Le Gefitinib (iressa) et un futur inhibiteur de la protéine Ran-GTP.

Researchers at the University of Bradford have discovered a way to prevent chemotherapy resistance in lung cancer by blocking a protein found in cancer cells.

Suppressing this protein, called Ran-GTP, also causes cancer cells already resistant to the first-line chemotherapy treatment, gefitinib, to become re-sensitised to the drug.

The research, led by Professor Mohamed El-Tanani, at Bradford's Institute of Cancer Therapeutics in collaboration with Queen's University Belfast, also found that Ran-GTP could be used to predict prognosis in breast cancer patients.

Key to the findings -- published in Oncotarget -- is the relationship between Ran-GTP and another protein called c-Met, which has previously been linked to several cancers. Overexpression of c-Met is known to cause chemotherapy resistance in breast and lung cancer and drugs which inhibit its activity are currently undergoing clinical trials for treatment of lung cancer. Professor El-Tanani believes the new research shows that targeting Ran-GTP could be a more effective approach.

"Much is known about the activity of c-Met and its impact on cancer, but our research is looking at things a step earlier, by focusing on the protein that regulates c-Met -- Ran-GTP," he says. "c-Met needs Ran-GTP to function, and in particular needs very high levels when it becomes over-expressed or mutates -- as is the case in cancers. By blocking Ran-GTP, we were able to both undo the resistance caused by c-Met and prevent that resistance occurring. This shows that Ran-GTP could be a good therapeutic target for cancer treatment, particularly in lung and breast cancer."

High levels of c-Met in breast cancer tumours are generally accepted to be associated with poor survival, but the team made a further unexpected discovery. When they analysed tissue samples from 247 breast cancer patients, they found that patients with poor prognosis had tumours with high levels of both Met and Ran-GTP, rather than Met alone.

"This finding emphasises how the role of Ran-GTP, rather than the expression of c-Met alone, seems to be key to the progression of cancer," says Professor El-Tanani. "Even when c-Met was high and Ran was low, a patient's prognosis was much better. This means we might be able to use Ran levels to stratify patients to determine the most appropriate treatment, intervening with more aggressive treatments only in patients with high levels of both proteins. "

Although this study silenced Ran-GTP in lung cancer cells through genetic manipulation in the laboratory, the research team is already well down the road to finding a drug compound that can perform the same function.

"We've already screened millions of potential compounds that have the potential to inhibit Ran to find the most potent one in vitro and in vivo model systems as a preclinical validation," says Professor El-Tanani. "We now have two very strong candidates ready to move forward into clinical trials."

One candidate is a 'repurposed' drug that has been already pre-clinically validated in breast and lung cancer and is ready for clinical trials. As an existing drug, it's already known to be safe for use in humans and could be taken straight to Phase 2 trials. The second candidate is a peptide which has already been tested in animal models.

The University of Bradford is actively seeking further funding and investor support, and once secured, clinical trials for the two drug candidates could start within a few months.

"It's been a long road to get to this stage, but we're very excited about the clinical potential for Ran-GTP inhibitors," he says. "It would be wonderful to see new treatments that block this protein enter trials, hopefully prove their effectiveness in treating cancer and eventually reach the clinic."

Catherine Pickworth, Cancer Research UK's science information officer, said: "When cancer becomes resistant to chemotherapy it's a lot harder to treat. Excitingly, this study has identified a potential target to stop or even reverse cancer resistance to a chemotherapy drug called gefitinib. Now more research and clinical trials are needed to find and test a drug that will help patients whose cancers have become resistant to chemotherapy."

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Des chercheurs de l'Université de Bradford ont découvert un moyen de prévenir la résistance à la chimiothérapie dans le cancer du poumon en bloquant une protéine trouvée dans les cellules cancéreuses.

La suppression de cette protéine, appelée Ran-GTP, provoque également les cellules déjà résistantes au traitement de chimiothérapie de première ligne, le gefitinib, de devenir sensibles au médicament.

La recherche, dirigée par le professeur Mohamed El-Tanani, à l'Institut de Bradford du Cancer Therapeutics en collaboration avec l'Université Queen de Belfast, a également constaté que Ran-GTP pourrait être utilisé pour prédire le pronostic chez les patientes atteintes de cancer du sein.

La clé des résultats - publiés dans Oncotarget - est la relation entre Ran-GTP et une autre protéine appelée c-Met, qui a déjà été liée à plusieurs cancers. La surexpression de c-Met est connu pour provoquer une résistance à la chimiothérapie dans le cancer du sein et du poumon, et les médicaments qui inhibent son activité font actuellement l'objet d'essais cliniques pour le traitement du cancer du poumon. Professeur El-Tanani estime que la nouvelle recherche montre que le ciblage Ran-GTP pourrait être une approche plus efficace.

"Une grande partie est connu au sujet de l'activité de c-Met et son impact sur le cancer, mais notre recherche se penche sur les choses qui se passe un peu plus tôt, en se concentrant sur la protéine qui régule c-Met - Ran-GTP," dit-il. "C-Met a besoin de Ran-GTP pour fonctionner, et a besoins en particulier de niveaux très élevés quand il devient surexprimé ou mutés -. Comme cela est le cas dans les cancers En bloquant Ran-GTP, nous avons réussi à la fois à défaire la résistance provoquée par c-Met et à empêcher que la résistance se produise. Ceci montre que Ran-GTP pourrait être une cible thérapeutique pour le traitement du cancer, en particulier dans le cancer du et le cancer du ».

Des niveaux élevés de c-Met dans les tumeurs du cancer du sein sont généralement acceptées pour être associée à une mauvaise survie, mais l'équipe a fait une autre découverte inattendue. Quand ils ont analysé des échantillons de tissus provenant de 247 patients atteints de cancer du sein, ils ont constaté que les patients avec un mauvais pronostic présentaient des tumeurs avec des niveaux élevés de Met et de Ran-GTP, plutôt que Met seul.

"Cette constatation souligne à quel point le rôle de Ran-GTP, plutôt que l'expression de c-Met seul, semble être la clé de la progression du cancer», explique le professeur El-Tanani. "Même lorsque c-Met était élevé et Ran était faible, le pronostic d'un patient était beaucoup mieux. Cela signifie que nous pourrions être en mesure d'utiliser des niveaux de Ran pour stratifier les patients afin de déterminer le traitement le plus approprié, pour intervenir avec des traitements plus agressifs que chez les patients avec un haut niveau des deux protéines ".

Bien que cette étude fait taire Ran-GTP dans les cellules du cancer du poumon par manipulation génétique dans le laboratoire, l'équipe de recherche est déjà bien sur la voie de trouver un composé médicamenteux qui peut effectuer la même fonction.

"Nous avons déjà projeté des millions de composés potentiels qui ont le potentiel d'inhiber Ran pour trouver le plus puissant in vitro et dans des systèmes modèles in vivo comme une validation préclinique», dit le professeur El-Tanani. «Nous avons maintenant deux candidats très forts prêts à aller de l'avant dans les essais cliniques."

Un candidat est un médicament «réorienté» qui a déjà été pré-cliniquement validé dans le cancer du et le cancer du et est prêt pour les essais cliniques. Comme médicament existant, il est déjà connu pour être sûr pour une utilisation chez l'homme et peut être pris directement à la phase 2 des essais. Le deuxième candidat est un peptide qui a déjà été testé dans des modèles animaux.

L'Université de Bradford cherche activement des fonds supplémentaires et des investisseurs de soutien, et une fois obtenu, les essais cliniques pour les deux candidats-médicaments pourrait commencer dans quelques mois.

«Cela a été un long chemin pour arriver à ce stade, mais nous sommes très enthousiasmés par le potentiel clinique des inhibiteurs Ran-GTP," dit-il. «Ce serait merveilleux de voir de nouveaux traitements qui bloquent cette protéine entrer des essais, nous espérons prouver leur efficacité dans le traitement du cancer et finalement atteindre la clinique."

Catherine Pickworth, la science de l'agent d'information de Cancer Research UK, a déclaré: «Quand le cancer devient résistant à la chimiothérapie, il est beaucoup plus difficile à traiter Excitante, cette étude a identifié une cible potentielle pour arrêter ou même inverser la résistance du cancer à un médicament de chimiothérapie appelé gefitinib maintenant.. plus de recherche et les essais cliniques sont nécessaires pour trouver et tester un médicament qui aidera les patients dont les cancers sont devenus résistants à la chimiothérapie ".

Le 28.11.2005, compte tenu des données de l’étude ISEL et du fait que d’autres hérapies pour le traitement de troisième intention des patients souffrant d’un cancer des poumons non à petites cellules localement avancé et formant des métastases sont également autorisées depuis, Swissmedic a suspendu l’autorisation d’IRESSA™ à dater du 28 novembre 2005.

On voudrait bien sûr que les chercheurs trouvent LE médicament qui résoudrait instantanément tous les problèmes et souvent les rapports de recherche ne semblent apporter que peu d'espoir lorsqu'on est atteint d'un cancer spécifique mais peut-être en faisant petit pas après petit pas, nous sortirons-nous collectivement de l'ornière du cancer.

J'hésite d'habitude à recopier des articles qui mettent des pourcentages de réussite ou qui ne paraissent pas à prime abord très encourageants. Celui-ci parle un peu d'échecs tout de même puisqu'on y dit que des personnes sont mortes.  

Je le mets quand même parce qu'il illustre bien le nouveau visage du cancer qui pourrait bien se transformer en maladie incurable mais gérable comme le diabète ou le sida avec la tri-thérapie.

En d'autres mots, cet article est décourageant si on considère que les personnes sont mortes quand même du cancer mais un peu encourageant tout de même si on pense que c'est avec l'addition de plusieurs médicaments de cette qualité qu'on va contenir et controler le cancer.

Citation :

Des résultats très encourageants

Les résultats concernant le gefitinib (Iressa) présentés lors du Congrès de la société américaine d’oncologie clinique (ASCO) apparaissent très prometteurs*. 256 patients atteints de cancer du poumon à un stade avancé et ne répondant plus aux cures de chimiothérapies classiques ont participé à cette étude.

Ces patients ont ainsi reçu une dose journalière de 250 ou 500 mg de gefitinib :

10 % des patients sous traitement ont vu leurs tumeurs diminuer de 50 % ou plus ;
36 % ont connu une amélioration de leurs symptômes : essoufflement, perte d’appétit, toux et perte de poids ;
Pour la majorité des patients, l’amélioration des symptômes était sensible dans les dix jours suivant la prise du médicament.
L’efficacité du traitement apparaît sensiblement équivalente quelle que soit la dose, mais des effets secondaires plus importants étaient rapportés avec 500 mg (poussée d’acné, diarrhée, sécheresse de la peau).

Une précédente étude européenne avait obtenu des résultats plus encourageants encore sur l’efficacité de l’Iressa chez des patients ne répondant plus à une seule chimiothérapie traditionnelle. L’amélioration des symptômes concernait 40 % des personnes et la diminution des tumeurs concernait 18,4 % de l’échantillon.

Un mode d’action novateur

"Plus important encore, le gefitinib nous offre un nouveau moyen de lutter contre le cancer du poumon et suscite de nombreux espoirs quant à la possibilité de lutter plus efficacement en bloquant d’autres facteurs de croissance" déclare le responsable de l’étude Mark Kris.

Il s’agit en effet d’un mécanisme d’action tout à fait nouveau. Sur leur enveloppe externe, les cellules cancéreuses du poumon ont des récepteurs sur lesquels se lient des facteurs de croissance ; cette liaison entraîne un signal qui est transmis au noyau de la cellule et déclenche sa division, donc la multiplication des cellules cancéreuses. Le gefinitib bloque l’action des récepteurs, arrêtant ainsi la croissance tumorale : c’est une molécule "antiproliférative".

Grâce à cette nouvelle approche, seules les cellules cancéreuses sont attaquées, ce qui limite les effets secondaires par rapport aux chimiothérapies classiques.

Résultat : les malades à qui on ne promettait que quelques semaines ont vécu en moyenne plus de six mois après le début des tests.

Vers une multithérapie

Bien que ces résultats soient encourageants, le gefinitib ne permet pas d’offrir un traitement curatif à lui seul. Les spécialistes envisagent aujourd’hui d’associer différents médicaments, qui bloqueraient chacun une étape du développement cancéreux.

David Bême