model that mimics aggressive human colon cancer

The scientist Daniele Tauriello, postdoctoral fellow and first author of the article, induced four of the most common mutations present in advanced human colon tumours in mice. "The development of the animal model took us four years but we hit the nail on the head," he says.

After confirming the similarity of the mouse tumours with those in humans, they built a biobank of tumour organoids -- 3D mini-tumours -- to then graft them in a controlled manner in immunocompetent mice. "For studies of the immune system, the tumour has to be of mouse origin otherwise the animal would reject it," he explains. This animal model, which mimics the main features of metastatic colon cancer in patients, allowed the researchers to examine how cancer cells evade the immune system.

Beyond colon cancer

Around 40 to 50% of colon cancer patients relapse in the form of metastasis, with the tumours reproducing mainly in the liver and lung. "Once a diagnosis of advanced stage colon cancer is given, oncologists do not have access to efficient treatments to cure the patient," explains Eduard Batlle.

This study paves the way for the development of the first treatment based on immunotherapy for patients with metastatic colon cancer and for those patients with poor prognosis but who have not yet developed metastasis.

"Oncologists and pharmaceutical companies will soon start clinical assays that combine TGF-beta inhibitors, which are already in clinical use, with immunotherapies. We are convinced that many colon cancer patients will benefit from this therapeutic strategy," they say.

In the same issue of Nature there is another study that addresses the lack of response of bladder cancer patients to immunotherapy. Conducted by the North American pharmaceutical company Genentech, this study draws the same conclusions as Batlle's team. "This second study demonstrates that the discovery goes beyond colon cancer. It appears that many types of tumour use the same strategy -- increasing the expression of TGF-beta in the environment -- to evade the immune system. Patients with these tumours may also benefit from immunotherapies based on the inhibition of this hormone," say the scientists at IRB Barcelona.

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Les chercheurs ont développé un modèle de souris qui imite le cancer du côlon humain avancé. Ce modèle leur a permis d'étudier la réponse du système immunitaire pour la première fois.

En peu de temps, l'immunothérapie, c'est-à-dire les thérapies basées sur la stimulation du système immunitaire contre les cellules cancéreuses, est devenue une approche puissante pour traiter les cancers tels que le mélanome et le cancer du poumon. Cependant, à ce jour, la plupart des tumeurs du colon semblaient ne pas répondre à ce type de traitement. Compte tenu de cette observation, il a été émis l'hypothèse que ce type de tumeur était tout simplement invisible pour le système immunitaire. Dans une étude publiée aujourd'hui dans la revue Nature, une équipe dirigée par le chercheur ICREA Eduard Batlle, à l'Institut de Recherche en Biomédecine (IRB Barcelone), explique que l'hormone TGF-bêta est responsable de la "cécité" du système immunitaire à cellules cancéreuses du côlon.

"Les quelques essais d'immunothérapie clinique réalisés chez des patients avec le sous-type de cancer du côlon le plus courant ne donnaient pas de bons résultats et nous ne comprenions pas pourquoi cela se produisait", explique Eduard Batlle.

En inhibant l'activité du TGF-bêta, les cellules du système immunitaire s'infiltrent et reconnaissent la tumeur, combattent le cancer et arrêtent même les tumeurs du côlon de métastaser au foie et aux poumons dans un modèle de souris préclinique qui imite la maladie humaine. En outre, et plus important encore, les chercheurs ont démontré que la combinaison d'un inhibiteur du TGF-bêta et des immunothérapies disponibles stimule l'effet antitumoral, permettant au système immunitaire d'éliminer efficacement les métastases déjà établies, ce qui autrement tuerait l'individu en question en quelques semaines.

Un modèle qui imite le cancer du côlon humain agressif

Le scientifique Daniele Tauriello, boursier postdoctoral et premier auteur de l'article, a induit quatre des mutations les plus courantes dans les tumeurs du colon humain chez la souris. "Le développement du modèle animal nous a pris quatre ans mais nous avons frapper un coup de cicrcuit", dit-il.

Après avoir confirmé la similitude des tumeurs de la souris avec celles de l'homme, ils ont construit une biobanque d'organoïdes tumoraux - des mini-tumeurs 3D - pour ensuite les greffer de façon contrôlée chez des souris immunocompétentes. "Pour les études du système immunitaire, la tumeur doit être d'origine d'une souris sinon l'animal la rejetterait", explique-t-il. Ce modèle animal, qui imite les principales caractéristiques du cancer du côlon métastatique chez les patients, a permis aux chercheurs d'examiner comment les cellules cancéreuses échappent au système immunitaire.

Au-delà du cancer du côlon


Cette étude ouvre la voie au développement du premier traitement basé sur l'immunothérapie chez les patients atteints d'un cancer du côlon métastatique et chez les patients de mauvais pronostic mais n'ayant pas encore développé de métastases.

"Les oncologues et les laboratoires pharmaceutiques vont bientôt commencer les essais cliniques associant les inhibiteurs du TGF-bêta, déjà utilisés en clinique, aux immunothérapies, et nous sommes convaincus que de nombreux patients atteints de cancer du bénéficieront de cette stratégie thérapeutique".

Dans le même numéro de Nature, il y a une autre étude qui traite de l'absence de réponse des patients atteints de cancer de la vessie à l'immunothérapie. Conduite par la société pharmaceutique nord-américaine Genentech, cette étude tire les mêmes conclusions que l'équipe de Batlle. «Cette deuxième étude démontre que la découverte va au-delà du cancer du côlon et que de nombreux types de tumeurs utilisent la même stratégie - augmente l'expression du TGF-bêta dans l'environnement pour échapper au système immunitaire. et pourraient bénéficier des immunothérapies basées sur l'inhibition de cette hormone ", affirment les scientifiques de l'IRB de Barcelone.

Pour complément d'information voir:

https://espoirs.forumactif.com/t2769-tgf-s

Une étude rapporte qu’une bactérie appelée Fusobacterium nucleatum aide les cellules cancéreuses du côlon à résister aux médicaments de chimiothérapie et contribuerait aux récidives de ce cancer.

Chimiorésistance : l’importance de l’environnement cellulaire

La résistance des cellules cancéreuses aux médicaments de chimiothérapie demeure un des principaux obstacles au traitement du cancer et une cause majeure de mortalité liée à cette maladie. Les cellules cancéreuses ont en effet une incroyable capacité à s’adapter à la présence de ces médicaments, par exemple en fabriquant certaines protéines qui rejettent les médicaments hors de la cellule et les empêchent de causer des dommages, ou encore en se débarrassant de certains gènes qui les obligeraient à se suicider (apoptose) lorsque le médicament parvient tout de même à entrer dans la cellule.

Le microenvironnement présent à proximité des cellules cancéreuses joue également un rôle très important dans l’acquisition de cette chimiorésistance. Par exemple, les dommages cellulaires causés par la chimiothérapie provoquent le recrutement de certaines cellules immunitaires (macrophages) qui vont sécréter différents facteurs de croissance et ainsi favoriser la survie des cellules tumorales. Des études ont également documenté que certaines cellules de la moelle osseuse spécialisées dans la suppression de la réponse immunitaire étaient activées suivant la chimiothérapie. L’arrivée massive de ces cellules suppressives à proximité de la tumeur crée un véritable bouclier moléculaire qui réduit l’immunité anticancéreuse et permet donc au cancer de survivre aux médicaments chimiothérapeutiques.

Des bactéries procancéreuses

Le microenvironnement des cellules qui tapissent la muqueuse intestinale contient une autre composante qu’il ne faut surtout pas négliger : les centaines de milliards de bactéries qui résident dans le système digestif, principalement au niveau du côlon. Certaines études récentes suggèrent que ce microbiome intestinal pourrait participer au développement du cancer colorectal : l’analyse des selles de patients atteints de ce cancer montre un déséquilibre dans la composition du microbiome intestinal, avec une augmentation importante d’espèces bactériennes qui génèrent des molécules inflammatoires. Une de ces bactéries, Fusobacterium nucleatum, semble particulièrement importante, car elle est présente en quantités importantes dans les cellules cancéreuses du côlon, et son abondance est directement corrélée avec le stade de la tumeur. Les données actuellement disponibles suggèrent que la bactérie ne provoque pas le cancer en tant que tel, mais que les conditions proinflammatoires qu’elle provoque font en sorte que les cellules qui acquièrent une mutation cancéreuse profitent, grâce à cette bactérie, d’un microclimat favorable à leur progression en cancer mature.

Coup de pouce bactérien

Des résultats récemment publiés dans le très prestigieux journal Cell indiquent que la bactérie F. nucleatum pourrait aussi jouer un rôle important dans les récidives des patients traités pour un cancer colorectal(1). En analysant la composition bactérienne de tissus cancéreux prélevés chez des patients diagnostiqués avec un cancer colorectal, les savants ont tout d’abord constaté que les niveaux de F. nucleatum étaient beaucoup plus élevés dans les tissus provenant de patients qui avaient eu une récidive du cancer et que la présence de cette bactérie était corrélée avec le degré d’agressivité du cancer et un mauvais pronostic. Une analyse plus poussée a révélé que la bactérie activait l’autophagie des cellules cancéreuses, ce qui leur permet de se recycler et ainsi d’éviter le déclenchement de la mort cellulaire par apoptose, normalement provoqué par la chimiothérapie.

Cette découverte pourrait avoir des répercussions importantes pour le traitement du cancer colorectal. D’une part, la mesure des niveaux de la bactérie F. nucleatum chez les patients traités à l’aide de la chimiothérapie pourrait améliorer la prise en charge des patients en identifiant rapidement ceux qui sont le plus à risque de récidive. D’autre part, l’importance de cette bactérie dans la résistance aux médicaments de chimiothérapie permet d’envisager qu’une neutralisation antibiotique de cette espèce bactérienne pourrait améliorer l’efficacité des traitements actuels. Une victoire de plus dans notre guerre déclarée au cancer !

Gastric carcinoma is one of the most common causes of cancer-related deaths, primarily because most patients present at an advanced stage of the disease. The main cause of this cancer is the bacterium Helicobacter pylori, which chronically infects around half of all humans. However, unlike tumour viruses, bacteria do not deposit transforming genes in their host cells and how they are able to cause cancer has so far remained a mystery. An interdisciplinary research team at the Max Planck Institute in Berlin in collaboration with researchers in Stanford, California, has now discovered that the bacterium sends stem cell renewal in the stomach into overdrive -- and stem cell turnover has been suspected by many scientists to play a role in the development of cancer. By showing that the stomach contains two different stem cell types, which respond differently to the same driver signal, they have uncovered a new mechanism of tissue plasticity. It allows tuning tissue renewal in response to bacterial infection.

While it has long been recognized that certain viruses can cause cancer by inserting oncogenes into the host cell DNA, the fact that some bacteria can also cause cancer has been slower to emerge and much harder to prove. While it is now clear that most cases of stomach cancer are linked to chronic infections with H. pylori, the mechanism remains unknown.

Thomas F. Meyer and his colleagues at the Max Planck Institute for Infection Biology in Berlin have spent many years investigating this bacterium and the changes it induces in the cells of the stomach epithelium. In particular, they were puzzled how malignancy could be induced in an environment in which cells are rapidly replaced. They suspected that the answer might lie in the stem cells found at the bottom of the glands that line the inside of the stomach, which continually replace the remaining cells 'from the bottom up' -- and which are the only long-lived cells in the stomach. Michael Sigal, a clinical scientist of the Charité -- Universitätsmedizin Berlin, who joined the Max Planck team, overturned the established dogma to show that H. pylori not only infects the surface cells, which are about to be sloughed off, but that some of the bacteria manage to invade deep into the glands and reach the stem cell compartment. They have now found that these stem cells do indeed respond to the infection by increasing their division -- producing more cells and leading to the characteristic thickening of the mucosa observed in affected patients.

They used different transgenic mice to trace cells expressing particular genes, as well as all their daughter cells. The results, published in Nature indicate that the stomach glands contain two different stem cell populations. Both respond to a signalling molecule called Wnt, which maintains stem cell turnover in many adult tissues. Crucially, they discovered that myofibroblast cells in the connective tissue layer directly underneath the glands produce a second stem cell driver signal, R-spondin, to which the two stem cell populations responded differently. It is this signal, which turned out to control the response to H. pylori: Following infection, the signal is ramped up, silencing the more slowly cycling stem cell population and putting the faster cycling stem cell population into overdrive.

These findings substantiate the rising awareness that chronic bacterial infections are strong promoters of cancer. 'Our findings show that an infectious bacterium can increase stem cell turnover', says Sigal. 'Since H. pylori causes life-long infections, the constant increase in stem cell divisions may be enough to explain the increased risk of carcinogenesis observed,' and Meyer adds: 'Our new findings shed light on the intriguing ways through which chronic bacterial infections disturb tissue function and provide invaluable clues on how bacteria, in general, may increase the risk of cancer'.

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Le carcinome gastrique est l'une des causes les plus fréquentes de décès liés au cancer, principalement parce que la plupart des patients sont présents à un stade avancé de la maladie. La principale cause de ce cancer est la bactérie Helicobacter pylori, qui infecte chroniquement environ la moitié de tous les humains. Cependant, contrairement aux virus tumoraux, les bactéries ne déposent pas de gènes transformants dans leurs cellules hôtes et comment elles sont capables de causer le cancer jusqu'à présent est restée un mystère. Une équipe de recherche interdisciplinaire à l'Institut Max Planck à Berlin, en collaboration avec des chercheurs de Stanford, en Californie, a maintenant découvert que la bactérie envoie un renouvellement de cellules souches dans l'estomac sur un overdrive - et un nombre considérable de scientifiques ont soupçonné le rôle du renouvellement des cellules souches dans le développement du cancer. En montrant que l'estomac contient deux types de cellules souches différentes, qui répondent différemment au même signal de conducteur, ils ont découvert un nouveau mécanisme de plasticité tissulaire. Il permet de renouveler les tissus de réglage en réponse à une infection bactérienne.

Bien qu'il soit reconnu depuis longtemps que certains virus peuvent causer le cancer en insérant des oncogènes dans l'ADN de la cellule hôte, le fait que certaines bactéries peuvent également causer le cancer a été plus lent à émerger et beaucoup plus difficile à prouver. Bien qu'il soit maintenant clair que la plupart des cas de cancer de l'estomac sont liés à des infections chroniques avec H. pylori, le mécanisme reste inconnu.

Thomas F. Meyer et ses collègues de l'Institut Max Planck pour la biologie des infections à Berlin ont passé de nombreuses années à enquêter sur cette bactérie et les changements qu'elle induit dans les cellules de l'épithélium gastrique. En particulier, ils ont été perplexes quant à la malignité pouvant être induite dans un environnement dans lequel les cellules sont rapidement remplacées. Ils soupçonnaient que la réponse pourrait se trouver dans les cellules souches trouvées au bas des glandes qui recouvrent l'intérieur de l'estomac, qui remplacent continuellement les cellules restantes «de bas en haut» - et qui sont les seules cellules de longue durée dans l'estomac. Michael Sigal, un scientifique clinicien de la Charité Universitätsmedizin à Berlin, qui a rejoint l'équipe de Max Planck, a renversé le dogme établi pour montrer que H. pylori non seulement infecte les cellules de surface, qui sont sur le point d'être éteintes, mais que certains Les bactéries réussissent à envahir profondément les glandes et à atteindre le compartiment des cellules souches. Ils ont maintenant constaté que ces cellules souches réagissent réellement à l'infection en augmentant leur division - produisant plus de cellules et conduisant à l'épaississement caractéristique de la muqueuse observée chez les patients atteints.

Ils ont utilisé différentes souris transgéniques pour tracer des cellules exprimant des gènes particuliers, ainsi que toutes leurs cellules filles. Les résultats, publiés dans Nature, indiquent que les glandes gastriques contiennent deux populations de cellules souches différentes. Les deux répondent à une molécule de signalisation appelée Wnt, qui maintient le renouvellement des cellules souches dans de nombreux tissus pour adultes. De manière cruciale, ils ont découvert que les cellules myofibroblastiques dans la couche de tissu conjonctif directement sous les glandes produisent un deuxième signal de transmission de cellules souches, R-spondin, auquel les deux populations de cellules souches ont réagi différemment. C'est ce signal qui a permis de contrôler la réponse à H. pylori: suite à l'infection, le signal augmente, diminue la population de cellules souches cyclables plus lentement et met la population de cellules souches cyclables plus rapide en overdrive.

Ces résultats confirment la prise de conscience croissante que les infections bactériennes chroniques sont des promoteurs forts du cancer. «Nos résultats montrent qu'une bactérie infectieuse peut augmenter le renouvellement des cellules souches», a déclaré Sigal. «Étant donné que H. pylori provoque des infections à vie, l'augmentation constante des divisions de cellules souches peut suffire pour expliquer le risque accru de carcinogenèse observée», et Meyer ajoute: «Nos nouveaux résultats éclairent les voies intriguantes par lesquelles les infections bactériennes chroniques perturbent la fonction tissulaire et fournissent des indices inestimables sur la façon dont les bactéries, en général, peuvent augmenter le risque de cancer ».

New research led by Queen's University Belfast has discovered how a genomic approach to understanding bowel (colorectal) cancer could improve the prognosis and quality of life for patients.

For clinicians, treating patients with bowel cancer can be particularly challenging. Professor Mark Lawler, Chair in Translational Genomics, Centre for Cancer Research and Cell Biology at Queen's and joint Senior Author on the study explains: "Currently patients with colorectal cancer are offered chemotherapy treatment. While this treatment may be successful for some patients, for others it will have no effect on fighting the cancer, though the patients may suffer debilitating side effects such as nerve damage that can result in a loss of sensation or movement in a part of the body. A 'one size fits all' approach isn't a viable option if we are to effectively tackle this disease."

Researchers at Queen's, in collaboration with the University of Oxford and the University of Leeds have made a significant advance in the treatment of bowel cancer. The study, which has been published in the high impact journal Nature Communications, has shown how defining precise gene signatures within bowel cancer cells can allow us to develop novel prognostic and predictive markers for bowel cancer and help to drive personalised medicine approaches.

Dr Philip Dunne, Senior Research Fellow at Queen's said: "Through analysing the molecular and genetic data generated from patient tissue samples, we have discovered that there are different subtypes of bowel cancer. This research unequivocally identifies robust gene signatures that can be used to inform patient management. It will allow us to identify particular gene signatures that indicate sensitivity or resistance to specific therapies. Thus, we can tailor treatment to the individual patient, maximising its effectiveness while minimising potential side effects."

Dr Catherine Pickworth, science information officer at Cancer Research UK, a funder of the study, added: "Personalised medicine aims to give the best treatment to each patient, sparing people unnecessary therapy if it won't help.

"This study is a step forward in achieving this, giving us genetic signatures to look out for in bowel cancer patients. The next steps will be to find out which treatment works best for each genetic signatures so that cancer treatments can be tailored to each patient, so they have the best chance of beating cancer."

Bowel cancer is the fourth most common cancer in the UK, with 41,200 people newly diagnosed each year. A number of treatment options are available but mortality rates remain high, with bowel cancer the second most common cause of cancer death in the UK.

This research was performed as part of Stratified Medicine in Colorectal Cancer (S:CORT), an MRC-Cancer Research UK funded stratified medicine consortium, bringing together the best of UK science and clinical care in bowel cancer to develop personalised medicine treatment approaches in this common malignancy.

S:CORT involves key partnerships with patients and patient advocacy groups. Ed Goodall, a survivor of bowel cancer and a member of S:CORT explains: "In the past, a tumour was a tumour. Patients are offered chemotherapy and this may not be effective or necessary depending on the patient yet they will still endure all the horrors this treatment can cause including nausea and hair loss.

"If the oncologist knows more about the subtype of bowel cancer, they will know whether the treatment will be necessary or effective. From a patient point of view, discovering the subtypes of this cancer is really ground breaking work because it will have massive implications for patient care and treatment."

Professor Tim Maughan, Professor of Clinical Oncology at the University of Oxford and Principal Lead of the S:CORT Consortium said: "This research emphasises how a collaborative approach can give significant insight into bowel cancer disease biology, but also to begin to translate this knowledge into clinically-relevant applications. As part of the work of the S:CORT consortium, we will now focus on making sure that the research is put into practice so that it can become part of the standard of care for patients."

Deborah Alsina MBE, Chief Executive of Bowel Cancer UK, the UK's leading bowel cancer research charity and a partner in S:CORT said: "This important study highlights how increasing our understanding of what makes normal cells go wrong is key to developing new approaches that can improve outcomes for patients. With nearly 16,000 people dying from bowel cancer each year, it is essential that we increase our understanding of what drives the disease and then improve and extend the range of treatment options available. The results of this study take us a step closer to achieving this."

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Une nouvelle recherche menée par Queen's University Belfast a révélé comment une approche génomique pour la compréhension du cancer de l'intestin (colorectal) pourrait améliorer le pronostic et la qualité de vie des patients.

Pour les cliniciens, le traitement des patients atteints de cancer de l'intestin peut être particulièrement difficile. Le professeur Mark Lawler, président de la génomique translationnelle, Centre de recherche sur le cancer et biologie cellulaire à Queen's et associé, Auteur principal de l'étude, explique: «Actuellement, les patients atteints de cancer colorectal bénéficient d'un traitement de chimiothérapie. Bien que ce traitement puisse être couronné de succès pour certains patients, pour d'autres Il n'aura aucun effet sur la lutte contre le cancer, bien que les patients puissent subir des effets secondaires débilitants tels que des lésions nerveuses qui peuvent entraîner une perte de sensation ou de mouvement dans une partie du corps. Une approche 'one size fit all' n'est pas une option viable si nous voulons nous attaquer efficacement à cette maladie ".

Les chercheurs de Queen's, en collaboration avec l'Université d'Oxford et l'Université de Leeds, ont fait un progrès significatif dans le traitement du cancer intestinale. L'étude, qui a été publiée dans la revue Impact Communications Nature, a montré que la définition de signatures de gènes précises dans les cellules cancéreuses intestinales nous permet de développer de nouveaux marqueurs pronostiques et prédictifs pour le cancer intestinal et d'aider à conduire des approches médicales personnalisées.

Le Dr Philip Dunne, chercheur principal chez Queen's, a déclaré: «En analysant les données moléculaires et génétiques générées par les échantillons de tissus patients, nous avons découvert qu'il existe différents sous-types de cancer de l'intestin. Cette recherche identifie sans équivoque des signatures de gènes robustes qui peuvent être utilisées pour informer La gestion des patients. Cela nous permettra d'identifier des signatures de gènes spécifiques qui indiquent une sensibilité ou une résistance à des thérapies spécifiques. Ainsi, nous pouvons adapter le traitement au patient individuel, en maximisant son efficacité tout en minimisant les effets secondaires potentiels ".

Dr Catherine Pickworth, responsable de l'information scientifique chez Cancer Research UK, un bailleur de fonds de l'étude, a ajouté: "La médecine personnalisée vise à donner le meilleur traitement à chaque patient, en épargnant aux personnes des traitements inutiles si cela ne les aidera pas.

"Cette étude est un pas en avant dans la réalisation de ce document, en nous donnant des signatures génétiques à surveiller chez les patients atteints de cancer de l'intestin. Les prochaines étapes seront de savoir quel traitement fonctionne le mieux pour chaque signature génétique afin que les traitements contre le cancer puissent être adaptés à chaque patient , Donc ils auront une meilleure chance de battre le cancer ".

Cette recherche a été réalisée dans le cadre de la médecine stratifiée dans le cancer colorectal (S: CORT), un consortium de médicament stratifié financé par MRC-Cancer Research UK, réunissant le meilleur des soins scientifiques et cliniques du Royaume-Uni dans le cancer de l'intestin pour développer des approches de traitement médical personnalisées dans ce Malignité commune.

S: CORT implique des partenariats clés avec les patients et les groupes de défense des patients. Ed Goodall, un survivant du cancer de l'intestin et un membre de S: CORT explique: «Dans le passé, une tumeur était une tumeur. Les patients bénéficient d'une chimiothérapie et cela peut ne pas être efficace ou nécessaire selon le patient, mais ils continueront à supporter tout Les horreurs que ce traitement peut entraîner, y compris la nausée et la perte de cheveux.

"Si l'oncologue en sait plus sur le sous-type du cancer de l'intestin, ils sauront si le traitement sera nécessaire ou efficace. Du point de vue du patient, la découverte des sous-types de ce cancer est vraiment un travail révolutionnaire parce qu'il aura des implications massives pour les soins et traitements aux patients. "

Le professeur Tim Maughan, professeur d'oncologie clinique à l'Université d'Oxford et chef principal du S: CORT Consortium a déclaré: «Cette recherche met l'accent sur la façon dont une approche collaborative peut donner une idée approfondie de la biologie des maladies intestinales, mais aussi pour commencer à traduire cette connaissance Dans le cadre du travail du consortium S: CORT, nous allons maintenant nous concentrer sur la mise en pratique de la recherche afin de pouvoir faire partie de la norme de soins pour les patients ".

Deborah Alsina MBE, directrice générale de Bowel Cancer UK, l'organisme de charité de recherche sur le cancer des intestins du Royaume-Uni et un partenaire de S: CORT a déclaré: «Cette importante étude met en évidence l'augmentation de notre compréhension de ce qui rend les cellules normales erronées ce qui est essentiel pour développer de nouvelles approches pour améliorer les résultats pour les patients. Avec près de 16 000 personnes qui meurent du cancer de l'intestin chaque année, il est essentiel d'améliorer notre compréhension de ce qui fait croître la maladie et d'améliorer et d'étendre la gamme des options de traitements disponibles. Les résultats de cette étude nous permettent de s'approcher de cet objectif. "

Retinoic acid, a compound derived in the body from vitamin A, plays a critical role in suppressing colorectal cancer in mice and humans, according to researchers at the Stanford University School of Medicine.

Mice with the cancer have lower-than-normal levels of the metabolite in their gut, the researchers found. Furthermore, colorectal cancer patients whose intestinal tissues express high levels of a protein that degrades retinoic acid tend to fare more poorly than their peers.

The research is the first to unravel a complicated dance between retinoic acid levels, immune-related inflammation and gut microorganisms. It may suggest new ways to prevent or treat colorectal cancer in humans.

"The intestine is constantly bombarded by foreign organisms," said Edgar Engleman, MD, professor of pathology and of medicine. "As a result, its immune system is very complex. There's a clear link in humans between inflammatory bowel disease, including ulcerative colitis, and the eventual development of colorectal cancer. Retinoic acid has been known for years to be involved in suppressing inflammation in the intestine. We wanted to connect the dots and learn whether and how retinoic acid levels directly affect cancer development."

Engleman is the senior author of the research, which will be published online Aug. 30 in Immunity. Postdoctoral scholar Nupur Bhattacharya, PhD, and graduate student Robert Yuan share lead authorship of the study.

Tumors in mice

Retinoic acid is essential for many processes of growth and development, but it also degrades quickly when exposed to light. This makes it extremely difficult to accurately detect levels of the metabolite in the body.

The Stanford researchers collaborated with colleagues at the University of California-Berkeley, who devised a way to use a technique called quantitative mass spectrometry to measure the retinoic acid in intestinal tissues of mice treated with one or both of two chemicals: a chemical that causes intestinal inflammation, and a chemical that stimulates the development of colorectal cancer. Mice who received both chemicals develop intestinal tumors within nine to 10 weeks of treatment; those treated with just the first chemical develop intestinal inflammation but not cancers.

Engleman and his colleagues found that the mice that developed colorectal cancer had significantly lower-than-normal levels of retinoic acid in their gut than those whose intestines were inflamed but not cancerous. Further investigation showed the intestinal tissue of the animals with cancer made less of a protein that synthesizes retinoic acid and about four times more of a protein that degrades retinoic acid, leading to a rapid net decrease in levels of the metabolite.

Restoring retinoic acid levels

The researchers then tested whether it was possible to affect the disease progression by bringing the levels of retinoic acid in the tissue back into a more normal range.

"When we increased the amount of retinoic acid in the intestine, either by supplementing the animal with retinoic acid or by blocking the activity of the degradation enzyme, we were able to dramatically reduce the tumor burden in the animals," said Engleman. "Conversely, inhibiting retinoic acid activity significantly increased the tumor burden."

The researchers next investigated the levels of the synthesis and degradation proteins in stored samples of intestinal tissue obtained from people with either ulcerative colitis or colorectal cancer associated with ulcerative colitis. Because the samples had been stored, rather than freshly collected, it was not possible to directly measure the retinoic acid levels in the human tissues.

The researchers found that, similar to what they had seen in the mice, human colorectal cancer tissue had higher levels of the degradation protein and lower levels of the synthesis protein than were found in tissue that was simply inflamed. Furthermore, they saw an inverse correlation in the amount of degradation protein and how long the patient had lived. In other words, those patients with increased amounts of the degradation enzyme in their intestinal tissue tended to fare more poorly than others with less of the enzyme.

Because the researchers also observed similar changes in protein levels in tissue samples from patients with colorectal cancer but with no prior history of ulcerative colitis, they wondered if there could be another cause of intestinal inflammation that affects retinoic acid levels. They knew that naturally occurring bacteria in the gut can sometimes cause local inflammation and hypothesized that they might contribute to the development of retinoic acid deficiency and colorectal cancer. Depleting these bacteria by treating mice with broad-spectrum antibiotics dramatically reduced tumor formation in several colorectal cancer models and prevented the alteration in retinoic acid metabolism that was seen in mice with colorectal cancer and in the human intestinal tissue.

"We found that bacteria, or molecules produced by bacteria, can cause a massive inflammatory reaction in the gut that directly affects retinoic acid metabolism," said Engleman. "Normally retinoic acid levels are regulated extremely tightly. This discovery could have important implications for the treatment of human colorectal cancer."

Further investigation showed that retinoic acid blocks or slows cancer development by activating a type of immune cell called a CD8 T cell. These T cells then kill off the cancer cells. In mice, lower levels of retinoic acid led to reduced numbers and activation of CD8 T cells in the intestinal tissue and increased the animals' tumor burden, the researchers found.

"It's become very clear through many studies that chronic, smoldering inflammation is a very important risk factor for many types of cancer," said Engleman. "Now that we've shown a role for retinoic acid deficiency in colorectal cancer, we'd like to identify the specific microorganisms that initiate these changes in humans. Ultimately we hope to determine whether our findings could be useful for the prevention or treatment of colorectal cancer."

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L'acide rétinoïque, un composé dérivé dans le corps de la vitamine A, joue un rôle essentiel dans la suppression de cancer colorectal chez les souris et les humains, selon des chercheurs de l'École de médecine de l'Université Stanford.

Les souris avec le cancer ont des niveaux inférieurs à la normale du métabolite dans leur intestin, selon ce que les chercheurs ont constaté. En outre, les patients atteints de cancer colorectal dont les tissus intestinaux expriment des niveaux élevés d'une protéine qui dégrade l'acide rétinoïque ont tendance à se portent plus mal que leurs pairs.

Cette recherche est la première à démêler une danse complexe entre les niveaux de l'acide rétinoïque, l'inflammation associée au système immunitaire et les micro-organismes de l'intestin. Elle peut suggérer de nouvelles façons de prévenir ou de traiter le cancer colorectal chez les humains.

"L'intestin est constamment bombardé par des organismes étrangers», a déclaré Edgar Engleman, MD, professeur de pathologie et de la médecine. "En conséquence, son système immunitaire est très complexe. Il y a un lien clair chez l'homme entre les maladies inflammatoires de l'intestin, y compris la colite ulcéreuse et le développement éventuel d'un cancer colorectal. L'acide rétinoïque est connu depuis des années pour être impliqués dans la suppression de l'inflammation dans le intestin. Nous voulions relier les points et savoir si et comment les niveaux de l'acide rétinoïque affectent directement le développement du cancer. "

Engleman est l'auteur principal de la recherche, qui sera publié en ligne le 30 août à l'immunité. chercheur postdoctoral Nupur Bhattacharya, Ph.D., et étudiant diplômé Robert Yuan partager auteur principal de l'étude.

Tumeurs chez la souris

L'acide rétinoïque est essentiel pour de nombreux processus de croissance et de développement, mais il se dégrade rapidement lorsqu'il est exposé à la lumière. Il est donc extrêmement difficile de détecter avec précision les niveaux du métabolite dans le corps.

Les chercheurs de Stanford ont collaboré avec des collègues de l'Université de Californie-Berkeley, qui ont conçu un moyen d'utiliser une technique appelée spectrométrie de masse quantitative pour mesurer l'acide rétinoïque dans les tissus intestinaux des souris traitées avec un ou deux produits chimiques: une substance chimique qui provoque l'intestin l'inflammation et un produit chimique qui stimule le développement d'un cancer colorectal. Les souris qui ont reçu les deux produits chimiques développent des tumeurs intestinales en dedans de neuf à 10 semaines de traitement; celles traitées avec juste le premier produit chimique développer une inflammation, mais pas les cancers intestinaux.

Engleman et ses collègues ont constaté que les souris qui ont développé un cancer colorectal avaient des niveaux significativement plus  inférieurs à la normale de l'acide rétinoïque dans leur intestin que celles dont les intestins étaient enflammés, mais pas cancéreuses. Les investigations ultérieures ont montré que le tissu intestinal des animaux atteint d'un cancer fabriquait moins d'une protéine qui synthétise l'acide rétinoïque et environ quatre fois plus d'une protéine qui dégrade l'acide rétinoïque, ce qui conduit à une nette diminution rapide du taux du métabolite.

Restaurer les niveaux d'acide rétinoïque

Les chercheurs ont ensuite testé s'il était possible d'influer la progression de la maladie en amenant le taux d'acide rétinoïque dans le tissu dans une présence normale.

«Lorsque nous avons augmenté la quantité d'acide rétinoïque dans l'intestin, soit en complétant l'animal avec de l'acide rétinoïque ou en bloquant l'activité de l'enzyme de dégradation, nous avons été en mesure de réduire considérablement la charge tumorale chez les animaux", a déclaré Engleman. "A l'inverse, inhiber l'activité de l'acide rétinoïque augmente significativement la charge tumorale».

Les chercheurs ont ensuite étudié les niveaux des protéines de synthèse et de dégradation dans des échantillons mémorisés du tissu intestinal obtenues à partir de personnes ayant une ou l'autre recto-colite hémorragique ou d'un cancer colorectal, associée à la colite ulcéreuse. Étant donné que les échantillons ont été stockés, au lieu de fraîchement recueilli, il n'a pas été possible de mesurer directement le taux d'acide rétinoïque dans les tissus humains.

Les chercheurs ont constaté que, de façon semblable à ce qu'ils avaient vu dans les souris, le tissu du cancer colorectal humain a des niveaux plus élevés de la protéine de dégradation et des niveaux inférieurs de la protéine de synthèse que se trouve dans le tissu qui a été tout simplement enflammé. En outre, ils ont vu une corrélation inverse de la quantité de protéine de dégradation et de combien de temps le patient avait vécu. En d'autres termes, les patients avec des quantités accrues de l'enzyme de dégradation dans leur tissu intestinal ont tendance à faire moins bien que d'autres avec moins de l'enzyme.

Parce que les chercheurs ont également observé des changements similaires dans les niveaux de protéines dans des échantillons de tissus provenant de patients atteints de cancer colorectal, mais sans antécédents de colite ulcéreuse, ils se demandaient s'il pourrait y avoir une autre cause de l'inflammation intestinale qui affecte les niveaux d'acide rétinoïque. Ils savaient que les bactéries naturellement présentes dans l'intestin peuvent parfois provoquer une inflammation locale et ont émis l'hypothèse qu'ils pourraient contribuer au développement de la carence en acide rétinoïque et le cancer colorectal. En appauvrissant ces bactéries et en traitant des souris avec des antibiotiques à large spectre, ils ont réduit considérablement la formation de tumeurs dans plusieurs modèles de cancer colorectal et empêcher l'altération dans le métabolisme de l'acide rétinoïque qui a été observée chez les souris atteintes d'un cancer colorectal ainsi que dans le tissu intestinal humain.

«Nous avons constaté que les bactéries, ou des molécules produites par des bactéries, peuvent provoquer une réaction inflammatoire massive dans l'intestin qui affecte directement le métabolisme de l'acide rétinoïque," dit Engleman. "Les niveaux d'acide rétinoïque sont normalement  extrêmement bien réglementés. Cette découverte pourrait avoir des implications importantes pour le traitement du cancer colorectal humain."

Une enquête plus poussée a montré que l'acide rétinoïque bloque ou ralentit le développement du cancer en activant un type de cellule immunitaire appelée une cellule T CD8. Ces cellules T, tuent alors les cellules cancéreuses. Chez la souris, des niveaux inférieurs de l'acide rétinoïque ont conduit à des nombres et activation réduits de cellules T CD8 dans le tissu intestinal et une augmentation de la charge de la tumeur des animaux, selon ce que les chercheurs ont trouvé.

"Il est devenu très clair à travers de nombreuses études que l'inflammation chronique est un facteur de risque très important pour de nombreux types de cancer», a déclaré Engleman. "Maintenant que nous avons montré un rôle pour une carence en acide rétinoïque dans le cancer colorectal, nous aimerions identifier les micro-organismes spécifiques qui déclenchent ces changements chez les humains. En fin de compte, nous espérons déterminer si nos conclusions pourraient être utiles pour la prévention ou le traitement de cancer colorectal."

Results of preclinical studies by MUSC investigators reported in the July 2016 issue of PLOS One, demonstrate for the first time that the transcription factor KLF12 promotes CRC cell growth, in part, by activating EGR1. Furthermore, data demonstrate that KLF12 and EGR1 levels synergistically correlate with poor CRC prognoses.

CRC is the third most common and third deadliest cancer in the US. Like most cancers, CRC development is spurred by a series of genetic mutations and epigenetic changes that alter gene expression. In turn, this altered gene expression initiates tumors and supports their progression. Thus, transcription factors that regulate gene expression and signaling pathways during carcinogenesis have long been studied as potential therapeutic targets.

Dr. Raymond DuBois, Dean of the MUSC College of Medicine, Professor of Biochemistry and Molecular Biology, and senior author on the article is focused on understanding the role of inflammation in cancer. "We've been studying the connections between inflammation and cancer in my lab for some time now and have determined that some inflammatory mediators stimulate the progression of cancer," DuBois said. "We found that KLF12 was increased dramatically in the presence of inflammation in certain cancers, so we were trying to determine the specific molecular mechanisms responsible for these effects."

Other researchers who were studying kidney development previously identified transcription factor KLF12 as a transcriptional repressor of the AP-2α gene. It was then discovered that AP-2α expression is also reduced in advanced CRC tumor tissue compared to matched normal tissue and that loss of AP-2α promoted CRC invasion. This connection illuminated a potential link between KLF12 and CRC. In vitro studies show that KLF12 promotes gastric cancer (GC) cell proliferation and invasion, and that KLF12 levels are elevated in about 40% of poorly differentiated GCs and correlate with tumor size. Furthermore, recent genome-wide analyses find high KLF12 levels in approximately 40% of esophageal adenocarcinomas and in 45% of salivary tumors. Until now, however, the role of KLF12 in CRC remained unclear.

The MUSC research team designed a series of in vitro and in vivo experiments to clarify the role of KLF12 in CRC. The first set of studies examined KLF12 expression in 7 human CRC cell lines. They found not only that KLF12 was expressed in 6 of the 7 cell lines, but also that its over-expression led to increased cell numbers and KLF12 knockdown led to reduced cell numbers. In addition, they also found that over-expression of KLF12 led to the formation of larger cecal tumors while KLF12 knockdown led to formation of smaller cecal tumors, compared to controls. Thus, this set of experiments indicates that KLF12 promotes CRC growth by enhancing cancer cell proliferation and/or survival.

The next set of experiments focused on clarifying which KLF12 target genes may be involved in regulating CRC growth. Using microarray assays, the researchers found that KLF12 over-expression altered multiple genes including EGR1. It has been previously reported that KLF12 regulates expression of some target genes by binding to the CACCC motif. They found that the EGR1 promoter contains two possible KLF12 DNA-binding motifs located at -1488bp (motif 1) and -808bp (motif 2) relative to the transcription start site. Using ChIP assay, the MUSC researcher team found that KLF12 does, indeed, bind strongly to the EGR1 promoter motif 2 but not to motif 1. In vitro experiments demonstrated that, at both the mRNA and protein levels, CRC cells with undetectable levels of KLF12 expressed the lowest levels of EGR1 compared to cells expressing high levels of KLF12. In vivo studies using mice implanted with CRC tumor cells that over-expressed KLF12 showed that EGR1 expression was up-regulated compared to mice implanted with control cells. Furthermore, staining of human CRC tissue specimens produced the same pattern. Taken together, these results indicate that KLF12 directly activates EGR1 in CRC.

The third set of experiments looked at whether EGR1 mediated the effects of KLF12 on tumor cell growth. Results showed that EGR1 knockdown reduced KLF12-induced tumor cell growth, whereas EGR1 over-expression promoted CRC cell growth in vitro as well as tumor growth in the mouse model. The results of this set of studies, thus, indicate that KLF12 enhances CRC cell growth by activating EGR1.

The final set of experiments evaluated whether KLF12 and EGR1 levels correlate with CRC patients' prognoses. Using gene expression data from publicly available microarray databases (Moffitt [n = 177]; Vanderbilt Medical Center [n = 55]), CRC patients were stratified by level of KLF12 and/or EGR1 expression. These data showed that patients with high levels of either KLF12 or EGR1 had worse outcomes compared to those with low levels of these genes, and that those with high levels of both KLF12 and EGR1 had the lowest survival rates.

This is the first study to clarify the role of KLF12 in CRC tumor growth and progression which appears to occur, at least in part, through EGR1 activation. The finding that synergistic contributions of KLF12 and EGR1 produce the worst outcomes among CRC patients illuminates their potential in developing novel therapies. More studies are needed to further clarify the role of KLF12 in CRC progression and its potential as a novel prognostic marker and therapeutic target.


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Les résultats des études précliniques par les enquêteurs du MUSC rapportés dans le numéro de Juillet 2016 de PLOS One, démontrent pour la première fois que le facteur de transcription KLF12 favorise la croissance cellulaire du , en partie, en activant EGR1. En outre, les données démontrent que les niveaux KLF12 et EGR1 sont en synergie avec un mauvais pronostic CRC.

Le CRC est le troisième cancer le plus meurtrier commun et troisième aux Etats-Unis. Comme la plupart des cancers, le développement CRC est stimulé par une série de mutations génétiques et les changements épigénétiques qui modifient l'expression des gènes. À son tour, cette expression de gène modifié initie les tumeurs et soutient leur progression. Ainsi, les facteurs de transcription qui régulent l'expression des gènes et des voies de signalisation au cours de la carcinogenèse ont longtemps été étudiés en tant que cibles thérapeutiques potentielles.

Le dr. Raymond DuBois, Doyen du Collège MUSC de médecine, professeur de biochimie et de biologie moléculaire, et auteur principal de l'article se concentre sur la compréhension du rôle de l'inflammation dans le cancer. «Nous avons étudié les liens entre l'inflammation et le cancer dans mon laboratoire pendant un certain temps maintenant et nous avons déterminé que certains médiateurs inflammatoires stimulent la progression du cancer", a déclaré DuBois. "Nous avons constaté que KLF12 a augmenté de façon spectaculaire en présence d'inflammation dans certains cancers, donc nous avons essayé de déterminer les mécanismes moléculaires spécifiques responsables de ces effets."

D'autres chercheurs qui étudient le développement du rein précédemment identifiés facteur de transcription KLF12 comme un répresseur de la transcription du gène AP-2α. Il a ensuite été découvert que l'expression AP-2α est également réduite dans les tissus de la tumeur avancée CRC comparativement aux tissus normaux appariés et que la perte de l'AP-2α promu invasion CRC. Cette connexion allume un lien potentiel entre KLF12 et CRC. Les études in vitro montrent que KLF12 favorise le cancer gastrique (CG) la prolifération cellulaire et l'invasion, et que les niveaux élevés de KLF12 dans environ 40% de cancers gastriques mal différenciées et sont en corrélation avec la taille de la tumeur. En outre, les analyses pangénomiques récentes trouvent des niveaux de KLF12 élevés dans environ 40% des adénocarcinomes de l'œsophage et dans 45% des tumeurs salivaires. Jusqu'à présent, cependant, le rôle de KLF12 CRC est restée incertain.

L'équipe de recherche MUSC a conçu une série d'in vitro et des expériences in vivo afin de clarifier le rôle de KLF12 dans CRC. La première série d'études a examiné l'expression de KLF12 en 7 lignées cellulaires humaines CRC. Ils ont trouvé que non seulement KLF12 a été exprimée dans 6 des lignées cellulaires 7, mais aussi que sa surexpression conduit à nombre de cellules a augmenté et KLF12 knockdown et conduit à des nombres de cellules réduites. En outre, ils ont également constaté que la surexpression de KLF12 a conduit à la formation de tumeurs  caecales plus grandes tandis KLF12 knockdown a conduit à la formation de tumeurs caecales plus petites, par rapport aux contrôles. Ainsi, cette série d'expériences indique que KLF12 favorise la croissance du CRC en augmentant la prolifération des cellules cancéreuses et / ou leurs survies.

La prochaine série d'expériences a porté sur la clarification dont les gènes cibles KLF12 peuvent être impliqués dans la régulation de la croissance CRC. L'utilisation de tests de puces à ADN, les chercheurs ont constaté que la surexpression de KLF12 a modifié plusieurs gènes dont EGR1. Il a été précédemment rapporté que KLF12 régule l'expression de certains gènes cibles en se liant au motif CACCC. Ils ont constaté que le promoteur EGR1 contient deux motifs de liaison à l'ADN possible KLF12 situés à -1488bp (motif 1) et -808bp (motif 2) par rapport au site d'initiation de la transcription. En utilisant le dosage ChIP, l'équipe de chercheurs MUSC a constaté que KLF12  en effet, se lient fortement au motif promoteur EGR1 promeut le motif 2 mais pas au motif 1. Des expériences in vitro ont démontré que, à la fois les taux d'ARNm et de protéine, les cellules CRC avec des niveaux indétectables de KLF12 exprime les plus bas niveaux de EGR1 par rapport à des cellules exprimant des niveaux élevés de KLF12. Des études in vivo utilisant des souris implantées avec des cellules tumorales CRC qui surexpriment KLF12 montré que l'expression EGR1 était régulée à la hausse par rapport à des souris implantées avec des cellules témoins. En outre, la coloration des échantillons de tissus humains CRC a produit le même schéma. Pris ensemble, ces résultats indiquent que KLF12 active directement dans EGR1 dans le CRC.

La troisième série d'expériences a examiné si EGR1 médiée les effets de KLF12 sur la croissance des cellules tumorales. Les résultats montrent que EGR1 knockdown la croissance des cellules tumorales induite par KLF12 réduite, tandis que la surexpression EGR1 favorisé la croissance cellulaire in vitro, CRC, ainsi que la croissance tumorale dans le modèle de la souris. Les résultats de cette série d'études, ainsi, indiquent que KLF12 améliore la croissance des cellules en activant CRC EGR1.

La dernière série d'expériences évaluées si les niveaux KLF12 et EGR1 étaient en corrélation avec les pronostics des patients CRC. En utilisant des données d'expression génique à partir des bases de données accessibles au public de puces à ADN (Moffitt [n = 177]; Vanderbilt Medical Center [n = 55]), les patients CRC ont été stratifiées par niveau de KLF12 et / ou l'expression de EGR1. Ces données ont montré que les patients avec des niveaux élevés de soit KLF12 ou EGR1 avaient de moins bons résultats par rapport à ceux qui ont de faibles niveaux de ces gènes, et que ceux qui ont des niveaux élevés de KLF12 et EGR1 avaient les taux de survie les plus bas.

Cette étude est la première à clarifier le rôle de KLF12 dans la croissance tumorale CRC et la progression qui semble se produire, au moins en partie, par l'activation de EGR1. La constatation que les contributions synergiques de KLF12 et EGR1 produisent les pires résultats chez les patients CRC illumine leur potentiel dans le développement de nouvelles thérapies. D'autres études sont nécessaires pour clarifier davantage le rôle de KLF12 dans la progression CRC et son potentiel en tant que marqueur pronostique nouveau et cible thérapeutique.

A gene that is known to suppress the growth and spread of many types of cancer has the opposite effect in some forms of colorectal cancer, University of Missouri School of Medicine researchers have found. It is a finding that may lay the foundation for new colorectal cancer treatments.

"The gene known as Sprouty2 has previously been shown to protect against metastasis, or the spreading of cancer to other parts of the body, in breast, prostate and liver cancer," said Sharad Khare, Ph.D., associate professor of research in the MU School of Medicine's Division of Gastroenterology and Hepatology and lead author of the study. "However, our recent molecular studies found that this gene may actually help promote metastasis instead of suppress it."

For more than three years, Khare studied Sprouty2 in cancer cell models, mouse models and human biopsy samples. Using different molecular methods, the researchers found that the gene functions differently in colorectal cancer than in other types of cancers. Sprouty2 is known to block molecular circuits to prevent cancer cells from growing and spreading to other parts of the body. However, the researchers found that in colorectal cancer, Sprouty2 may increase the metastatic ability of cancer cells instead of suppress it. Khare believes this occurs when the gene is up-regulated, or supercharged.

Cancer deaths attributed to colorectal cancer are mainly due to tumor recurrence and metastasis to other organs. Excluding skin cancers, colorectal cancer is the third most common cancer diagnosed in both men and women in the United States, according to the American Cancer Society. It's estimated that the lifetime risk of developing colorectal cancer is about 1 in 20.

"This finding is a very significant step in our understanding of metastasis in colorectal cancer, but it's important to note that we believe this phenomenon may occur in only a subset of colorectal cancer patients," Khare said. "We don't yet know why this is the case, but we hope to determine if there is a correlation between the up-regulation of this gene and the life expectancy of patients with colorectal cancer. Future studies will help us understand who may be at risk, and ultimately, if personalized treatments can be planned to target this gene."


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Un gène qui est connu pour inhiber la croissance et la propagation de nombreux types de cancer a l'effet inverse dans certaines formes de cancer colorectal, selon des chercheurs de l'Université du Missouri School of Medicine. C'est une découverte qui pourrait jeter les bases de nouveaux traitements contre le cancer colorectal.

"Le gène connu comme Sprouty2 avait la réputation précédemment de protéger contre les métastases, ou la propagation du cancer à d'autres parties du corps, dans le sein, de la prostate et le cancer du foie", a déclaré Sharad Khare, Ph.D., professeur agrégé de recherche dans l'École MU de la division de gastro-entérologie et hépatologie et auteur principal de l'étude de la médecine. "Toutefois, nos études moléculaires récentes ont montré que ce gène peut effectivement aider à promouvoir les métastases au lieu de le supprimer."

Depuis plus de trois ans, M. Khare a étudié Sprouty2 dans des modèles cellulaires de cancer, des modèles de souris et des échantillons de biopsie humaines. En utilisant des méthodes moléculaires différents, les chercheurs ont découvert qu'il fonctionne différemment dans le cancer colorectal que dans d'autres types de cancers. Sprouty2 est connu pour bloquer les circuits moléculaires pour empêcher les cellules cancéreuses de se développer et de se propager à d'autres parties du corps. Toutefois, les chercheurs ont découvert que dans le cancer colorectal, Sprouty2 peut augmenter la capacité métastatique des cellules cancéreuses au lieu de le supprimer. Khare croit cela se produit lorsque le gène est régulée à la hausse, ou suralimenté.

Les décès par cancer attribués au cancer colorectal sont principalement dues à une récidive de la tumeur et des métastases dans d'autres organes. Hors cancers de la peau, le cancer colorectal est le troisième cancer le plus souvent diagnostiqué chez les hommes et les femmes aux États-Unis, selon l'American Cancer Society. On estime que le risque à vie de développer un cancer colorectal est de 1 sur 20.

"Cette découverte est une étape très importante dans notre compréhension de métastases dans le cancer colorectal, mais il est important de noter que nous croyons que ce phénomène peut se produire que dans un sous-ensemble de patients atteints de cancer colorectal", a déclaré M. Khare. "Nous ne savons pas encore pourquoi c'est le cas, mais nous espérons pour déterminer s'il existe une corrélation entre la régulation à la hausse de ce gène et l'espérance de vie des patients atteints de cancer colorectal. Les études à venir vont nous aider à comprendre qui peut être à risque, et, finalement, si les traitements personnalisés peuvent être planifiées pour cibler ce gène ".

Scientists from Nanyang Technological University (NTU Singapore) have successfully used dead bacteria to kill colorectal cancer cells.

Harvesting the Clostridium sporogenes bacteria found commonly in soil, the NTU team was able to harness the bacteria in its dead form, and its secretions, to destroy colon tumours cells effectively.

Colorectal cancer is the number one cancer in Singapore and the foremost cancer amongst males as stated by Singapore's Health Promotion Board. It is also the third most common cancer in the world, with about 1.4 million new cases annually, estimated by the World Cancer Research Fund International.

Led by NTU Professor Teoh Swee Hin, this study was published last month in the peer-reviewed journal, Scientific Reports, under the Nature publishing group.

Traditional cancer treatments like chemotherapy and radiotherapy do not work well in the colon due to reduced blood flow and the lack of oxygen and nutrient flow in the tumour environment. This is because such therapies rely on oxygen molecules to damage the DNA of cancer cells and blood flow to transport therapeutic drugs to the tumour.

In contrast, the NTU team showed that dead C. sporogenes bacteria can kill tumour cells in an oxygen-starved tumour microenvironment.

Prof Teoh, who is Chair of NTU's School of Chemical and Biomedical Engineering said this discovery opens new doors for the treatment of colon cancer as bacteria therapy is recently gaining interest as an alternative to traditional treatments.

"We found that even when the C. sporogenes bacteria is dead, its natural toxicity continues to kill cancer cells, unlike the conventional chemotherapy drugs which need oxygen to work," explained Prof Teoh.

"While other research groups have experimented with bacteria therapy to destroy cancer cells, the biggest problem is that live bacteria will grow and proliferate, posing a high risk of infection and increased toxicity to patients.

"In the NTU study, as the bacteria were already killed by heat, there was no risk of the bacteria multiplying and causing more harm than the desired dose meant to kill colorectal cancer cells."

The NTU team conducted experiments in 3D cell culture which were artificially-created environments, resembling the inside of a human body, unlike most lab experiments which are done on a flat surface in a petri-dish.

In a 72-hour experiment, the inactive bacteria were able to reduce the growth of colon tumour cells by 74 per cent. In addition, the team tested the secretions harvested from a live bacteria culture and these secretions reduced growth of colon tumour cells by as much as 83 per cent.

Professor James Best, Dean of NTU's Lee Kong Chian School of Medicine, said: "This is a significant discovery that potentially opens a new avenue to tackle this very common cancer, which is difficult to treat after it has spread. While it is early days, this exciting research finding provides hope of a new treatment option for millions of people affected by bowel cancer each year."

Moving forward, the NTU team is looking to study the specific components of the bacteria which help to kill tumour cells and to develop them into usable therapy such as cancer drugs.

Other scientists involved in this research include Associate Professor Kathy Luo, Assistant Chair (Students) at NTU's School of Chemical and Biomedical Engineering; research fellow Dr Hassanbhai Ammar Mansoor; as well as Phd students Madhura Satish Bhave and Padmaja Anand.

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Des scientifiques de l'Université technologique de Nanyang (NTU Singapour) ont utilisé avec succès les bactéries mortes pour tuer les cellules du cancer colorectal.

Récoltant des Clostridium sporogenes bactéries trouvées généralement dans le sol, l'équipe NTU était en mesure d'exploiter ces bactéries dans leur forme morte, et ses sécrétions, pour détruire efficacement les cellules de tumeurs du côlon.

Le cancer colorectal est le numéro un cancer à Singapour pour le cancer chez les hommes tout comme indiqué par le Conseil Promotion de la santé de Singapour. Il est également le troisième cancer le plus fréquent dans le monde, avec environ 1,4 millions de nouveaux cas par an, estimées par le World Cancer Research Fund International.

Dirigée par le professeur Teoh Swee NTU Hin, cette étude a été publiée le mois dernier dans la revue par les pairs, des rapports scientifiques, dans le cadre du groupe d'édition de Nature.

Les traitements traditionnels du cancer tels que la radiothérapie et la chimiothérapie ne fonctionnent pas bien dans le cancer du côlon du fait de l'écoulement sanguin réduite et le manque d'oxygène et de nutriments dans l'environnement de la tumeur. En effet, ces traitements se fondent sur des molécules d'oxygène pour endommager l'ADN des cellules cancéreuses et le flux sanguin pour transporter des médicaments thérapeutiques pour la tumeur.

En revanche, l'équipe a montré que des bactéries mortes peuvent tuer des cellules tumorales dans un microenvironnement de la tumeur pauvre en oxygène.

Le Prof Teoh, qui est président de l'école de NTU de chimie et de génie biomédical a déclaré cette découverte ouvre de nouvelles portes pour le traitement du cancer du côlon en tant que thérapie par les bactéries qui gagne de l'intérêt récemment comme une alternative aux traitements traditionnels.

"Nous avons constaté que même lorsque les bactéries C. sporogenes sont mortes, leur toxicité naturelle continue à tuer les cellules cancéreuses, contrairement aux médicaments de chimiothérapie conventionnels qui ont besoin d'oxygène pour fonctionner," a expliqué le professeur Teoh.

"Alors que d'autres groupes de recherche ont expérimenté avec la thérapie de bactéries pour détruire les cellules cancéreuses, le plus gros problème est que les bactéries vivantes vont grandir et proliférer, ce qui présente un risque élevé d'infection et de toxicité accrue pour les patients.

"Dans l'étude NTU, comme les bactéries ont déjà été tués par la chaleur, il n'y avait aucun risque que les bactéries se multiplient et causent plus de mal que la dose souhaitée destinée à tuer les cellules cancéreuses colorectales."

L'équipe a mené des expériences en culture cellulaire 3D qui étaient créés artificiellement, un environnement ressemblant à l'intérieur d'un corps humain, contrairement à la plupart des expériences de laboratoire qui sont faites sur une surface plane dans une boîte de Pétri.

Dans une expérience de 72 heures, les bactéries inactives ont réussi à réduire la croissance des cellules tumorales du colon de 74 pour cent. En outre, l'équipe a testé les sécrétions récoltées à partir d'une culture de bactéries vivantes et ces sécrétions réduit la croissance des cellules tumorales du côlon par autant que 83 pour cent.

Le professeur James Best, doyen de Lee Kong école Chian de NTU of Medicine, a déclaré: "Ceci est une découverte importante qui ouvre potentiellement une nouvelle voie pour lutter contre ce type de cancer très commune, qui est difficile à traiter après qu'il a propagé Alors qu'il est encore tôt. , cette constatation de recherche passionnant donne de l'espoir d'une nouvelle option de traitement pour des millions de personnes touchées par le cancer du chaque année ".

Aller de l'avant, l'équipe NTU veut pour étudier les composants spécifiques des bactéries qui aident à tuer les cellules tumorales et de les développer en thérapie utilisables comme médicaments contre le cancer.

D'autres scientifiques impliqués dans cette recherche incluent Professeur agrégé Kathy Luo, président adjoint (étudiants) à l'école de NTU de chimie et de génie biomédical; chercheur Dr Mansoor Hassanbhai Ammar; ainsi que des doctorants Madhura Satish Bhave et Padmaja Anand.

Bowel cancer can be divided up into four distinct diseases, each with its own set of biological characteristics, a major new study reports.

The research could allow doctors to treat each type of bowel cancer differently -- and drive the design of distinct sets of targeted drugs for each type.

Scientists at The Institute of Cancer Research, London, alongside colleagues at research institutes in the US and Europe, brought together the world's largest set of data on bowel cancer in order to classify tumours into the four groups.

The study is published in the journal Nature Medicine, and was funded by The Institute of Cancer Research (ICR) itself, along with the NIHR Biomedical Research Centre at The Royal Marsden and the ICR.

Researchers believe that the most immediate implication of their findings will be to help identify patients at risk of developing more serious, fast-growing disease that requires more intensive treatment.

The study combined data from 3,443 patients with bowel cancer from all over the world to form the largest collection of molecular and clinical data on the disease ever assembled -- including genetic mutations, gene activity, immune system activation, cell metabolism, cancer cell type and ability to invade neighbouring tissues.

They aimed to group bowel cancers using mathematical algorithms that combined all these parameters, in order to improve on various existing attempts to classify types of the disease based on smaller datasets.

Scientists at the ICR and their colleagues found that 87 per cent of bowel cancers could be robustly assigned to one of the four groups. Tumours within the four 'consensus molecular subtypes', or CMSs, each had a pattern of irregularities that could leave them vulnerable to the same treatment strategy.

Patients with one particular type of bowel tumour -- CMS4 -- were often diagnosed late (stage III and IV), had high levels of spread to other sites in the body, and had significantly worse survival rates than the other types.

Patients with another type, CMS2, had much better survival rates even if the cancer had relapsed.

Study co-leader Dr Anguraj Sadanandam, Team Leader in Precision Cancer Medicine at The Institute of Cancer Research, London, said:

"Our study has identified four distinct types of bowel cancer, each with a definite set of genetic and biological characteristics, and some of which are more aggressive and more likely to be fatal than others.

"This could allow doctors to pick out those patients with more aggressive disease and treat them accordingly. Ultimately, it could lead to development of new molecular diagnostic tests to diagnose patients by their particular type of bowel cancer, and give them the most effective treatments for that type.

"Our work is a perfect example of the team science approach that is increasingly being used to tackle the biggest research problems -- with collaborators compiling data from around the world to arrive at these new disease classifications."

Professor Paul Workman, Chief Executive of The Institute of Cancer Research, London, said:

"Over the last decade there has been a major change in the way we look at cancer, with an increasing understanding that tumour types such as breast cancer, prostate cancer and now bowel cancer are actually multiple different diseases.

"Our researchers and colleagues around the world have analysed huge amounts of data on the genomics and biology of bowel cancers in order to arrive at this new classification. The findings will allow us to understand the behaviours and weaknesses common to each type of bowel cancer, and to use that information to predict how patients are likely to respond to current treatments and to design tailored approaches to therapy."


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Le cancer de l'intestin peut être divisé en quatre maladies distinctes, chacune avec son propre ensemble de caractéristiques biologiques, selon une nouvelle étude majeure.

La recherche pourrait permettre aux médecins de traiter chaque type de cancer de l'intestin différemment - et conduire la conception des ensembles distincts de médicaments ciblés pour chaque type.

Les scientifiques à l'Institut de recherche sur le cancer, à Londres, aux côtés de collègues des instituts de recherche aux États-Unis et en Europe, a réuni plus grand ensemble au monde de données sur le cancer de l'intestin afin de classer les tumeurs dans les quatre groupes.

L'étude est publiée dans la revue Nature Medicine, et a été financé par l'Institut de recherche sur le cancer (ICR) lui-même, avec le Centre de recherche biomédicale INDH au Royal Marsden et l'ICR.

Les chercheurs croient que l'implication la plus immédiate de leurs résultats sera d'aider à identifier les patients à risque de développer, une maladie plus grave à croissance rapide qui nécessite un traitement plus intensif.

Les données de l'étude combinée de 3.443 patients atteints de cancer du de partout dans le monde pour former la plus grande collection de données moléculaires et cliniques sur la maladie jamais réunie - y compris les mutations génétiques, l'activité des gènes, l'activation du système immunitaire, le métabolisme des cellules, le type de cellules de cancer et capacité à envahir les tissus voisins.

Ils visent à des cancers de l'intestin du groupe utilisant des algorithmes mathématiques qui combinent tous ces paramètres, afin d'améliorer diverses tentatives existantes pour classer les types de la maladie sur la base de petits ensembles de données.

Les scientifiques de l'ICR et leurs collègues ont constaté que 87 pour cent des cancers de l'intestin pourrait être solidement affecté à l'un des quatre groupes. Les tumeurs dans les quatre «sous-types moléculaires consensus», ou CMS, avaient chacun un motif d'irrégularités qui pourraient les rendent vulnérables à la même stratégie de traitement.

Les patients avec un type particulier de tumeur intestinale - CMS4 - étaient souvent diagnostiquées tardivement (stade III et IV), avaient des niveaux élevés de propagation à d'autres sites dans le corps, et a eu un taux de survie nettement plus mauvais que les autres types.

Les patients avec un autre type, CMS2, avaient de bien meilleurs taux de survie, même si le cancer avait rechuté.

Etude co-chef de file Dr Anguraj Sadanandam, chef d'équipe en médecine du cancer de précision à l'Institut de recherche sur le cancer, à Londres, a déclaré:

«Notre étude a identifié quatre types distincts de cancer de l'intestin, chacun avec un ensemble défini de caractéristiques génétiques et biologiques, et dont certains sont plus agressifs et plus susceptibles d'être fatales que d'autres.

"Cela pourrait permettre aux médecins de repérer les patients avec une maladie plus agressive et de les traiter en conséquence. En fin de compte, il pourrait conduire au développement de nouveaux tests de diagnostic moléculaire pour diagnostiquer les patients par leur type particulier de cancer de l'intestin, et de leur donner les traitements les plus efficaces pour ce type.

«Notre travail est un parfait exemple de l'approche scientifique de l'équipe qui est de plus en plus utilisé pour faire face aux grands problèmes de recherche - avec des collaborateurs compilation des données de partout dans le monde pour arriver à ces nouvelles classifications des maladies."

Le professeur Paul Workman, chef de la direction de l'Institut de recherche sur le cancer, à Londres, a déclaré:

"Au cours de la dernière décennie, il y a eu un changement majeur dans la façon dont nous regardons le cancer, avec une compréhension de plus en plus que les types de tumeurs telles que le cancer du sein, cancer de la prostate et de cancer de l'intestin maintenant sont en fait plusieurs maladies différentes.

«Nos chercheurs et nos collègues du monde entier ont analysé énormes quantités de données sur la génomique et biologie des cancers de l'intestin afin d'arriver à cette nouvelle classification. Les résultats nous permettront de comprendre les comportements et les faiblesses communes à chaque type de cancer de l'intestin, et d'utiliser cette information pour prédire la façon dont les patients sont susceptibles de répondre aux traitements actuels et de concevoir des approches adaptées à la thérapie ".

Des chercheurs américains ont découvert des molécules capables de tuer spécifiquement les cellules qui résistent aux chimiothérapies et sont à l'origine des métastases.

BBI608. Il s’agit peut-être de la prochaine révolution dans le domaine de la lutte contre le cancer. Des chercheurs américains ont découvert de petites molécules capables de tuer spécifiquement les cellules souches tumorales, celles qui résistent aux chimiothérapies et aux rayons X, disséminant des métastases dans le corps. Cette stratégie, qui peut se révéler cruciale quand on sait que cette maladie tue le plus souvent par ses récidives, offre "l’une des perspectives les plus prometteuses dans son traitement", souligne Christophe Ginestier, chercheur au Centre de recherche en cancérologie de Marseille.
La molécule bloquerait l'apparition de métastases

Ainsi des médecins de la société Boston Biomedical ont identifié une molécule, le BBI608, qui bloque le développement des cellules souches d’une dizaine de cancers différents tout en épargnant celles qui régénèrent le sang. Aucun agent de chimiothérapie n’avait pu jusqu’ici entraver la prolifération de ces cellules. Sans toxicité apparente, le BBI608 a bloqué l’apparition de métastases dans deux modèles de cancer chez la souris.

Ces résultats très encourageants ont incité la société à engager plusieurs essais cliniques préliminaires chez des patients atteints de diverses tumeurs incurables. Là encore, des exemples surprenants de régression de la maladie ont été obtenus après traitement avec le BBI608 et un agent de chimiothérapie.

Une étude clinique à plus vaste échelle sur le cancer colorectal avancé est en cours pour vérifier cet effet. S’il reste de nombreuses étapes avant la commercialisation de nouveaux inhibiteurs de cellules souches, des patients diabétiques traités par un hypoglycémiant courant, la metformine, semblent déjà bénéficier de cette nouvelle approche. Lorsqu’ils sont atteints de certains cancers, ils présentent un taux de récidive plus faible, probablement dû au fait que la metformine apparaît également toxique pour les cellules souches de la tumeur.

On savait déjà que les micro ARN de la famille miR-34 pouvaient bloquer les transitions épithéliomésenchymateuses et réduire le risque de métastases lors d’un cancer colorectal. On savait également que la production de ces micro ARN est provoquée par la protéine suppresseur de tumeur p53.

Mais des chercheurs de l’université Ludwig-Maximilians de Munich, dirigés par Matjaz Rokavec ont montré le rôle central des cytokines pro-inflammatoires dans ce processus. Ces scientifiques ont en effet démontré in vitro que l’exposition de cellules cancéreuses du , du ou de la à l’interleukine 6 pro-inflammatoire active le facteur de transcription oncogénique STAT3.

Ils ont également observé que ce dernier réprimait la production de miR-34 et ont enfin identifié le récepteur sur lequel se fixe l’Interleukine 6 pour activer STAT3. C'est donc au final toute une nouvelle voie de signalisation cellulaire Interleukine 6/STAT3/miR-34, à l'œuvre dans plusieurs cancers (colon, sein et prostate) qui a été révélée.

Cette voie de signalisation se déclencherait quand les cellules tumorales de l’épithélium acquièrent des caractéristiques de cellules mésenchymateuses, provoquant par la même occasion leur migration à travers d’autres tissus.

Mais selon ces chercheurs, cette transformation en cellule mésenchymateuse serait également provoquée par la voie Interleukine-6/STAT3/miR-34 activée par l’inflammation. Cette hypothèse a été confirmée par le fait que les chercheurs ont provoquer la prolifération de cellules tumorales chez des souris génétiquement modifiée, dépourvues de Mir34c.

Le cancer du côlon, quatrième cancer par sa fréquence dans le monde, pourrait-il résulter principalement de la présence d'une bactérie ? Peut-être, si l'on en croit plusieurs études récentes.

En 2011 l'équipe de Matthew Meyerson à Harvard (Boston) puis une autre équipe américaine ont annoncé avoir décelé une bactérie spécifique, Fusobacterium nucleatum, dans des tumeurs du côlon.

Cette bactérie était jusqu'alors connue comme facteur d'inflammations pouvant notamment provoquer des parodonties et des déchaussements de dents. Mais ces travaux confirment l'hypothèse selon laquelle cette bactérie pourrait également jouer un rôle-clé dans le déclenchement de certains cancers du côlon.

Ces travaux ont notamment permis de montrer sur un modèle de souris présentant ce type de cancer, que le nombre de tumeurs dans le côlon augmente sensiblement en présence de cette bactérie. En outre, cette bactérie provoque une réaction inflammatoire dans le côlon qui pourrait favoriser la propagation de ce type de cancer.

Cette hypothèse est par ailleurs confortée par les travaux d'autres chercheurs américains de la Case Western Reserve University (Cleveland) qui ont montré que cette bactérie se lie à un récepteur spécifique des cellules épithéliales, ce qui a pour effet le déclenchement d'une prolifération cancéreuse au niveau du côlon.

S'appuyant sur ces découvertes, l'équipe de Matthew Meyerson tente à présent de bloquer la liaison spécifique de cette bactérie avec les cellules du côlon pour ralentir ou stopper le processus inflammatoire et le mécanisme de cancérisation qui en résulte.

Il reste cependant à déterminer quels types de cancer du côlon sont provoqués par cette bactérie, ce qui ne sera pas simple et va nécessiter de vastes études car les scientifiques ont récemment établi qu'il existait au moins, du point de vue moléculaire, six types spécifiques de cancer du côlon.

Article rédigé par Georges Simmonds pour RT Flash

Une bactérie présente dans la flore intestinale pourrait favoriser le développementdes tumeurs colo-rectales.

Les 10 000 à 100 000 milliards de bactéries qui constituent la flore intestinale intéressent de plus en plus les chercheurs. Ces hôtes habituels du tube digestif humain ont certes de nombreux effets favorables sur la santé, mais ils semblent aussi impliqués dans un nombre croissant de pathologies : maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, obésité, et désormais… cancer colo-rectal, dont on enregistre 37 000 nouveaux cas chaque année en France. Selon une étude américaine menée chez des souris par Cynthia Sears (université John Hopkins, Baltimore), un bacille de la flore intestinale pourrait favoriser le développement de ces tumeurs très fréquentes. Ces résultats, très démonstratifs, ont été publiés dimanche sur le site de la revue Nature Medicine.

L'hypothèse du rôle cancérigène de certains microbes digestifs a été évoquée dès les années 1970. Depuis, les travaux de l'Australien Barry Marshall ont permis de la vérifier au niveau de l'estomac, en montrant le rôle clé de la bactérie Helicobacter pylori dans la survenue des gastrites chroniques qui font le lit des cancers de l'estomac. Le traitement par antibiotiques des ulcères et gastrites a ainsi permis de faire régresser la fréquence de ces tumeurs dans de nombreux pays. Jusqu'ici, aucun équivalent n'a été identifié au niveau colo-rectal.

L'équipe de Cynthia Sears s'est intéressée à une bactérie intestinale particulière, un Bacteroides fragilis secrétant une toxine, appelée ETBF. Responsable de diarrhées aiguës chez l'adulte et l'enfant, ce germe colonise de façon asymptomatique l'intestin d'une fraction non négligeable de la population, jusqu'à 35 % selon les chercheurs américains.


Inflammation chronique

Chez des souris génétiquement sensibles aux cancers colo-rectaux, sa présence dans le tube digestif a entraîné une inflammation chronique de la muqueuse, qui a augmenté la fréquence des tumeurs. Les auteurs ont aussi démontré que l'inflammation in­duite par cette souche de Bacteroides repose sur une population particulière de globules blancs : des lymphocytes CD4 produisant un facteur soluble appelé IL17. Chez les animaux où ce facteur a pu être neutralisé, l'inflammation et la carcinogénèse ont été réduites, insistent-ils. L'évolution vers une colite puis un cancer n'a en revanche pas été observée chez les animaux porteurs de Bacteroïdes fragilis n'exprimant pas la toxine.

«Cette toxine clive une protéine, la cadhérine, indispensable à l'étanchéité de la barrière digestive, explique Nadine Cerf-Bensussan, directrice de l'unité Inserm 793, qui étudie les interactions entre l'épithélium intestinal et le système immunitaire. Or, l'intégrité de cette barrière est nécessaire pour limiter l'entrée des bactéries présentes dans la lumière intestinale et éviter une réaction inflammatoire chronique excessive dans l'intestin, dont on sait qu'elle favorise la cancérogénèse locale.»


«Le début d'une nouvelle ère»

Les Bacteroides fragilis sécréteurs de toxine pourraient-ils être l'équivalent des Helicobacter pylori pour les cancers du côlon ? «Cette hypothèse est séduisante, mais de nombreuses études, en particulier épidémiologiques, restent nécessaires pour l'étayer chez l'homme et définir si cette bactérie répond bien aux postulats de Koch établissant une relation de cause à effet entre un microbe et une maladie », estime Nadine Cerf-Bensussan. «Ce Bacteroides fragilis est sans doute un élément, mais il n'est probablement pas le seul», ajoute le Dr Thierry Piche, gastro-entérologue au CHU de Nice. Selon ce spécialiste des probiotiques, c'est en étudiant les génomes bactériens que pourront être identifiés des profils de flore intestinale associés au cancer colo-rectal.

«Le sujet est complexe et notre savoir encore très limité, mais nous sommes au début d'une nouvelle ère de nos rapports avec nos microbes», estime le Pr Didier Raoult, microbiologiste au CHU de Marseille. À terme, l'objectif serait de savoir les contrôler pour exploiter leurs propriétés bénéfiques et prévenir leurs effets délétères.

Les patients sont-ils tous égaux face au risque de métastases et de récidive de cancer ?

Des chercheurs de l'Inserm et de l'hôpital européen Georges-Pompidou viennent de répondre par la négative. En étudiant plus de 900 malades de cancer du colon et du rectum, ils ont identifié une nouvelle famille de cellules du système immunitaire. Elles sont en plus grande quantité chez ceux qui ne connaissent pas les rechutes. Leurs résultats sont publiés dans la revue médicale The New England Journal of Medicine qui paraît aujourd'hui. Jérôme Galon est l'un de ces chercheurs.

Vous venez de découvrir une nouvelle famille de globules blancs. Quel est le rôle de ces cellules du système immunitaire ?

Elles ont la capacité de contrôler l'apparition des métastases et de les empêcher. Elles peuvent reconnaître les cellules cancéreuses, les tuer et rester longtemps actives. Elles circulent dans l'organisme. Et elles ont une «mémoire» : si une cellule tumorale réapparaît quelque part, ce globule blanc, que l'on a baptisé «lymphocyte T avec une activité mémoire», va se souvenir de l'avoir vue et l'attaquer. Nous avons pu démontrer leur rôle dans les cancers du colon et du rectum. On peut imaginer qu'elles sont capables d'en faire autant pour d'autres cancers. Quelques pistes laissent penser que l'on pourrait les retrouver dans les cancers du poumon, mais cela reste à démontrer.

Quand le système de défense immunitaire décide-t-il de mobiliser ces cellules ?

Dans notre corps, il existe plein de globules blancs de ce type, mais ils ne sont pas tous dirigés contre des cellules cancéreuses. Au départ, il faut qu'une cellule immunitaire reconnaisse quelque chose d'anormal, de pathogène. Cela peut être une bactérie, un virus. Dans notre cas, c'est une cellule cancéreuse qui se transforme. Au départ, le type de globule blanc envoyé par le système immunitaire est naïf, puis il va acquérir différentes propriétés de mémoire et de toxicité pour devenir une cellule mature.

Pourquoi vient-on seulement d'identifier ces cellules antimétastasiques ?

Parce que l'on ne peut les détecter qu'une fois que la tumeur existe et qu'elle est repérable. Elles ne doivent pas être en quantité suffisante au moment où la tumeur débute. On les repère lorsqu'elles commencent à se faire déborder par les cellules tumorales.

Les patients sujets aux récidives cancéreuses ne possèdent donc pas ce type de lymphocyte?

Si, tous les malades les développent, mais en quantité plus ou moins importante. Nous avons pu directement associer cette population de cellules aux non-rechutes et aux métastases. Si la tumeur contient beaucoup de lymphocytes T mémoires, le patient va survivre, sans récidive. Mais on ne sait pas pourquoi certains ont plus de ces lymphocytes que les autres. Est-ce un défaut de leur système immunitaire qui conduit à une mauvaise prolifération de ces cellules ou bien est-ce la tumeur elle-même qui se défend et les bloque ? Cela reste encore à découvrir.

Ne serait-il pas possible d'augmenter artificiellement la quantité de ces cellules chez les patients qui en manquent ?

Maintenant que l'on connaît l'importance de leur rôle, on peut l'envisager. On pourrait par exemple imaginer qu'avec des molécules particulières qui activent ces cellules on puisse augmenter leur quantité. C'est une piste d'immunothérapie, mais ce n'est encore qu'une piste.

Quelle va être l'application concrète de cette découverte ?

Jusqu'à présent, tous les patients atteints d'un cancer du colon subissaient une chirurgie. Mais après l'opération, personne ne pouvait savoir ce qu'ils allaient devenir. A partir d'aujourd'hui, en les opérant, on pourra rechercher ces cellules antimétastasiques. En fonction de leur quantité, on pourra prédire qui aura plus de risque de refaire un cancer un an après. Cela permet de repérer les patients à risque et de leur proposer des suivis plus réguliers et des traitements complémentaires. C'est ce que l'on va essayer de mettre en place sur les prochains patients de l'hôpital Georges-Pompidou.

même chose dit un petit peu différemment :

INSERM - Cancer colorectal : Identification d'une nouvelle population immunitaire contrôlant l'apparition de métastases

Emetteur : INSERM Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale

Des résultats obtenus par l'équipe de Jérôme Galon et Franck Pagès (Unité Inserm 255 « immunologie cellulaire et clinique », dirigée par Wolf Hervé Fridman) mettent pour la première fois en évidence le rôle déterminant d'une population de cellules immunitaires récemment caractérisée, les « lymphocytes T avec une activité mémoire », pour la survie des patients et la prévention des métastases dans les cancers du côlon et du rectum.

Cette étude, publiée dans la revue The New England Journal of Medicine datée du 22 décembre 2005, devrait permettre une amélioration de l'évaluation du pronostic des patients et ouvre une nouvelle piste de traitement : prévenir l'apparition de métastases par une modulation spécifique de la réponse immunitaire.

Afin de mieux analyser la composante immunitaire de l'environnement tumoral, Jérôme Galon, Franck Pagès et leur équipe, ont développé un réseau de recherche multidisciplinaire (cliniciens, chercheurs en Immuno-Cancérologie, bioinformaticiens) et mis en place des technologies nouvelles permettant l'évaluation sur une large échelle, de la réponse immunitaire présente dans la tumeur. Une base de données cliniques et expérimentales intégrant l'ensemble des informations sur ces cancers vient compléter la série
d'outils grâce auxquels ces chercheurs ont mis en lumière :

- le type de cellules immunitaires infiltrant les cancers du côlon et du rectum ;

- le rôle de ces cellules immunitaires dans la prévention des métastases ;

- l'importance de ces cellules immunitaires pour prévenir les rechutes et prolonger la survie.


Le processus métastatique précoce est notamment identifié par la présence de cellules tumorales dans les vaisseaux sanguins (VE), lymphatiques (LI) ou le long des gaines de nerfs (PI), au sein de la tumeur.

Ces chercheurs ont commencé par se demander si ces signes précoces de métastases constituaient un élément de gravité supplémentaire, et indépendant des facteurs cliniques habituellement pris en compte pour établir un pronostic. Pour ce faire, ils ont analysé des tumeurs du côlon et du rectum prélevées chez 959 patients, et corrélé les résultats avec la récidive et la survie de ces patients. L'équipe de chercheurs a ainsi démontré que ces signes précoces de métastases aboutissaient à une mortalité accrue.

Pour étudier l'influence de l'environnement immunitaire sur l'évolution du cancer, les chercheurs ont analysé ces tumeurs du côlon et du rectum grâce à des lames histologiques. Ils ont montré que lorsque la concentration de cellules du système immunitaire est forte dans les tumeurs, celles-ci ne présentent pas de signes précoces de métastases. Pour conforter cette observation et analyser plus en profondeur la nature de la réponse immunitaire dans la tumeur, les chercheurs de l'Unité Inserm 255 ont évalué l'expression d'un grand nombre de gènes de l'immunité à partir de tumeurs congelées. Cette analyse a confirmé le lien existant
entre l'absence de signes précoces de métastases et une réaction immunitaire particulière faisant intervenir un groupe de lymphocytes tueurs.

Les chercheurs ont pu caractériser ces lymphocytes, en analysant de façon exhaustive les cellules immunitaires des tumeurs, immédiatement après la chirurgie. La combinaison de marqueurs mis en évidence identifiait une population de lymphocytes récemment caractérisée ; les lymphocytes tueurs avec une activité mémoire. Ces données ont été pleinement confirmées sur 415 cancers du côlon et du rectum par une technologie à large échelle ; les Tissu-MicroArrays.

Ainsi, cette première étude à large échelle des populations immunitaires intra-tumorales chez l'homme, met en lumière la forte association entre la présence de lymphocytes T avec une activité mémoire et l'évolution du cancer. Ces travaux, qui améliorent la compréhension de l'évolution des cancers, apportent un nouvel élément déterminant pour la prévention des métastases et la survie des patients.

A plus long terme, Jérôme Galon et Franck Pagès estiment qu'il pourrait s'agir d'une nouvelle piste de traitement de ces cancers. S'ils réussissent à augmenter le nombre de lymphocytes T avec une activité mémoire, ces chercheurs espèrent ralentir, voire abroger, l'apparition de métastases.

Le programme de recherche conduit par l'équipe de Wolf-Hervé Fridman est le fruit d'une collaboration entre chercheurs immunologistes, médecins, chirurgiens, anatomo-pathologistes, bio-informaticiens... Il a pu se réaliser grâce à une initiative originale et innovante de l'ARC : la création en 2000 d'un réseau national de recherche en cancérologie nommé ARECA (Alliance des REcherches sur le CAncer), qui permet de rassembler des compétences très diverses et de bénéficier des moyens indispensables aux programmes de recherche.

Ce travail est accompli par une unité Inserm, située au coeur du centre de recherche des Cordeliers, et cela grâce au soutien des donateurs de l'ARC.

La très grande richesse et spécificité du Centre de Recherche des Cordeliers est de disposer sur un même site d'une recherche fondamentale de qualité en liens étroits avec la clinique, l'industrie, l'enseignement supérieur et d'avoir à sa disposition de puissants outils technologiques très modernes.

Ho ho ho c'est presque mon cadeau de noel ça. S'il y a un traitement à mes métastases, c'est ce groupe de chercheurs qui va le trouver.

Cancer du côlon : des cellules immunitaires contre les métastases recherche Des travaux menés par des scientifiques français devraient améliorer à l'avenir la prise en charge des malades.
Catherine Petitnicolas
[22 décembre 2005]

DES CHERCHEURS français de l'Inserm viennent de découvrir des cellules immunitaires capables de protéger contre les métastases du cancer du côlon. Une découverte qui ouvre des perspectives nouvelles en matière de traitement. Cette étude remarquable publiée aujourd'hui dans le New England Journal of Medicine met en évidence pour la première fois le rôle déterminant du système immunitaire et en particulier de certains «lymphocytes tueurs» dotés d'une activité de mémoire. Leur présence en grande quantité au sein d'une tumeur colorectale semble préserver le patient du risque de métastases.


Ces résultats sont le fruit d'une collaboration de l'équipe de Jérôme Galon et Franck Pagès (unité 255 de l'Inserm, Immunologie cellulaire et clinique, dirigée par Wolf-Hervé Fridman) avec des spécialistes de chirurgie digestive de l'hôpital européen Georges-Pompidou ainsi qu'une équipe autrichienne de bio-informatique pour gérer plus de 500 000 données. Et grâce au généreux soutien de l'Association pour la recherche sur le cancer.


Afin de mieux analyser la composante immunitaire de l'environnement d'une tumeur, les chercheurs ont mis en place des technologies novatrices. Grâce à celles-ci, ils ont mis en lumière le type de cellules immunitaires infiltrant ces tumeurs, leur rôle dans la prévention des métastases et l'importance de ces cellules pour prévenir les rechutes et prolonger la survie.

Après avoir analysé 959 tumeurs du colon et du rectum, et corrélé les résultats avec le suivi des patients sur plus de dix-huit ans et l'apparition d'éventuelles métastases, ils ont montré que les tumeurs fortement infiltrées en lymphocytes mémoires ne présentent pas de signes précoces de métastases. Ou du moins que les patients sont «mieux protégés contre leur survenue».



«Ces résultats pourraient à l'avenir être mis à profit pour développer des tests permettant de savoir si une petite tumeur colorectale est à risque de métastase ou pas», précise le Pr Fridman, ajoutant qu'un brevet est en cours de dépôt par l'Inserm. Ceci permettrait alors de rassurer le malade en cas d'absence de risque ou, dans le cas contraire, de proposer au patient une chimiothérapie ciblée, pour mettre toutes les chances de son côté.


A plus long terme, les chercheurs entrevoient la possibilité d'une nouvelle piste de traitement de certains cancers. «Car si l'on réussissait à augmenter le nombre de lymphocytes T dotés d'une activité mémoire, il pourrait être possible de ralentir, voire même de supprimer l'apparition de métastases», proposent Jérôme Galon et Franck Pagès.


A l'issue de ces premiers résultats très encourageants, les chercheurs s'intéressent maintenant à un autre type de cancer, celui du poumon. Afin de savoir si, là aussi, il est possible d'identifier des marqueurs immunitaires contrôlant l'apparition de métastases.

Dans notre pays, avec 34 000 nouveaux cas par an, le cancer colorectal est au premier rang de tous les cancers. Depuis vingt ans, le nombre de ces nouveaux cas a augmenté de 40%.