Vers une meilleure survie pour les patientes avec le cancer des ovaires récurrent

Blocking a protein found on the surface of ovarian cancer cells could prevent or reduce the spread of the disease to other organs, according to new research at the University of Illinois at Chicago.

The American Cancer Society estimates that 22,440 women in the U.S. will receive a new diagnosis of ovarian cancer this year. About 15,000 will die from the disease, which ranks fifth in cancer deaths among women and No. 1 among cancers of the female reproductive system. It is often diagnosed in a late stage, after the cancer has spread to other organs, making it incurable to currently available treatment options.

"The greatest barrier to our ability to treat cancer in this stage is that we know very little about the molecules that cause the disease to spread," said Maria Barbolina, associate professor of biopharmaceutical sciences and lead researcher of the study. "The goal of our research is to identify key molecules that govern metastasis and use them as targets for the development of new drugs."

Barbolina and her colleagues hypothesized that biomolecules successfully targeted with drugs in other cancers might also be targets in metastatic ovarian cancer. In earlier research, Barbolina discovered that a fractalkine receptor -- a protein found on the cell surface -- is expressed in the majority of ovarian cancer cases. It could help the cancer spread to other organs throughout the body when stimulated by another protein that binds to it.

In her latest findings, published in the journal Oncogene, Barbolina demonstrated in a mouse model that by lowering production of the fractalkine receptor, tumors did not metastasize to nearby sites of the peritoneal wall, bowel or liver.

Nearly a third of all cancer drugs target G protein-coupled receptors, of which fractalkine is one, so "we reasoned that blocking it may prevent or reduce ovarian cancer metastasis, because it's expressed in 64 percent of metastatic ovarian carcinoma specimens," Barbolina said.

Symptoms of ovarian cancer include bloating, pelvic or abdominal pain, feeling of fullness, or urinary tract complaints. The cancer mainly develops in older women, after menopause -- about half are 63 or older. A woman's lifetime risk of getting ovarian cancer is about one in 75.

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Le blocage d'une protéine trouvée à la surface des cellules cancéreuses de l'ovaire pourrait prévenir ou réduire la propagation de la maladie à d'autres organes, selon une nouvelle recherche à l'Université de l'Illinois à Chicago.

L'American Cancer Society estime que 22.440 femmes aux États-Unis recevront un nouveau diagnostic de cancer de l'ovaire cette année. Environ 15 000 personnes mourront de la maladie, qui se classe au cinquième rang des décès par cancer chez les femmes et au premier rang parmi les cancers du système reproducteur féminin. Il est souvent diagnostiqué à un stade avancé, après que le cancer s'est propagé à d'autres organes, rendant incurable aux options de traitement actuellement disponibles.

"Le plus grand obstacle à notre capacité à traiter le cancer à ce stade, c'est que nous savons très peu sur les molécules qui causent la propagation de la maladie", a déclaré Maria Barbolina, professeur agrégé de sciences biopharmaceutiques et chercheur principal de l'étude. «L'objectif de notre recherche est d'identifier les molécules clés qui régissent la métastase et de les utiliser comme cibles pour le développement de nouveaux médicaments.

Barbolina et ses collègues ont émis l'hypothèse que les biomolécules ciblées avec succès avec des médicaments dans d'autres cancers pourraient également être des cibles dans le cancer ovarien métastatique. Dans une recherche antérieure, Barbolina a découvert qu'un récepteur fractalkine - une protéine trouvée à la surface de la cellule - est exprimé dans la majorité des cas de cancer de l'ovaire. Il pourrait aider le cancer à se propager à d'autres organes à travers le corps quand stimulé par une autre protéine qui se lie à elle.

Dans ses dernières découvertes, publiées dans le journal Oncogene, Barbolina a démontré dans un modèle de souris, en abaissant la production du récepteur fractalkine, les tumeurs ne métastassent pas aux sites voisins de la paroi péritonéale, l'intestin ou le foie.

Près d'un tiers de tous les médicaments anticancéreux ciblent les récepteurs couplés à la protéine G, dont la fractalkine, donc «nous avons raisonné que le blocage peut prévenir ou réduire les métastases cancéreuses ovariennes, car il est exprimé dans 64 pour cent des spécimens de carcinome ovarien métastatique», a déclaré Barbolina .

Les symptômes du cancer de l'ovaire incluent des ballonnements, des douleurs pelviennes ou abdominales, un sentiment de plénitude ou des plaintes liées aux voies urinaires. Le cancer se développe principalement chez les femmes âgées, après la ménopause - environ la moitié ont 63 ans ou plus. Le risque à vie d'une femme de contracter le cancer de l'ovaire est d'environ un sur 75.

A University of Colorado Cancer Center study recently published in the International Journal of Gynecological Cancer shows that protein cytokeratin 5 (CK5), known to be a marker of poor prognosis in breast cancer, also marks ovarian cancers likely to be resistant to the common chemotherapy cisplatin.

"Cisplatin is one of the mainstays of ovarian cancer treatment. We know that ovarian cancers may develop resistance to cisplatin and when that happens the clinical course can take a turn for the worse," says first author Bradley Corr, MD, gynecologic oncology fellow at University of Colorado Hospital, who collaborated on the study with the lab of senior author Carol A. Sartorius, PhD, investigator at the CU Cancer Center and associate professor of Pathology at the CU School of Medicine.

CK5 is a structural protein involved in forming the cytoskeleton of epithelial cells. Cells with cytoskeletons that include high levels of CK5 are likely to be progenitor or "stem-like" cells, able to produce many kinds of mature tissue cells. In cancer these cells are undesirable as they can reform a tumor after treatment. Previous work by the Sartorius lab has shown the protein to be a marker of poor prognosis in estrogen receptor positive (ER+) breast cancer. The current study extends this finding to ovarian cancer.

"There's a big push to detect ovarian cancer early through screening. And the other big push is in understanding the mechanisms of platinum resistance. This study could be a piece of that puzzle. Right now we see CK5 as a potential marker that down the road could be combined with other markers to predict and analyze platinum resistance," Corr says.

His words highlight the fact that while a body of work is developing around CK5 as a marker of resistant cancer cells, the mechanism of this resistance is still largely unknown.

"It's interesting that CK5-positive cells pop up as bad actors across many cancer types. Now the challenge is to find a functional role for the protein in cancer. What's functionally different about those cells?" Sartorius says.

Determining the action whereby CK5 confers this immunity to platinum-based chemotherapies including cisplatin could someday help researchers design ways to resensitize these cells to treatment.

"Platinum-based chemotherapy remains the standard of care for ovarian cancer. Our goal is to predict in whom and why therapy resistance occurs. This will help us treat patients with improved efficacy and hopefully improve outcomes," Corr says.

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Une étude de l'Université du Colorado Cancer Center récemment publié dans le International Journal of Cancer gynécologique montre que la protéine cytokératine 5 (CK5), connu pour être un marqueur de mauvais pronostic dans le cancer du , marque aussi les cancers ovariens susceptibles d'être résistant au cisplatine de chimiothérapie commune.

"Le cisplatine est un des piliers du traitement du cancer de l'ovaire. Nous savons que les cancers de l'ovaire peuvent développer une résistance au cisplatine et quand cela arrive l'évolution clinique peut prendre un virage pour le pire», explique le premier auteur Bradley Corr, MD, gynécologique compatriote d'oncologie Université de Colorado Hospital, qui a collaboré à l'étude avec le laboratoire de l'auteur principal Carol A. Sartorius, Ph.D., chercheur au Cancer Center CU et professeur agrégé de pathologie à l'école de médecine de CU.

CK5 est une protéine structurale impliquée dans la formation du cytosquelette des cellules épithéliales. Les cellules avec cytosquelettes qui incluent des niveaux élevés de CK5 sont susceptibles d'être génitrices ou de cellules pareils aux cellules souches, capable de produire de nombreux types de cellules tissulaires matures. Dans le cancer ces cellules sont indésirables car elles peuvent reformer une tumeur après le traitement. Les travaux antérieurs de laboratoire Sartorius ont montré la protéine CK5 est un marqueur de mauvais pronostic du cancer du sein (ER +) affecté par le récepteur des oestrogènes. L'étude actuelle étend cette conclusion au cancer de l'ovaire.

«Il y a un gros effort pour détecter le cancer de l'ovaire précoce grâce au dépistage. Et l'autre grande poussée est dans la compréhension des mécanismes de résistance au platine. Cette étude pourrait être un morceau du casse-tête. En ce moment, nous voyons CK5 comme un marqueur potentiel que sur la route pourrait être combiné avec d'autres marqueurs pour prédire et analyser la résistance de platine ", dit Corr.

Ses paroles mettent en lumière le fait que si un corps de travail se développe autour CK5 comme un marqueur de cellules cancéreuses résistantes, le mécanisme de cette résistance est encore largement inconnu.

«Il est intéressant que les cellules positives de CK5 pop up comme de mauvais acteurs dans de nombreux types de cancer. Maintenant, le défi est de trouver un rôle fonctionnel de la protéine dans le cancer. Qu'est-ce qui est fonctionnellement différent à propos de ces cellules?" dit Sartorius.

Déterminer l'action par laquelle CK5 confère cette immunité aux chimiothérapies à base de platine, y compris le cisplatine pourrait un jour aider les chercheurs à concevoir des façons de resensibiliser ces cellules à un traitement.

«La chimiothérapie à base de platine reste la norme de soins pour le cancer de l'ovaire. Notre objectif est de prévoir à qui et pourquoi une résistance au traitement se produit. Cela nous aidera à traiter des patients avec une efficacité améliorée et nous espérons améliorer les résultats," dit Corr.


voir aussi : https://espoirs.forumactif.com/t1431-les-microarns-ou-miarns

Ovarian cancer has no symptoms. Often, it is discovered only after it has spread to other organs. Fewer than half of women diagnosed with ovarian cancer are still alive five years later. This survival rate has not changed much in the last 20 years.

Ketorolac, marketed as Toradol, is approved for clinical use in the United States for pain after surgery. The drug is given as an equal mixture of S-ketorolac and R-ketorolac. The R- and S-ketorolac have the same chemical formula but, like right and left hands, they are mirror images of each other in three dimensions.

The new research tested the equal mixture of R- and S-ketorolac in women with ovarian cancer. The research demonstrated that when ketorolac is injected into the bloodstream, the body removes S-ketorolac more rapidly and allows R-ketorolac to move to and gather in the peritoneal cavity. The peritoneal cavity contains the ovaries, fallopian tubes and the surfaces of other organs where ovarian cancer starts and grows.

In gathering here, the R-ketorolac is ready to turn off the GTPases that increase the tumor cells' ability to grow and spread. GTPases are like molecular switches inside cells.

The GTPases that control cellular growth and spread are more active in cancer cells, making them important drug targets for cancer.

The scientists also studied the medical records of women who underwent ovarian cancer surgery between 2004 and 2006. They found that after five years, women who had received ketorolac after surgery to ease their pain were more likely to have survived their cancer.

The scientists are planning a series of human clinical trials to better understand how ketorolac works in women after ovarian cancer surgery.

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Le cancer de l'ovaire ne présente aucun symptôme. Souvent, il est découvert seulement après qu'il s'est propagé à d'autres organes.

Le Ketorolac, commercialisé comme Toradol, est approuvé pour une utilisation clinique aux États-Unis pour la douleur après la chirurgie. Le médicament est administré comme un mélange égal de S-ketorolac et de R-kétorolac. Le R- et S-ketorolac ont la même formule chimique, mais, comme mains droite et gauche, ce sont des images symétriques l'une de l'autre en trois dimensions.

La nouvelle recherche a testé le mélange égal de R- et S-Kétorolac chez les femmes avec le cancer de l' . La recherche a démontré que lorsque le kétorolac est injecté dans la circulation sanguine, le corps élimine le S-Kétorolac plus rapidement et permet au R-cétorolac de passer et de se rassembler dans la cavité péritonéale. La cavité péritonéale contient les ovaires, les trompes de Fallope et les surfaces d'autres organes où les mises en chantier de cancer de l'ovaire et se développe.

En se rassemblant, le R-cétorolac est prêt à éteindre les GTPases qui augmentent la capacité des cellules tumorales de croître et de se propager. Les GTPases sont comme des interrupteurs moléculaires dans les cellules.

Les GTPases qui contrôlent la croissance et la propagation cellulaire sont plus actifs dans les cellules cancéreuses, ce qui en fait des cibles de médicaments importants pour le cancer.

Les scientifiques ont également étudié les dossiers médicaux des femmes ayant subi une chirurgie de cancer de l'ovaire entre 2004 et 2006. Ils ont constaté que, après cinq ans, les femmes qui avaient reçu le kétorolac après la chirurgie pour soulager leur douleur étaient plus susceptibles d'avoir survécu à leur cancer.

Les scientifiques prévoient une série d'essais cliniques humains de mieux comprendre comment fonctionne le kétorolac chez les femmes après la chirurgie du cancer de l'ovaire.

Use of gene therapy to deliver a protein that suppresses the development of female reproductive organs may improve the survival of patients with ovarian cancer that has recurred after chemotherapy, which happens 70 percent of the time and is invariably fatal. In their report receiving online publication in PNAS Early Edition, a Massachusetts General Hospital (MGH) research team describes how a single injection of a modified version of Mullerian Inhibiting Substance, a protein critical to sexual development, carried on a commonly used viral vector suppressed the growth of chemotherapy-resistant ovarian tumors in a mouse model. While not all the tested tumors -- grown from cells grafted from patient tumors -- were sensitive to this treatment, the investigators also outline a noninvasive way of screening cancer cells in vitro for treatment responsiveness.

"Our findings are important because there are currently no therapeutic options for recurrent, chemoresistant ovarian cancer," says David Pepin, PhD, of the MGH Pediatric Surgical Research Laboratories, lead author of the report. "This is also a proof of concept that genes therapies with the AAV9 vector can be used to deliver biologics for the treatment of ovarian cancer and represents the first time this approach has been tested in this type of ovarian cancer model."

During embryonic development Mullerian Inhibiting Substance (MIS) is secreted by tissues in male embryos to prevent maturation of the Mullerian duct, which otherwise would give rise to female reproductive organs. The potential of MIS to treat ovarian cancer and other reproductive tumors has been studied for many years by Patricia Donahoe, MD, director of the MGH Pediatric Surgical Research Laboratories and senior author of the current study. Previous investigations by Donahoe's team have showed that MIS suppresses ovarian cancer growth, both in animals and in human cell lines, by targeting the cancer stem cells that survive chemotherapy; but previous methods of producing MIS were unable to generate sufficient quantities of high-quality protein for pre-clinical testing.

The current study employed a modified form of the MIS gene, developed by Pepin to generate protein of greater purity and effectiveness, combined with the accepted viral vector AAV9 for delivery into the peritoneal cavity, a common site for the recurrence of ovarian cancer. The modified MIS/AAV9 construct was tested against tumor cells taken from ascites fluid that had accumulated within the abdomens of several patients with recurrent ovarian cancer. Initial experiments confirmed that these cells expressed the MIS receptor protein, carried markers indicating their identity as cancer stem cells, and that their growth was inhibited in vitro by MIS. A single injection of the MIS/AAV9 construct into the peritoneal cavity of mice resulted in elevated expression of MIS by multiple tissues throughout the abdominal cavity and in adjacent muscles.

The effectiveness of the MIS/AAV9 construct was tested in mice into which ovarian cancer cells were implanted and revealed that treatment with MIS/AAV9 three weeks prior to tumor implantation significantly inhibited tumor growth. In a more clinically relevant experiment, applying the therapy to mice in which tumors already had been induced by implantation of cancer cells from five different patients resulted in significant inhibition of further growth of tumors generated from the cells of three of the five patients. Analysis of tumor samples from more than 200 patients revealed that 88 percent expressed some level of the MIS receptor, with 65 percent expressing moderate or high protein expression.

"Since the response to MIS gene therapy is not the same for all patients, it will be important to first screen each patient's tumors to ensure they will respond" says Pepin, who is an instructor in Surgery at Harvard Medical School (HMS). "While we have not yet identified biomarkers of treatment response -- something we are currently searching for -- we have described a way to rapidly grow tumor cells from ascites to be evaluated for drug sensitivity. If further study confirms the susceptibility of chemoresistant tumors to this MIS gene therapy, the ability to inhibit tumor recurrence could significantly extend patient survival."

"All of the implanted tumor cells were from patients who failed all previous therapies, so a 60 percent response rate is quite significant for a single agent," says Donahoe, who is the Bartlett Distinguished Professor of Surgery at HMS. "The ability to administer this MIS/AAV9 construct -- prepared by Guangping Gao, PhD, director of the Gene Therapy Program at the University of Massachusetts and a long-term leader in the field of gene therapy -- as a single, long-acting injection makes the use of this effective but complex protein both clinically feasible and patient friendly. Our results provide proof of concept and predict a translation into patient care that was not previously possible."

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L'utilisation de la thérapie génique pour délivrer une protéine qui supprime le développement des organes reproducteurs féminins peut améliorer la survie des patientes atteintes du cancer de l'ovaire qui ont récidivé après une chimiothérapie. Dans leur rapport publié en ligne dans la revue PNAS Early Edition, une équipe de recherche du Massachusetts General décrit comment une seule injection d'une version modifiée de la substance d'inhibition mullérienne, une protéine essentielle pour le développement sexuel, porté par un vecteur viral couramment utilisé supprime la croissance des tumeurs ovariennes résistantes à la chimiothérapie dans un modèle de souris. Bien que toutes les tumeurs testées - cultivées à partir de cellules de tumeurs de patients greffés - étaient sensibles à ce traitement, les chercheurs décrivent également un moyen non invasif de criblage de cellules cancéreuses in vitro pour le traitement de réactivité.

«Nos résultats sont importants car il n'y a actuellement pas d'options thérapeutiques pour la récurrence du cancer de l'ovaire chimiorésistant," dit David Pepin, PhD. "Ceci est également une preuve de concept que les thérapies géniques avec le vecteur AAV9 peuvent être utilisés pour délivrer des produits biologiques pour le traitement du cancer de l'ovaire et représente pour la première fois cette approche qui a été testée dans ce type de modèle de cancer de l'ovaire."

Pendant le développement embryonnaire la substance inhibitrice Mullerian (MIS) est sécrétée par les tissus dans les embryons mâles pour empêcher la maturation du canal de Müller, qui, autrement, donner lieu à des organes reproducteurs féminins. Le potentiel de MIS pour traiter le cancer de l'ovaire et d'autres tumeurs de la reproduction a été étudié pendant de nombreuses années par Patricia Donahoe, MD, directeur des laboratoires de recherche chirurgicales pédiatriques MGH et auteur principal de l'étude en cours. Des investigations passées de l'équipe de Donahoe ont montré que MIS supprime la croissance du cancer de l'ovaire , à la fois chez les animaux et dans des lignées cellulaires humaines, en ciblant les cellules souches cancéreuses qui survivent la chimiothérapie; mais les méthodes précédentes de production MIS ont été incapables de générer des quantités suffisantes de protéines de haute qualité pour les tests pré-cliniques.

L'étude actuelle a utilisé une forme modifiée du gène MIS, développé par Pepin de générer des protéines d'une grande pureté et d'efficacité, combinée avec la AAV9 de vecteur viral accepté pour la livraison dans la cavité péritonéale, un site commun pour la récurrence du cancer de l'ovaire. Le produit d'assemblage MIS / AAV9 modifiée a été testée contre des cellules tumorales prises de fluide d'ascite accumulée à l'intérieur de l'abdomen de plusieurs patients atteints de cancer ovarien récurrent. Des expériences initiales ont confirmé que ces cellules expriment la protéine de récepteur MIS, réalisés marqueurs indiquant leur identité en tant que cellules souches cancéreuses, et que leur croissance a été inhibée in vitro par MIS. Une seule injection de la MIS / AAV9 construire dans la cavité péritonéale de souris a résulté en une expression élevée de la MIS par de multiples tissus tout au long de la cavité abdominale et dans les muscles adjacents.

L'efficacité de la construction MIS / AAV9 a été testée chez la souris dans lequel les cellules de cancer de l'ovaire ont été implantés et ont révélé que la croissance tumorale significativement inhibée traitement avec MIS / AAV9 trois semaines avant l'implantation de la tumeur. Dans une expérience plus cliniquement pertinente, l'application de la thérapie de tumeurs des souris chez lesquelles avaient déjà été induites par implantation de cellules de cancer provenant de cinq patientes différentes a entraîné une inhibition significative de la croissance des tumeurs générées à partir des cellules de trois des cinq patients. Analyse des échantillons de tumeurs de plus de 200 patients a révélé que 88 pour cent ont exprimé un certain niveau du récepteur MIS, avec 65 pour cent exprimant expression modérée ou élevée en protéines.

"PArce que la réponse à la thérapie génique MIS n'est pas la même pour toutes les patientes, ce serait important de tester les tumeurs de chaque patiente pour s'assurer qu'elles vont réagir», dit-Pepin, qui est un instructeur en chirurgie à l'école de médecine de Harvard (HMS). "Alors que nous avons pas encore identifié des biomarqueurs de la réponse au traitement - quelque chose que nous cherchons habituellement - nous avons décrit un moyen de faire croître rapidement les cellules tumorales à partir d'ascites pour évaluer la sensibilité au médicament. Si des études plus approfondies confirment la sensibilité des tumeurs résistantes à la chimiothérapie, cette thérapie génique MIS, aura la capacité d'inhiber la récurrence de la tumeur peut prolonger de manière significative la survie des patientes. "

"Toutes les cellules tumorales implantées provenaient de patients qui ont échoué toutes les thérapies précédentes, donc un taux de réponse de 60 pour cent est tout à fait important pour un seul agent», dit Donahoe, qui est le professeur émérite de chirurgie à Bartlett HMS. «La capacité à administrer cette construction MIS / AAV9 - préparé par Guangping Gao, PhD, directeur du programme de thérapie génique à l'Université du Massachusetts et un leader à long terme dans le domaine de la thérapie génique - comme un seule et longue injection agissante rend l'utilisation de cette protéine efficace mais complexe cliniquement et agréable pour la patiente. Nos résultats fournissent la preuve de concept et prévoit une traduction dans les soins aux patients qui était impossible auparavant ».

Queen's University cancer researcher Madhuri Koti has discovered a biomarker that will help lead to better predictions of the success of chemotherapy in ovarian cancer patients. This discovery could lead to better treatment options in the fight against ovarian cancer.

Biomarkers are an indicator of a biological state or condition.

"Recent successes in harnessing the immune system to combat cancer are evidence for the significant roles of a cancer patient's immune responses in fighting cancer," explains Dr. Koti (Biomedical and Molecular Sciences). "Many of these success are based on boosting anti-cancer immunity via different therapies. Such therapies would prove to be most effective when coupled with markers predicting a patient's eventual response to a specific therapy."

Dr. Koti conducted the study in retrospective cohorts of over 200 ovarian cancer patients.

The study utilized a combination of recent cutting-edge and more established detection technologies for identifying such markers. Initial discovery of these markers was made in frozen tumor tissues accrued from tumor banks such as the Ontario Tumor Bank and the Ottawa Health Research Institute and Gynecology-Oncology and Pathology services of the CHUMHospital Notre-Dame, Montreal.

Phase II validations are currently under way in retrospective cohorts of over 500 ovarian cancer patient tumors accrued from the Terry Fox Research Institute-Ovarian Cancer Canada partnered, Canadian Ovarian Experimental Unified Resource.

A major impact of this discovery is that these novel markers, when used at the time of treatment initiation in the specific type of ovarian cancer patient, will help gynecologic oncologists make decisions on additional treatment needed in these patients, thus increasing the potential for patient survival.

Ovarian cancer leads to approximately 152,000 deaths among women worldwide each year, making it a leading cause of gynecological cancer related deaths in women.

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Madhuri Koti, chercheur à l'université Queen, a découvert un biomarqueur qui aide à mener à de meilleures prévisions pour la réussite de la chimiothérapie chez les patients de cancer de l'ovaire. Cette découverte pourrait conduire à de meilleures options de traitement dans la lutte contre le cancer de l'ovaire.

Les biomarqueurs sont un indicateur d'un état ou une condition biologique.

"Les récents succès pour exploiter le système immunitaire pour combattre le cancer sont la preuve du rôle important de la réponse immunitaire d'un patient du cancer dans la lutte contre le cancer», explique le Dr Koti (sciences moléculaires et biomédicale). "Beaucoup de ces succès sont basées sur le renforcement de l'immunité anti-cancer par l'intermédiaire de différentes thérapies. Ces thérapies pourraient s' avérer plus efficace lorsque couplées avec des marqueurs prédictifs pour une éventuelle réponse d'un patient à une thérapie spécifique."

Dr Koti a mené l'étude dans les cohortes rétrospectives de plus de 200 patientes atteintes du cancer de l'ovaire.

L'étude a utilisé une combinaison de technologies de détection de pointe récentes les plus établies pour identifier ces marqueurs. La découverte initiale de ces marqueurs a été faite dans les tissus tumoraux congelés de banques de tumeurs telles que la Banque de l'Ontario de la tumeur et l'Institut de recherche en santé d'Ottawa et de gynécologie-oncologie et les services de pathologie du CHUM à Montréal.

La phase II des validations est actuellement en cours sur des tumeurs de patientes dans des cohortes de plus de 500 patientes du cancer de l' prises en charge par l'institut Terry Fox de recherche sur le cancer de l'ovaire du Canada.

Un impact majeur de cette découverte est que ces nouveaux marqueurs, lorsqu'ils sont utilisés au moment de l'initiation du traitement dans le type spécifique de patientes atteints de cancer de l'ovaire, aideront les oncologues gynécologiques à prendre des décisions sur le traitement supplémentaire nécessaire chez ces patients, augmentant ainsi le potentiel de survie des patients .

Le cancer de l'ovaire conduit à environ 152 000 décès chez les femmes dans le monde chaque année, ce qui en fait la principale cause de décès liés au cancer gynécologiques chez les femmes.

A cancer drug could be made 50 times more effective by a chemical found in stinging nettles and ants, new research finds.

Researchers at the University of Warwick found that when the chemical, Sodium Formate, is used in combination with a metal-based cancer treatment it can greatly increase its ability to shut down cancer cells.

Developed by Warwick's Department of Chemistry, the drug, a compound of the metal ruthenium called JS07, is capable of exploiting a cancer cell's natural weaknesses and disrupts its energy generation mechanism.

Laboratory tests on ovarian cancer cells have shown that when used in combination with Sodium Formate JS07 is 50 times more effective than when acting alone.

Derived from formic acid which is commonly found in a number of natural organisms including nettles and ants, Sodium Formate (E-237) is more commonly used as a food preservative. The Warwick researchers developed a novel method for binding Sodium Formate with JS07 to form a more potent form of the drug.

The researchers subsequently found that the potent form of JS07 acts as a catalyst when it interacts with a cancer cell's energy-generating mechanism. This interaction disrupts the mechanism, causing the cell's vital processes to cease functioning and for the cell to shut down.

Lead-researcher Professor Peter Sadler explains:

"Cancer cells require a complex balance of processes to survive. When this balance is disrupted the cell is unable to function due to a range of process failures and eventually shuts down. The potent form of JS07 has proven to be very successful when tested on ovarian cancer cells."

The combination of Sodium Formate and JS07 provides a number of potential benefits to cancer patients, including a reduction in the negative side-effects compared with other traditional cancer treatments:

"By itself, JS07 is capable of shutting down cancer cells but when used in combination with Sodium Formate this ability is significantly increased. As a result, lower doses would be required to target cancer cells -- reducing both the drug's toxicity and potential side-effects.," says Professor Sadler.

A further benefit is that once the potent form of JS07 has interacted with a cell's energy generation mechanism the remaining non-potent JS07 molecules can then be reused in combination with a fresh supply of Sodium Formate.

"When the potent form of JS07 interacts with a cell's energy generation mechanism, the Sodium Formate is used up in the process, but the JS07 itself is still viable to be used again. When it comes into contact with fresh supply of Sodium Formate it can again become potent, making this an efficient potential treatment."

The research could also lead to substantial improvements in cancer survival rates. Co-researcher Dr Romero-Canelon says:

"Current statistics indicate that one in every three people will develop some kind of cancer during their life time, moreover approximately one woman dies of ovarian cancer every two hours in the UK according to Cancer Research UK. It is clear that a new generation of drugs is necessary to save more lives and our research points to a highly effective way of defeating cancerous cells"

The research, Transfer hydrogenation catalysis in cells as a new approach to anticancer drug design, is published by Nature Communications.

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Un médicament contre le cancer pourrait être 50 fois plus efficace par un produit chimique présent dans les orties et les fourmis urticantes, montre une nouvelle recherche.

Des chercheurs de l'Université de Warwick ont constaté que lorsque le produit chimique, formiate de sodium, est utilisé en combinaison avec un traitement du cancer à base de métal, il peut augmenter considérablement sa capacité d'arrêter les cellules cancéreuses.

Développé par le Département de chimie de Warwick, le médicament, un composé du métal ruthénium appelé JS07, est capable d'exploiter les faiblesses naturelles d'une cellule de cancer et de perturber son mécanisme de production d'énergie.

Les tests de laboratoire sur des cellules de cancer de l'ovaire ont montré que lorsqu'il est utilisé en combinaison avec Sodium formate JS07 est 50 fois plus efficace que lorsqu'il agit seul.

Dérivé de l'acide formique qui se trouve couramment dans un certain nombre d'organismes naturels y compris les orties et les fourmis, formiate de sodium (E-237) est plus couramment utilisé comme conservateur alimentaire. Les chercheurs Warwick élaboré une nouvelle méthode pour la liaison formiate de sodium avec JS07 pour former une forme plus puissante de la drogue.

Les chercheurs ont ensuite trouvé que la forme de puissant JS07 agit comme catalyseur quand il interagit avec le mécanisme de génération d'énergie d'une cellule cancéreuse. Cette interaction perturbe le mécanisme et fait que les processus vitaux de la cellule cessent de fonctionner et tue la cellule.

Lead-chercheur professeur Peter Sadler explique:

"Les cellules cancéreuses ont besoin d'un équilibre complexe des processus pour survivre. Lorsque cet équilibre est perturbé la cellule est incapable de fonctionner en raison d'une série de défaillances de processus et finalement s'arrête. La forme puissante de JS07 se est avéré être un grand succès lors de tests sur l'ovaire les cellules cancéreuses. "

La combinaison de formiate de sodium et JS07 fournit un certain nombre d'avantages potentiels pour les patients atteints de cancer, y compris une réduction des effets secondaires négatifs par rapport aux autres traitements du cancer traditionnelles:

. "En soi, JS07 est capable d'arrêter les cellules cancéreuses mais lorsqu'il est utilisé en combinaison avec le formiate de sodium cette capacité est considérablement augmenté, de plus faibles doses seraient donc nécessaires pour cibler les cellules cancéreuses - ce qui réduit la toxicité du médicament et les effets secondaires. ", explique le professeur Sadler.

Un autre avantage est qu'une fois la forme puissante de JS07 a interagi avec le mécanisme de production d'énergie d'une cellule les autres molécules de JS07 non-puissantes peuvent ensuite être réutilisés en combinaison avec une nouvel ajout de formiate de sodium.

"Lorsque la forme puissante de JS07 interagit avec le mécanisme de production d'énergie de la cellule, le formate de sodium est utilisé dans le processus, mais le JS07 est encore viable pour être utilisé à nouveau. Quand il entre en contact avec approvisionnement frais de formate de sodium, il peut redevenir puissant, ce qui en fait un traitement potentiel efficace. "

La recherche pourrait également conduire à des améliorations substantielles dans les taux de survie au cancer. Le co-chercheur Dr Romero-Canelon dit:

"Les statistiques actuelles indiquent qu'une personne sur trois développera un certain type de cancer au cours de leur durée de vie, d'ailleurs environ une femme meurt de cancer de l'ovaire toutes les deux heures au Royaume-Uni selon Cancer Research UK. Il est clair qu'une nouvelle génération de médicaments est nécessaire pour sauver plus de vies et, d'après nos recherches, à un moyen très efficace de vaincre les cellules cancéreuses "

La recherche est publiée par Nature Communications.

Scientists at A*STAR's Institute of Medical Biology (IMB) and the Bioinformatics Institute (BII) have found new clues to early detection and personalised treatment of ovarian cancer, currently one of the most difficult cancers to diagnose early due to the lack of symptoms that are unique to the illness.

There are three predominant cancers that affect women -- breast, ovarian and womb cancer. Of the three, ovarian cancer is of the greatest concern as it is usually diagnosed only at an advanced stage due to the absence of clear early warning symptoms. Successful treatment is difficult at this late stage, resulting in high mortality rates. Ovarian cancer has increased in prevalence in Singapore as well as other developed countries recently. It is now the fifth most common cancer in Singapore amongst women, with about 280 cases diagnosed annually and 90 deaths per year.

Identifying Ovarian Cancer Earlier

IMB scientists have successfully identified a biomarker of ovarian stem cells, which may allow for earlier detection of ovarian cancer and thus allow treatment at an early stage of the illness.

The team has identified a molecule, known as Lgr5, on a subset of cells in the ovarian surface epithelium. Lgr5 has been previously used to identify stem cells in other tissues including the intestine and stomach, but this is the first time that scientists have successfully located this important biomarker in the ovary. In doing so, they have unearthed a new population of epithelial stem cells in the ovary which produce Lgr5 and control the development of the ovary. Using Lgr5 as a biomarker of ovarian stem cells, ovarian cancer can potentially be detected earlier, allowing for more effective treatment at an early stage of the illness (see Annex A). These findings were published online in Nature Cell Biology in July 2014.

Bioinformatics Analysis to Develop Personalized Treatment

Of the different types of ovarian cancers detected, high-grade serous ovarian carcinoma (HG-SOC) is the most prevalent of epithelial ovarian cancers. It has also proven to be one of the most lethal ovarian cancers, with only 30 per cent of such patients surviving more than five years after diagnosis[4]. HG-SOC remains poorly understood, with a lack of biomarkers identified for clinical use, from diagnosis to prognosis of patient survival rates.

By applying bioinformatics analysis on big cancer genomics data[5], BII scientists were able to identify genes whose mutation status could be used for prognosis and development of personalized treatment for HG-SOC.

The gene, Checkpoint Kinase 2 (CHEK2), has been identified as an effective prognostic marker of patient survival. HG-SOC patients with mutations in this gene succumbed to the disease within five years of diagnosis, possibly because CHEK2 mutations were associated with poor response to existing cancer therapies (see Annex B). These findings were published in Cell Cycle in July 2014.

Mortality after diagnosis currently remains high, as patients receive similar treatment options of chemotherapy and radiotherapy despite the diverse nature of tumour cells within tumours and across different tumour samples. With these findings, personalised medicine for ovarian cancer could be developed, with targeted treatment that would be optimised for subgroups of patients.

Prof Sir David Lane, Chief Scientist, A*STAR, said, "These findings show how the various research institutes at A*STAR offer their expertise in developing new approaches to examine different aspects of the same disease that have not been successfully studied before, such as ovarian cancer. The diverse capabilities and knowledge of our scientists allows us to investigate diseases holistically, from diagnosis to treatment."

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Les scientifiques de l'Institut de A * STAR de Biologie Médicale (IMB) et la Bioinformatics Institute (BII) ont trouvé de nouveaux indices sur la détection précoce et le traitement personnalisé du cancer de l'ovaire, qui est actuellement l'un des cancers les plus difficiles à diagnostiquer plus tôt en raison de l'absence de symptômes sont propres à la maladie.

Il ya trois cancers prédominants qui affectent les femmes - cancer du sein, de l'ovaire et utérus. Des trois, le cancer de l'ovaire est de la plus grande préoccupation car elle est généralement diagnostiquée qu'à un stade avancé.

Les scientifiques de la DGI ont réussi à identifier un marqueur biologique de cellules souches ovariennes, qui peuvent permettre la détection précoce du cancer de l'ovaire et ainsi permettre le traitement à un stade précoce de la maladie.

L'équipe a identifié une molécule, connue sous le nom LGR5, sur un sous-ensemble de cellules de l'épithélium de surface de l'ovaire. LGR5 a déjà été utilisé pour identifier les cellules souches dans d'autres tissus, y compris l'intestin et de l'estomac, mais c'est la première fois que les scientifiques ont réussi à localiser ce biomarqueur important dans l'ovaire.

Ce faisant, ils ont découvert une nouvelle population de cellules souches épithéliales dans l'ovaire qui produisent LGR5 et contrôlent le développement de l'ovaire. Avec l'utilisation de LGR5 comme un biomarqueur de cellules souches ovariennes, le cancer de l'ovaire peut potentiellement être détecté plus tôt, permettant un traitement plus efficace à un stade précoce de la maladie. Ces résultats ont été publiés en ligne dans la revue Nature Cell Biology en Juillet 2014.

L'analyse bio-informatique pour l'élaboration de traitement personnalisé

Parmi les différents types de cancers de l'ovaire détectés, HG-SOC (haute qualité carcinome ovarien séreux) est le plus répandu des cancers épithéliaux de l'ovaire. Il s'est également avéré être l'un des cancers de l'ovaire les plus meurtrièrs, avec seulement 30 pour cent de ces patients survivant plus de cinq ans après le diagnostic. HG-SOC reste mal compris, avec un manque de biomarqueurs pour une utilisation clinique.

En appliquant l'analyse bioinformatique sur les grandes données de génomique du cancer, les scientifiques de BII ont pu identifier les gènes dont l'état de mutation pourrait être utilisé pour le pronostic et le développement de traitements personnalisés pour HG-SOC.

Le gène, Checkpoint Kinase 2 (CHEK2), a été identifié comme un marqueur pronostique efficace de la survie des patients. Les Patientes HG-SOC avec des mutations dans ce gène ont succombé à la maladie dans les cinq ans suivant le diagnostic, peut-être parce que les mutations CHEK2 ont été associés à une mauvaise réponse aux traitements du cancer existants. Ces résultats ont été publiés dans le cycle cellulaire en Juillet 2014.

La mortalité après le diagnostic reste actuellement élevé, parce que les patientes reçoivent des options de traitement similaires de la chimiothérapie et de la radiothérapie, malgré la diversité des cellules tumorales dans les tumeurs et dans des échantillons de tumeurs. Avec ces résultats, la médecine personnalisée pour le cancer de l'ovaire pourrait être développé, avec un traitement ciblé qui serait optimisée pour les sous-groupes de patients.

Prof Sir David Lane, scientifique en chef, A STAR, a déclaré: «Ces résultats montrent comment les divers instituts de recherche à l'A * STAR offrent leur expertise dans le développement de nouvelles approches pour examiner les différents aspects de la même maladie qui n'ont pas été étudiés avec succès avant, telles que le cancer de l'ovaire. Ces diverses possibilités et connaissances de nos scientifiques nous permet d'étudier les maladies de manière globale, du diagnostic au traitement.

Chaque année, 3% des cancers diagnostiqués chez les femmes au Canada étaient des cancers des ovaires.

Bien que cette maladie soit toujours incurable, l'espoir est de mise puisque des chercheurs du Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) travaillent à prolonger la vie des malades.

«La minute où l'on détecte le mal, les patientes sont presque toujours au stade 3 ou 4, a indiqué la Dre Diane Provencher, gynécologue oncologue au CHUM. On traite. Il va y avoir une belle réponse en premier, mais les patientes vont toutes récidiver.»

Les traitements conventionnels de chimiothérapie permettent une mince espérance de survie.

«Madame tout-le-monde, à un stade avancé et faisant des traitements ordinaires, peut aller "chercher" entre 42 et 48 mois [de survie], en ce moment», a ajouté la médecin.

Johanne Tessier a appris à l'automne dernier qu'elle était atteinte d'un cancer des ovaires après une chute dans un escalier.

«Les masses sont sorties de leur cachette et je suis devenue enflée, ça n'avait pas de bon sens, a-t-elle confié. Mais je vais guérir, c'est sûr! Et toutes les femmes vont guérir après!»

Elle profite d'un protocole de recherche auquel participe le Dre Provencher en collaboration avec des collègues européens et américains. Ce protocole permettrait de prolonger la vie de plus de cinq ans.

«Les "chimios" sont injectées directement dans le ventre et les veines en même temps», a détaillé Mme Tessier.

Selon la Dre Provencher, à l'heure actuelle, 214 patientes participent à ce projet.

Environ 26% des cancers féminins diagnostiqués l'an dernier étaient des cancers du sein, 13% des cancers du poumon, 12% du côlon et 3% de l'ovaire.

Dec. 9, 2013 — Scientists at Rutgers University have developed a targeted drug delivery system that they believe could make ovarian cancer more treatable and increase survival rates for the most deadly gynecological cancer in the United States.
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Tamara Minko, professor in the Ernest Mario School of Pharmacy, and Lorna Rodriguez, professor of obstetrics, gynecology and reproductive sciences at Robert Wood Johnson Medical School, say because there is not a good screening method for ovarian cancer, most women with the disease are not diagnosed until after it has metastasized to other organs and surgery and chemotherapy are not as effective.

"Once the ovarian cancer becomes drug resistant we cannot cure it," says Rodriguez a gynecologic oncologist who provides treatment to ovarian cancer patients and is director of the precision medicine initiative at Rutgers Cancer Institute of New Jersey. "Circumventing the development of drug resistance is a reasonable approach and very much needed."

The main reason for advanced-stage ovarian cancer, they say, is an out of control protein CD44, which enables cancerous tumors to proliferate and become resistant to conventional drug treatments. The result: a five-year survival rate for patients with advanced-stage ovarian cancer that is only 30 percent.

In a new study published in Clinical Cancer Research, Minko and Rodriguez provide results of animal research in which the cancer is attacked at the genetic level by using small, inhibiting RNA molecules that directly target and decrease the excess CD44 protein in cancer cells while simultaneously treating patients with the anti-cancer drug paclitaxel. This allows cells within the cancerous tumors to be successfully treated even at an advanced stage.

"We expect that the proposed treatment will be especially effective in advanced stages of ovarian cancers, where there are many cancer stem cells in the tumors that resist conventional drug treatment," says Minko.

In their research, scientists at Rutgers created animal models that closely resemble the cancerous tumors found in women with ovarian cancer by injecting tumor tissues obtained from gynecological cancer patients treated at the Cancer Institute into laboratory mice. They then used a combination of chemotherapy and gene therapy to target the cancer cells directly in order to inhibit growth and prevent metastasis while sparing normal healthy cells. The treatment killed cancerous cells in the mice, shrunk their tumors and left them with fewer side effects.

Since the CD44 protein is expressed on the surface of many cancer stem cells, the approach developed by Rutgers scientists may help in the treatment of other types of cancers. The next step for ovarian cancer research would be to develop a drug for human consumption that could be used in clinical trials. This, they say, could lead to new pharmacological cancer treatments and increase the survival rate of the deadly disease.

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9 décembre 2013 - Des scientifiques de l'université de Rutgers ont développé un système de livraisonn de médicaments ciblés qui pourrait rendre le cancer de l'ovaire plus traitable et augmenterait les taux de survie pour le cancer gynécologique le plus meurtrier aux Etats-Unis .


Tamara Minko, professeur dans une école de pharmacie, et Lorna Rodriguez , professeur d'obstétrique, disent que parce qu'il n'y a pas une bonne méthode de dépistage du cancer de l'ovaire, la plupart des femmes atteintes de la maladie sont pas diagnostiqué qu'après avoir métastasé dans d'autres organes et alors la chirurgie et la chimiothérapie ne sont pas aussi efficaces .

" Une fois que le cancer de l'ovaire devient résistant nous ne pouvons pas guérir avec les médicaments », explique Rodriguez Un gynécologue oncologue qui fournit des traitements aux patients atteints de cancer de l'ovaire et est directeur de l'initiative de la médecine de précision à l'université Rutgers Cancer Institute du New Jersey . " Contourner le développement de la résistance aux médicaments est une approche raisonnable et très nécessaire. "

La raison principale de cancer de l'ovaire à un stade avancé , disent-ils , est la perte de controle de la protéine CD44 , ce qui permet aux tumeurs cancéreuses de proliférer et devenir résistantes aux traitements médicamenteux classiques . Le résultat: un taux de survie à cinq ans pour les patients atteints de cancer de l'ovaire de stade avancé qui n'est que de 30 pour cent.

Dans une nouvelle étude publiée dans Clinical Cancer Research , Minko et Rodriguez fournissent des résultats de la recherche animale dans laquelle le cancer est attaqué au niveau génétique en utilisant des petites molécules inhibitrices d'ARN qui ciblent et réduisent la protéine CD44 en excès dans les cellules cancéreuses tout en traitant directement les patientes atteints avec le médicament paclitaxel . Cela permet aux cellules dans les tumeurs cancéreuses d'être traités avec succès, même à un stade avancé .

" Nous nous attendons à ce que le traitement proposé soit particulièrement efficace dans les stades avancés de cancers de l'ovaire , où il ya beaucoup de cellules souches du cancer dans les tumeurs qui résistent au traitement médicamenteux classique », dit- Minko .

Dans leur recherche , les scientifiques de Rutgers ont créé des modèles animaux qui ressemblent étroitement à des tumeurs cancéreuses trouvés chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire en injectant des tissus tumoraux provenant de patientes atteints de cancer gynécologiques traités à l'Institut du cancer des souris de laboratoire . Ils ont ensuite utilisé une combinaison de chimiothérapie et la thérapie génique pour cibler les cellules cancéreuses directement dans le but d'inhiber la croissance et prévenir les métastases , tout en épargnant les cellules saines normales. Le traitement a tué les cellules cancéreuses chez les souris, rétrécie leurs tumeurs et leur a laissé moins d'effets secondaires .

Étant donné que la protéine CD44 est exprimé sur la surface de nombreuses cellules souches cancéreuses, la méthode mise au point par des chercheurs de Rutgers peut aider dans le traitement d'autres types de cancers. L'étape suivante pour la recherche sur le cancer de l'ovaire serait de développer un médicament destiné à la consommation humaine qui pourrait être utilisé dans des essais cliniques . Ceci, disent-ils, pourrait conduire à de nouveaux traitements contre le cancer et augmenter le taux de survie.

Un taux de survie à 5 ans multiplié par 4 pour les patientes diabétiques, sous metformine, atteintes de cancer de l'ovaire. C’est ce que démontre cette étude dirigée par la Mayo Clinic, publiée dans la revue Cancer, une conclusion importante puisqu’un médicament déjà disponible et dont le profil d’innocuité est déjà connu pourrait contribuer à traiter une nouvelle pathologie. A confirmer encore par de larges essais thérapeutiques.

La metformine est en effet largement prescrite pour traiter le diabète et de précédentes études ont déjà suggéré son potentiel dans la prise en charge d'autres cancers, comme celui du poumon, par exemple. L'étude menée par Mayo « allonge » donc la liste.

Les chercheurs ont comparé la survie de 61 patientes atteintes d’un cancer de l'ovaire et prenant de la metformine et 178 patientes, atteintes également d’un cancer de l'ovaire mais qui ne prenaient pas metformine. 67% des patientes sous metformine survivent à 5 ans, vs 47% des patientes n’ayant pas pris le médicament. Ces résultats persistent après ajustement avec les facteurs de confusion, tels que l’IMC, la gravité du cancer, le type de chimiothérapie ou la qualité de la chirurgie, aboutissant à un taux de survie à 5 ans multiplié par 4 chez les patientes prenant la metformine.

«Notre étude démontre la meilleure survie chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire qui prennent la metformine », confirme le Dr Sanjeev Kumar, oncologue-gynécologue et co-auteur de l’étude. Les résultats sont encourageants, mais il nous faut encore démontrer la relation de cause à effet, ajoute-t-il. Mais ces résultats incitent fortement à lancer de futurs essais cliniques sur les bénéfices de la metformine dans le cancer de l' .

Jan. 31, 2013 — Most ovarian cancer patients are diagnosed with late stage disease that is unresponsive to existing therapies. In a new study, researchers from the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania School of Medicine show that a two-step personalized immunotherapy treatment -- a dendritic cell vaccine using patients' own tumor followed by adoptive T cell therapy -- triggers anti-tumor immune responses in these type of patients. Four of the six patients treated in the trial responded to the therapy, the investigators report this month in OncoImmunology.

"What we proved in this study is that this is a safe treatment strategy," says co-first author Lana Kandalaft, PharmD, MTR, PhD, research assistant professor of Obstetrics and Gynecology and director of clinical development in the Ovarian Cancer Research Center. "It is a walk in the park for patients, especially compared to standard chemotherapies and surgical treatments for ovarian cancer -- literally, some patients left the clinic and went for a walk in a nearby park after their treatment."

The findings follow research by the study's senior author, George Coukos, MD, PhD, director of the Ovarian Cancer Research Center at Penn, who showed in 2003 that women whose ovarian tumors were infiltrated by healthy immune cells, called T cells, tended to live longer than women whose tumors were devoid of T cells. That observation and other subsequent ones suggest the patient's immune system is trying to fight off the disease but can't quite muster the strength to beat it. Therefore, investigators have been trying to find ways using patients' own tumor cells to boost the immune system's power.

In the current study, Coukos, Kandalaft, co-first author Daniel J. Powell Jr., PhD, research assistant professor of Pathology and Laboratory Medicine, and colleagues treated six women with advanced ovarian cancer in a two-staged immunotherapy protocol in which they utilized a dendritic cell vaccine created from tissue in the patients' own tumor, which was stored at time of surgery. All of these women's cancers had progressed on standard of care chemotherapy.

In the first segment of the study, the team prepared an individualized dendritic cell vaccine for each patient. They harvested dendritic cells from each patient using apheresis, the same process volunteers go through when they donate platelets or other blood products such as those collected for stem cell transplants. Kandalaft and colleagues then exposed each patient's dendritic cells to tumor extract produced from the woman's own tumor, which teaches the dendritic cells who the enemy is. After this priming, the investigators vaccinated each patient with her own dendritic cells and gave them a combination chemotherapy regimen of bevacizumab and cyclophosphamide. Because dendritic cells are like the generals of the immune system, they then induce other immune cells to take up the fight.

Of the six patients who received the dendritic cell vaccine, four developed an anti-tumor immune response, indicating that the approach was working. One of those patients had no measurable disease at study entry because all of it had been successfully removed during surgery. She remains in remission today, 42 months following vaccine treatment. The other three who had an immune response to the vaccine still had residual disease and went on to the second segment of treatment.

The team harvested T cells from each of these three women. Using a technique developed at Penn, they grew the cells in the laboratory, expanding their numbers exponentially, and then reintroduced them into each patient after she underwent a lymphodepleting chemotherapy regimen. Because the T cells had already been trained by the dendritic cell vaccine to attack the tumor cells, the adoptive T cell transfer amplifies the anti-tumor immune response.

Two of the women showed a restored immune response after the T cell transfer. One of the women continued to have stable disease, whereas the other had a complete response to the therapy.

The researchers say it is too early to say whether this type of therapy will be effective in a large number of ovarian cancer patients, but the early results are promising. First, and foremost, she notes, the two-step approach appears safe and well tolerated by the patients. Additionally, the team saw a correlation in both treatment steps between immune responses and clinical benefit, suggesting that it is, in fact, the immune response that is holding the disease in check.

With these encouraging results in hand, the team has opened a larger trial in which they have already enrolled about 25 women and aim for up to 30 more. The new protocol uses an improved vaccine platform and an optimized adoptive T cell transfer protocol. The PI of this study is Janos Tanyi, MD, PhD.

"Large clinical trials have shown that intensifying chemotherapy doesn't improve outcomes for women with advanced ovarian cancer," Coukos says. "So we need to explore other avenues. We think the combinatorial approach of both immune and chemotherapy is the way to go."

Other co-authors from Penn include Cheryl L. Chiang, Janos Tanyi, Sarah Kim, Kathy Montone, Rosemarie Mick, Bruce L. Levine, Drew A. Torigian, and Carl H. June. Co-author Marnix Bosch is from Northwest Biotherapeutics in Bethesda, MD.

This study was supported by National Cancer Institute Ovarian SPORE grant P01-CA83638, National Institution of Health R01FD003520-02, and the Ovarian Cancer Immunotherapy Initiative.

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La plupart des patientes atteintes de cancer de l' sont diagnostiquées avec la maladie de stade avancé qui ne répond pas aux thérapies existantes. Dans une nouvelle étude, des chercheurs montrent qu'un traitement en deux étapes d'immunothérapie personnalisée - un vaccin de cellules dendritiques en utilisant la propre tumeur du patient suivi par une thérapie cellulaire adoptive T - déclenche des réponses immunitaires anti-tumorales chez ce type de patients. Quatre des six patientes traitées dans l'essai ont répondu à la thérapie.

"Nous avons prouvé dans cette étude qu'il s'agit d'une stratégie de traitement sécuritaire" dit le co-premier auteur Lana Kandalaft,"Il s'agit d'une promenade dans le parc pour les patientes, surtout par rapport aux chimiothérapies standard et aux traitements chirurgicaux pour le cancer de l'ovaire -. Littéralement, certaines patientes ont quitté la clinique et sont allées se promener dans un parc voisin après leur traitement"

Les résultats correspondent à la recherche par l'auteur principal de l'étude, George Coukos, MD, Ph. D., directeur du Centre de recherche Cancer sur l'ovaire à Penn, qui a montré en 2003 que les femmes dont les tumeurs ovariennes ont été infiltrés par des cellules saines immunitaires, appelées lymphocytes T, ont tendance à vivre plus longtempsque les femmes dont les tumeurs étaient dépourvues de lymphocytes T. Cette observation et d'autres qui les ont suivies suggèrent le système immunitaire du patient tente de combattre la maladie, mais ne peut pas tout à fait trouver la force de le battre. Par conséquent, les chercheurs ont essayé de trouver des façons en utilisant les propres cellules tumorales des patientes pour augmenter la puissance du système immunitaire.

Dans la présente étude, Coukos, Kandalaft, co-premier auteur Daniel J. Powell Jr., Ph.D., professeur assistant de recherche de pathologie et de médecine de laboratoire, et ses collègues ont traité six femmes avec le cancer avancé de l'ovaire dans un protocole d'immunothérapie à deux étapes dans laquelle ils utilisent un vaccin de cellules dendritiques à partir de tissu créé dans la tumeur du patient propre, qui a été stocké au moment de l'intervention chirurgicale. Tous les cancers de ces femmes avait progressé sur la chimiothérapie standard.

Dans la première partie de l'étude, l'équipe a préparé un vaccin dendritique individualisé pour chaque patiente. Ils ont récolté les cellules dendritiques de chaque patient à l'aide d'aphérèse, les bénévoles passent par les mêmes procédés pour leurs dons de plaquettes ou d'autres produits sanguins tels que ceux recueillis pour les greffes de cellules souches. Kandalaft et ses collègues ont ensuite exposé les cellules dendritiques de chaque patient à l'extrait de tumeur produite à partir de la propre tumeur de la femme, qui enseigne aux cellules dendritiques qui est l'ennemi. Après cet amorçage, les chercheurs ont vacciné chaque patiente avec ses propres cellules dendritiques et leur ont donné une combinaison de bevacizumab et de cyclophosphamide. Parce que les cellules dendritiques sont comme les généraux du système immunitaire, ils induisent alors d'autres cellules du système immunitaire à reprendre le combat.

Parmi les six patients ayant reçu le vaccin de cellules dendritiques, quatre ont développé une réponse immunitaire anti-tumorale, ce qui indique que l'approche a fonctionné. Une de ces patientes n'avaient pas de maladie mesurable au début de l'étude parce que tout avait été enlevé avec succès pendant la chirurgie. Elle reste en rémission aujourd'hui, 42 mois après le vaccin. Les trois autres qui ont eu une réponse immunitaire au vaccin avait encore une maladie résiduelle et ont reçu le deuxième segment de traitement.

L'équipe a récolté les cellules T de chacune de ces trois femmes. En utilisant une technique développée à Penn, ils ont fait croitre les cellules en laboratoire, en élargissant leur nombre de façon exponentielle, puis de les réintroduisant dans chaque patiente après qu'elles eussent subies une chimiothérapie diminuant les lymphes. Parce que les cellules T ont déjà été formés par le vaccin de cellules dendritiques à attaquer les cellules tumorales, le transfert adoptif de cellules T amplifie la réponse immunitaire anti-tumorale.

Deux des femmes ont montré une réponse immunitaire restauré après le transfert de cellules T. Une des femmes a continué d'avoir une maladie stable, tandis que l'autre a eu une réponse complète à la thérapie.

Les chercheurs disent qu'il est trop tôt pour dire si ce type de thérapie sera efficace dans un grand nombre de patientes atteints de cancer de l'ovaire, mais les premiers résultats sont prometteurs. D'abord, et avant tout, fait-elle remarquer, l'approche en deux étapes semble sécuritaire et bien tolérée par les patientes. En outre, l'équipe a vu une corrélation dans les deux étapes de traitement entre les réponses immunitaires et les prestations cliniques, ce qui suggère que c'est, en fait, la réponse immunitaire qui tient la maladie en échec.

Avec ces résultats encourageants en main, l'équipe a ouvert un vaste essai clinique dans lequel se sont déjà inscrites 25 femmes et visent à en enroler 30 plus. Le nouveau protocole utilise une plate-forme de vaccin amélioré et un protocole de transfert adoptif de lymphocytes T optimisé.

"De grands essais cliniques ont montré que l'intensification de la chimiothérapie n'améliore pas les résultats pour les femmes atteintes du cancer avancé de l'ovaire," selon Coukos. "Nous devons donc explorer d'autres avenues. Nous pensons que l'approche combinatoire des deux immunitaire et la chimiothérapie est le chemin à suivre."

(Nov. 14, 2012) — Researchers at Moffitt Cancer Center and Duke University Medical Center have conducted a phase I trial of dasatinib, an oral SRC-family tyrosine kinase inhibitor, to determine the maximum tolerated dose when combined with paclitaxel and carboplatin to treat patients with advanced or recurrent ovarian cancer. They found that 150 mg daily in combination with the two other drugs was optimum.


Des chercherus ont fait un essai clinique de phase I sur le dasatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase de la famille SRC, pour déterminer la dose maximum tolérée lorsque combiné avec le paclitaxel et le carboplatiner pour traiter les patientes avec le cancer avancé des Ils ont trouvé que 150 mg par jour en combinaison avec les deux autres médicament était optimal.

The study appears in the October issue of Clinical Cancer Research, a publication of the American Association for Cancer Research.

Dasatinib has promising potential in treating advanced ovarian cancer because the SRC pathways play a role in the increased activation of cell migration, proliferation, survival, invasion and angiogenesis (tumor blood vessel growth). The SRC pathways have been found to be frequently disregulated in solid tumors and can increase chemotherapy resistance.

Le dasatinib a un potentiel prometteur pour le traitement du cancer avancé de l'ovaire parce que le chemin cellulaire SRC joue un rôle d'activation de la migration cellulaire, de prolifération et de survie. d'invasion et d'angiogenèse. Le chemin cellulaire SRC a souvent été trouvé dérgulé dans les tumeurs solides et peut augmenter la résistance à la chimiothérapie.

Previous laboratory studies have shown that SRC inhibition enhanced the cytotoxic efficacy of both paclitaxel and cisplatin in ovarian cancer cell lines. In vivo studies found that SRC inhibition resulted in decreased tumor growth.

De précédentes études ont démontré que l'inhibition de SRC augmente l'efficacité cytotoxique du paclitaxel et de la cisplatine dans les cellules cancéreuses de l'ovaire. Des études in vivo ont montré que l'inhibition de SRC résulte en une décroissance de la croissance tumorale.

"This is the first study to define the proper dose of dasatinib that, in combination with paclitaxel and carboplatin, can be moved forward into phase II or III studies," said study co-author Robert M. Wenham, M.D., M.S., F.A.C.O.G., F.A.C.S., member of the Center for Women's Oncology and Experimental Therapeutics Program at Moffitt. "Those additional trials may better help us understand not only the tolerability of the combination, but the efficacy in treating cancers."

C'est la première étude à définir la dose appropriée de dasatinib en combinaison avec le paclitaxel et le carboplatine qui va pouvoir aller en phase II ou III. Ces essais additionnelles vont pouvoir nous faire comprendre non seulement la tolérabilité de la combinaison mais aussi l'efficacité dans le traitement du cancer.

The study found that administration of dasatinib with paclitaxel did not alter the effects of either drug and that dasatinib may be better used in combination with chemotherapy agents for a synergistic effect.

L'étude a montré que l'administration du dastinib avec le paclitaxel n'altère pas les effets des autres médicaments et que le dasatinib peut être utilisé avec les agents chimio thérapeutiques pour un effet en synergie.

"It may also be better to combine dasatinib with only one cytotoxic therapy to improve tolerability," Wenham added.

The researchers concluded that finding biomarkers to direct the use of targeted therapies is of the utmost importance. Although SRC gene expression was not correlated with response, the research team found several differentially regulated genes between responders and those with stable disease.

"Unfortunately, a biomarker was unable to be identified to demonstrate which women are most likely to benefit from dasatinib," said study contributor Johnathan M. Lancaster, M.D., Ph.D., chair of Moffitt's Department of Women's Oncology, member of the Experimental Therapeutics Program and president of the Moffitt Medical Group. "Further study should explore relevant biomarkers and identify a patient population most likely to benefit from the addition of dasatinib."

Par contre on a pas de biomarqueur pour déterminer quelles femmes profiteraient le mieux du traitement au dasatinib. On continue à chercher.

Long term survival for patients with advanced ovarian cancer can be achieved says an article published in the Journal of Surgical Oncology. The patients would need to undergo radical surgery and intraperitoneal chemotherapy.

La survie à long terme pour les patientes avec le cancer des ovaires peut être atteinte dit un article publié dans le Journal de chirugie oncologique.
Les patientes auraient besoin de chirurgie radicale et chimiothérapie intraperitonale.

So what does this mean? Intraperitoneal chemotherapy is when the patient gets chemotherapy delivered to the site of the cancer before being metabolized and broken down through our body's metabolic processes. Hyperthermic intraoperative chemotherapy (HIIC) is when the heating of tissues is added to aid in the uptake of chemotherapy into the tissues.

La chimio intraperitonale c'Est lorsque la patiente reçoit la chimio directement sur le site du cancer celle-ci est alors métabolisée et traitée par le métabolisme de l'organisme. La chimio hyperthermique et intraopérante (HIIC) est lorsque le récahuffement des tissus est ajoutée pour ajouter pour aider pour que les tissus absorbe la chimio.


Researchers in Spain did a study that involved 19 patients who were recently diagnosed and 14 patients that had recurrent ovarian cancer. Patients underwent radical surgery and HIIC with the chemotherapy agent Taxol.

Les chercheurs en Espagne ont fait une étude qui a impliqué 19 patientes qui ont diagnostiqué récemment et 14 patientes qui ont eu un cancer des ovaires récurrent.

The researchers concluded that radical surgery followed by HIIC resulted in impressive survival among patients with advanced ovarian cancer.

Les chercheurs concluent que la chirugie radicale suivie par le HIIC résulte en un taux de survie impresionnant parmi les patientes avec un cancer des ovaires avancé.


(Je laisse le texte anglais, il me semble que j'ai mal traduit...)