L'oxygène ou l'absence d'oxygène pour les cellules cancéreuses.

Une équipe de recherche de l’Université de Bristol dirigée par Alexander Greehough a identifié une voie et un processus génétique permettant d’empêcher les cellules cancéreuses d'activer un récepteur spécifique associé à l’hypoxie. Ce nouveau mécanisme de signalisation pourrait être ciblé sur le plan thérapeutique pour éliminer les cellules cancéreuses sans toucher aux cellules normales environnantes.

« L'hypoxie est considérée comme une excellente cible pour le traitement du cancer, car elle se situe généralement dans les cancers plutôt que dans les tissus sains », commente l’auteur principal, le Docteur Greenhough. C’est donc avancée majeure vers un nouveau traitement ciblé du cancer qui exploite l’hypoxie ou la réduction des taux d’oxygène qui favorise la progression et la propagation des cellules cancéreuses.

L'hypoxie survient parce que les tumeurs se développent souvent plus vite que leur apport sanguin, provoquant une privation d'oxygène, ce qui force les cellules cancéreuses à s'adapter – ce qui rend leur comportement plus agressif et entraîne leur propagation dans l'organisme.

En utilisant des cellules cancéreuses humaines cultivées en laboratoire et une technique appelée protéomique, l'équipe a examiné toutes les protéines « activées » par les cellules cancéreuses en hypoxie. Cibler ce mécanisme de signalisation permettra d’éliminer les cellules cancéreuses sans nuire aux cellules normales.

L'identification des protéines les plus importantes pour la survie des cellules cancéreuses dans l'hypoxie restait jusque-là un défi. En identifiant un récepteur indispensable à ce mécanisme -de type RCPG : récepteur couplé aux protéines qui est considéré comme l'une des meilleures cibles médicamenteuses pour de nombreuses maladies-, cette équipe identifie non seulement une nouvelle cible thérapeutique prometteuse mais aussi un biomarqueur précieux pour repérer précocement les cancers plus agressifs.

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Au centre des tumeurs les plus résistantes se cachent des cellules survivant à l'aide de très peu d'oxygène, grâce à leur capacité à capter un composé essentiel dans leur environnement. Une nouvelle stratégie bloquant cette capacité pourrait en venir à bout, d'après une nouvelle étude.

S'appuyer sur le manque d'oxygène des cellules cancéreuses localisées au centre des tumeurs en expansion pour les éliminer, c'est l'idée développée dans une nouvelle étude publiée dans la revue Nature Cell Biology. Ces cellules ont en effet tendance à être plus résistantes que les autres aux traitements typiques, telles que chimio et radiothérapie.
L'aspartate, la molécule dont manquent les cellules cancéreuses peu oxygénées

Lorsqu'une tumeur grossit, les cellules cancéreuses qui se retrouvent au centre finissent par manquer d'oxygène. Pour les étudier, les scientifiques ont imité cette privation d'oxygène sur des cellules cancéreuses récoltées chez 28 patients - dont des cancers du , de l'estomac, du , du et du - cultivées en laboratoire. Ils observent alors que, sans oxygène, ces cellules cancéreuses ont un problème majeur : elles luttent pour produire suffisamment d'aspartate, une molécule nécessaire à la fabrication de protéines (on appelle aussi ce type de molécules "acides aminés") mais aussi à la synthèse du matériel génétique. Une découverte surprenante pour Kivanç Birsoy, chef du Laboratoire de régulation métabolique et de génétique à l'Université Rockefeller (New York) et responsable de ces travaux, qui se s'attendait pas à ce que la privation d'oxygène ne pose problème que pour ce seul composé et pas pour une multitude de molécules différentes.

Un gène qui permet de capter l'aspartate directement dans l'environnement

Si les cellules cancéreuses les plus sensibles meurent de ce manque d'aspartate, les chercheurs ont cependant observé que d'autres parviennent à subsister. Chez ces cellules, les chercheurs ont remarqué un gène, nommé SLC1A3, qui leur confère la capacité de capter l'aspartate qui leur fait défaut… dans leur environnement ! Ainsi, en activant ce gène dans des cellules cancéreuses sensibles au manque d'oxygène, les tumeurs ont prospéré plus rapidement, à la fois en laboratoire et lorsqu'elles sont transplantées dans des souris. Des résultats montrant que le manque d'oxygène est bien un facteur limitant la croissance des tumeurs et que l'approvisionnement en aspartate est au cœur de ce processus.

Vers un cocktail de traitement

Empêcher les cellules cancéreuses de fabriquer de l'aspartate ou de le capter dans leur environnement pourrait constituer une piste thérapeutique intéressante pour lutter contre ces cancers. Les cellules résistantes au manque d'oxygène sont en effet souvent les plus résistantes aux chimio et radiothérapies classiques, auxquelles elles sont moins accessibles que leurs congénères en périphérie de la tumeur. D'après les chercheurs, un "cocktail" mêlant un traitement pour les parties d'une tumeur qui sont bien approvisionnées en oxygène et un bloqueur d'aspartate pour le reste pourrait augmenter les chances de rémission des patients. Si ces résultats ne sont encore qu'au stade fondamental, ils constituent une piste intéressante pour de futurs essais cliniques.

https://www.sciencesetavenir.fr/sante/cancer/une-nouvelle-strategie-pour-affamer-les-cellules-cancereuses-peu-alimentees-en-oxygene_125254

Most tumors contain regions of low oxygen concentration where cancer therapies based on the action of reactive oxygen species are ineffective. Now, American scientists have developed a hybrid nanomaterial that releases a free-radical-generating prodrug inside tumor cells upon thermal activation. As they report in the journal Angewandte Chemie, the free radicals destroy the cell components even in oxygen-depleted conditions, causing apoptosis. Delivery, release, and action of the hybrid material can be precisely controlled.

Many well-established cancer treatment schemes are based on the generation of reactive oxygen species (ROS), which induce apoptosis for the tumor cells. However, this mechanism only works in the presence of oxygen, and hypoxic (oxygen-depleted) regions in the tumor tissue often survive the ROS-based treatment. Therefore, Younan Xia at the Georgia Institute of Technology and Emory University, Atlanta, USA, and his team have developed a strategy to deliver and release a radical-generating prodrug that, upon activation, damages cells by a ROS-type radical mechanism, but without the need for oxygen.

The authors explained that they had to turn to the field of polymerization chemistry to find a compound that produces enough radicals. There, the azo compound AIPH is a well-known polymerization initiator. In medicinal applications, it generates free alkyl radicals that cause DNA damage and lipid and protein peroxidation in cells even under hypoxic conditions. However, the AIPH must be safely delivered to the cells in the tissue. Thus, the scientists used nanocages, the cavities of which were filled with lauric acid, a so-called phase-change material (PCM) that can serve as a carrier for AIPH. Once inside the target tissue, irradiation by a near-infrared laser heats up the nanocages, causing the PCM to melt and triggering the release and decomposition of AIPH.

This concept worked well, as the team has shown with a variety of experiments on different cell types and components. Red blood cells underwent pronounced hemolysis. Lung cancer cells incorporated the nanoparticles and were severely damaged by the triggered release of the radical starter. Actin filaments retracted and condensed following the treatment. And the lung cancer cells showed significant inhibition of their growth rate, independently of the oxygen concentration.

Although the authors admit that "the efficacy still needs to be improved by optimizing the components and conditions involved," they have demonstrated the effectiveness of their hybrid system in killing cells, also in places where the oxygen level is low. This strategy might be highly relevant in nanomedicine, cancer theranostics, and in all applications where targeted delivery and controlled release with superb spatial/temporal resolutions is desired.

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La plupart des tumeurs contiennent des régions de faible concentration d'oxygène où les traitements contre le cancer basés sur l'action des espèces réactives d'oxygène sont inefficaces. Maintenant, des scientifiques américains ont développé un nanomatériel hybride qui libère un promédicament générant des radicaux libres à l'intérieur des cellules tumorales lors de l'activation thermique. Comme ils rapportent dans la revue Angewandte Chemie, les radicaux libres détruisent les composants cellulaires même dans des conditions appauvries en oxygène, provoquant une apoptose. La livraison, la libération et l'action du matériau hybride peuvent être contrôlées avec précision.

De nombreux programmes de traitement du cancer bien établis sont basés sur la génération d'espèces réactives d'oxygène (ROS), qui induisent une apoptose pour les cellules tumorales. Cependant, ce mécanisme ne fonctionne qu'en présence d'oxygène, et les régions hypoxiques (appauvries en oxygène) dans le tissu tumoral survivent souvent au traitement à base de ROS. Par conséquent, Younan Xia au Georgia Institute of Technology et Emory University, à Atlanta, aux États-Unis, et à son équipe ont développé une stratégie visant à fournir et à libérer un pro-médicament générant des radicaux qui, lors de l'activation, endommage les cellules par un mécanisme radical de type ROS, mais sans besoin d'oxygène.

Les auteurs ont expliqué qu'ils devaient se tourner vers le domaine de la chimie de la polymérisation pour trouver un composé qui produit suffisamment de radicaux. Là, le composé azoïque AIPH est un initiateur de polymérisation bien connu. Dans les applications médicales, il génère des radicaux alkyle libres qui causent des dommages à l'ADN et des peroxydations de lipides et de protéines dans les cellules, même dans des conditions hypoxiques. Cependant, l'AIPH doit être livré en toute sécurité aux cellules du tissu. Ainsi, les scientifiques ont utilisé des nanocages, dont les cavités ont été remplies d'acide laurique, un matériau dite de changement de phase (PCM) qui peut servir de support pour l'AIPH. Une fois dans le tissu cible, l'irradiation par un laser proche infrarouge chauffe les nanocages, provoquant la fusion de la PCM et déclenchant la libération et la décomposition de l'AIPH.

Ce concept a fonctionné bien, car l'équipe a montré avec une variété d'expériences sur différents types et composants de cellules. Les globules rouges ont subi une hémolyse prononcée. Les cellules de cancer du poumon ont incorporé les nanoparticules et ont été gravement endommagées par la libération déclenchée du démarreur radicalaire. Les filaments d'actine sont rétractés et condensés suite au traitement. Et les cellules cancéreuses du poumon ont montré une inhibition significative de leur taux de croissance, indépendamment de la concentration d'oxygène.

Bien que les auteurs reconnaissent que "l'efficacité doit toujours être améliorée en optimisant les composants et les conditions impliqués", ils ont démontré l'efficacité de leur système hybride dans les cellules tuant, aussi dans les endroits où le niveau d'oxygène est faible. Cette stratégie pourrait être très pertinente dans les nanomédecines, les théranosites cancéreuses, et dans toutes les applications où une diffusion ciblée et une libération contrôlée avec de superbes résolutions spatiales / temporelles est souhaitée.

When Hippocrates first described cancer around 400 B.C., he referred to the disease's telltale tumors as "karkinos" -- the Greek word for crab. The "Father of Western Medicine" likely noted that cancer's creeping projections mirrored certain crustaceans, and the tumors' characteristic hardness resembled a crab's armored shell.

Later, scientists added another attribute: Tumors are hypoxic. That is, they grow so large and dense that they exclude blood vessels, causing a lack of oxygen in their cores. But what role these characteristics play in the development of cancer has remained a mystery.

Moving one step closer to an answer, scientists from Princeton University and the Mayo Clinic Cancer Center have found that, in breast cancer, tumor hardness and hypoxia trigger a biological switch that causes certain cells to embark on a cancer-promoting program. Reported Aug. 8 in an article in the journal Cancer Research, this biological switch is critical to a tumors' ability to invade other tissue, a process called metastasis -- and could offer a promising treatment target.

"Our study suggests that to combat cancer, we should be developing treatments that target the stiff, hypoxic regions of tumors," said lead author Celeste Nelson, a professor of chemical and biological engineering. "We were surprised to see just how important these two properties in the tumor microenvironment -- stiffness and hypoxia -- were for regulating cancer stem cells."

The specific cells triggered by stiffness and hypoxia are called cancer stem cells. These cells represent only a small proportion of the total cells in a tumor, but researchers believe they play a key role in spreading the disease. As normal stem cells help form an embryo, or aid in repairing muscles, cancer stem cells specialize in generating new malignant cells. In addition to spreading cancer, just 10 to 100 leftover cancer stem cells are needed to regenerate a tumor after it has been removed.

Using cultures of human breast-cancer cells and mouse mammary-cancer cells, Nelson and colleagues from Princeton and the Mayo Clinic in Jacksonville, Florida, discovered an association between a protein called integrin-linked kinase and the creation of cancer stem cells. Normally, integrin-linked kinase assists cells with a variety of important cellular tasks. But in dense, oxygen-poor tumors, the protein's function goes awry.

In the lab, the researchers created a range of human and mouse breast-cancer cultures reflecting different tissue conditions. They showed that stiff hypoxic cultures did indeed promote cancer stem cells. But when they eliminated the integrin-linked kinase from those samples, they found that the cancer stem cells stopped forming. Conversely, when they forced abnormal levels of integrin-linked kinase in samples containing softer or less hypoxic tissue, cancer stem cells formed. They also confirmed a significant association between tumor stiffness, integrin-linked kinase and cancer stem cell presence in samples from human breast-cancer patients.

"We could see tumor cells expressing cancer stem-cell markers and integrin-linked kinase located at regions with high collagen, which is used to estimate stiffness in a tumor," says Mei-Fong Pang, a postdoctoral fellow in Nelson's Tissue Morphodynamics Laboratory.

The findings suggest that stiffness and hypoxia cause integrin-linked kinase to behave abnormally, which in turn triggers cancer stem-cell formation.

There are likely other features in tumors that cause cancer stem cells to form, but the findings indicate that stiff, hypoxic conditions -- and their effects on integrin-linked kinase -- are two of the most prominent ones. This means the findings could be useful for better understanding some types of cancer and for developing treatments for those characterized by solid tumors -- including for more than just breast cancer.

"These findings may lead to the identification of a new therapeutic target to halt cancer progression and metastasis," said Ren Xu, an associate professor at the University of Kentucky's Markey Cancer Center who is familiar with the study but had no role in it.

"Given the crucial function of integrin-linked kinase in hypoxia and stiff-induced cancer progression, it is now critical to define the molecular mechanisms by which integrin-linked kinase expression is regulated under these conditions," Xu said.

Nelson and her colleagues plan to investigate the specific molecular pathways that promote the formation of cancer stem cells in the presence of rigidity, hypoxia and integrin-linked kinase. Building on that knowledge, treatments could eventually be created that specifically kill cancer stem cells. Finding a way to change conditions in the tumor itself could provide another solution.

"If we can make the tumor softer or reduce hypoxia," Nelson said, "we could potentially have a way to treat breast cancer and maybe other cancers as well."

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Lorsque Hippocrate décrit d'abord le cancer autour de 400 av. J.-C., il a fait référence à des tumeurs révélatrices de la maladie comme des «karkinos» - le mot grec pour le crabe. Le «père de la médecine occidentale" probablement noté que les projections rampantes de cancer reflètent certains crustacés, et la dureté caractéristique des tumeurs ressemblaient à carapace blindée d'un crabe.

Plus tard, les scientifiques ont ajouté un autre attribut: les tumeurs sont hypoxique. Autrement dit, elles deviennent assez grosses et denses ce qui excluent les vaisseaux sanguins et qui provoque un manque d'oxygène dans leurs noyaux. Mais quel rôle ces caractéristiques jouent dans le développement du cancer était resté un mystère.

En allant un pas de plus vers une réponse, les scientifiques de l'Université de Princeton et le Centre du cancer de la Mayo Clinic ont constaté que, dans le cancer du sein, la dureté de la tumeur et l'hypoxie déclenche un interrupteur biologique qui provoque certaines cellules à se lancer dans un programme de promotion du cancer. Rapporté le 8 août dans un article paru dans la revue Cancer Research, ce commutateur biologique est essentielle à la capacité d'une tumeur pour envahir d'autres tissus, un processus appelé métastase - et il pourrait offrir une cible thérapeutique prometteuse.

"Notre étude suggère que pour combattre le cancer, nous devrions développer des traitements qui ciblent les régions hypoxiques et fermes des tumeurs», a déclaré le principal auteur Celeste Nelson, professeur de génie chimique et biologique. "Nous avons été surpris de voir à quel point ces deux propriétés dans le microenvironnement de la tumeur - la raideur et l'hypoxie -. Étaient consacrées à la régulation des cellules souches cancéreuses"

Les cellules spécifiques déclenchées par la raideur et l'hypoxie sont appelées cellules souches cancéreuses. Ces cellules ne représentent qu'une faible proportion des cellules totales dans une tumeur, mais les chercheurs croient qu'ils jouent un rôle clé dans la propagation de la maladie. Comme les cellules souches normales contribuent à former un embryon, ou l'aide dans les muscles de réparation, les cellules souches du cancer se spécialisent dans la production de nouvelles cellules malignes. En plus pour la propagation du cancer, 10 à 100 cellules souches cancéreuses restantes sont nécessaires pour régénérer une tumeur après qu'elle ait été enlevée.

En utilisant des cultures de cellules humaines de cancer du et des cellules mammaires cancéreuses de souris, Nelson et ses collègues de Princeton et de la Mayo Clinic de Jacksonville, en Floride, ont découvert une association entre une protéine appelée kinase liée aux intégrines et la création de cellules souches cancéreuses. Normalement, la kinase liée aux intégrines aide des cellules avec une variété de tâches cellulaires importantes. Mais dans les tumeurs denses, pauvres en oxygène, la fonction de la protéine se dérègle.

Dans le laboratoire, les chercheurs ont créé une gamme de cultures de cellules humaines et de la souris du cancer du sein reflétant les conditions de tissus différents. Ils ont montré que les cultures hypoxiques rigides ont en effet qui favorisent les cellules souches cancéreuses. Mais quand ils ont éliminé la kinase liée aux intégrines de ces échantillons, ils ont constaté que les cellules souches cancéreuses ont arrêté leur formation. A l'inverse, quand ils ont forcé les taux anormaux de la kinase liée aux intégrines dans des échantillons contenant moins de tissus hypoxiques ou plus doux, les cellules souches cancéreuses se sont formées. Ils ont également confirmé une association significative entre la rigidité de la tumeur, la kinase liée aux intégrines et la présence des cellules souches du cancer dans des échantillons provenant de patients atteints de cancer du sein humain.

"Nous avons pu voir les cellules tumorales exprimant des marqueurs de cellules souches cancéreuses et la kinase liée aux intégrines situées  dans des régions forte en collagène, qui est utilisé pour estimer la rigidité dans une tumeur», dit Mei-Fong Pang, un stagiaire postdoctoral dans Nelson Tissue Morphodynamique Laboratoire.

Les résultats suggèrent que la rigidité et l'hypoxie font que la kinase liée aux intégrines se comporte anormalement, ce qui déclenche la formation des cellules souches du cancer.

Il existe d'autres caractéristiques probables dans les tumeurs qui causent les cellules souches cancéreuses à se former, mais les résultats indiquent que les conditions hypoxiques dures - et leurs effets sur l'intégrine-kinase liée - sont deux des caractéristiques les plus visibles. Cela signifie que les résultats pourraient être utiles pour une meilleure compréhension de certains types de cancer et pour le développement de traitements pour ceux qui sont caractérisés par des tumeurs solides - y compris pour plus que seulement le cancer du sein.

"Ces résultats pourraient conduire à l'identification d'une nouvelle cible thérapeutique pour stopper la progression du cancer et des métastases», a déclaré Ren Xu, professeur associé à l'Université de Markey Cancer Center du Kentucky qui est familier avec l'étude mais n'y a eu aucun rôle.

"Compte tenu de la fonction cruciale de la kinase liée aux intégrines dans l'hypoxie et de la forte progression du cancer induite, il est maintenant essentiel de définir les mécanismes moléculaires par lesquels l'expression de la kinase liée aux intégrines est réglementée dans ces conditions", a déclaré Xu.

Nelson et ses collègues projettent d'enquêter sur les voies moléculaires spécifiques qui favorisent la formation de cellules souches cancéreuses en présence de rigidité, d'hypoxie et de kinase liée à  l'intégrine. Fort de cette connaissance, les traitements pourraient éventuellement être créés qui tueraient spécifiquement les cellules souches cancéreuses. Trouver un moyen de changer les conditions de la tumeur elle-même pourrait fournir une autre solution.

"Si nous pouvions rendre la tumeur plus douce ou réduire l'hypoxie», a déclaré Nelson, "nous pourrions potentiellement avoir un moyen de traiter le cancer du sein et peut-être d'autres cancers aussi."

The lack of oxygen in tumor cells changes the cells' gene expression, thereby contributing to the growth of cancer. This is the main conclusion of a research project led by professor Diether Lambrechts and Dr. Bernard Thienpont (VIB-KU Leuven), which was published in the scientific journal Nature. The findings are far-reaching, as the study also proved that maintaining a proper oxygen supply in tumors inhibits these so-called 'epigenetic aberrations'. The paper's insights could eventually lead to new anti-cancer drugs that target blood vessels or the epigenetic aberrations.

Cancer onset is generally well-understood: due to chance or carcinogenic factors, a single cell's DNA mutates, followed by the rapid expansion of the abnormal cell. These genetic mutations disturb normal cell function, but are beneficial for the growth and survival of cancer cells. But apart from these genetic changes, tumors cells also differ epigenetically, which has to do with how genes are expressed rather than the genes themselves.

Pertinent to a wide range of cancers

Although epigenetic changes don't affect the genetic code, they can strongly disturb gene function in a similar way, to the benefit of cancer cells. But until now, the origins of these epigenetic changes mostly remained a mystery. Scientists from the lab of professor Lambrechts investigated one frequent epigenetic alteration: hypermethylation, or the excessive addition of methyl groups to DNA. Hypermethylation silences the expression of tumor suppressing genes, thereby enabling the aberrant behavior of cells and the excessive growth of tumors.

Diether Lambrechts (VIB-KU Leuven): "Our study shows that these epigenetic alterations are caused by the environment of the tumor, and more specifically by oxygen shortage -- which we call 'hypoxia'. Oxygen is required by the enzymes that normally remove the methyl groups from the DNA. When there is oxygen shortage, too much methylation is retained, causing hypermethylation. Even more, hypoxia explains up to half of the hypermethylation in tumors. While we dedicated much of our efforts to breast tumors, we also demonstrated that this mechanism has a similarly broad impact in bladder, colorectal, head and neck, kidney, lung and uterine tumors."

Diagnostic and therapeutic uses

Uncovering the link between oxygen shortage and tumor growth was the result of the analysis of over 3,000 patient tumors. As a next step, the researchers verified another assumption: would interfering with tumor oxygen supply strike a blow against the progression of cancer? They were pleased to see this hypothesis confirmed: using mice, they proved that normalizing the blood supply is sufficient to stop the epigenetic alterations from occurring.

Bernard Thienpont (VIB-KU Leuven): "Our new insights can have a potentially huge impact on cancer management. First of all, we could use epigenetic aberrations to monitor the oxygen supply to a tumor, allowing us to better predict tumor behavior and make more informed treatment decisions. Secondly, it sheds new light on existing blood vessel targeting therapies. They don't only help deliver chemotherapy to the tumor, but also inhibit new epigenetic aberrations. This could in turn help make relapses less aggressive, and thus prove to be therapeutically beneficial."

Next steps

The first ambition is already in full swing: the VIB lab is now testing whether analyzing tumor DNA can be used to predict tumor oxygenation. The scientists are also engaged in new research that focuses on blood vessel normalizing therapies. "We want to know whether it's not just possible to inhibit, but maybe even to reverse some of these epigenetic aberrations. Following through on these and other new research avenues gives us great faith in the future of cancer research," concludes prof. Lambrechts.


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Le manque d'oxygène dans les cellules tumorales modifie l'expression des gènes des cellules, contribuant ainsi à la croissance du cancer. Telle est la conclusion principale d'un projet de recherche dirigé par le professeur Diether Lambrechts et le Dr Bernard Thienpont (VIB-KU Leuven), qui a été publié dans la revue scientifique "Nature". Les résultats sont une grande portée, comme l'étude a également prouvé que le maintien d'une alimentation en oxygène adéquate dans les tumeurs inhibe ces soi-disant «aberrations épigénétiques». Les idées de l'article pourraient éventuellement conduire à de nouveaux médicaments contre le cancer qui cibleraient les vaisseaux sanguins ou les aberrations épigénétiques.

l'apparition du cancer est généralement bien comprise: due au hasard ou à des facteurs cancérigènes, l' ADN d'une seule cellule mute, suivie par l'expansion rapide de la cellule anormale. Ces mutations génétiques perturbent la fonction cellulaire normale, mais sont bénéfiques pour la croissance et la survie des cellules cancéreuses. Mais en dehors de ces modifications génétiques, les cellules tumorales diffèrent également sur l'épigénétique, qui a à voir avec la façon dont les gènes sont exprimés plutôt que les gènes eux-mêmes.

Pertinent à un large éventail de cancers

Bien que les changements épigénétiques ne modifient pas le code génétique, ils peuvent fortement perturber la fonction des gènes d'une manière similaire, à l'avantage des cellules cancéreuses. Mais jusqu'à présent, la plupart des origines de ces changements épigénétiques sont restées un mystère. Les scientifiques du laboratoire du professeur Lambrechts ont étudié une modification fréquente épigénétique: l'hypermethylation, ou l'ajout excessif de groupes méthyle à l'ADN. L'hyperméthylation réduit au silence l'expression de gènes suppresseurs de tumeurs, permettant ainsi le comportement aberrant des cellules et la croissance excessive des tumeurs.

Diether Lambrechts (VIB-KU Leuven): «Notre étude montre que ces altérations épigénétiques sont causées par l'environnement de la tumeur, et plus précisément par le manque d'oxygène - que nous appelons 'hypoxie' l'oxygène est requise par les enzymes qui éliminent normalement les groupes méthyle de l'ADN. Quand il y a pénurie d'oxygène trop de méthylation est retenu, ce qui provoque une hyperméthylation. plus encore, l'hypoxie explique jusqu'à la moitié de l'hyperméthylation dans les tumeurs. Alors que nous avons consacré beaucoup d'efforts pour les tumeurs du sein, nous avons également montré que ce mécanisme a un impact aussi large dans la vessie, du colon, la tête et du cou, du rein, du poumon et les tumeurs de l'utérus ".

Utilisations diagnostiques et thérapeutiques

Découvrir le lien entre le manque d'oxygène et la croissance tumorale a été le résultat de l'analyse des tumeurs de plus de 3000 patients. Dans une prochaine étape, les chercheurs ont vérifié une autre hypothèse: Est-ce que interférer avec l'alimentation en oxygène de la tumeur frapperait un grand coup contre la progression du cancer? Ils seraient heureux de voir cette hypothèse confirmée: en utilisant des souris, ils ont prouvé que la normalisation de l'approvisionnement en sang est suffisante pour arrêter les modifications épigénétiques de se produire.

Bernard Thienpont (VIB-KU Leuven): «Nos nouvelles idées peut avoir un impact potentiellement énorme sur la gestion du cancer Tout d'abord, nous avons pu utiliser les aberrations épigénétiques pour surveiller l'alimentation en oxygène d'une tumeur, ce qui nous permet de mieux prévoir le comportement de la tumeur et de faire des décisions thérapeutiques plus éclairées. Deuxièmement, il jette un éclairage nouveau sur les thérapies existantes ciblant les vaisseaux sanguins. Ils n'aident pas seulement à livrer une chimiothérapie à la tumeur, mais aussi à inhiber de nouvelles aberrations épigénétiques. Cela pourrait à son tour aider à faire des rechutes moins agressives, et donc prouver pour être thérapeutiquement bénéfique. "

Prochaines étapes

La première ambition est déjà en plein essor: le laboratoire VIB est en train de tester si analyser l'ADN de la tumeur peut être utilisée pour prédire l'oxygénation de la tumeur. Les scientifiques sont également engagés dans la nouvelle recherche qui se concentre sur des thérapies de normalisation des vaisseaux sanguins. «Nous voulons savoir s'il est non seulement possible d'inhiber, mais peut-être même d'inverser certaines de ces aberrations épigénétiques. Donner suite à ces recherches-ci et à d'autres nouvelles avenues de recherche nous donne une grande confiance dans l'avenir de la recherche sur le cancer», conclut le professeur. Lambrechts.

Increased levels of certain chemically reactive, oxygen-containing molecules in the body can cause patients to become resistant to cancer drugs such as chemotherapy, according to researchers at Georgia State University.

The findings, published in a review article in the journal Pharmacological Research in August, suggest there is a direct link between cancer drug resistance and reactive oxygen species (ROS) found in mitochondria, the powerhouses of cells that supply cellular energy. The discovery has important implications for cancer therapy.

The researchers found cancer patients who receive chemotherapy treatment for a sustained period have heightened levels of ROS, which correlates with drug resistance.

"Based on our studies with responsive versus drug-resistant cancer cells, it appears that patients who still respond to therapy typically don't have such high levels of ROS," said Imoh Okon, assistant professor in Georgia State's Center for Molecular and Translational Medicine.

Despite advances in anti-cancer therapies, cancer drug resistance remains a major problem in healthcare because many patients who die from cancer become resistant to previously effective drugs. This review article analyzes recent cancer studies to explain why this happens, Okon said.

Okon and his co-author Dr. Ming-Hui Zou, director of the Center for Molecular and Translational Medicine at Georgia State, propose that physicians need a measure of relative ROS levels under "normal" or basal conditions to help determine if patients are becoming resistant to cancer drugs. They are developing a cancer diagnostic drug resistance test kit that will provide accurate and early detection of drug resistance transition.

ROS, which is regulated by the body's redox system, is beneficial at normal levels in the body and essential to human physiology. However, under disease conditions such as cancer, the regulatory redox balance becomes altered. Conventional anti-cancer treatments, such as chemotherapy and radiation, are designed to destroy cancer cells through ROS-mediated mechanisms. However, heightened and persistent ROS levels can also become detrimental, thereby promoting changes in cells, even causing normal cells to have genetic abnormalities and mutations over time, Okon said.

"If you know what the relative basal ROS level is, then you can really monitor over time whether it's getting too high based on the specific treatment for that patient," Okon said. "We also recommended having some sort of spacing in between these treatments to allow the cells to recover and ROS levels to come down to normal levels to get the cells going again before you hit cancer cells with another battery of targeted or chemotherapy drugs."

Tumors become unresponsive to cancer drugs because cancer cells adapt to survive and proliferate, usually by altering their metabolism. When mitochondria, which control cellular metabolism, are exposed to external factors such as drug treatments, this triggers adaptations to their normal function, and they begin to play abnormal roles that promote drug resistance.

In their recent study published in The Journal of Biological Chemistry, the researchers demonstrated that resistance to gefitinib -- a new-generation, target-specific cancer drug -- correlates with mitochondrial dysfunction and increased ROS in lung cancer cells.

While there are likely other contributors to cancer drug resistance, ROS plays a key role in metabolic events that may be central to the process, Okon said.

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Des niveaux accrus de certaines molécules contenant de l'oxygène chimiquement réactive dans le corps peuvent rendre des patients résistants aux médicaments anticancéreux tels que la chimiothérapie, selon des chercheurs de la Georgia State University.

Les résultats, publiés dans un article dans la revue de recherche pharmacologique en août, suggèrent qu'il existe un lien direct entre la résistance aux médicaments contre le cancer et les espèces réactives de l'oxygène (ROS) trouvés dans les mitochondries, les centrales électriques des cellules qui fournissent l'énergie cellulaire. La découverte a des implications importantes pour la thérapie du cancer.

Les chercheurs ont constaté que des patients atteints de cancer qui reçoivent des traitements de chimiothérapie pendant une période prolongée ont accru les niveaux de ROS, qui est en corrélation avec la résistance aux médicaments.

"Sur la base de nos études sur les cellules cancéreuses résistantes ou pas aux médicaments, il semble que les patients qui répondent encore à la thérapie ne disposent généralement pas de tels niveaux élevés de ROS", a déclaré Imoh Okon.

Malgré les progrès dans les thérapies anti-cancer, la résistance aux médicaments contre le cancer reste un problème majeur dans les soins de santé, car beaucoup de patients qui meurent du cancer deviennent résistants à des médicaments précédemment efficaces. Cet article de revue analyse des études récentes sur le cancer pour expliquer pourquoi cela se produit, dit Okon.

Okon et son co-auteur, le Dr Ming-Hui Zou, directeur du Center for Molecular and Translational Medicine à l'Etat de Géorgie, proposent que les médecins ont besoin d'une mesure des niveaux de ROS relatives à une normale ou des conditions basales pour aider à déterminer si les patients sont  résistant aux médicaments contre le cancer. Ils mettent au point un kit de diagnostic de test de la résistance aux médicaments contre le cancer qui permettra une détection précise et au début de la transition de la résistance aux médicaments.

Le ROS, qui est régulé par le système d'oxydo-réduction de l'organisme, est avantageuse à des niveaux normaux dans le corps et essentielle pour la physiologie humaine. Toutefois, dans des états pathologiques comme le cancer, la balance de régulation est altérée. Les traitements anticancéreux classiques, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie, sont conçus pour détruire les cellules cancéreuses par des mécanismes de médiation de ROS. Cependant, des niveaux accrus et persistants de ROS peuvent aussi devenir néfaste, favorisant ainsi des changements dans les cellules, provoquant même des cellules normales pour qu'elles présentent des anomalies génétiques et des mutations au fil du temps, a déclaré Okon.

"Si vous savez ce quel est le niveau basal relatid de ROS, alors vous pouvez vraiment le suivre dans le temps pour voir si ça devient trop élevé basée sur un traitement spécifique pour le patient", a déclaré Okon. "Nous avons également recommandé d'avoir une sorte de espacement entre ces traitements pour permettre aux cellules de se rétablir et au taux de ROS de descendre à des niveaux normaux pour obtenir que les cellules repartent avant que vous frappiez les cellules cancéreuses avec une autre batterie de médicaments de chimiothérapie ciblée."

Les tumeurs deviennent insensibles aux médicaments contre le cancer parce que les cellules cancéreuses s'adaptent pour survivre et proliférer, habituellement en modifiant leur métabolisme. Lorsque les mitochondries, qui contrôlent le métabolisme cellulaire, sont exposés à des facteurs externes tels que les traitements médicamenteux, ce qui déclenche des adaptations à leur fonction normale, et elles commencent à jouer un rôle anormales qui favorisent la résistance aux médicaments.

Dans leur étude récente publiée dans le Journal of Biological Chemistry, les chercheurs ont démontré que la résistance à gefitinib - une nouvelle génération de médicaments contre le cancer spécifiques à la cible -  a augmentée en corrélation avec la dysfonction mitochondriale et augmenté le ROS dans les cellules de cancer du .

Bien qu'il existe probablement d'autres contributeurs à la résistance aux médicaments contre le cancer, ROS joue un rôle clé dans les événements métaboliques qui peuvent être au centre du processus, selon Okon.

A team of researchers from the Hyperbaric Biomedical Research Laboratory at the University of South Florida (USF) doubled survival time in an aggressive metastatic cancer model using a novel combination of non-toxic dietary and hyperbaric oxygen therapies.

The study, 'Non-toxic metabolic management of metastatic cancer in VM mice: novel combination of ketogenic diet, ketone supplementation, and hyperbaric oxygen therapy,' was published online today in PLOS ONE.

Led by principal investigator Dominic D'Agostino, Ph.D., assistant professor in the Department of Molecular Pharmacology and Physiology at the USF Health Morsani College of Medicine, the published research shows the beneficial effects of using ketone supplements in conjunction with a non-toxic therapeutic regimen developed previously by the team. Ketones are produced when the body begins burning fat instead of carbohydrates for energy.

The research group previously published a study in PLOS ONE demonstrating the anti-cancer effects of therapeutic ketosis induced by the high-fat, low-carbohydrate ketogenic diet (KD) combined with hyperbaric oxygen therapy (HBOT), which involves breathing high-pressure oxygen. Inducing therapeutic ketosis solely with the ketogenic diet can be difficult, however, so the USF researchers created novel metabolic agents that induce ketosis without dietary restriction. These ketone supplements slowed cancer growth on their own, and further enhanced the combined therapeutic effects of KD and HBOT.

In the recent USF study, mice with advanced metastatic cancer were fed either a standard high-carbohydrate diet or a carbohydrate-restricted ketogenic diet with ketone supplements and HBOT. Therapeutic ketosis causes the body to shift from using glucose to fatty acids and ketones bodies for energy.

Normal healthy cells readily adapt to using ketone bodies for fuel, but most cancer cells lack this metabolic flexibility. Solid tumors also have areas of low oxygen, which promote tumor growth and metastatic spread. HBOT involves breathing 100 percent oxygen at elevated barometric pressure, saturating the tumors with oxygen. When administered properly, both ketosis and HBOT are non-toxic and may even protect healthy tissues while simultaneously damaging cancer cells.

Animals receiving the combination of KD, ketone supplements, and HBOT lived 103 percent longer than mice fed a standard high-carbohydrate diet. The researchers suggest that their study demonstrates the potential of these non-toxic therapies to contribute to current cancer treatment regimens and significantly improve the outcome of patients with advanced metastatic cancer.

Researchers at USF and elsewhere are investigating the potential benefits of the physiological state of therapeutic ketosis for several major diseases. The USF team believes these novel ketone supplements may be effective in other disorders besides cancer and is conducting ongoing studies to test their potential use in wound healing, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Alzheimer's disease, glucose transporter type 1 (GLUT1) deficiency syndrome, and exercise performance.

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Une équipe de chercheurs du Laboratoire de recherche biomédicale hyperbare à l'Université de Floride du Sud (USF) a doublé le temps de survie dans un modèle agressif de cancer métastatique utilisant une nouvelle combinaison de thérapies: de l'oxygène hyperbare et une diète alimentaire non-toxique.

L'étude, «la gestion métabolique non-toxique de cancer métastatique chez la souris VM: nouvelle combinaison de régime cétogène, de supplémentation de cétones, et d'oxygénothérapie hyperbare, 'a été publiée en ligne aujourd'hui dans la revue PLoS ONE.

Dirigée par le chercheur principal Dominic D'Agostino, Ph.D., professeur adjoint au Département de pharmacologie moléculaire et de physiologie à l'USF Santé Morsani College of Medicine, la recherche publiée montre les effets bénéfiques de l'utilisation de suppléments de cétone en conjonction avec un non-schéma thérapeutique toxique développé précédemment par l'équipe. Les cétones sont produites lorsque le corps commence à brûler les graisses au lieu de glucides pour l'énergie.

Le groupe de recherche précédemment publié une étude dans la revue PLoS ONE démontrant les effets anti-cancer de la cétose thérapeutique induite par la haute teneur en gras, faible en glucides régime cétogène (KD) combiné avec l'oxygénothérapie hyperbare (OHB), ce qui implique respirer de l'oxygène haute pression . Induire une cétose thérapeutique uniquement avec le régime cétogène peut être difficile, cependant, de sorte que les chercheurs USF créés de nouveaux agents métaboliques qui induisent la cétose sans restriction alimentaire. Ces suppléments cétoniques ont ralenti la croissance du cancer, et ont renforcé les effets thérapeutiques combinées de KD et OHB.

Dans l'étude récente de l'USF, les souris atteintes d'un cancer métastatique avancé ont été nourris soit avec un régime riche en glucides standard ou un régime cétogène à glucides restreints avec des suppléments de cétone et OHB. La cétose thérapeutique entraîne le corps à se passer de l'aide de glucose en acides gras et de cétones organismes pour l'énergie.

Les cellules saines normales s'adaptent facilement à utiliser les cétoniques du corps comme combustible, mais la plupart des cellules cancéreuses manquent de cette flexibilité métabolique. Les tumeurs solides ont également des zones de faible teneur en oxygène, qui favorisent la croissance tumorale et la dissémination métastatique. L'OHB consiste à respirer de l'oxygène à 100 pour cent à la pression barométrique élevée, saturant les tumeurs en oxygène. Lorsqu'elles sont administrées correctement, tant la cétose que l'OHB sont non-toxiques et peuvent même protéger les tissus sains tout en endommageant simultanément les cellules cancéreuses.

Les animaux recevant la combinaison de KD, suppléments cétoniques, et OHB vivaient 103 pour cent plus longtemps que les souris nourris avec un régime standard riche en glucides. Les chercheurs suggèrent que leur étude démontre le potentiel de ces thérapies non-toxiques pour contribuer aux régimes de traitement du cancer actuel et améliorer de manière significative les résultats des patients atteints de cancer métastatique avancé.

Des chercheurs de l'USF et ailleurs étudient les avantages potentiels de l'état physiologique de la cétose thérapeutique pour plusieurs maladies graves. L'équipe USF estime que ces nouveaux suppléments de cétone peuvent être efficaces dans d'autres troubles en dehors de cancer et mène des études en cours pour tester leur utilisation potentielle dans la cicatrisation des plaies, l'épilepsie, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la maladie d'Alzheimer, le glucose type de transporteur 1 (GLUT1) carence syndrome, et la performance à l'exercice.

Cancer: des chercheurs zurichois tentent un revirement à 180°

Davantage d'oxygène à la place de moins d'oxygène pour lutter contre les tumeurs cancéreuses: des chercheurs de l'Hôpital universitaire de Zurich (USZ) tentent un revirement dans la thérapie. Le nouveau médicament est actuellement testé sur des humains.


Une maxime faisait jusqu'ici autorité: réduire l'apport d'oxygène aux tissus touchés afin de freiner la croissance de la tumeur. Mais de nouvelles études ont démontré que le manque d'air peut rendre les tumeurs plus agressives et favoriser la multiplication de ces dernières dans des tissus riches en oxygène, écrit jeudi l'hôpital zurichois.


La nouvelle thérapie relance l'approvisionnement en oxygène. La chimiothérapie et la radiothérapie devraient agir plus efficacement, espèrent les scientifiques, qui ont mis au point leur produit dans le centre suisse pour les pathologies du foie et du pancréas, installé dans l'établissement.


Le médicament ITTP (Inositol Trispyrophosphat) est actuellement testé à Zurich sur des humains, une première mondiale. Les premiers résultats sont attendus au plus tard dans un an.


Prix Nobel
L'inventeur de l'ITTP n'est autre que le Prix Nobel de chimie Jean-Marie Lehn et son équipe à l'Université de Strasbourg (F). Des spécialistes de Boston (USA) leur ont prêté main-forte pour concocter une variante applicable aux animaux. Le médicament est admis en Suisse depuis la mi-janvier 2015.


L'étude clinique qui sert de cadre aux tests s'effectue sur 70 patients. Ces personnes souffrent du cancer du , du ou du canal cholédoque, ou ont des métastases du cancer du gros intestin


Une chimiothérapie individuelle succède à l'administration du médicament ITTP. L'objectif des chercheurs consiste notamment à découvrir si cette chimiothérapie agit mieux après la prise du nouveau produit.


Environ 6000 personnes sont atteintes chaque année de tumeurs dans les organes du ventre. Une guérison n'est possible que si la tumeur est enlevée via une opération chirurgicale. Mais la maladie est souvent déjà trop avancée.


(ats / 22.01.2015 16h13)

Manchester scientists have shown that a new drug inhibits the growth of tumours in the lab and that its effectiveness is improved by combining it with radiotherapy -- suggesting a new approach that could be used in the clinic

Many tumours have regions of hypoxia, where there is a shortage of oxygen. These tumours show a change in energy production -- they switch to using glycolysis, which produces lactate as a by-product.

To prevent it being toxic, this lactate must be transported out of cells by molecules known as monocarboxylate transporters (MCTs).

The AstraZeneca drug -- known as AZD3965 -- inhibits one of these molecules, MCT1, in lung cancer cells. Researchers from Manchester Pharmacy School at The University of Manchester -- part of the Manchester Cancer Research Centre -- have further investigated the effect of this drug when used in combination with radiotherapy.

The team looked at small cell lung cancer cells and found that AZD3965 blocked transport of lactate into and out of the cells and increased glycolysis. They showed that these changes resulted in reduced tumour growth in mice.

In addition, when they combined the drug with radiotherapy, they saw a greater anti-tumour effect than with either the drug or radiotherapy alone.

Professor Ian Stratford, who led the research, said: "It looks like using AZD3965 to block MCT1 is a great way to specifically target tumours, by harnessing changes in their metabolism. This drug is currently being tested in clinical trials as a single agent, and we've shown that combining this drug with radiotherapy could offer a new treatment approach for cancer patients.

"We have subsequently received additional funding from CR-UK to exemplify these findings in small cell lung cancer, oesophageal cancer and prostate cancer. If positive these results will lead directly to clinical evaluation."

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Les scientifiques ont montré qu'un nouveau médicament inhibe la croissance des tumeurs en laboratoire et que son efficacité est améliorée par combinaison avec la radiothérapie.

De nombreuses tumeurs présentent des zones d'hypoxie, où il ya un manque d'oxygène. Ces tumeurs montrent une modification de la production d'énergie - La production change grâce à la glycolyse, qui produit du lactate en tant que sous-produit.

Pour éviter qu'il soit toxique, ce lactate doit être transporté hors des cellules par des molécules connues en tant que transporteurs de monocarboxylate (TCM).

Le médicament AstraZeneca - connu sous le nom AZD3965 - inhibe une de ces molécules, MCT1, dans des cellules de cancer du . Des chercheurs de l'École de pharmacie de Manchester à l'Université de Manchester - partie du Centre de recherche sur le cancer - ont en outre étudié l'effet de ce médicament lorsqu'il est utilisé en combinaison avec la radiothérapie.

L'équipe a étudié les cellules du cancer du poumon à petites cellules et ont trouvé que AZD3965 bloque le transport de lactate dans et hors des cellules et une augmentation de la glycolyse. Ils ont montré que ces modifications ont entraîné une croissance tumorale réduite chez la souris.

En outre, quand ils ont combiné la drogue avec une radiothérapie, ils ont vu un effet anti-tumoral supérieur au médicament seul ou à la radiothérapie seule.

Le professeur Ian Stratford, qui a dirigé la recherche, a déclaré: "Il semble que l'aide d'AZD3965 pour bloquer MCT1 est un excellent moyen de cibler spécifiquement les tumeurs, en exploitant des changements dans leur métabolisme. Ce médicament est actuellement testé dans des essais cliniques en monothérapie,. et nous avons montré que la combinaison de ce médicament avec la radiothérapie pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique pour les patients atteints de cancer.

"Nous avons par la suite reçu un financement supplémentaire de CR au Royaume-Uni pour illustrer ces résultats dans le cancer du à petites cellules, cancer de l'œsophage et le cancer de la . Si ces résultats sont positifs, ils conduiront directement à l'évaluation clinique."

A new study identifies the molecular pathway that enables cancer cells to grow in areas of a tumor where oxygen levels are low, a condition called hypoxia.

The findings by researchers at The Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute (OSUCCC -- James), might offer a new strategy for inhibiting tumor growth by developing agents that reverse this hypoxia-related pathway.

The study focuses on how cancer cells use the amino acid glutamine, the most common amino acid found free in the bloodstream. Under normal oxygen levels, healthy cells use glutamine largely to produce energy, with a small amount diverted to make fatty acids and lipids.

But when oxygen levels drop in areas of a growing tumor, the hypoxic conditions activate a gene called HIF1, initiating a pathway that shifts the use of glutamine away from energy production and to the synthesis of lipids needed for cell proliferation.

The findings were published in the journal Cell Metabolism.

"These results are particularly exciting because glutamine metabolism is a potential target for anticancer therapy," says principal investigator Nicholas Denko, PhD, MD, associate professor of radiation oncology at the OSUCCC -- James.

"Tumor cells require glutamine to grow, so groups have been trying to identify drugs that block glutamine metabolism and inhibit tumor growth. However, drugs that completely block glutamine metabolism will have unwanted side effects because glutamine is also an important neurotransmitter," he says.

"We show that we can block the growth of model tumors by redirecting hypoxic glutamine metabolism to make it follow the normal-oxygen pathway. Such a therapeutic strategy should have few-if-any unwanted side effects, because normal tissue is oxygenated and already using glutamine in the normal manner," says Denko, who is a member of the OSUCCC -- James Molecular Biology and Cancer Genetics Program.

Denko and first author Ramon C. Sun, a postdoctoral researcher in radiation oncology, used several tumor-cell lines and an animal model for this study. Their key findings include:

Hypoxia activates HIF1, leading to the breakdown of the enzyme called OGDH2, which is necessary for the typical use of glutamine to produce energy via the tricarboxylic acid, or Krebs cycle.
When OGDH2 is lost, hypoxic cancer cells divert glutamine away from energy production and use it to generate citrate that is then used to produce the lipids needed for cell proliferation.
Tumors with malignant cells that are forced to express a hypoxia-resistant form of OGDH2 grew significantly slower in an animal model than tumors with normal OGDH2, suggesting that reversing this hypoxic pathway might be an effective strategy for inhibiting tumor growth.

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Une nouvelle étude identifie la voie moléculaire qui permet aux cellules cancéreuses de se développer dans des domaines d'une tumeur , où le niveau d'oxygène est faible, une condition appelée hypoxie.

Les conclusions de chercheurs du Centre de l'Ohio State University Comprehensive Cancer pourraient offrir une nouvelle stratégie pour inhiber la croissance tumorale par des agents qui inversent cette hypoxie liée au dévloppement de cette voied.

L'étude se concentre sur la façon dont les cellules cancéreuses utilisent la glutamine, un acide aminé, l'acide le plus commun aminé présent libre dans la circulation sanguine. Sous les niveaux d'oxygène normaux, les cellules saines utilisent la glutamine essentiellement à produire de l'énergie, avec une petite quantité détournée de faire des acides gras et des lipides.

Mais lorsque les niveaux d'oxygène baisse de plus en plus dans les zones d'une tumeur, les conditions hypoxiques activent un gène appelé HIF1, initiant une voie qui décale l'utilisation de la glutamine loin de la production d'énergie et à la synthèse des lipides nécessaires à la prolifération cellulaire.

Les résultats ont été publiés dans la revue Cell Metabolism .

" Ces résultats sont particulièrement excitant parce que le métabolisme de la glutamine est une cible potentielle pour la thérapie anticancéreuse, " dit le chercheur principal Nicholas Denko.

" Les cellules tumorales exigent la glutamine pour croître, aussi les groupes ont essayer d'identifier des médicaments qui bloquent le métabolisme de la glutamine et inhibent la croissance de la tumeur. Cependant, les médicaments qui bloquent complètement le métabolisme de la glutamine auront des effets secondaires indésirables, car la glutamine est également un neurotransmetteur important, " dit-il.

"Nous montrons que nous pouvons bloquer la croissance de modèle de tumeurs en redirigeant le métabolisme de la glutamine hypoxique pour lui faire suivre la voie normale d'oxygène . Une telle stratégie thérapeutique doit avoir quelques effets secondaires indésirables , parce que le tissu normal est oxygéné et utilise déjà la glutamine dans les conditions normales " , dit Denko , qui est un membre de la OSUCCC - James biologie moléculaire et Programme de génétique du cancer .

Denko et premier auteur Ramon C. Sun , un chercheur post-doctoral en radio-oncologie , a utilisé plusieurs lignes de cellules tumorales et un modèle animal pour l'étude. Leurs principales conclusions sont :

-Hypoxie active HIF1 , conduisant à l'effondrement de l' enzyme appelée OGDH2 , qui est nécessaire pour l'utilisation typique de la glutamine pour produire de l'énergie par l'intermédiaire du Krebs , ou cycle de Krebs .
-Lorsque OGDH2 est perdue , les cellules cancéreuses hypoxiques détournent glutamine loin de la production d'énergie et l'utilisent pour produire citrate qui est ensuite utilisé pour produire les lipides nécessaires à la prolifération cellulaire.
-Les tumeurs avec des cellules malignes qui sont obligés d' exprimer une forme de OGDH2 hypoxie - résistant ont augmenté nettement plus lent dans un modèle animal de tumeurs avec OGDH2 normale , ce qui suggère que l'inversion de cette voie hypoxique peut être une stratégie efficace pour inhiber la croissance tumorale.

June 5, 2013 — A combination of nontoxic dietary and hyperbaric oxygen therapies effectively increased survival time in a mouse model of aggressive metastatic cancer, a research team from the Hyperbaric Biomedical Research Laboratory at the University of South Florida has found.

La combinaison d'une diète non-toxique et de thérapies en chambre hyperbarre accroit de façon significative le temps de survie dans des modèles de souris avec le cancer métastasique agressif.

The study, "The Ketogenic Diet and Hyperbaric Oxygen Therapy Prolong Survival in Mice with Systemic Metastatic Cancer," was published online today in PLOS ONE.

L'étude "Le régime cétogène et la thérapie hyperbarre prolonge la survie chez les souris avec un cancer métastasique systémique" a été publié aujourD'hui en ligne dans "Plos one"

Led by Dominic D'Agostino, PhD, principal investigator in the Department of Molecular Pharmacology and Physiology at the USF Health Morsani College of Medicine, the research shows the effects of combining two nontoxic adjuvant cancer therapies, the ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy, in a mouse model of late-stage, metastatic cancer.

"Our study demonstrates the potential of these cost-effective, nontoxic therapies to contribute to current cancer treatment regimens and significantly improve the outcome of patients with advanced metastatic cancer," D'Agostino said.

"notre étude démontre le potentiel des ces thérapies à couts réduits, des thérapies non-toxiques qui contribuent au traitement du cancer et améliore signifiquativement le résustat des patients avec un cancer métastasiques avancé.

Metastasis, the spreading of cancer from the primary tumor to distant spots, is responsible for over 90 percent of cancer-related deaths in humans. A lack of available therapies effective against metastatic disease remains the largest obstacle in finding a cure for cancer.

In the study, mice with advanced metastatic cancer were fed either a standard high carbohydrate diet or carbohydrate-restricted ketogenic diet. Mice on both diets also received hyperbaric oxygen therapy, which uses a special chamber to increase the amount of oxygen in the tissues.

Dans cette étude, les souris furent nourries soit avec une diète riche en hydrocarbone soit avec le régime cétogène qui est restreint en carbohydrate. Les deux groupes ont reçus des traitement hyperbarre.

The ketogenic diet forces a physiological shift in substrate utilization from glucose to fatty acids and ketone bodies for energy. Normal healthy cells readily adapt to using ketone bodies for fuel, but cancer cells lack this metabolic flexibility, and thus become selectively vulnerable to reduced glucose availability. Solid tumors also have areas of low oxygen, which promotes tumor growth and metastatic spread.

Hyperbaric oxygen therapy involves breathing 100 percent oxygen at elevated barometric pressure, saturating the tumors with oxygen. When administered properly, both the ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy are non-toxic and may even protect healthy tissues while simultaneously damaging cancer cells, D'Agostino said.

[La thérapie hyperbarre implique qu'il faut respirer de l'oxygène à 100% à des pressions élevées, ce qui saturent les tumeurs en oxygène. Administré convenablement les deux traitements sont non-toxiques et peuvent prévenir le dommage aux tissus sains tout en endommageant les tissus cancéreux.[/b]

While both therapies slowed disease progression independently, animals receiving the combined ketogenic diet and hyperbaric oxygen therapy lived 78 percent longer than mice fed a standard high-carbohydrate diet.

Alors que les deux thérapies ralentissent la progression de la maladie employées seules, recevoir les deux combinées, le régime cétogène et la thérapie en chambre hyperbarre fait que les souris vivent 78% plus longtemps.

The research, funded by a charitable donation from Scivation, was inspired by the research of Professor Thomas Seyfried of Boston College. Dr. Seyfried has advanced the theory that cancer is a metabolic disease, inspiring the development of metabolic strategies to treat and prevent cancer.

Diète cétogène


La diète cétogène est un régime alimentaire à très basse teneur en glucides. Le gras métabolisé crée un état de cétose. Elle est souvent utilisée dans le cadre d'amaigrissements par régimes hyperprotéinés. Elle est aussi proposée pour traiter l'épilepsie en donnant généralement 3-4 grammes de gras pour 1 gramme de glucide et protéine combinés : 88 % de gras, 10 % de protéines et 2 % de glucides.

La diète prescrit une alimentation riche en gras et restreint considérablement les glucides. Comme les matières grasses deviennent la première source d'énergie pour le corps, des corps cétoniques s'accumulent dans le cerveau, ce qui peut réduire les symptômes de l'épilepsie. La diète est généralement considéré plus efficace chez les enfants que chez les adultes, particulièrement lorsque les anticonvulsants sont inefficaces (20 % à 30 % des patients) ou carrément contre-indiqués. Des données datant des années 1920 et 1930 ainsi que plus récentes démontrent les mêmes résultats. La diète est plus restrictive chez les adultes.

Les aliments utilisés dans ce régime alimentaire sont, entre autres le beurre, la crème, la mayonnaise et le beurre d'arachide. Les glucides, présents surtout dans le pain et les féculents, sont éliminés. Les liquides ainsi que les calories sont restreints pour aider à l'accumulation des corps cétoniques. Même si à première vue elle semble similaire, elle comporte quelques différences notables par rapport au régime de Atkins. La diète cétogène a été utilisée autant pour les patients épileptiques que comme régime à faible teneur en glucide.

Les effets possibles à long terme :

calculs rénaux
Fonctionnement anormal du foie
haut taux de cholestérol
Perte de poids
Déshydratation
diminution de la densité osseuse

La diète est généralement enrichie de calcium, vitamine D, fer et acide folique.

(Sep. 13, 2012) — It seems as if a tumor deprived of oxygen would shrink. However, numerous studies have shown that tumor hypoxia, in which portions of the tumor have significantly low oxygen concentrations, is in fact linked with more aggressive tumor behavior and poorer prognosis. It's as if rather than succumbing to gently hypoxic conditions, the lack of oxygen commonly created as a tumor outgrows its blood supply signals a tumor to grow and metastasize in search of new oxygen sources -- for example, hypoxic bladder cancers are likely to metastasize to the lungs, which is frequently deadly.

On serait porté à croire qu'une tumeur privée d'oxygène dépérirait. Toutefois, plusieurs études ont montré que l'hypoxie de la tumeur, dans laquelle des parties de la tumeur ont un grand manque d'oxygène est en fait une tumeur qui devient plus agressive ce qui assombrit le diagnostic. C'est parce que loin de succomber aux conditions hypoxiques, le manque d'oxygène signale à la tumeur de croitre et de métastaser à la recherche de nouvelles sources d'oxygènes. Les cancers de la vessie métastaseront vers les poumons pour cette raison.

A University of Colorado Cancer Center study recently published in the journal Cancer Research details a mechanism by which these hypoxic conditions create aggressive cancer, with possible treatment implications for cancers including breast, ovarian, colorectal, pancreatic, prostate, bladder and other cancers.

une université du Colorado a publié une étude sur le détail du mécanisme par lequel les conditions hypoxiques créent des cancers agressifs avec des complication pour le traitement incluant le cancer du :pancras: et autres.

"We've known that the protein HIF-1a is overexpressed in hypoxic tumors. And we've known that the cancer stem cell marker CD24 is overexpressed in many tumors. This study shows a link betweenb the two -- the HIF-1a of hypoxia creates the overexpression of CD24. And it's this CD24 that creates a tumor's aggressive characteristics of growth and metastasis," says Dan Theodorescu, MD, PhD, director of the University of Colorado Cancer Center and the paper's senior author.

Nous savons que la protéine HIF-1a est sur-exprimée dans les tumeurs hypotoxiques. Et nous avons su depuis longtemps que CD24 est sur-exprimé dans beaucoup de tumeurs. CEtte étude montre un lien entre les deux. Hif-1a crée la sur-expression de CD24. ET c'est cd24 qui crée l'agressivité de la tumeur, sa croissance et ses métastases.

Outgrowing the blood supply leads to tumor hypoxia, which leads to overexpression of HIF-1a, which signals the production of CD24, which makes tumors grow and metastasize. In addition to aggression, CD24 has also been shown to confer resistance to chemotherapy, allowing this small population of cells to regrow the tumor once chemotherapy ends, leading to relapse and disease progression.

S'attaquer à l'apport de sang, mène à l'hypoxie qui conduit à la sur-expression de HIF-1a qui fait la production de cd24 c'est ce qui fait que les tumeurs croissent et métastasent. CD24 confère aux cellules cancéreuses la résistance à la chimio thérapie et conduit à l arechûte et à la progression de la maladie.

"Now imagine we target CD24," Theodorescu says. "Either by removing a cell's ability to make CD24 or by killing cells marked by this protein, it's likely we could disarm this most dangerous population of cells."

Imaginez que nous ciblions CD24 soit en enlevant la capacité de la cellule de faire cd24 ou en tuant les cellules marqué par cette protéine, il est probable que nous pourrons désarmer cette dangereuse population de cellules.

Theodorescu and colleagues showed this by adjusting levels of HIF-1a and CD24 in cancer cell samples and animal models. With HIF-1a low and yet CD24 artificially high, cells retained the ability to grow and metastasize. With CD24 low and yet HIF-1a artificially high, cell survival and proliferation decreased.

Theodorescu et ses collègues ont montré cela en ajustant les niveaux de HIF-1a et de CD24 dans les cellules cancéreuses en laboratoire et dans des animaux modèles. Avec HIF-1a bas et CD24 artificiellement haut, les cellules gardent leur capacité de croitre et de métastaser. Avec CD24 bas et HIF-1a artificiellement haut , la cellule survie et la prolifération décroit.

"It seems CD24 overexpression in hypoxic cells drives growth and metastasis in these hypoxic tumors," Theodorescu says. "Now we have a rational target: CD24 for these hypoxic tumors."


Nous avons maintenant une cible rationnelle : CD24

Cela me fait penser à une remarque de claude Bernard "tout les phénomènes ont une cause unique, mais des moyens divers et multiples pour faire apparaître le phénomène."
Il est étonnant de voir le peut d'intérêt porté à ces études...

(Dec. 5, 2011) — Doses of a neurotransmitter might offer a way to boost the effectiveness ofanticancer drugs and radiation therapy, according to a new study led by researchers at the Ohio State University Comprehensive Cancer Center -- Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute.

Des doses de neurotransmetteurs pourraient offrir un moyen d'augmenter l'efficacité des médicaments anti-cancer et des thérapies à base de radiations, selon une nouvelle étude.

Using animal models of human breast and prostate cancers, the researchers found that injections of the neurotransmitter dopamine can improve blood flow to tumors and improve delivery of an anticancer drug, doubling the amount of the drug in tumors and increasing its effectiveness. The increased blood flow also raised tumor oxygen levels, a condition that typically improves the effectiveness of both chemotherapy and radiation therapy.

En utilisant des modèles animaux de cancers de la et du , les chercheurs ont trouvé que des injections de dopamine pouvaient améliorer le flux sanguin aux tumeurs et améliorer la livraison de médicament anti-cancer en doublant le montant de médicament dans les tumeurs en en augmentant l'efficacité. Le flux de sang augmenté augmente également l'oxygène dans la tumeur, une conditionpour augmenter l'efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie.

The study also found that dopamine plays an important role in maintaining the structure of normal blood vessels, and that it does this by working through the D2 dopamine receptor, which is present in normal blood-vessel cells called endothelial cells and pericytes. Dopamine was absent in tumor blood-vessel cells.

La dopamine joue aussi un rôle important pour mainenir la structure des vaisseaux de sang normaux et elle fait cela par le récepteur de dopamine D2 qui est présent dans les vaisseaux sanguins normaux présent dans les cellules épithéliales des vaisseaux sanguins normaux mais absents des vaisseaux sanguins des tumeurs.

The findings are published online in the Proceedings of the National Academy of Sciences.

"Our study indicates a use for dopamine in the treatment of cancer and perhaps other disorders in which normalizing abnormal and dysfunctional blood vessels might improve therapeutic responses," says principal investigator Dr. Sujit Basu, associate professor of pathology and a researcher in the OSUCCC -- James Experimental Therapeutics Program.

"Since dopamine and related agents are already used in the clinic for other disorders, these comparatively inexpensive drugs might be applied to the treatment of cancer to increase the therapeutic responses of chemotherapy and radiotherapy," he says.

Parce que la dopamine est déja en usage pour d'autresa maladies, cela pourrait représenter un traitement peu dispendieux contre le cancer pour augmenter l'efficacité des thérapies déja en usage.

The blood vessels that develop inside tumors are structurally abnormal, chaotic and leaky and do a poor job of supplying blood to the tumor, Basu notes. This hinders the delivery of chemotherapeutic agents, and it leaves tumors oxygen deprived. This oxygen deprivation makes tumor cells resistant to chemotherapy and radiation.

Les vaisseaux qui se développent dans la tumeur sont structurellement anormaux et faibles et livrent mal les médicaments anti-cancer. L'empêchement de livrer les médicaments laisse la tumeur privée d'oxygène et fait que cette tumeur est plus résistantes aux chimiothérapies et à la thérapie par radiation.

Basu and his colleagues found that the dopamine treatment normalizes the structure of abnormal tumor blood vessels, indicating an important role for a neurotransmitter in the remodeling of blood vessels. Other key findings include the following:

•The tumor tissue used in the study showed the absence of dopamine.
•After dopamine treatment, tumor blood vessels in both cases resembled normal vessels in regard to leakiness and architecture. Pretreatment with a dopamine receptor antagonist negated this effect.
•Subcutaneous human colon tumors in mice treated with dopamine and the chemotherapeutic drug 5-fluorouracil (5-FU) accumulated twice the amount of 5-FU as tumors in mice treated with the drug only, and the tumors were less than one-third the size of tumors in mice treated with 5-FU only.
"Overall, our findings suggest that the normalization of tumor blood vessels using the neurotransmitter dopamine might be an important approach for improving therapeutic efficacy in the treatment of cancer patients," Basu says.

(Feb. 14, 2011) — Most, if not all, solid tumors contain regions that are not well oxygenated. Tumor cells in these regions, which are known as hypoxic regions, are usually resistant to the death-inducing effects of chemotherapeutics.

But now, Caroline Dive and colleagues, at Manchester University, United Kingdom, have identified a compound (ABT-737) that induces human cancer cells exposed to hypoxic conditions in vitro to undergo a form of cell death known as apoptosis. In addition, cells in hypoxic regions of human tumors xenografted in mice were susceptible to ABT-737-induced apoptotic cell death.

As ABT-737 synergized with conventional chemotherapeutic agents in tumor-bearing mice, the authors suggest that such a combination of drugs could improve treatment of solid tumors.


La plupart, sinon toutes, les tumeurs solides contiennent des régions qui ne sont pas bien oxygénée. Les cellules tumorales dans ces régions, qui sont connues comme des régions hypoxiques, sont généralement résistantes aux effets induisant la mort des agents chimiothérapeutiques.

Mais maintenant, Caroline Dive et ses collègues, à l'Université de Manchester, Royaume-Uni, ont identifié un composé (ABT-737) qui force des cellules cancéreuses humaines exposées à des conditions hypoxiques in vitro à subir une forme de mort cellulaire appelé apoptose. En outre, les cellules dans les régions hypoxiques des tumeurs humaines greffées chez la souris ont été sensibles à la mort cellulaire induite par ABT-737.

Comme ça été le cas pour l'ABT-737 en synergie avec des agents chimiothérapeutiques conventionnels chez les souris porteuses de tumeurs, les auteurs suggèrent que cette combinaison de médicaments pourrait améliorer les traitements des tumeurs solides.

Même chose à partir d'un article en français :

On observe deux types de cellules dans les tumeurs : les cellules bien oxygénées et les cellules peu oxygénées ou hypoxiques. Les chercheurs de l'UCL sont parvenus à mettre au jour un processus de recyclage entre ces deux types de cellules, permettant aux cellules hypoxiques de survivre, malgré leur manque d'oxygène. Ils ont ensuite découvert comment les cellules oxygénées parvenaient à recycler les déchets des cellules hypoxiques et, forts de cette découverte, ils ont ensuite réussi à bloquer ce processus de recyclage. Résultat, sans recyclage, les cellules hypoxiques sont privées de leur seule nourriture et finissent par mourir de faim. Grâce à ce processus de blocage, les chercheurs sont donc parvenus à éliminer les cellules tumorales les plus dangereuses et résistantes. Mieux encore, en combinant ce blocage à la radiothérapie, les chercheurs ont observé, chez la souris, une régression majeure des tumeurs. Cette découverte justifie un espoir nouveau dans le combat contre les rechutes du cancer après traitement.

(Nov. 24, 2008) — New data, generated in mice, by Pierre Sonveaux and colleagues, at Université catholique de Louvain, Belgium, have identified a potential new target for anticancer therapeutics.

Des chercheurs ont identifié une nouvelle cible pour les thérapies anti-cancer.

Not all cells in a tumor are equal, for example, some are in regions rich in oxygen, whereas others are in regions deprived of oxygen (hypoxic regions). It had been thought that the tumor cells in these two regions used the same type of fuel to generate energy, specifically glucose.

Toutes les cellules des tumeurs ne sont pas égales. quelques une sont dans des régions riches en oxygène, d'autres sont dans des régions privées doxygène. On a pensé que ces deux types de cellules dans ces deux régions ont utilisé le même type de carburant pour générer de l'énergie c'est-à-dire le glucose.

However, Sonveaux and colleagues have now shown that although hypoxic tumor cells use glucose to generate energy, well-oxygenated tumor cells use a different fuel, lactate. Further, the lactate used by the well-oxygenated tumor cells as a fuel was released from the hypoxic tumor cells as a waste product of the chemical reactions that burned glucose to generate energy, leading the authors to suggest that the different tumor cells exist in symbiosis.

Toutefois les chercheurs ont montré que même si les cellules qui sont dans des milieux privés d'oxygène utilise le glucose, les cellules cancéreuses qui sont dans des milieux bien oxygénés utilisent le lactose. Plus que ça, le lactose utilisé par les celllules bien oxygénées vient des cellules hypoxiques cancéreuses comem un sous-produit de réaction chimique qui brûlent le glucose pour générer de l'énergie, ce qui reviendrait à dire que les différents types de cellules vivent en symbiose.

More detailed analysis revealed that well-oxygenated cells took up lactate via the protein MCT1 and that inhibiting MCT1 made the well-oxygenated cells switch to using glucose as a fuel to generate energy. This disrupted the symbiotic relationship between the hypoxic and well-oxygenated tumor cells and in two mouse models of cancer led to decreased tumor growth, as the hypoxic tumor cells became deprived of glucose, and rendered the remaining cells sensitive to irradiation.
As MCT1 expression was detected exclusively in nonhypoxic regions of human cancer biopsy samples, the authors suggest that MCT1 is a potential new target for anticancer therapeutics.

Une analyse plus détaill révèl que les cellules bien oxygénés prennent leur lactose de la protéine MCT1 et qu'inhiber MCT1 fait que les cellules bien oxygénés fait que ces cellules vont utiliser le glusoce comme énergie. Cela a interrompu la relation symbiotique entre les 2 sortes de cellules et fait décroitre la croissance des tumeurs, comme les cellules hypoxiques deviennent privées de glucose cela les laissent plus sensibles aux radiations. Les auteurs suggèrent donc de cibler la protéine MTC1 pour contrer le cancer.

Des chercheurs américains de l'université de Stanford ont ciblé le rôle de l'enzyme lysyl oxidase (LOX) dans la propagation du cancer. En fait, ils pensent que son action aide à expliquer pourquoi certaines tumeurs, qui se développent dans un environnement pauvre en oxygène, se répandent dans le corps et créent des métastases.

« Toutes les tumeurs peuvent se répandre. Toutefois, un environnement pauvre en oxygène augmente cette capacité. Nous savons maintenant pourquoi », affirme le radio-oncologue Amato Giaccia.

Anoxie 101

L'anoxie, soit l'absence ou la diminution importante de la quantité d'oxygène dans les tissus, intervient lorsque l'oxygène en provenance du sang ne réussit pas à subvenir aux besoins des tissus, comme les tumeurs.

Ainsi, l'équipe a découvert que des tumeurs dans cette situation produisent l'enzyme LOX, qui permet aux cellules cancéreuses de se propager dans l'organisme.

L'étude se base sur l'observation de personnes atteintes de cancers du , et du . Ceux dont les tumeurs avaient un taux élevé de l'enzyme avaient plus de risque de développer des métastases et, ainsi, de mourir.

Les chercheurs ont bloqué l'enzyme à l'aide d'un anticorps, et ont réduit la capacité de la tumeur à se répandre.

L'équipe tente maintenant de comprendre le lien entre l'enzyme LOX, l'anoxie et d'autres types de cancers comme ceux du et du .

Elle va également tenter de mettre au point des anticorps qui pourraient, à terme, défier l'action de l'enzyme.

Les chercheurs à l'université de Stanford ont fait la découverte d'une protéine qui peut expliquer pourquoi les tumeurs dans un environnment faible en oxygène sont plus mortelles.

Les découvertes, à être oubliées le 27 avril dans le journal "Nature", révêlent que les tumeurs qui sont hypoxic, c'est-à-dire faible en oxygène, font une protéine appelée lysyl oxydase qui aide la tumeur à se répandre dans les autres organes. Lysyl oxydase ou LOX pourrait être une bonne cible pour un nouveau médicament.