La ß-caténine et un inhibiteur de ß-caténine

Cancer risk increases with one's age as accumulated damage to our cells and chronic inflammation occur over time. Now, an international team of scientists led by The Wistar Institute have shown that aged tumor cells in melanoma behave differently than younger tumor cells, according to study results published in the journal Nature.

Changes in the microenvironment make these older tumor cells more metastatic and more resistant to treatment with targeted therapies. In light of these findings, the scientists demonstrated how antioxidants could serve as a better treatment strategy for older patients with melanoma.

"It's fascinating to see that the microenvironment can have such a profound effect on both metastasis, and response to a therapy that is specifically targeted to a mutation in a gene. This tells us that no tumor is an island, and even therapies targeted against these driver mutations are affected by the way the tumor cell communicates with its microenvironment," said lead author Ashani Weeraratna, Ph.D., associate professor in the Tumor Microenvironment and Metastasis Program at Wistar.

Melanoma is the deadliest form of skin cancer, and patients with advanced cases of the disease only have a 20 percent chance of surviving five years after their diagnosis. Multiple targeted therapies for melanoma have been approved in the last few years, but patients who receive these drugs eventually relapse and become resistant to these treatment options.

While multiple factors may contribute the age-related increases in cancer, for the first time, the Weeraratna Lab has pinpointed age-related changes that occur in the microenvironment of tumor cells. Cells found in the skin called dermal fibroblasts help the skin recovery from injuries, and can contribute to the growth and invasion of melanoma cells. The researchers used dermal fibroblasts from healthy donors 25-35 years of age or from donors 55-65 years of age to understand what factors contribute to the difference in melanoma progression in aging cell populations.

Weeraratna and colleagues determined that a secreted factor sFRP2 was present in aging cells. SFRP2 regulates another protein called β-catenin that normally blocks the invasion of melanoma cells. In addition, b-catenin loss has been shown to promote oxidative stress in some cell types. The researchers showed that in an aged microenvironment, there are fewer scavengers of free oxygen radicals, leading to more activity of reactive oxygen species (ROS). At the same time, the age-induced loss of beta-catenin renders melanoma cells less capable of dealing with ROS, resulting in a genetically unstable tumor.

Treatment resistance experienced by older melanoma patients was found with increased activity of ROS and decreased levels of β-catenin all contribute to increased resistance to treatment with drugs that inhibit a gene, BRAF, mutated in approximately half of all cases of melanoma. Wistar scientists also showed how antioxidants might be a more effective strategy for treating older melanoma patients. An antioxidant called N-acetylcysteine (NAC) killed melanoma cells in aged dermal fibroblasts.

"Our findings highlight how vital it is to treat that melanoma in an age-appropriate manner," said Amanpreet Kaur, a graduate student in the Weeraratna lab and first author of the study. "With other studies confirming the effectiveness of anti-oxidants in treating BRAF-mutated cancers, we have more evidence of how an older population may benefit from new therapeutic strategies."

Wistar's business development team is actively seeking meaningful collaborations with biotechnology and pharmaceutical partners to comprehensively interrogate the tumor microenvironment's response to targeted therapies.

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Les risques de cancer augmentent avec l'âge à cause des dommages accumulés à nos cellules et de l'inflammation chronique qui se produisent au fil du temps. Maintenant, une équipe internationale de scientifiques dirigée par l'Institut Wistar ont montré que les cellules tumorales dans le mélanome des personnes âgées se comportent différemment que les cellules tumorales des plus jeunes, selon l'étude des résultats publiés dans la revue Nature.

Les changements dans le microenvironnement rendent ces cellules tumorales plus âgées plus métastatiques et plus résistantes au traitement avec les thérapies ciblées. À la lumière de ces résultats, les chercheurs ont démontré comment les antioxydants pourraient servir de meilleure stratégie de traitement pour les patients âgés atteints de mélanome.

"Il est fascinant de voir que le microenvironnement peut avoir un effet profond sur les deux, les  métastases et la réponse à une thérapie qui est spécifiquement destiné à une mutation dans un gène. Cela nous dit que aucune tumeur n'est une île, et même des thérapies ciblées contre ces mutations du pilote sont affectées par la façon dont la cellule tumorale communique avec son microenvironnement ", a déclaré le principal auteur Ashani Weeraratna, Ph.D., professeur associé dans le microenvironnement de la tumeur et le programme Métastase à Wistar.



Bien que plusieurs facteurs peuvent contribuer aux augmentations liées à l'âge dans le cancer, pour la première fois, le Weeraratna Lab a identifié les changements liés à l'âge qui se produisent dans le microenvironnement des cellules tumorales. Les cellules trouvées dans la peau appelée fibroblastes dermiques aider la récupération de la peau des blessures, et peuvent contribuer à la croissance et l'invasion des cellules de mélanome. Les chercheurs ont utilisé des fibroblastes dermiques provenant de donneurs sains de 25 à 35 ans ou des donateurs de 55 à 65 ans pour comprendre les facteurs qui contribuent à la différence de la progression du mélanome dans le vieillissement des populations cellulaires.

Weeraratna et ses collègues ont déterminé qu'un facteur sécrété SFRP2 était présent dans les cellules âgées. SFRP2 régule une autre protéine appelée β-caténine qui bloque normalement l'invasion des cellules du mélanome. En outre, la perte de b-caténine a été montré pour favoriser le stress oxydatif dans certains types cellulaires. Les chercheurs ont montré que, dans un microenvironnement vieilli, il y a moins de piégeurs de radicaux libres d'oxygène, ce qui conduit à une plus grande activité des espèces réactives de l'oxygène (ROS). Dans le même temps, la perte de la bêta-caténine induite par l'âge rend les cellules de mélanome moins capables de traiter ROS, ce qui entraîne une tumeur génétiquement instable.

La résistance au traitement par les patients plus âgés atteints de mélanome a une activité accrue de ROS et une diminution des niveaux de β-caténine, deux choses qui contribuent à une résistance accrue au traitement avec des médicaments qui inhibent le gène, BRAF, muté dans environ la moitié de tous les cas de mélanome. Les scientifiques de Wistar ont également montré comment les antioxydants pourraient être une stratégie plus efficace pour le traitement de patients atteints de mélanome plus âgés. Un antioxydant appelé N-acétylcystéine (NAC) a tué les cellules de mélanome dans les fibroblastes dermiques âgés.

"Nos résultats soulignent combien il est vital de traiter le mélanome d'une manière adaptée à l'âge», a déclaré Amanpreet Kaur, un étudiant diplômé dans le laboratoire Weeraratna et premier auteur de l'étude. «Avec d'autres études confirmant l'efficacité des anti-oxydants dans le traitement des cancers de BRAF muté, nous avons plus de preuves de la façon dont une population plus âgée peut bénéficier de nouvelles stratégies thérapeutiques."

L'équipe de développement des affaires de Wistar cherche activement des collaborations fructueuses avec des partenaires pharmaceutiques et biotechnologiques pour interroger globalement la réponse de microenvironnement de la tumeur aux thérapies ciblées.

All tumor cells are the offspring of a single, aberrant cell, but they are not all alike. Only a few retain the capacity of the original cell to create an entire tumor. Such cancer stem cells can migrate to other tissues and become fatal metastases. To fully cure a patient's cancer, it is crucial to find and eliminate all of these cells because any that escape can regenerate the tumor and trigger its spread through the body.

Liang Fang and his colleagues in Walter Birchmeier's group at the Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC), working with colleagues on the Berlin-Buch campus, have now discovered a molecule that interrupts biochemical signals essential for the survival of a certain type of cancer stem cell. The work is published ahead of print in the online edition of Cancer Research.

In their study Liang and his colleagues focused on a biochemical network within cells called the Wnt signaling pathway, which Birchmeier's lab has studied for many years. One of their discoveries has been that certain types of cancer stem cells require continual stimulation via this pathway to survive and maintain the properties that make them so dangerous. A component of the network called beta-catenin plays an essential role in transmitting Wnt signals to genes that promote the survival and reproduction of the cancer cells. In healthy cells there is no signal from Wnt, and beta-catenin is destroyed.

"In the absence of a signal, beta-catenin is locked out of the cell nucleus," Birchmeier says. "It is linked to a complex of proteins that ultimately break it down. Normally it requires a signal to be released from this 'destruction complex,' and it travels to the cell nucleus." There beta-catenin binds to transcription factors such as the protein TCF4, and in combination the molecules activate specific target genes. In cancer there is no signal, but defective cellular molecules behave as if they have received one and release beta-catenin from the complex.

It might be possible, the scientists reasoned, to prevent this by interrupting the interaction between beta-catenin and TCF4 with a drug. Contacts between two proteins are normally very difficult to destabilize with the small molecules that make up drugs. Proteins usually bind over large areas of their surfaces, which means that a comparatively small obstacle won't prevent the interaction. That is the case with other beta-catenin binding partners.

But the crucial points of contact between beta-catenin and TCF4 appeared to be small "hotspots" which suggested that an inhibitor might block it. Liang Fang took the problem to the campus Screening Unit and Medicinal Chemistry group, a partnership between the MDC and FMP. The facility has high-throughput technology platforms and a "library" of tens of thousands of substances that scientists use to search for inhibitors. The screen turned up a compound they called LF3 which very strongly inhibited binding.

After showing that the compound stripped cancer stem cells of some properties essential to their survival, the lab's next step was to determine whether it would have any effect on tumors in living animals. The scientists turned to the company EPO, a campus-based spin-off of the MDC, to develop lines of mice with tumors derived from human colon cancer tissue. The company specializes in creating mouse models from individual patients' tumors, then testing the animals with a battery of known drugs in hopes of finding one that will effectively combat a specific case of cancer. In this case, all the animals developed tumors, even when injected with a relatively small number of enriched cancer cells.

The animals were then treated with LF3. "We observed a strong reduction of tumor growth," Walter Birchmeier says. "What remained seemed to be completely devoid of cancer stem cells - LF3 seemed to be powerfully triggering these cells to differentiate into benign tissue. At the same time no signaling systems other than Wnt were disturbed. All of these factors make LF3 very promising to further develop as a lead compound, aiming for therapies that target tumors whose growth and survival depend on Wnt signaling."


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Toutes les cellules tumorales sont la progéniture d'un seul, cellulaire aberrante, mais elles ne sont pas tous pareilles. Seules quelques-unes conservent la capacité de la cellule d'origine de créer un ensemble de tumeur. De telles cellules souches cancéreuses peuvent migrer vers d'autres tissus et devenir des métastases mortelles. Pour guérir complètement le cancer d'un patient, il est crucial de trouver et d'éliminer toutes ces cellules parce qu'une seule de ces cellules peut régénérer la tumeur et déclencher sa propagation à travers le corps.

Liang Fang et ses collègues du groupe Walter Birchmeier au Centre Max Delbrück de médecine moléculaire (MDC), en collaboration avec ses collègues sur le campus de Berlin-Buch, ont maintenant découvert une molécule qui interrompt les signaux biochimiques essentiels pour la survie d'un certain type de cellules souches cancéreuses. L'ouvrage est publié avant impression dans l'édition en ligne de "Recherche sur le cancer".

Dans leur étude Liang et ses collègues se sont concentrés sur un réseau biochimique dans les cellules appelées la voie de signalisation Wnt, qur Birchmeier a étudié em laboratoire pendant de nombreuses années. L'une de leurs découvertes a été que certains types de cellules souches cancéreuses nécessitent la stimulation continuelle par cette voie pour survivre et de maintenir les propriétés qui les rendent si dangereuses. Un composant du réseau appelé bêta-caténine joue un rôle essentiel dans la transmission de signaux Wnt à des gènes qui favorisent la survie et la reproduction des cellules cancéreuses. Dans les cellules saines n'y a aucun signal de Wnt, et la bêta-caténine est détruite.

"En l'absence d'un signal, la bêta-caténine est verrouillé hors du noyau cellulaire», dit Birchmeier. "Elle est liée à un complexe de protéines qui en fin de compte la dégrade. Normalement, cela nécessite un signal pour être libéré de ce complexe de destruction, et pour se déplacer vers le noyau de la cellule. " La bêta-caténine se lie à des facteurs de transcription comme la protéine TCF4, et en combinaison, les molécules activent les gènes cibles spécifiques. Dans le cancer n'y a pas de signal, mais les molécules cellulaires défectueuses se comportent comme si elles en avaient reçu un et libère la de bêta-caténine du complexe.

Cela pourrait être possible, pour des scientifiques motivés, d'éviter cela en interrompant l'interaction entre la bêta-caténine et TCF4 avec un médicament. Les contacts entre les deux protéines sont normalement très difficile à déstabiliser avec les petites molécules qui composent les médicaments. Les protéines se lient généralement sur de grandes superficies de leurs surfaces, ce qui signifie qu'un relativement petit obstacle ne pourra pas empêcher l'interaction. Tel est le cas avec les autres partenaires de liaison bêta-caténine.

Mais les points cruciaux de contact entre la bêta-caténine et TCF4 semblaient être de petits «points chauds» ce qui suggéraient qu'un inhibiteur pourrait les bloquer. Liang Fang a mis le problème devant l'Unité de dépistage du campus du groupe Medicinal Chemistry, un partenariat entre le MDC et la FMP. L'établissement dispose de plates-formes technologiques à haut débit et une "bibliothèque" de dizaines de milliers de substances que les scientifiques utilisent pour rechercher des inhibiteurs. Le test est arrivé jusqu'à une molécule qu'ils appelent LF3 qui très fortement inhibante et contraignante.

Après avoir montré que la molécule dépouille les cellules souches du cancer de certaines propriétés essentielles à leur survie, la prochaine étape pour le laboratoire était de déterminer si elle aurait un quelconque effet sur les tumeurs chez les animaux vivants. Les scientifiques se sont tournés vers la société OEB, une spin-off basé sur le campus du MDC, pour développer des lignées de souris présentant des tumeurs dérivées de tissus de cancer du humain. L'entreprise se spécialise dans la création de modèles de souris avec des tumeurs des patients individuels, puis ils ont tester les animaux avec une batterie de médicaments connus dans l'espoir d'en trouver un qui va lutter efficacement contre un cas particulier de cancer. Dans ce cas, tous les animaux ont développé des tumeurs, même lorsqu'il est injecté avec un nombre relativement faible de cellules cancéreuses enrichis.

Les animaux ont ensuite été traités par LF3. "Nous avons observé une forte réduction de la croissance de la tumeur», explique Walter Birchmeier. "Ce qui restait semblait être complètement dépourvu de cellules souches du cancer - LF3 semblait avoir déclencher puissamment ces cellules à se différencier en tissus bénins Dans le même temps pas de systèmes de signalisation autres que Wnt ont été perturbés Tous ces facteurs font que LF3 est très prometteur à plus long terme. LF3 sera sans doute développer comme une molécule pour des thérapies qui ciblent les tumeurs dont la croissance et la survie dépendent de la signalisation Wnt ".

Findings from a new study led by scientists from the Florida campus of The Scripps Research Institute (TSRI) suggest a potent new therapeutic approach for a number of hard-to-treat breast cancers.

The study points to an enzyme called casein kinase 1δ (CK1δ), a critical regulator of growth, as a novel and highly vulnerable therapeutic target. Increased CK1δ expression is common to breast cancer, including the difficult-to-treat subtype called "triple negative breast cancer" (those cancers not driven by estrogen, progesterone, or the HER-2/neu gene), affecting 10 to 20 percent of breast cancer patients.

The study, which was published in the journal Science Translational Medicine, was a collaboration among the Florida labs of Derek Duckett and William R. Roush, both of TSRI, and John Cleveland, formerly of TSRI and currently at the Moffitt Cancer Center.

"Our findings confirm that aberrant CK1δ regulation promotes tumor growth in breast cancers by activating the protein β-catenin," said Duckett, an associate professor at Scripps Florida. "The best news, however, is that we have been able to treat CK1δ-expressing breast cancers with a highly selective and potent CK1δ inhibitor developed by Bill Roush's lab that triggers rapid tumor cell death."

At the beginning of the study, the team knew that the β-catenin protein was an oncogene in many cancers, but it was unclear why it was activated in these breast cancer types since they lacked typical mutations in those pathways. The researchers suspected the link could be overexpression of CK1δ. Their experiments showed that, indeed to be the case.

To confirm the new target, the study used the Roush lab compound, called SR-3029. SR-3029 was remarkably successful at blocking the growth of tumors in both animal models and in studies with tumor tissue from breast cancer patients.

"SR-3029 removes β-catenin from cancer cells, killing the tumors," explained Duckett. "This is an extraordinarily promising strategy for targeted treatment with SR-3029, especially in breast cancers that lack targeted treatment options."

"These results are just the tip of the iceberg," added Roush, who is professor, associate dean and executive director of medicinal chemistry at TSRI. "Inhibitors such as SR-3029 are being studied in a host of different cancers, and we are hopeful this platform can be translated into clinical applications."

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Les résultats d'une nouvelle étude menée par des scientifiques de la Floride sur le campus de l'Institut de recherche Scripps (IRST) suggèrent une nouvelle approche thérapeutique efficace pour un certain nombre de cancers mammaires difficiles à traiter.

L'étude pointe un enzyme appelé caséine kinase 1δ d'enzyme appelée (CK1δ), un régulateur essentiel de la croissance, comme une nouvelle cible thérapeutique très vulnérable. L'expression accrue de CK1δ est commun au cancer du , y compris le sous-type le plus difficile à traite appelé "le cancer du sein triple négatif" (ces cancers pas entraînés par les œstrogènes, la progestérone, ou / gène HER-2 neu), affectant de 10 à 20 pour cent des patients atteints de cancer du sein.

L'étude, qui a été publié dans la revue Science Translational Medicine, était une collaboration entre Derek Duckett et William R. Roush, tous les deux de l'IRST des laboratoires de Floride, et de John Cleveland, anciennement de l'IRST et actuellement au Moffitt Cancer Center.

"Nos résultats confirment que la régulation aberrante des CK1δ favorise la croissance de la tumeur dans les cancers du sein en activant la protéine β-caténine," dit Duckett, professeur agrégé à Scripps Florida. "Les meilleures nouvelles, cependant, sont que nous avons été en mesure de traiter CK1δ s'exprimant dans les cancers du sein avec un inhibiteur de CK1δ hautement sélectif et puissant, développé par le laboratoire de Bill Roush qui déclenche une mort rapide des cellules tumorales."

Au début de l'étude, l'équipe savait que la protéine β-caténine était un oncogène dans de nombreux cancers, mais il était difficile de comprendre pourquoi elle était activé dans ces types de cancer du sein, car ils manquaient de mutations typiques dans ces voies. Les chercheurs ont soupçonné le lien pourrait être la surexpression de CK1δ. Leurs expériences ont montré que, en effet c'est le cas.

Pour confirmer la nouvelle cible, l'étude a utilisé le composé de laboratoire Roush, appelé SR-3029. SR-3029 est remarquablement efficace pour bloquer la croissance de tumeurs dans des modèles animaux et dans les études avec les tissus tumoraux de patients atteints de cancer du sein.

"SR-3029 supprime la β-caténine des cellules cancéreuses, tuant les tumeurs», a expliqué Duckett. "Ceci est une stratégie extrêmement prometteuse pour le traitement ciblé avec SR-3029, en particulier dans les cancers du sein qui manque d'options pour les cibles."

"Ces résultats ne sont que la pointe de l'iceberg», a ajouté Roush, qui est professeur, doyen associé et directeur exécutif de la chimie médicinale à l'IRST. "Les Inhibiteurs tels que SR-3029 sont à l'étude dans différents cancers, et nous avons bon espoir cette plate-forme peut être traduit en applications cliniques."

Understanding how to overrule a signaling pathway that can cause treatments to fail in metastatic melanoma patients should help physicians extend the benefits of recently approved immunity-boosting drugs known as checkpoint inhibitors to more patients.

In the May 11, 2015 issue of Nature, researchers from the University of Chicago show how these tumors shield themselves from T cells--the immune system's front-line anti-cancer weapon--by producing high levels of beta-catenin, an intracellular messenger. They show how beta-catenin prevents T cell invasion and undermines treatment. They also suggest ways to circumvent this roadblock.

"This is the first identified cell-intrinsic cancer-causing pathway that disrupts T cell infiltration in melanoma," said study author Thomas Gajewski, MD, PhD, professor of medicine and pathology at the University of Chicago. "This pathway enables multiple tumor types to evade immune surveillance. Developing strategies to inhibit this signaling within tumor cells could help restore T cell access and enhance the potential of immune-mediated cancer treatment."

"Working with mice," he added, "we think we have found ways to do that."

Wnt/beta-catenin signaling is a tightly regulated, multi-functional pathway involved in in many cellular processes, including cellular decisions about proliferation versus differentiation. Mutations in the beta-catenin gene, or flaws in the factors that degrade it, have long been linked to more aggressive disease in various tumor types, including colon, lung and prostate cancer, and melanoma.

The researchers used tumor tissue samples from melanoma patients to search for variations in their internal messaging. They compared tissue from 91 patients who did not have T cell invasion with tissue from 106 patients with T cell-driven inflammation.

Active beta-catenin signaling stood out as the primary difference between the two groups. Forty-nine percent of the tumors that blocked T cell infiltration had high levels of beta-catenin signaling, including increased expression of six genes that are targets of beta-catenin. Only four percent of tumors that were invaded by T cells had similar signaling patterns.

Next, moving from human tumors to a mouse model, they unraveled how activated beta-catenin prevents inflammation and blocks T cell penetration.

This presented a technical challenge. Transplanting small cancers into healthy mice immediately triggers inflammation. So the team created "autochthonous" tumors by introducing cancer-causing genetic alterations into cells from those mice.

Using this model, they confirmed that beta-catenin-expressing cancers did prevent T cells from entering the tumor microenvironment. They also discovered that the protected tumor sites lacked one component of the immune system.

Dendritic cells are scavengers that search for foreign invaders --usually pathogens, but also cancerous cells. They patrol border areas such as the skin, lungs and digestive tract. When where they find harmful microbes or cellular damage, they transport these danger signals to the lymph nodes and present them to T cells.

"We noticed that tumors with elevated beta-catenin lacked a subset of dendritic cells known as CD103+," said co-author Stefani Spranger, PhD, post-doctoral fellow in the University of Chicago's Department of Pathology. "Tumor cells without beta-catenin produce an immune-signaling molecule known as CCL4, which attracts CD103+ dendritic cells. But CCL4 expression is suppressed by tumor cells with high beta-catenin levels."

Next, the researchers use two checkpoint inhibitors--the monoclonal antibodies anti-CTLA4 and anti-PD-L1, the most potent immunotherapy currently available-- to treat the mice with cancers. They found that tumors that lacked beta-catenin responded to treatment. Tumors with beta-catenin did not.

"This ability to resist immunotherapy could only be overcome by injection of CD103+ dendritic cells directly into the tumor," Spranger said. "With that intervention, T cells were able to invade and accumulate in the tumor."

This strongly suggests, the authors note, that "the major immunologic defect in the context of melanomas expressing tumor-intrinsic beta-catenin-signaling is defective recruitment of CD103+ dendritic cells."

"Understanding the molecular mechanisms behind the presence or absence of a spontaneous anti-tumor T cell response should help us predict which patients will respond to the new immunotherapies," Gajewski said.

"It also suggests we could develop ways to help patients who don't initially respond to immune-mediated treatment, such as direct injection of their own CD103+ dendritic cells. Or we could use a short course of focused radiation therapy, which causes inflammation of tumor tissue and increased immune vigilance. There is also growing interest in developing drugs that could block beta-catenin."

"Although our study focused on melanoma," he added, "the Wnt/beta-catenin signaling pathway seems to play a role in many tumor types."

In recent studies, about one-third of patients treated with immune therapies such as anti-CTLA4 or anti-PD1 respond, but the results vary widely.

"We hope this work will help increase the percentage of patients who respond to immunotherapy," Spranger added.

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Comprendre comment passer outre à une voie de signalisation qui peut causer des traitements qui échouent chez des patients atteints de mélanome métastatique devrait aider les médecins à étendre les avantages des médicaments approuvés récemment appelés inhibiteurs de point de contrôle à plus de patients.

Dans le numéro du 11 mai 2015 de Nature, des chercheurs de l'Université de Chicago montre comment ces tumeurs se protègent des cellules T - la ligne de front anti-cancer, l'arme du système immunitaire - en produisant des niveaux élevés de bêta-caténine, un messager intracellulaire. Ils montrent comment la bêta-caténine empêche l'invasion des cellules T et sape le traitement. Ils suggèrent également des moyens de contourner cet obstacle.

"Ceci est la voie cancérigène intrinsèque à la cellule d'abord identifiée qui perturbe l'infiltration de cellules T dans le mélanome», a déclaré étude auteur Thomas Gajewski, "Cette voie permet à plusieurs types de tumeurs d'échapper à la surveillance immunitaire. Développer des stratégies pour inhiber cette signalisation au sein des cellules tumorales pourrait aider à rétablir l'accès de la cellule T et renforcer le potentiel de traitement à médiation immunitaire du cancer ."

«En travaillant avec des souris," a-t-il ajouté, "nous pensons que nous avons trouvé des façons de le faire."

Signalisation Wnt / beta-caténine est, une voie multi-fonctionnel strictement réglementée impliqué dans de nombreux processus cellulaires, y compris les décisions relatives à la prolifération cellulaires contre la différenciation. Des mutations dans le gène de la bêta-caténine, ou des défauts dans les facteurs qui la dégradent, ont longtemps été liés à la maladie plus agressive dans divers types de tumeurs, y compris le , du et le cancer de la et le mélanome .

Les chercheurs ont utilisé des échantillons de tissus tumoraux de patients atteints de mélanome pour rechercher des variations de leur messagerie interne. Ils ont comparé les tissus de 91 patients qui n'a pas eu l'invasion des cellules T avec le tissu à partir de 106 patients présentant une inflammation entraînée par les cellules-T.

La voie de signalisation active de bêta-caténine se distingue comme la principale différence entre les deux groupes. Quarante-neuf pour cent des tumeurs qui ont bloqué l'infiltration de cellules T avaient des niveaux élevés de signalisation bêta-caténine, y compris une expression accrue de six gènes qui sont des cibles de la bêta-caténine. Seulement quatre pour cent des tumeurs qui ont été envahies par les cellules T avait des motifs de signalisation similaires.

Ensuite, se déplaçant à partir de tumeurs humaines vers un modèle de souris, ils ont démêlé comment la bêta-caténine activée empêche l'inflammation et bloque la pénétration des cellules T.

Cela représentait un défi technique. La transplantation de petits cancers chez des souris saines déclenche immédiatement l'inflammation. Donc l'équipe a créé des tumeurs «autochtones» en introduisant des altérations génétiques qui causent le cancer dans les cellules de ces souris.

En utilisant ce modèle, ils ont confirmé que les cancers exprimant la bêta-caténine empêchent les lymphocytes T d'entrer dans le micro-environnement de la tumeur. Ils ont également découvert que les sites tumoraux protégées manquait d'une composante du système immunitaire.

Les cellules dendritiques sont des charognards qui recherchent les agents pathogènes de envahisseurs étrangers, mais aussi les cellules cancéreuses. Ils patrouillent les zones frontalières comme la peau, les poumons et le tube digestif. Lorsque où ils trouvent des microbes nocifs ou des cellules endommagées, ils envoient des signaux de danger vers les ganglions lymphatiques et les présentent aux lymphocytes T.

"Nous avons remarqué que les tumeurs avec bêta-caténine élevée manquait d'un sous-ensemble de cellules dendritiques appelés CD103 +," a déclaré le co-auteur Stefani Spranger, PhD, chercheur post-doctoral à l'Université de Département de pathologie de Chicago. "Les cellules tumorales sans bêta-caténine produisent une molécule de signalisation immunitaire connu sous le nom CCL4, qui attire les cellules dendritiques CD103 + . Mais l'expression de CCL4 est supprimée par des cellules tumorales ayant des taux élevés de bêta-caténine."

Ensuite, les chercheurs utilisent deux inhibiteurs de point de contrôle - les anticorps monoclonaux anti-CTLA4 et anti-PD-L1, l'immunothérapie la plus puissante disponible actuellement pour traiter les souris atteintes de cancers. Ils ont constaté que les tumeurs qui ne disposaient pas de bêta-caténine ont répondu au traitement. Les tumeurs avec la bêta-caténine ne l'ont pas fait.

"Cette capacité à résister à l'immunothérapie ne pourrait être vaincue que par l'injection de cellules dendritiques CD103 + directement dans la tumeur," dit Spranger. "Avec cette intervention, les cellules T sont capables d'envahir et de s'accumuler dans la tumeur."

Cela suggère fortement, notent les auteurs que "le défaut majeur immunologique dans le contexte des mélanomes exprimant la signalisation bêta-caténine intrinsèque à la tumeur est défectueuse dans le recrutement de cellules dendritiques CD103 +."

"La compréhension des mécanismes moléculaires à l'origine de la présence ou l'absence d'une réponse spontanée des lymphocytes T anti-tumorale devrait nous aider à prédire quels patients répondront aux nouvelles immunothérapies", a déclaré Gajewski.

"Il suggère également que nous pourrions développer des façons d'aider les patients qui ne répondent pas initialement au traitement à médiation immunitaire, telles que l'injection directe de leurs propres cellules dendritiques CD103 +. Ou nous pourrions utiliser un bref emploie de la radiothérapie ciblée, ce qui provoque une inflammation des tissu tumoral et une vigilance accrue immunitaire. Il y a aussi un intérêt croissant pour le développement de médicaments qui pourraient bloquer la bêta-caténine ".

«Bien que notre étude a porté sur le mélanome," a-t-il ajouté, "la voie de signalisation / beta-caténine semble jouer un rôle dans nombreux types de tumeurs."

Dans des études récentes, environ un tiers des patients traités avec des thérapies immunitaires tels que les anti-CTLA4 ou anti-PD1 répondent, mais les résultats varient considérablement.

"Nous espérons que ce travail aidera à augmenter le pourcentage de patients qui répondent à l'immunothérapie», a ajouté Spranger.

(Nov. 26, 2012) — One of the most outstanding and unresolved questions in cancer biology is the identification of cells at the origin of cancer and the understanding of the molecular changes that occur in tumor initiating cells from the first oncogenic mutation to the development of invasive cancer. Basal cell carcinoma (BCC) is the most frequent cancer in human with more than million of new patients diagnosed each year with BCCs.

L'une des questions les plus remarquables et non résolues dans la biologie du cancer est l'identification des cellules à l'origine du cancer et la compréhension des changements moléculaires qui se produisent dans des cellules tumorales initiatricess de la première mutation oncogénique au développement d'un cancer invasif. Le carcinome basocellulaire (BCC) est le cancer le plus fréquent chez l'homme avec plus d'un million de nouveaux patients sont diagnostiqués chaque année avec BCC.

Recently, the group of Pr. Cédric Blanpain uncovered the cells at the origin of BCC (Youssef et al, Nature Cell Biology, 2010).

In a new study published in advanced online publication of Nature Cell Biology, researchers lead by Cédric Blanpain, MD/PhD, Professor at Université libre de Bruxelles (ULB) and WELBIO investigator dissected for the first time the molecular changes occurring in basal cell carcinoma initiating cells from the first oncogenic mutation until the development of invasive cancer.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs ont disséqué pour la première fois les changements moléculaires qui se produisent dans les cellules qui initient le carcinome basal , de la première mutation oncogénique jusqu'à ce qu'au développement du cancer invasif.

Khalil Kass Youssef and colleagues established the molecular signature of tumor initiating cells at different time during cancer initiation. They found that that cells at the origin of the basal cell carcinoma were progressively reprogrammed into embryonic hair follicle progenitor like fate before progressing into invasive carcinoma. "We were extremely surprised to see that tumor initiating cells were progressively and profoundly reprogram into a molecular identity that resemble to progenitor cells presented during embryonic development" comments Khalil Kass Youssef, the first author of this study.

Khalil Kass Youssef et ses collègues ont établi la signature moléculaire des cellules tumorales à différents moments lors de l'initiation du cancer. Ils ont constaté que les cellules qui sont à l'origine du carcinome baso-cellulaire ont été progressivement reprogrammées en progénitrices embryonnaires de follicules pileux, avant de passer en carcinome invasif. «Nous avons été extrêmement surpris de voir que les cellules tumorales initiateurs ont été progressivement et profondément reprogrammer dans une identité moléculaire qui ressemblent à des cellules souches embryonnaires qui se présentent au cours du développement de l'embryon", commente Khalil Kass Youssef, le premier auteur de cette étude.

In collaboration with bioinformaticians from the ULB and the KUL, the researchers demonstrate that Wnt/β-catenin signaling pathway is activated in BCC-initiating cells soon after oncogene expression. Using genetic or pharmacologic inhibition of the Wnt/β-catenin signaling, the researchers demonstrate that Wnt/beta-catenin signaling is essential for the reprograming of tumor initiating cells into embryonic hair follicle progenitors and for tumor initiation.

En collaboration avec les bioinformaticiens de l'ULB et la KUL, les chercheurs ont démontré que la voie de signalisation Wnt / β-caténine est activée dans des cellules initiatrices du cancer de la peau baso-cellulaire peu de temps après l'expression oncogène. En utilisant l''inhibition génétique ou pharmacologique de la voie de signalisation Wnt / β-caténine, les chercheurs ont démontré que la signalisation Wnt / beta-caténine est essentiel pour la reprogrammation des cellules initiatrices des tumeurs en cellules embryonnaire du cheveu et à l'initiation tumorale.

In collaboration with physicians from the Department of Dermatology, Pathology and Plastic Surgery from the Hospital Erasme, the group of Cédric Blanpain demonstrate that human BCCs also present signs of reprograming into embryonic hair follicle progenitors and activation of the Wnt/beta-catenin signaling, demonstrating the relevance of these findings for human patients.

En collaboration avec les médecins du département de chirurgie de dermatologie, pathologie et plastique de l'Hôpital Erasme, le groupe de Cédric Blanpain a démontré que le BCC humain pouvait aussi présenter des signes de reprogrammation des progéniteurs embryonnaires en follicules pileux et l'activation de la voie de signalisation Wnt / beta-caténine, ce qui démontre la pertinence de ces résultats pour les patients humains.

This new work is at the frontier of multiple fields of biology and medicine and will be extremely important for researchers studying cancer, development, and stem cell biology. "I am particularly excited about this work, because this basic research turn out to be very relevant for human diseases, with the identification of potentially new avenues to treat or to prevent the occurrence of the most common cancer in humans " comments Pr Cédric Blanpain.

Ce nouveau travail est à la frontière de plusieurs champs de la biologie et de la médecine et sera extrêmement important pour les chercheurs qui étudient le cancer, le développement et la biologie des cellules souches. «Je suis particulièrement enthousiaste à propos de ce travail, parce que cette recherche fondamentale se révélera très utiles pour les maladies de l'homme, avec l'identification de pistes potentiellement nouvelles pour traiter ou à prévenir l'apparition du cancer le plus fréquent chez l'homme», commente Cédric Blanpain.

(Apr. 12, 2011) — Researchers from the Cancer Institute at NYU Langone Medical Center have identified three novel small molecules that interrupt a crucial cellular communication pathway that regulates many aspects of development and cancer. The finding, published in the April 12, 2011 issue of the Proceedings of the National Academy of Sciences and featured on its cover, could provide the basis for innovative therapies for colorectal cancer and other diseases associated with aberrations in this pathway.

Les chercheurs ont odentifié 3 nouvelles molécules qui interrompent un chemin cellulaire de communication crucial qui régule plusieurs aspects du cancer. La découverte pourrait fournir la base pour de nouvelles thérapies contre le cancer du et d'autres malaides associées avec des aberrations à ce chemin cellulaire.

"Our study demonstrates that the three newly identified compounds are capable of blocking cell proliferation in cancerous human tumor biopsy cells," said Ramanuj DasGupta, PhD, assistant professor of Pharmacology at NYU School of Medicine and the NYU Cancer Institute, and the scientific director of the NYU RNAi Core Screening Facility.

Notre étude démontre que les 3 nouvelles molécules identifiées sont capable de bloquer la prolifération des cellules dans des biopsies de cancer humain.

Dr. DasGupta and his colleagues identified the molecules as inhibitors of the Wnt signaling pathway. This pathway is of special interest to scientists because it controls many biological processes by promoting cell-to-cell communication. Many previous studies have shown that cancers in the liver, breast, skin, and especially the colon, are associated with abnormal signaling activity in this pathway. However, it has been difficult to find potential therapeutic agents aimed at the Wnt pathway.

On a identifié ces molécules comme des inhibiteurs de chemin cellulaire Wnt. Ce chemin cellulaire est un d'un intérêt spécial pour le sscientifiques parce qu'il contrôle plusieurs processus biologiques en promouvant la communication inter-cellulaire. Plusieurs études antérieures ont montré que les cancers du , de la et spécialement celui du sont associés avec un activité anormale de ce chemin cellulaire. Touttefois, il a été difficille de trouver des agents thérapeuthiques qui ciblaient le chemin cellulaire Wnt.

"These molecules hold a lot of promise towards future Wnt-based drug development for cancer treatments," says Dr. DasGupta. "They may allow the compounds to be used for specific therapeutic purposes in humans to induce the death of Wnt-dependent or Wnt -addicted cancer cells and tumor tissues without affecting the growth and proliferation of normal healthy cells."

"Ces 3 molécules représentent donc un paquet de promesses pour le futur développement d'un médicament basé sur le chemin Wnt et qui n'affecteait pas les cellule s normales."

The scientists demonstrated that the molecules suppressed the activity of the Wnt signaling pathway -- without disrupting other cellular functions -- in human colon cancers from biopsies, in colon cancer cell lines, and in a mouse tumor-xenograft model. In all instances, the inhibitors stopped the proliferation of cancerous cells in the laboratory dish or in the mouse.

Les scientifiques ont prouvé que les molécules suppriment l'activité du chemin cellulaire Wnt, sans interrompre les autres fonctions cellulaires, dans les biopsies humaines de cancer du colon et chez les souris auxquelles ont été greffés de modèle de cancer humain.

"To date, no therapies for the control of Wnt-driven tumors have been available for colon cancer, lung cancer, leukemia, and other forms of the disease caused by mutations in the Wnt pathway," said Robert A. Nagourney, MD, of Rational Therapeutics in Long Beach, California, who is one of the study's authors. "The findings in our human tissue model give us real hope that these compounds will have important implications in future clinical therapy and the development of an effective Wnt inhibitor."

The Wnt pathway is complex and only partially understood. Wnt genes bind to receptors on the surface of cells, provoking a reaction (or a "signaling cascade") within the cell that ultimately allows various "downstream effector proteins" to go into action. One of these proteins, called β catenin, moves into the nucleus and oversees the activation of genes often associated with cell proliferation and other processes.

Le chemin cellulaire Wnt est complexe et seulement partiellement comprise. Les gènes Wnt se lient aux récepteurs de surface de la cellule provoquant une réaction (de signaux en cascade) dans la cellule qui permet ultimement à des protéines d'entre en action. Une de ces protéines, la ß-catenine, atteint le noyeau et dérange le processus de l'Activation des gènes souvent associées avec la prolifération cellulaire et autres processus.

In the study, the researchers used an innovative, integrated screening platform combining RNA interference (RNAi) -technology and high-throughput chemical genetic screening to examine the potency of 14,977 compounds on the activity of the Wnt pathway. This targeted screening methodology helped identify the three promising novel inhibitors capable of blocking Wnt target genes in various mammalian cancer cell lines including human colon and breast cancer cells. Foster C. Gonsalves, PhD, first author of the study and post-doctoral fellow in Dr. DasGupta's lab, helped develop this technique.

"While more exploratory research of these promising compounds is needed, these small molecules identified in the RNAi screens can serve as prototypes for the development of future antitumor drugs targeting the Wnt signaling pathway in different Wnt-associated cancers," says Dr. DasGupta. "Similar RNAi-based integrated screening technology should be widely applicable to a variety of other signaling pathways implicated in human disease."

This study highlights the strength of high-throughput RNAi-based genome-wide or genome-scale modifier screens currently being performed at NYU's RNAi Screening Facility, according to Dr. DasGupta. The state-of-the-art functional genomic approach continues to help answer basic biological questions in cellular signaling and better define the Wnt pathway, he says.

There are a few signaling pathways that are all vital for the development of the embryo into a healthy organism and for maintaining life functions in the adult.

Il y a quelques chemins cellulaires qui sont vitaux pour le dévelopement de l'embryon et pour le maintien d'un organisme adulte sain

These pathways operate from the cell surface to the cell nucleus with its DNA. When disrupted through mutations, severe diseases can result, such as cancer (e.g., colon cancer), brain and heart disorders, as well as other diseases.

Ces chemins cellulaires opèrent à partir de la surface de la cellule jusqu'au noyeau de celle-ci. Quand ce processus est interrompu par des mutations de graves maladies peuvent en résulter comme le cancer (le cancer du côlon est un bon exemple) des désordres au cerveau et au coeur aussi bien que d'autres maladies.


One of the best studied pathways today is the Wnt signaling pathway. It plays a crucial role in embryonic development, cell growth (proliferation), and maturation of cells into specialized cells (differentiation).

un des meilleurs chemins celluliares étudié est le chemin cellulaire WNT. Il joue un rôle crucial dans le développement de l'embryon dans le développement des cellules aussi bien que dans leur maturation en cellules différenciées et prolifération.

This pathway is also an important regulator of stem cells.

Ce chemin cellulaire est aussi un moyen important de réguler les cellules souches.

Two of the main compenents of the Wnt pathway are the proteins beta-catenin and TCF/LEF. In normal cells, the level of beta-catenin in the cytoplasm is regulated by a complex of proteins to which it is bound and which label it for destruction in the waste basket of the cell, the proteasome.

2 des plus importants composants du chemin Wnt sont la protéine beta-catenine et la TCF/LEF. Dans les cellules normales, le niveau de beta-catenine dans le cytoplasma est régulé par un complexe de protéines auxquelles la beta-catenine se lie et qui le signale comme devant être détruite dans la corbeille des cellules : le proteasome.


One of them is the tumor suppressor APC (adenomatous polyposis coli). If however, APC is mutated, beta-catenin is set free, accumulates and moves into the cell nucleus. There, beta-catenin activates genes by binding to the TCF/LEF factor. This process is believed to represent the primary transforming event in colon cancer. (Credit: Graphics: Jörg Huelsken Copyright: MDC)

Une de ses protéines qui se lie avec la beta-catenine est le supresseur de tumeurs APC. Si l'APC est muté, la beta-catenine est libérée et s'accumule dans le noyeau de la cellule. Là, la beta-catenine active des gènes en se liant avec le facteur TCF/LEF . Ce processus est le premier évênement menant au cancer du côlon.

La ß-caténine, une protéine fortement associée à la progression de nombreux cancers, jour un rôle dans l'adhésion des cellules entre elles et favorise la croissance et la survie cellulaires. C'est le deuxième rôle de la ß-caténine qui, déréglé, est associé à la progression des cancers. Nous avons montré que la ß-caténine est modifiée par l'ajout de sucres particuliers. Cette modification n'empêche pas les cellules de « coller » les unes aux autres, mais altère-t-elle le rôle de la ß-caténine dans la croissance et la survie cellulaires? En fournissant de nouvelles données sur la régulation de la fonction de cette importante protéine associée au cancer, la ß-caténine, cette étude fournira des données importantes, nécessaires à la mise au point de nouvelles thérapies permettant de limiter la progression du cancer de la prostate.