Nouvelles cellules découvertes chez la souris !

An international collaborative study led by scientists at the Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) has identified a malicious form of a protein that drives the formation of melanoma. The findings, published today in Cell Reports, reveal unexpected insight into how this lethal skin cancer develops and progresses, and may help understand and develop novel therapies against these aggressive tumors.

"We found that an inactive version of a protein called activating transcription factor 2 (ATF2) elicits a tumor-promoting effect in a way not seen before," said Ze'ev Ronai, Ph.D., chief scientific advisor of SBP and professor of its NCI-designated Cancer Center. "We have known for years that the active version of ATF2 promotes melanoma, but this result was a surprise because we thought ATF2 transcriptional activity was essential to activate cancer-related genes."

Ronai's team has been studying ATF2's role in melanoma for two decades. Their past work led to the view that it's dangerous when it's in the nucleus because it controls cancer-enabling genes, but benign when it's not.

In the current study, researchers looked at the oncogenic potential of a 'dead' form of ATF2 in mice with mutations in BRAF, a kinase that transmits signals promoting cell division and is often mutated in pigmented skin cells. The same mutation is found in about half of all human melanomas.

"Inactive ATF2, in mice with mutant BRAF, resulted in the formation of pigmented lesions and later, melanoma tumors," said Ronai, senior author of the study.

"What makes this discovery relevant to human melanoma is that we identified a structurally similar form of inactive ATF2 in human melanoma samples that has the same effects on cancer cells," added Ronai. "Inactive ATF2 could be an indicator of tumor aggressiveness in patients with BRAF mutations, and maybe other types of cancer as well."

"Unlike models with more complex genetic changes, like the inactivation of PTEN and p16 combined with BRAF mutations that result in rapid tumorigenesis (within a few weeks), the inactive ATF2 caused BRAF mutant mice to develop melanoma much slower, more similar to the timescale seen in patients," commented Ronai. "This improves our ability to monitor the development of melanoma and efficacy of possible interventions."

"We're now investigating why inactive ATF2 so potently promotes BRAF-mutant melanoma, and looking for other types of cancer where it acts the same way," Ronai said. "Our findings may guide precision therapies for tumors with mutant ATF2."


---


Une étude de collaboration internationale menée par des scientifiques du Burnham Prebys Discovery Institute médicale Sanford (SBP) a identifié une forme malveillante d'une protéine qui entraîne la formation d'un mélanome. Les résultats, publiés aujourd'hui dans Cell Reports, révèlent un aperçu inattendu de la façon dont ce cancer mortel de la peau se développe et progresse, et peuvent aider à comprendre et à développer de nouvelles thérapies contre ces tumeurs agressives.

«Nous avons constaté qu'une version inactive d'une protéine appelée facteur d'activation de la transcription 2 (ATF2) provoque un effet de promotion tumorale d'une manière jamais vu avant", a déclaré Ze'ev Ronai, Ph.D., conseiller scientifique en chef de la SBP et professeur de son Cancer Center NCI-désigné. «Nous savons depuis des années que la version active de ATF2 favorise le mélanome , mais ce résultat a été une surprise parce que nous pensions que l'activité transcriptionnelle de ATF2 était indispensable pour activer les gènes liés au cancer."

L'équipe de Ronai a étudié le rôle de ATF2 dans le mélanome depuis deux décennies. Leur travail passé a conduit à la vue qu'il est dangereux quand il est dans le noyau, car il contrôle les gènes de cancer permettant, mais bénigne lorsqu'elle ne l'est pas.

Dans l'étude actuelle, les chercheurs ont étudié le potentiel oncogène d'une forme «morte» de ATF2 chez des souris avec des mutations dans BRAF, une kinase qui transmet des signaux favorisant la division cellulaire et qui est souvent muté dans les cellules pigmentées de la peau. La même mutation se trouve dans environ la moitié des mélanomes humains.

"Le ATF2 inactif, chez la souris avec BRAF mutant, a donné lieu à la formation de lésions pigmentées et plus tard, des tumeurs de mélanome», a déclaré Ronai, auteur principal de l'étude.

"Ce qui rend cette découverte pertinente pour le mélanome humain est que nous avons identifié une forme structurellement similaire d'inactivation de  ATF2  dans des échantillons de mélanome humain qui a les mêmes effets sur les cellules cancéreuses», a ajouté Ronai. "l'ATF2 inactif pourrait être un indicateur de l'agressivité de la tumeur chez les patients présentant des mutations de BRAF, et peut-être d'autres types de cancer aussi."

"Contrairement aux modèles génétiques plus complexes, comme l'inactivation de PTEN et p16 associée à des mutations de BRAF qui conduisent à la tumorigenèse rapide (quelques semaines), l'ATF2 inactif cause chez la souris mutante BRAF de développer un mélanome beaucoup plus lent, plus semblable à l'échelle de temps vu chez les patients ", a commenté Ronai. "Cela améliore notre capacité à surveiller le développement du mélanome et de l'efficacité des interventions possibles."

"Nous enquêtons pour savoir pourquoi inactiver ATF2  favorise tant le mélanome du BRAF-mutant, et nous regardons d'autres types de cancer où il agit de la même façon», a déclaré Ronai. "Nos résultats peuvent guider les thérapies de précision pour les tumeurs avec ATF2 mutant."

Aux Etat-Unis, vingt personnes atteintes d'un cancer de la prostate ou du sein vont bénéficier d'un tout nouveau traitement, qui a donné des résultats spectaculaires sur les souris atteintes de tumeurs très agressives et très importantes.

Ces malades recevront des granulocytes (une forme de globules blancs) provenant de donneurs sains. Les chercheurs espèrent que, comme chez l'animal, ces granulocytes seront capables de détruire les cellules provoquant certains cancers et ce sans affecter les cellules normales. Les patients seraient alors capables de développer une immunité contre leur maladie.

Si cette expérimentation réussit chez l'homme, elle permettrait de vaincre des tumeurs solides, comme on le fait déjà, grâce à des greffes de cellules, contre les leucémies. Cette tentative de vaccination thérapeutique a été autorisée par la Food and Drug administration.

voir aussi

(June 28, 2008) — Scientists at Wake Forest University Baptist Medical Center are about to embark on a human trial to test whether a new cancer treatment will be as effective at eradicating cancer in humans as it has proven to be in mice.

Des scientifiques sont sur le point de faire un essai clinique pour voir si un nouveau traitement du cancer sera efficace pour éradiquer le cancer d'humains comme il l'a été sur des souris.

The treatment will involve transfusing specific white blood cells, called granulocytes, from select donors, into patients with advanced forms of cancer. A similar treatment using white blood cells from cancer-resistant mice has previously been highly successful, curing 100 percent of lab mice afflicted with advanced malignancies.

LE traitement implique une transfusion de cellules blanches spécifiques appelées granulocytes d'un donneur choisi à des patients avec des formes avancées de cancer. un traitement similaire à guéri 100% des souris dans un test.

Zheng Cui, Ph.D., lead researcher and associate professor of pathology, will be announcing the study June 28 at the Understanding Aging conference in Los Angeles.

The study, given the go-ahead by the U.S. Food and Drug Administration, will involve treating human cancer patients with white blood cells from healthy young people whose immune systems produce cells with high levels of cancer-fighting activity.

L'étude qui a reçu le feu vert de la FDA trairera des patients ayant le cancer avec des cellules blanches prises sur des jeunes gens en santé.

The basis of the study is the scientists' discovery, published five years ago, of a cancer-resistant mouse and their subsequent finding that white blood cells from that mouse and its offspring cured advanced cancers in ordinary laboratory mice. They have since identified similar cancer-killing activity in the white blood cells of some healthy humans.

La base de l'étude est cette découverte faite voila 5 ans d'une souris résistante au cancer et du fait que ses cellules blanches guérissait les souris ordinaires. On a depuis retrouvé des activités similaires chez quelques humians en bonne santé.

"In mice, we've been able to eradicate even highly aggressive forms of malignancy with extremely large tumors," Cui said. "Hopefully, we will see the same results in humans. Our laboratory studies indicate that this cancer-fighting ability is even stronger in healthy humans."

"Chez les souris on a été capable d'éradiquer même les formes agressives de cancer avec de grosses tumeurs, on espère que ce sera pareil pour les humains. Nos études de laboratoire nous indique que la capacité de combattre le cancer est même plus forte chez l'humain."

The team has tested human cancer-fighting cells from healthy donors against human cervical, prostate and breast cancer cells in the laboratory -- with surprisingly good results. The scientists say the anti-tumor response primarily involves granulocytes of the innate immune system, a system known for fighting off infections.

L'équipe de chercheurs a testé les cellules humaines avec des propriétés anti-cancer de donneurs contre le cancer du col de l'utérus le cancer de la et le cancer du en laboratoire avec des résultats surprenants bons. Les scientifiques disent que la réponse anti-tumeur implique les granulocytes du système immunitaire un système connu pour combattre les infections.

Granulocytes are the most abundant type of white blood cells and can account for as much as 60 percent of total circulating white blood cells in healthy humans. Donors can give granulocytes specifically without losing other components of blood through a process called apheresis that separates granulocytes and returns other blood components back to donors.

Les granulocytes sont les cellules blanches les plus abondantes et peuvent compter pour 60% du total des cellules circulantes chez un sujet en bonne santé. Les donneurs donnent spécifiquement leurs granulocytes sans perdre d'autres composantes de leur sang, un processus appelé apheresis qui sépare les granulocytes et retournent les autres composantes aux donneurs.

In a small study of human volunteers, the scientists found that cancer-killing activity in the granulocytes was highest in people under age 50. They also found that this activity can be lowered by factors such as winter or emotional stress. They said the key to the success for the new therapy is to transfuse sufficient granulocytes from healthy donors while their cancer-killing activities are at their peak level.

Dans une petite étude de volontaires, les scientifques ont trouvé que l'activité anti-cancer des granulocytes était plus grande pour les gens sous 50 ans. Ils ont aussi trouvé que cette activité peut être rabaissé par des choses comme l'hiver ou le stress émotionnel.

For the upcoming study, the researchers are currently recruiting 500 local potential donors who are 50 years old or younger and in good health to have their blood tested. Of those, 100 volunteers with high cancer-killing activity will be asked to donate white blood cells for the study. Cell recipients will include 22 cancer patients who have solid tumors that either didn't respond originally, or no longer respond, to conventional therapies. The study will cost $100,000 per patient receiving therapy, and for many patients (those living in 22 states, including North Carolina) the costs may be covered by their insurance company. There is no cost to donate blood.

Pour la présente étude, les chercheurs ont couramment recruté 500 donneurs potentiels au-dessous de 50 ans et en bonne santé pour avoir leur test de sang. De ceux-là 100 volontaires vont donner leur sang pour l'étude.
Les gens pour recevoir ces cellules inclueront 22 patients atteint de cancer qui ont des tumeurs solides qui ne répondent pas et n'ont jamais répondu aux thérapies conventionnelles.. La thérapie coûte $100,000/patient et pour plusieurs patients ce coût peut être rembourser par une assurance.

For more information about qualifications for donors and participants, go to http://www.wfubmc.edu/LIFT (Web site will be available the evening of 6/27.) Cancer-killing ability in these cells is highest during the summer, so researchers are hoping to find volunteers who can afford the therapy quickly.

Pour de plus amples renseignements pour être donneur ou patients allez [url=http://www.wfubmc.edu/LIFT[/url]là.

"If the study is effective, it would be another arrow in the quiver of treatments aimed at cancer," said Mark Willingham, M.D., a co-researcher and professor of pathology. "It is based on 10 years of work since the cancer-resistant mouse was first discovered."

"Si l'étude est convaincante ce sera une autre flèche dans le carquois des traitements contre le cancer"

Volunteers who are selected as donors -- based on the observed potential cancer-fighting activity of their white cells -- will complete the apheresis, a two- to three-hour process similar to platelet donation, to collect their granulocytes. The cancer patients will then receive the granulocytes through a transfusion -- a safe process that has been used for more than 30 years. Normally, the treatment is used for patients who have antibiotic-resistant infectious diseases. The treatment will be given for three to four consecutive days on an outpatient basis. Up to three donors may be necessary to collect enough blood product for one study participant.

Les volontaires qui sont sélectionné comme donneurs feront le processus de l'aphersis (2 ou 3 heures ) pour collecter leur granulocytes. les patients recevront alors leurs granulocytes à travers une transfusion.

"The difference between our study and the traditional white cell therapy is that we're selecting the healthy donors based on the cancer-killing ability of their white blood cells," said Cui. The scientists are calling the therapy Leukocyte InFusion Therapy (LIFT).

The goal of the phase II study is to determine whether patients can tolerate a sufficient amount of transfused granulocytes for the treatment. Participants will be monitored on a regular basis, and after three months scientists will evaluate whether the treatment results in clear clinical benefits for the patients. If this phase of the study is successful, scientists will expand the study to determine if the treatment is best suited to certain types of cancer.

Les patients vont être suivi trégulièrement pendant 3 mois et si le traitement résulte en des bénifices clairs, les scientifiques détermineront la suite à donner à cette étude.

Oui, on sait tous que les plus grandes découverte sont souvent survenues à la suite d'essai-erreur.

Une entrevue d'une chercheuse qui a participé à la découverte qui est parue dasn Paris-Match :

Pouvez-vous nous expliquer le fonctionnement de notre système immunitaire ?

Ce système de défense de l’organisme est constitué de différents types de cellules. 1 Les monocytes macrophages. Ces cellules (globules blancs) sont les premières à arriver sur le site envahi par les cellules tumorales et vont sécréter aussitôt certaines substances (sortes de drapeaux) destinées à attirer l’attention des cellules soldats du système immunitaire. 2 Les dendritiques, cellules “éducatrices” des lymphocytes tueurs qui partent au combat. 3 Les lymphocytes N.k. (“natural killers”) qui, dès le signal donné, partent à l’assaut des cellules tumorales (ou autres éléments étrangers tels les virus) pour les détruire dans les heures qui suivent l’intrusion. 4 Les lymphocytes T, sortes de cellules sentinelles qui conservent la mémoire de l’ennemi et se tiennent prêtes à alerter les soldats de l’armée dès sa réapparition. Ces lymphocytes peuvent tuer, mais cette fois seulement après un certain délai : environ 10 jours. 5 Les lymphocytes B qui maintiennent la garde – par les anticorps.

Pourquoi, en cas de cancer avéré, notre système immunitaire ne parvient-il pas à l’éradiquer ?

Dans tout processus biologique, il existe un équilibre entre signaux positifs et négatifs. Dès la formation des premières cellules cancéreuses s’engage une compétition entre les cellules malignes qui se multiplient et le système immunitaire. Le problème est que ces cellules cancéreuses, très intelligentes, se font d’emblée un ami à l’intérieur de l’organisme, un lymphocyte espion : le T “régulateur” qui considère malheureusement les cellules cancéreuses comme des tissus sains. Ces lymphocytes T, en cas de cancer, se reproduisent beaucoup plus vite et enraient l’action des lymphocytes tueurs, les empêchant d’agir contre les cellules malignes. A un certain moment, c’est le cancer qui gagne et prolifère. Ces cellules espions utilisent une arme fatale : une substance présente dans l’organisme dite “T.g.f. bêta”.

Quelles nouvelles molécules de défense avez-vous découvertes avec votre équipe ?

Nous avons mis en lumière, dans le système immunitaire de souris, une nouvelle cellule hybride qui appartient à la famille des dendritiques. Mais cette fois, au lieu d’être éducatrice pour les lymphocytes tueurs, cette cellule est capable de tuer elle-même directement les cellules cancéreuses. C’est la première cellule de notre système de défense qui sait à la fois migrer directement vers l’élément cancéreux, le reconnaître et le détruire en quatre heures. Cette nouvelle cellule tueuse dite “I.k.d.c.” (un véritable bazooka !) reconnaît jusqu’à 70 % des cellules tumorales, alors que les lymphocytes N.k. n’en reconnaissent qu’une minorité ! Elle sécrète un véritable poison pour les lymphocytes espions : une substance de la famille des interférons. En théorie, il s’agit donc d’une excellente arme de défense qui n’a besoin d’aucune aide. Malheureusement, cette cellule I.k.d.c. est rare : 1 pour 1 000 globules blancs circulant, et c’est cette rareté qui explique pourquoi elles n’ont pu, jusqu’à présent, gagner la partie.


Quelles études a-t-on réalisées avec ces cellules I.k.d.c. ?

Deux sortes d’essais ont été menés. Les chercheurs ont d’abord comparé deux groupes de souris atteintes de mélanomes. Le premier a reçu par injection environ 30 000 cellules I.k.d.c. dans la tumeur. Le second a été traité par 30 000 N.k. Vingt jours plus tard, par I.k.d.c., on a pu observer, sur la dizaine de souris traitées, la disparition des tumeurs. Dans l’autre groupe, les cancers avaient progressé et déjà tué plusieurs souris. Lors du deuxième essai, on ne s’est pas contenté d’injecter des cellules I.k.d.c., on a voulu provoquer leur multiplication à l’intérieur de l’organisme des souris atteintes de mélanomes ayant déjà métastasé aux poumons. Pour obtenir cette prolifération des I.k.d.c., on a administré aux animaux deux produits anticancéreux : du Glivec et de l’Interleukine II. Après une quinzaine de jours, les chercheurs ont constaté que les métastases pulmonaires des souris traitées avaient disparu alors que, dans le groupe témoin, les métastases avaient largement envahi les poumons. Après cette constatation, une analyse au microscope des poumons a été réalisée révélant alors une présence massive de ces nouvelles cellules tueuses : les I.k.d.c. On a donc la preuve que l’association de Glivec et d’Interleukine II entraîne une formidable multiplication de ces nouvelles armes du système immunitaire.

Est-on sûr que ces I.k.d.c. sont aussi présentes chez l’homme ?

L’hypothèse que ces cellules existent aussi chez l’homme constitue un espoir majeur en cancérologie (les phénomènes biologiques importants sont conservés chez les mammifères). Les chercheurs espèrent que la combinaison de Glivec et d’Interleukine II permettra l’amplification des I.k.d.c. chez l’homme. Un essai clinique va débuter bientôt, d’une part chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire résistant à la chimiothérapie habituelle, d’autre part chez des malades atteints de sarcome gastro-intestinal résistant au traitement par Glivec seul.

Ce serait vraiment formidable si cet essai sur l'humain réussisait, ce serait une grande avancée dans le traitement du cancer.

Cancer : découverte d'une nouvelle cellule tueuse Immunologie Des chercheurs français ont identifié chez la souris un nouveau type de cellule immunitaire, agissant directement sur les tissus cancéreux.
Catherine Petitnicolas
[31 janvier 2006]

Une équipe française vient de découvrir un nouveau type de cellules de l'immunité, certes, toutes petites, mais capables de détruire par simple contact des cellules cancéreuses de cinq à dix fois plus grosses qu'elles. Du moins chez la souris.

Mais les chercheurs avancent l'hypothèse qu'un tel phénomène puisse se produire aussi chez l'homme avec, à la clé, la possibilité de forger de nouvelles armes anticancéreuses. Ces travaux très prometteurs ont été publiés hier en ligne avancée sur le site de Nature Medicine et feront la couverture de cette même revue scientifique en février. C'est dire leur importance.


Encore très fondamentales, ces recherches sont le fruit d'une collaboration entre l'Institut Gustave Roussy, l'Inserm, l'Université Paris-Sud (1), sous la direction du Pr Laurence Zitvogel.


Depuis quelques années, les scientifiques s'intéressent tout particulièrement aux cellules dendritiques du système immunitaire, chargé en gros de la protection contre des agresseurs divers et variés. Elles sont appelées dendritiques, car elles ont des prolongements externes très fins. Situées dans la rate, le foie, le thymus, les ganglions ou la moelle osseuse, ces cellules ont pour mission d'apprendre aux lymphocytes T, à défendre l'organisme contre les virus, bactéries et autres parasites, mais aussi contre d'éventuelles cellules tumorales.

Des lymphocytes «éduqués»


Ces cellules dendritiques capturent les antigènes au niveau de la peau ou des muqueuses, migrent dans la lymphe, puis se dirigent vers les ganglions, là où se trouvent les lymphocytes T, prêts à être «éduqués». Les lymphocytes s'engagent ensuite dans la circulation sanguine veineuse où ils font des patrouilles. A la moindre alerte, ils traversent la paroi et se dirigent vers le tissu agressé et tuent les cellules infectieuses ou tumorales.


Mais, dans ce cas précis, les chercheurs ont découvert un nouveau sous-type de toutes petites cellules dendritiques (pas plus de 5 à 6 microns) baptisées IKDC (pour Interferon producing killer dendritic cell) capables de tuer directement les cellules tumorales. Sans passer par l'étape intermédiaire du lymphocyte T.


«Chez des souris atteintes de mélanomes ou d'adénocarcinomes du côlon, ces IKDC sont capables de migrer préférentiellement vers la zone tumorale, de l'infiltrer massivement et de la détruire très vite, en l'espace de quatre heures après avoir effectué un ballet spectaculaire autour de ces grosses cellules cancéreuses», explique le Pr Laurence Zitvogel. «Nous avons également prouvé que ces IKDC sont capables de détruire indirectement les cellules tumorales, en sécrétant de l'interféron Gamma, un antiangiogénique très puissant», précise Cédric Ménard, l'un des auteurs de la publication. L'interféron gamma permet de couper et d'isoler la tumeur des vaisseaux sanguins qui l'alimentent, facilitant ainsi son déclin et sa mort.


Action très spécifique

De surcroît, l'activité antitumorale de ces cellules, toujours chez la souris, est amplifiée et activée par la combinaison de Glivec (utilisé pour le traitement des leucémies myéloides chroniques et des sarcomes gastro-intestinaux) et d'Interleukine 2. Or ces deux médicaments ont une action très spécifique sur un certain type de lymphocytes, baptisés NK (natural killer), des tueurs naturels de tumeurs.

L'hypothèse que les IKDC existent aussi chez l'homme constitue un espoir majeur en cancérologie.


Il faudrait donc pouvoir les identifier en sachant que cela risque d'être très difficile, car ces petites cellules sont très peu nombreuses. Les chercheurs espèrent que la combinaison de Glivec et d'Interleukine 2 permettra cette amplification des IKDC chez l'homme. Dans cette optique, un essai clinique va très prochainement débuter chez des patientes atteintes de cancer de l'ovaire résistant à la chimiothérapie et chez des malades atteints de sarcome gastro-intestinal résistant au Glivec. Avec l'ambition d'attirer ces cellules tueuses IKDC au sein de la tumeur qu'elles pourraient peut-être détruire.

L'étude du système immunitaire est l'un des grands axes stratégiques de la recherche tant à l'Institut Gustave-Roussy qu'au sein du Cancéropôle Ile-de-France.

Avec l'espoir de mieux comprendre les mécanismes de la genèse des cancers nécessaire à la mise au point de nouveaux traitements.

(1) Avec le soutien de la Ligue nationale contre le cancer.

Je viens d'entendre à la télé que des chercheurs ont découverts de nouvelles cellules chez la souris qui atomiseraient littéralement les tumeurs.  Je vais chercher de plus amples informations là-dessus mais de la façon dont ils en parlaient ça avait l'air formidable.

En plus, on voyait une sorte de petit film sur ces cellules en action, c'était vraiment convaincant.

Denis