Les facteurs de transcription

Almost all cells in the human body have identical DNA sequences, yet there are 200-plus cell types with different sizes, shapes, and chemical compositions. Determining what parts of the genome are read to make protein and which are silenced is orchestrated by proteins called transcription factors. These regulate the availability of distinct stretches of DNA to be expressed as opposed to others that remain buried in tightly coiled structures called chromatin.

Researchers in the Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, describe this week in Immunity the role of a transcription factor called TCF-1 in targeting the condensed chromatin and regulating the availability of genome sequences in T-cell development. The new connection between TCF-1 and chromatin will aid in developing new therapies using epigenetic drugs to alter T-cell fate in cancer, autoimmune disorders, and infectious diseases.

Senior author Golnaz Vahedi, PhD, an assistant professor of Genetics, brings her multidisciplinary training in computational biology, epigenetics, and immunology to bear on the question of T-cell identity. She leads a multidisciplinary team integrating computational and experimental approaches to develop an understanding of gene regulation in immune cells. Vahedi is also a member of Penn's Institute for Immunology and Epigenetics Institute.

She likens TCF-1 to an icebreaker ship that initially opens the ice (condensed, closed chromatin) and keeps a path available for other ships (other transcription factors that work in later stages of development) to steam through the now-open water (unwound chromatin). TCF-1 ultimately opens chromatin so that DNA can be read to make proteins, and it also keeps chromatin open so that subsequent factors can access DNA to make protein that guide a maturing T cell to its final identity.

Although the functional importance of TCF-1 in T cells has been known for more than 25 years, the mechanism by which this protein controls T-cell identity remained unknown. The team generated a profile of open and closed areas in eight stages of T-cell development and found an abundance of the transcription factor TCF-1 at regions along the genome that were open at the earliest stages of development.

"Our lab is interested in understanding how T-cell identity is established," Vahedi said. "We chose to study T cells because of their all-important role in patrolling the body to clear it of germs and such other dangers as cancer cells."

They established the identity-making role for TCF-1 by deleting it in a mouse model and found that most open sites closed, becoming inaccessible in tightly wound chromatin. On the other hand, when they added TCF-1 to a type of common skin cell, it "broke the ice" and opened closed regions by removing chemical groups that tighten chromatin. The elongated fibroblasts reprogrammed to become more T-cell-like in shape and hundreds of T-cell genes were also expressed in these skin cells.

Using computational and epigenomic methods, the team found that TCF-1 behaved in a similar manner on the chromatin of individual T cells. Because of the consistency among many cells, they concluded that TCF-1 control of T-cell fate is fundamentally important in determining what a cell will become.

"We showed how TCF-1 controls T-cell fate through its ability to target closed chromatin and establish the identity of developing T cells," Vahedi said. "TCF-1 is the focus of many immunology and oncology studies, especially those dealing with checkpoint inhibitors and sick immune cells. We think that the 'ice-breaking' ability of TCF-1 can be selectively harnessed to reset 'old' T cells to a 'younger' state so they can fight invaders again."

Coauthors are John Johnson, George Georgakilas, Stanley Cai, all from the Vahedi lab; Jelena Petrovic, Makoto Kurachi, Warren Pear, and John Wherry, all from Penn; and Christelle Harly and Avinash Bhandoola, from the National Cancer Institute.

---

Presque toutes les cellules dans le corps humain ont des séquences d'ADN identiques, mais il y a plus de 200 types de cellules avec différentes tailles, formes et compositions chimiques. Déterminer quelles parties du génome sont lues pour faire des protéines et lesquelles sont réduites au silence est orchestré par des protéines appelées facteurs de transcription. Ceux-ci régulent la disponibilité de segments distincts d'ADN à s'exprimer par opposition à d'autres qui restent enfouis dans des structures étroitement enroulées appelées chromatine.

Des chercheurs de la Faculté de Médecine Perelman de l'Université de Pennsylvanie décrivent cette semaine dans Immunity le rôle d'un facteur de transcription appelé TCF-1 pour cibler la chromatine condensée et réguler la disponibilité des séquences du génome dans le développement des lymphocytes T. La nouvelle connexion entre le TCF-1 et la chromatine aidera à développer de nouvelles thérapies utilisant des médicaments épigénétiques pour modifier le destin des cellules T dans le cancer, les maladies auto-immunes et les maladies infectieuses.

L'auteure principale Golnaz Vahedi, Ph.D., professeure adjointe de génétique, apporte sa formation multidisciplinaire en biologie computationnelle, en épigénétique et en immunologie sur la question de l'identité des lymphocytes T. Elle dirige une équipe multidisciplinaire intégrant des approches computationnelles et expérimentales pour développer une compréhension de la régulation des gènes dans les cellules immunitaires. Vahedi est également membre de l'Institut Penn d'immunologie et d'épigénétique.

Elle compare TCF-1 à un navire brise-glace qui ouvre initialement la glace (condensat, chromatine fermée) et maintient un chemin disponible pour d'autres navires (d'autres facteurs de transcription qui travaillent dans les étapes ultérieures de développement) à vapeur dans l'eau maintenant ouverte. chromatine). TCF-1 ouvre finalement la chromatine de sorte que l'ADN peut être lu pour fabriquer des protéines, et il maintient également la chromatine ouverte de sorte que les facteurs suivants peuvent accéder à l'ADN pour produire une protéine qui guide une cellule T en maturation vers son identité finale.

Bien que l'importance fonctionnelle du TCF-1 dans les cellules T soit connue depuis plus de 25 ans, le mécanisme par lequel cette protéine contrôle l'identité des lymphocytes T reste inconnu. L'équipe a produit un profil des zones ouvertes et fermées dans huit stades de développement des cellules T et a trouvé une abondance du facteur de transcription TCF-1 dans les régions le long du génome qui étaient ouvertes aux premiers stades du développement.

"Notre laboratoire est intéressé à comprendre comment l'identité des cellules T est établie", a déclaré Vahedi. "Nous avons choisi d'étudier les lymphocytes T en raison de leur rôle important dans la surveillance du corps pour éliminer les germes et autres dangers tels que les cellules cancéreuses."

Ils ont établi le rôle de fabrication d'identité pour TCF-1 en le supprimant dans un modèle de souris et ont constaté que la plupart des sites ouverts fermés, devenant inaccessibles dans la chromatine étroitement enroulée. D'un autre côté, quand ils ont ajouté le TCF-1 à un type de cellule cutanée commune, ils ont «cassé la glace» et ouvert des régions fermées en éliminant les groupes chimiques qui retiennent la chromatine. Les fibroblastes allongés reprogrammés pour avoir plus de forme de cellules T et des centaines de gènes de lymphocytes T ont également été exprimés dans ces cellules de la peau.

En utilisant des méthodes computationnelles et épigénomiques, l'équipe a constaté que le TCF-1 se comportait de manière similaire sur la chromatine des cellules T individuelles. En raison de la cohérence entre de nombreuses cellules, ils ont conclu que TCF-1 contrôle du destin des cellules T est fondamentalement important pour déterminer ce qu'une cellule va devenir.

"Nous avons montré comment TCF-1 contrôle le destin des cellules T grâce à sa capacité à cibler la chromatine fermée et à établir l'identité des cellules T en développement", a déclaré Vahedi. «Le TCF-1 fait l'objet de nombreuses études d'immunologie et d'oncologie, en particulier celles portant sur les inhibiteurs de point de contrôle et les cellules immunitaires malades.Nous pensons que la capacité de« déglaçage »du TCF-1 peut être sélectivement utilisée pour réinitialiser les anciennes cellules T à un état «plus jeune» afin qu'ils puissent à nouveau combattre les envahisseurs. "

Cancer researchers today announced they have developed a way of sidelining one of the most dangerous "bad actors" in leukemia. Their approach depends on throwing a molecular wrench into the gears of an important machine that sets genes into motion, enabling cancer cells to proliferate.

In tests in mice, the newly discovered method has resulted in what the researchers describe as the "melting away" of aggressive blood cancers while at the same time having no harmful impact on the function of normal cells.

The new research by Associate Professor Christopher Vakoc and colleagues at Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) is part of a broader effort in Vakoc's lab to fight the often fatal acute myeloid leukemia (AML) by disabling parts of the machinery in cells -- called the transcriptional machinery -- that determines when genes are switched on and off.

Central players in this machinery are proteins called transcription factors, thousands of which are active in regulating genes across our chromosomes. The question addressed in the new research, published today in Cancer Cell, was how to target one of the most troublesome transcription factors, called MYB. It's an oncogenic, or cancer-inducing, transcription factor that enables cells to blow through the stop signs that normally prevent out-of-control growth.

"MYB is a dream target in cancer research," says Vakoc, "because it's involved in so many cancers; in leukemia it's special because we know from previous research that by targeting MYB you can get AML not just to stop growing but actually to regress." Deactivating MYB in cancer has been a goal of many research labs..

Yali Xu, a Ph.D. student in the Vakoc lab leading the study, discovered how to selectively take MYB out of the picture in leukemia by throwing a molecular wrench into the mechanism that the transcription factor normally activates. First, the team discovered that MYB activates gene expression by docking at a giant gene-"co-activation" protein called TFIID (pronounced TF-two-D). Next, the they found a tiny weak spot on the massive protein. This Achilles' heel, called TAF12, is a small, nub-like projection. The team then tricked MYB into binding to short protein fragments, or peptides, that are shaped exactly like the place on TAF12 where MYB binds when it is promoting leukemia.

A major achievement in the study was generating this peptide, which acts like a decoy. Experiments in mice that model human AML showed that the peptide finds and binds MYB, preventing it from engaging the TFIID co-activator. This resulted in mouse leukemias shrinking in size by some 80% without causing harm to healthy cells.

While the peptide is not itself a drug, Vakoc says its action could be replicated by a drug. "It's a concept we're now discussing with the pharmaceutical industry. It is going to take lots of work before it can result in a medicine leukemia patients might take. But we're excited about this new approach, because MYB is such an important player in many cancers and until now has eluded efforts to selectively target it."

---




Les chercheurs sur le cancer ont annoncé aujourd'hui avoir mis au point un moyen de marginaliser l'un des «mauvais acteurs» les plus dangereux de la leucémie. Leur approche consiste à jeter une clé moléculaire dans les engrenages d'une machine importante qui met les gènes en mouvement, permettant aux cellules cancéreuses de proliférer.

Dans des tests sur des souris, la méthode nouvellement découverte a abouti à ce que les chercheurs décrivent comme la «fonte» des cancers du sang agressifs, tout en n'ayant aucun impact nuisible sur la fonction des cellules normales.

La nouvelle recherche du professeur associé Christopher Vakoc et de ses collègues du Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) fait partie d'un effort plus large dans le laboratoire de Vakoc pour combattre la leucémie myéloïde aiguë (LMA), souvent mortelle, en désactivant certaines parties de la machinerie. mécanisme transcriptionnel - qui détermine quand les gènes sont allumés et éteints.

Les acteurs centraux de cette machinerie sont des protéines appelées facteurs de transcription, dont des milliers sont actifs dans la régulation des gènes à travers nos chromosomes. La question abordée dans la nouvelle recherche, publiée aujourd'hui dans Cancer Cell, était de savoir comment cibler l'un des facteurs de transcription les plus gênants, appelé MYB. C'est un facteur de transcription oncogène, ou cancérigène, qui permet aux cellules de passer à travers les signes d'arrêt qui normalement empêchent la croissance hors de contrôle.

«MYB est une cible de rêve dans la recherche sur le cancer», dit Vakoc, «parce qu'il est impliqué dans tant de cancers, et nous savons grâce à des recherches antérieures qu'en ciblant MYB, vous pouvez obtenir d'AML non seulement d'arrêter de croître, mais aussi de régresser. " Désactiver MYB dans le cancer a été un objectif de nombreux laboratoires de recherche.

Yali Xu, un doctorat étudiant dans le laboratoire de Vakoc menant l'étude, a découvert comment retirer sélectivement MYB hors de l'image dans la leucémie en jetant une clé moléculaire dans le mécanisme que le facteur de transcription active normalement. Tout d'abord, l'équipe a découvert que MYB active l'expression des gènes en s'arrimant à une protéine géante de «co-activation» appelée TFIID (prononcé TF-two-D). Ensuite, ils ont trouvé un petit point faible sur la protéine massive. Ce talon d'Achille, appelé TAF12, est une petite projection en forme de nœud. L'équipe a ensuite amené MYB à se lier à de courts fragments de protéines, ou peptides, qui ont exactement la même forme que sur le TAF12 où MYB se lie lorsqu'il s'agit de promouvoir la leucémie.

Une réalisation majeure dans l'étude a été la génération de ce peptide, qui agit comme un leurre. Des expériences chez des souris qui modélisent l'AML humaine ont montré que le peptide trouve et se lie au MYB, l'empêchant d'engager le co-activateur TFIID. Cela a entraîné une réduction de la taille des leucémies de la souris d'environ 80% sans causer de dommages aux cellules saines.

Alors que le peptide n'est pas lui-même un médicament, Vakoc dit que son action pourrait être reproduite par un médicament. "C'est un concept dont nous discutons actuellement avec l'industrie pharmaceutique, il va falloir beaucoup de travail avant que cela puisse aboutir à une prise de médicaments pour les patients atteints de leucémie, mais nous sommes excités par cette nouvelle approche, parce que MYB est si important. c'est ub joueur dans de nombreux cancers et jusqu'ici il a échappé aux efforts visant à le cibler sélectivement. "

Research at the University of York has revealed that genes are controlled by 'nano footballs' -- structures that look like footballs but 10 million times smaller than the average ball.

By placing tiny glowing probes on transcription factors -- special chemicals inside cells which control whether a gene is switched 'on' or 'off' -- researchers gained a remarkable new insight into the way in which genes are controlled.

Crucially, they discovered that transcription factors operate not as single molecules as was previously thought, but as a spherical football-like cluster of around seven to ten molecules of roughly 30 nanometres in diameter.

The discovery of these nano footballs will not only help researchers understand more about the basic ways in which genes operate, but may also provide important insights into human health problems associated with a range of different genetic disorders, including cancer.

The research, supported by the Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC) and published in eLife was carried out by scientists from the University of York, and the University of Gothenburg and Chalmers University of Technology, Sweden.

The researchers employed advanced super-resolution microscopy to look at the nano footballs in real time, using the same type of yeast cells utilised in baking and brewing beer.

Professor Mark Leake, Chair of Biological Physics at the University of York who led the work, said: "Our ability to see inside living cells, one molecule at a time, is simply breathtaking.

"We had no idea that we would discover that transcription factors operated in this clustered way. The textbooks all suggested that single molecules were used to switch genes on and off, not these crazy nano footballs that we observed."

The team believe the clustering process is due to an ingenious strategy of the cell to allow transcription factors to reach their target genes as quickly as possible.

Professor Leake said: "We found out that the size of these nano footballs is a remarkably close match to the gaps between DNA when it is scrunched up inside a cell. As the DNA inside a nucleus is really squeezed in, you get little gaps between separate strands of DNA which are like the mesh in a fishing net. The size of this mesh is really close to the size of the nano footballs we see.

"This means that nano footballs can roll along segments of DNA but then hop to another nearby segment. This allows the nano football to find the specific gene it controls much more quickly than if no nano hopping was possible. In other words, cells can respond as quickly as possible to signals from the outside, which is an enormous advantage in the fight for survival."

Genes are made from DNA, the so-called molecule of life. Since the discovery that DNA has a double helix shape, made in the 1950s by pioneering biophysics researchers, much has been learned about transcription factors which can control whether a gene is switched on or off.

If a gene is switched on, specialised molecular machinery in the cell reads off its genetic code and converts it into a single protein molecule.Thousands of different types of protein molecules can then be made, and when they interact that can drive the building of all of the remarkable structures found inside living cells.

The process of controlling which genes are switched on or off at any particular point in time is fundamental to all life. When it goes wrong, this can lead to serious health problems. In particular, dysfunctional switching of genes can result in cells which grow and divide uncontrollably, which can ultimately lead to cancer.

This new research may help provide insights into human health problems associated with a range of different genetic disorders. The next stages will be to extend this research into more complicated types of cells than yeast and ultimately into human cells.

---

La recherche à l'Université de York a révélé que les gènes sont contrôlés par des "nano ballons de football" - des structures qui ressemblent à des ballons de football, mais 10 millions de fois inférieures à la balle moyenne.

En plaçant de petites sondes lumineuses sur les facteurs de transcription - des produits chimiques spéciaux dans les cellules qui contrôlent si un gène est commuté 'on' ou 'off' - les chercheurs ont acquis un vision remarquable sur la manière dont les gènes sont contrôlés.

De manière cruciale, ils ont découvert que les facteurs de transcription ne fonctionnent pas comme des molécules uniques comme on l'a pensé auparavant, mais comme un groupe sphérique de type football de sept à dix molécules d'environ 30 nanomètres de diamètre.

La découverte de ces nanos ballons de football aidera non seulement les chercheurs à mieux comprendre les méthodes fondamentales dans lesquelles les gènes fonctionnent, mais ils peuvent également fournir des idées importantes sur les problèmes de santé humaine associés à une gamme de différents troubles génétiques, y compris le cancer.

La recherche, soutenue par le Conseil de recherches en biotechnologie et sciences biologiques (BBSRC) et publiée dans eLife, a été réalisée par des scientifiques de l'Université d'York et l'Université de Göteborg et l'Université de Technologie de Chalmers, en Suède.

Les chercheurs ont utilisé une microscopie avancée de super résolution pour regarder les nanoballs en temps réel, en utilisant le même type de cellules de levure utilisées dans la cuisson et la brasserie de bière.

Le professeur Mark Leake, président de la physique biologique de l'Université de York qui a dirigé le travail, a déclaré: «Notre capacité à voir à l'intérieur des cellules vivantes, une molécule à la fois, est tout simplement à couper le souffle.

"Nous n'avions aucune idée que nous découvrions que les facteurs de transcription fonctionnaient de cette manière groupée. Les manuels scolaires tous ont suggéré que des molécules individuelles ont été utilisées pour activer ou désactiver les gènes, et non ces nanos ballons de football que nous avons observés".

L'équipe croit que le processus de regroupement est dû à une stratégie ingénieuse de la cellule pour permettre aux facteurs de transcription d'atteindre leurs gènes cibles aussi rapidement que possible.

Le professeur Leake a déclaré: "Nous avons découvert que la taille de ces nanoballs est un match remarquablement proche des écarts entre l'ADN lorsqu'il est scrunché à l'intérieur d'une cellule. Au fur et à mesure que l'ADN à l'intérieur d'un noyau est vraiment serré, vous obtenez de petits espaces entre les brins séparés d'ADN qui ressemblent à la maille dans un filet de pêche. La taille de ce maillage est vraiment proche de la taille des nanoballs que nous voyons.

"Cela signifie que les nanos ballons peuvent rouler sur des segments d'ADN, mais ensuite passer à un autre segment voisin. Cela permet au nano ballon de football de trouver le gène spécifique qu'il contrôle très rapidement. En d'autres termes, les cellules peuvent répondre le plus rapidement possible aux signaux de l'extérieur, ce qui constitue un énorme avantage dans la lutte pour la survie ".

Les gènes sont fabriqués à partir de l'ADN, la molécule de la vie. Depuis la découverte que l'ADN a une double forme d'hélice, fabriqué dans les années 1950 par des chercheurs pionniers en biophysique, on a beaucoup appris sur les facteurs de transcription qui peuvent contrôler si un gène est activé ou désactivé.

Si un gène est activé, une machinerie moléculaire spécialisée dans la cellule lit son code génétique et la convertit en une seule protéine. Des milliers de différents types de protéines peuvent alors être créés et, lorsqu'ils interagissent, cela peut conduire à la construction de tous des structures remarquables trouvées à l'intérieur des cellules vivantes.

Le processus de contrôle des gènes activés ou désactivés à un moment donné est fondamental pour toute vie. Quand cela se passe mal, cela peut entraîner de sérieux problèmes de santé. En particulier, la commutation dysfonctionnelle des gènes peut entraîner des cellules qui se développent et se divisent de manière incontrôlable, ce qui peut conduire finalement au cancer.

Cette nouvelle recherche peut aider à donner un aperçu des problèmes de santé humaine associés à une gamme de différents troubles génétiques. Les prochaines étapes seront d'étendre cette recherche à des types de cellules plus complexes que la levure - et finalement dans les cellules humaines.

The body's defenses detect and eliminate not only pathogens but also tumor cells. Natural killer cells (NK-Cells) are specifically activated by chemical messengers, the Cytokines, to seek and destroy tumor cells. Veronika Sexl and her team from the Institute of Pharmacology and Toxicology at the Vetmeduni Vienna study the fundamentals of tumor surveillance by the immune system in animal models.

Cytokines trigger a signal cascade in NK cells recruiting them to tumor defense. An important player in this signalling process is the transcription factor STAT1. This molecule enters the cell nucleus to turn on genes required for the activation of NK cells. Until now it was assumed that NK cells are triggered by STAT1 mediated gene activation. However, Sexl and her team have now discovered that not gene transcription, but a previously unknown mechanism of STAT1 activates NK cells.

Genetics revealed unknown function of STAT1

The importance of the signalling molecule STAT1 for NK cells is revealed when it is absent. Without STAT1 tumor cells are inefficiently eliminated. The researchers wondered however, whether STAT1's nuclear activity as transcriptional activator is essential for its function. "The activation of other genes is to date the only known and accepted function of STAT1. In order to show the actual role in the activation of NK cells we genetically removed this function, "said lead author Eva Putz.

To do so Sexl teamed up with researchers from the US and the University of Vienna, and generated mice with a modified STAT1. This altered STAT1 molecule is incapable of turning on genes by virtue of a single change in the protein sequence. Despite this modification, the NK cells were still surprisingly effective in eliminating tumor cells. "The activation of NK cells therefore depends on a previously unidentified STAT1 function, since the molecule without the known activity continues to function," explains Sexl.

The Immunological synapse harbours STAT1 for activation of NK cells

Using various experiments, Sexl and her co-workers could prove that STAT1 is capable of not only activating genes but also working directly with key players in the signalling process outside the nucleus. "A transcription factor performs its job in the cell nucleus, where the DNA is. But we observed STAT1 in activated NK cells not in the nucleus, but in regions close to the cell membrane, where NK cells and tumor cells meet" says Putz. Apparently, STAT1 does not need to enter the nucleus in order to activate NK cells. Instead, STAT1 appears to be directly involved in the signalling of the NK cells, which upon activation eliminate the tumor cells. This represents a new function of STAT1, entirely independent of gene transcription.

"It will be an exciting challenge to explore this previously unknown function of STAT1 in tumor surveillance. Improving the mobilisation of NK cells in cancer patients is an intense area of research to make anti-tumor therapy more effective," concludes Sexl.


---


Les défenses de l'organisme détectent et éliminent non seulement les agents pathogènes, mais aussi les cellules tumorales. Les cellules tueuses naturelles (cellules NK) sont spécifiquement activées par des messagers chimiques, les cytokines, pour rechercher et détruire les cellules tumorales. Veronika Sexl et son équipe de l'Institut de pharmacologie et de toxicologie à Vienne étudient les fondements de la surveillance de la tumeur par le système immunitaire dans des modèles animaux.

Les cytokines déclenchent une cascade de signaux dans les cellules NK qui les engagent à la défense de la tumeur. Un joueur important dans ce processus de signalisation est le  facteur de transcription STAT1. Cette molécule entre dans le noyau de la cellule pour activer les gènes nécessaires à l'activation des cellules NK. Jusqu'à présent, on a supposé que les cellules NK sont déclenchées par l'activation de gènes médiée par STAT1. Cependant, Sexl et son équipe ont maintenant découvert que ce n'est pas la transcription des gènes, mais un mécanisme jusqu'alors inconnu de STAT1 active les cellules NK.

Genetics a révélé une fonction inconnue de STAT1

L'importance de la molécule de signalisation STAT1 pour les cellules NK se manifeste lorsqu'elle est absente. Sans STAT1 les cellules tumorales sont éliminées inefficacement. Les chercheurs se demandaient toutefois si l'activité nucléaire de STAT1 comme activateur transcriptionnel est essentiel pour sa fonction. "L'activation d'autres gènes est à ce jour la seule fonction connue et acceptée de STAT1. Afin de montrer le rôle réel dans l'activation des cellules NK, nous avons génétiquement supprimé cette fonction", a déclaré le principal auteur Eva Putz.

Pour ce faire Sexl a fait équipe avec des chercheurs des États-Unis et de l'Université de Vienne, et ils ont utilisé des souris générées avec un STAT1 modifié. Cette molécule STAT1 modifiée est incapable d'allumer les gènes grâce à un seul changement dans la séquence protéique. En dépit de cette modification, les cellules NK sont encore étonnamment efficaces dans l'élimination des cellules tumorales. "L'activation des cellules NK dépend donc d'une fonction de STAT1 non identifiés auparavant, puisque la molécule sans l'activité connue continue de fonctionner», explique Sexl.

Le synapse immunologique accueille STAT1 pour l'activation des cellules NK

En utilisant diverses expériences, Sexl et ses collègues pourraient prouver que STAT1 est capable non seulement d'activer des gènes, mais aussi de travailler directement avec des acteurs clés dans le processus de signalisation en dehors du noyau. "Un facteur de transcription joue son rôle dans le noyau de la cellule, où l'ADN est. Cependant, nous avons observé STAT1 dans les cellules NK activées et non dans le noyau, mais dans les régions proches de la membrane cellulaire, où les cellules NK et les cellules tumorales se rencontrent", dit Putz. Apparemment, STAT1 n'a pas besoin d'entrer dans le noyau afin d'activer les cellules NK. Au lieu de cela, STAT1 semble être directement impliqué dans la signalisation des cellules NK, qui lors de l'activation éliminent les cellules tumorales. Cela représente une nouvelle fonction de STAT1, entièrement indépendante de la transcription du gène.

«Ce sera un défi passionnant à explorer cette fonction inconnue de STAT1 dans la surveillance de la tumeur. L'amélioration de la mobilisation des cellules NK chez des patients cancéreux est une zone intense de la recherche pour faire de la thérapie anti-tumorale plus efficace», conclut Sexl.

Imagine developing a drug designed to inhibit a protein that helps cancer cells proliferate and survive only to find that the drug does not perform very well in the clinic. This was the dilemma faced by scientists researching inhibitors of signal transducer and activator of transcription (STAT3), a protein that controls transcription by the STAT3 gene. When STAT3 was knocked out in a mouse model, researchers observed increased T-cell immune responses, suggesting a valuable therapeutic target. However, targeting STAT3 in tumors has had only limited success to date.

Now, researchers at The Wistar Institute have discovered how STAT3 behaves in immature myeloid cells known as myeloid-derived suppressor cells (MDSCs), and they believe they have found the basis for a much more effective method of using STAT3 inhibitors to stop cancer progression in its tracks. The findings were published in the journal Immunity.

In healthy individuals, MDSCs regulate immune responses and tissue repair, and the population of these cells rapidly expands during inflammation, infection and cancer. However, when these myeloid cells migrate to tumor sites, they can differentiate to tumor associated macrophages (TAMs), which can in turn stimulate the formation of blood vessels in tumors and promote enhanced tumor cell invasion and motility. Previous studies showed that STAT3 plays a major role in the expansion of MDSCs, so the researchers decided to study if there was a link between STAT3 and MDSC differentiation.

"Studies pointed to STAT3 being an important target in the development of cancer," said Dmitry I. Gabrilovich, M.D., Ph.D., the Christopher M. Davis Professor and Professor and Program Leader in the Translational Tumor Immunology Program at The Wistar Institute and lead author of the study. "Clinically speaking, we do not observe the robust results that we would expect. The purpose of this study was to discover why this is happening and figure out a way to make these therapies as effective as our research would suggest."

Gabrilovich and colleagues analyzed blood samples from patients with cancer to determine the level of activity. Even though STAT3 activity drives the expansion of MDSCs and is involved in immune responses mediated by the cells, they found that high levels of STAT3 activity actually prevent the differentiation of MDSCs to macrophages. Low levels of STAT3 inside tumors are what cause this activity, but the levels are low enough that STAT3 inhibitors cannot effectively target STAT3.

What causes the lower levels of STAT3 activity in tumor MDSC that help drive their differentiation to TAMs? The answer lies in the tumor microenvironment. Hypoxia, or a lack of oxygen, is a phenomenon in tumors that occurs when they outgrow their blood supply. When hypoxia occurs, the activity of CD45 -- a protein found in myeloid and lymphoid cells -- increases. This increase in CD45 activity is what lowers the levels of STAT3, allowing for the differentiation of MDSCs to TAMs.

Finally, the researchers wanted to see whether targeting CD45 would help STAT3 inhibitors become more effective. In a sarcoma that was shown to be resistant to STAT3 inhibitors, the team used a combination of an experimental STAT3 inhibitor called JSI-124 (cucurbitacin I) and sialidase, an enzyme that disrupts CD45 activity. When either JSI-124 or sialidase were used alone, they either did not have any effect tumor growth or enhanced tumor progression, respectively. When the pair was used together, the result was substantial antitumor activity.

"Our results suggest that sialidase could sensitize myeloid cells in tumors to previously ineffective STAT3 inhibitors," said Vinit Kumar, Ph.D., staff scientist in the Gabrilovich laboratory at The Wistar Institute and first author of the study. "We confirmed that STAT3 is indeed a great potential target for cancer immunotherapies as long as we account for the other factors affecting the tumor microenvironment."

---

Imaginez le développement d'un médicament conçu pour inhiber une protéine qui aide les cellules cancéreuses à proliérer et à survivre pour constater que le médicament ne fonctionne pas très bien dans la clinique. Ce fut le dilemme vécu par les scientifiques qui recherchaient des inhibiteurs de transduction de signal et activateurs de la transcription (STAT3), une protéine qui contrôle la transcription par le gène STAT3. Lorsque STAT3 a été éliminé dans un modèle de souris, les chercheurs ont observé l'augmentation des réponses immunitaires des cellules T, ce qui suggère une cible thérapeutique valable. Toutefois, le ciblage STAT3 dans les tumeurs n'a eu qu'un succès limité à ce jour.

Maintenant, les chercheurs de l'institut Wistar ont découvert comment STAT3 se comporte dans les cellules myéloïdes immatures appelées cellules suppressives myéloïdes dérivées (MDSC), et ils croient qu'ils ont trouvé la base d'une méthode beaucoup plus efficace pour utiliser des inhibiteurs de STAT3 pour arrêter la progression du cancer. Les résultats ont été publiés dans la revue Immunity.

Chez les individus sains, les MDSCs régulent les réponses immunitaires et la réparation des tissus, et la population de ces cellules se développent rapidement au cours de l'inflammation, les infections et le cancer. Cependant, lorsque ces cellules myéloïdes migrent vers des sites tumoraux, elles peuvent se différencier en macrophages associés aux tumeurs (TAM), qui peut à son tour stimuler la formation de vaisseaux sanguins dans les tumeurs et favoriser le renforcement de l'invasion des cellules tumorales et la motilité. Des études antérieures ont montré que STAT3 joue un rôle majeur dans l'expansion des MDSCs, de sorte que les chercheurs ont décidé d'étudier s'il y avait un lien entre STAT3 et la différenciation MDSC.

«Les études ont pointé STAT3 étant une cible importante dans le développement du cancer», a déclaré Dmitry I. Gabrilovitch, MD, "Cliniquement parlant, nous ne constatons pas les résultats solides que nous attendions. Le but de cette étude était de découvrir pourquoi cela se passe ainsi et trouver un moyen de rendre ces thérapies aussi efficaces que notre recherche le suggère."

Gabrilovich et ses collègues ont analysé des échantillons de sang provenant de patients atteints de cancer pour déterminer le niveau d'activité. Même si l'activité de STAT3 entraîne l'expansion des MDSCs et est impliqué dans les réponses immunitaires médiées par les cellules, ils ont trouvé que des niveaux élevés d'activité de STAT3 empêchent en fait la différenciation des MDSCs en macrophages. Les faibles niveaux de STAT3 dans les tumeurs sont ce qui cause cette activité, mais les niveaux sont suffisamment bas pour que les inhibiteurs de STAT3 peuvent ne pas cibler efficacement STAT3.

Quelles sont les causes des niveaux inférieurs de l'activité de STAT3 dans les MDSCs de la tumeur qui aident à conduire leur différenciation vers les TAMs ? La réponse se trouve dans le microenvironnement de la tumeur. Hypoxie, ou un manque d'oxygène, est un phénomène dans les tumeurs qui se produit quand ils se débarrassent de leur approvisionnement en sang. Lorsque l'hypoxie se produit, l'activité du CD45 - une protéine présente dans les cellules myéloïdes et lymphoïdes - augmente. Cette augmentation de l'activité du CD45 est ce qui abaisse les niveaux de STAT3, ce qui permet la différenciation des MDSCs en TAMs.

Enfin, les chercheurs ont voulu voir si cibler CD45 aiderait les inhibiteurs de STAT3 à devenir plus efficaces. Dans un sarcome qui a été montré pour être résistants aux inhibiteurs STAT3, l'équipe a utilisé une combinaison d'un inhibiteur de STAT3 expérimental appelé JSI-124 (cucurbitacine I) et de sialidase, une enzyme qui perturbe l'activité de CD45. Lorsque l'JSI-124 ou la sialidase ont été utilisées seules, ils n'ont pas eu d'effet sur la croissance tumoral ou la progression tumorale. Lorsque la paire a été utilisé en même temps, le résultat a été une importante activité antitumorale.

"Nos résultats suggèrent que la sialidase pourrait sensibiliser les cellules myéloïdes dans les tumeurs aux inhibiteurs de STAT3 précédemment inefficaces", a déclaré Vinit Kumar, Ph.D., scientifique de personnel dans le laboratoire Gabrilovitch à l'Institut Wistar et premier auteur de l'étude. "Nous avons confirmé que STAT3 est en effet une grande cible potentielle pour les immunothérapies du cancer aussi longtemps que nous tenons compte des autres facteurs qui influent sur le microenvironnement de la tumeur."

For years, scientists have struggled to find a way to block a protein known to play an important role in many cancers. The protein, STAT3, acts as a transcription factor -- it performs the crucial task of helping convert DNA into the RNA instructions used to make new proteins.

But when overly active, STAT3 performs this task too well, fueling the growth and division of abnormal cells, and contributing to cancer. Scientists have taken various approaches to selectively blocking STAT3 in cancer, but none have produced successful treatments.

Now, researchers led by Rockefeller University's James E. Darnell, head of the Laboratory of Molecular Cell Biology, have suggested a new way to target STAT3. In research published Nov. 9 in the Proceedings of the National Academy of Sciences , they report successfully disrupting STAT3's ability to act as a transcription factor, suggesting a basis for new, targeted approaches to fighting cancer.

"We have described some interesting mutations in the STAT3 protein that, if we could mimic with a drug, could become very valuable tools in our fight against cancer," says Darnell, Vincent Astor Professor Emeritus at Rockefeller. "Some of the mutations, in particular, seem really exciting."

Many scientists -- and drug companies -- have focused on STAT3 because it is overactive in virtually all of the major human cancers: breast, prostate, lung, colon, and some blood malignancies. But earlier efforts have not succeeded in finding drugs that block the protein at low enough doses, Darnell says.

In order to do its normal job, an individual STAT3 is activated by addition of an electrically charged chemical group and then must pair with another STAT3, forming what's known as a dimer that adopts a particular configuration. "The shape is like an open pair of pliers grabbing a wire, where the wire represents DNA," says Darnell.

The points that touch the DNA -- sparking the process of converting its code into protein -- are known as the DNA-binding domains. At the tip of the pliers is the SH2 domain, which keeps the two charged STAT3s together. It's the SH2 domain that most scientists have focused on, says Darnell, because they believed that by blocking this domain, the two halves of the dimer would fall apart, and STAT3 couldn't do its job. But despite many attempts, scientists have yet to find a way to fully block the SH2 interactions, he notes.

So, Darnell and the other researchers, including first author Claudia Mertens, a senior research associate in the lab, decided to approach the problem in a different way. What if, instead of trying to disable the domain that bound the two STAT3s together as a dimer, they focused on another region of the STAT3 structure entirely? The linker domain, which connects the SH2 and DNA-binding domains, particularly interested them because of earlier work in the lab. Interfering with this domain of STAT3, they reasoned, could theoretically change either of the other two domains, since it comes in contact with both.

Darnell and his colleagues say their work shows that a number of mutations in the linker domain of STAT3 appear to block the action of the transcription factor. Co-author Sebastian Klinge, assistant professor at Rockefeller and head of the Laboratory of Protein and Nucleic Acid Chemistry, helped the team identify the likely effects of the mutations on the STAT3 structure.

"Three of the mutations, for instance, enable the STAT3 dimer to bind to DNA, but prevent the transcription of that DNA into RNA instructions for protein synthesis, a crucial step for cancer cells," says Darnell.

The findings help reinforce the importance of targeting transcription factors such as STAT3 in the fight against cancer, Darnell notes. "What's the good of knowing the intricacies of how proteins work if we can't use that information to stop cancer in a targeted way?"

---

Pendant des années, les scientifiques ont du mal à trouver un moyen de bloquer une protéine connue pour jouer un rôle important dans de nombreux cancers. La protéine, STAT3, agit comme un facteur de transcription - elle exécute la tâche essentielle d'aider à convertir l'ADN dans les instructions d'ARN utilisés pour fabriquer de nouvelles protéines.

Mais quand elle est trop active, STAT3 effectue cette tâche trop bien, ce qui alimente la croissance et la division des cellules anormales, et elle contribue à un cancer. Les scientifiques ont pris diverses approches pour bloquer sélectivement STAT3 dans le cancer, mais aucune n'a produit de traitements efficaces.

Maintenant, les chercheurs dirigés par James E. Darnell de l'Université Rockefeller, à la tête de la biologie moléculaire Laboratoire de cellulaire, ont suggéré une nouvelle façon de cibler STAT3. Dans la recherche publiée le 9 novembre dans les Actes de l'Académie nationale des sciences, ils déclarent perturber avec succès la capacité de STAT3 à agir comme un facteur de transcription, ce qui suggère une base pour de nouvelles approches ciblées pour combattre le cancer.

"Nous avons décrit certaines mutations intéressantes dans la protéine STAT3 que, si nous pouvions les imiter avec un médicament, pourrait devenir des outils très précieux dans notre lutte contre le cancer», dit Darnell, Vincent Astor professeur émérite au Rockefeller. "Certaines de ces mutations, en particulier, semblent vraiment excitantes."

Beaucoup d'études de scientifiques - et des compagnies pharmaceutiques - ont porté sur STAT3 parce qu'elle est hyperactive dans pratiquement tous les principaux cancers humains: , les tumeurs malignes de la , du , du , et un peu de . Mais les efforts antérieurs ont pas réussi à trouver des médicaments qui bloquent la protéine à des doses suffisamment faibles, dit Darnell.

Pour faire son travail normal, STAT3 est activé par addition d'un groupe chimique chargé électriquement et doit ensuite coupler avec un autre STAT3, formant ce qu'on appelle un dimère qui adopte une configuration particulière. "La forme est comme une paire ouverte de pinces saisissant un fil, où le fil représente l'ADN», dit Darnell.

Les points qui touchent l'ADN - déclenchant le processus de conversion de son code en protéine - sont connus comme les domaines de liaison à l'ADN. A la pointe de la pince est le domaine SH2, qui maintient les deux STAT3s chargés ensemble. Il est le domaine SH2 sur lequel la plupart des scientifiques ont mis l'accent, dit Darnell, parce qu'ils croyaient que, en bloquant ce domaine, les deux moitiés du dimère tomberaient en dehors, et STAT3 ne pouvaient pas faire son travail. Mais malgré de nombreuses tentatives, les scientifiques doivent encore trouver un moyen de bloquer complètement les interactions SH2, fait-il remarquer.

Donc, Darnell et les autres chercheurs, dont le premier auteur Claudia Mertens, un associé de recherche principal dans le laboratoire, a décidé d'aborder le problème d'une manière différente. Au lieu d'essayer de désactiver le domaine qui liait les deux STAT3s ensemble comme un dimère, ils se sont concentrés sur une autre région de la structure de STAT3. Le domaine de liaison, qui relie le SH2 et les domaines de liaison à l'ADN, en particulier les a intéressés, à cause des travaux antérieurs dans le laboratoire. Interférer avec ce domaine de STAT3, pourrait théoriquement modifier l'une des deux autres domaines, car il entre en contact avec les deux.

Darnell et ses collègues disent que leur travail montre qu'un certain nombre de mutations dans le domaine de liaison de STAT3 semble bloquer l'action du facteur de transcription. Le Co-auteur Sebastian Klinge, professeur adjoint au Rockefeller et chef du Laboratoire de protéines et des acides nucléiques chimie, a aidé l'équipe à identifier les effets probables des mutations sur la structure de STAT3.

"Trois des mutations, par exemple, permettre au dimère de STAT3 de se lier à l'ADN, mais empêche la transcription de l'ADN en ARN d'instructions pour la synthèse des protéines, une étape cruciale pour les cellules cancéreuses», dit Darnell.

Les résultats aident à renforcer l'importance de cibler les facteurs de transcription tels que STAT3 dans la lutte contre le cancer, Darnell note. "Quel est l'utilité de connaître les subtilités de la façon dont les protéines fonctionnent si nous ne pouvons pas utiliser ces informations pour arrêter le cancer de manière ciblée?"

Researchers have discovered two chemical compounds that effectively stop the growth of brain cancer cells and breast tumors, opening the way for potential new drugs to be developed.

"It is particularly encouraging for brain tumor patients, who do not currently have effective treatment options besides surgery," said Dr. James Turkson, PhD, Chief Academic Lead of the University of Hawai'i Cancer Center and Director of the Natural Products and Experimental Therapeutics Program. "The targeted treatments are less toxic and therefore will give cancer patients a better quality of life when both compounds are developed as drugs."

About 15,320 people die from brain cancer each year nationwide. Breast cancer is the most common cancer among American women; about 40,931 die from the disease each year.

In a study published in the journal Cancer Research, Turkson and collaborator Marcus Tius, PhD, MS, Director of Cancer Biochemistry at the UH Cancer Center, examined compounds that inhibit Stat3, a protein implicated in a variety of cancers that include brain and breast cancers.

The two chemical compounds, a hydroxamic acid-based inhibitor (SH5-07), and a benzoic acid-based inhibitor (SH4-54) designed at the UH Cancer Center stopped the growth of brain and breast cancer cells by blocking a certain function of the Stat3 protein.

When the Stat3 protein, which regulates genes, goes haywire and no longer functions normally, it drives cells to continue growing and makes tumor cells multiply and spread. The two compounds stop the protein from promoting cancer cells to grow, thus stopping the tumors from growing.

"Targeted therapies are based on understanding what is driving the cancer and how new drugs are designed to attack those cancer causing pathways," said Turkson. "We would like to advance these studies to turn the chemical compounds into new anti-cancer drugs to help patients potentially have better survival chances."

---

Les chercheurs ont découvert deux molécules chimiques qui empêchent efficacement la croissance de cellules de cancer du et les tumeurs du , ouvrant la voie à de nouveaux médicaments potentiels à développer.

"C'est particulièrement encourageant pour les patients atteints de tumeurs cérébrales, qui ne disposent pas actuellement des options de traitement efficaces dehors de la chirurgie», a déclaré le Dr James Turkson, PhD, leader académique en chef de l'Université du Hawaii Cancer Center et directeur des produits naturels et expérimentale du Programme de thérapeutique. "Les traitements ciblés sont moins toxiques et donc donneront aux patients atteints de cancer une meilleure qualité de vie lorsque les deux molécules sont développés comme des médicaments."

Environ 15.320 personnes meurent d'un cancer du cerveau chaque année à l'échelle nationale. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes américaines; environ 40 931 meurent de la maladie chaque année.

Dans une étude publiée dans la revue Cancer Research, Turkson et collaborateur Marcus Tius, Ph.D., MS, directeur du Cancer biochimie au Centre du cancer UH, a examiné les molécules qui inhibent Stat3, une protéine impliquée dans une variété de cancers qui comprennent les cancers du cerveau et du sein .

Les deux composés chimiques, un inhibiteur à base d'acide hydroxamique (SH5-07), et un inhibiteur à base d'acide benzoïque (SH4-54) sont destinés à arrêter la croissance des cellules du et cancer du en bloquant une certaine fonction de la protéine Stat3.

Lorsque la protéine Stat3, qui régule les gènes, se détraque et ne fonctionne plus normalement, elle entraîne les cellules à continuer de croître et fait que les cellules tumorales se multiplient et se propagent. Les deux molécules arrêtent la protéine à partir de la promotion de cellules cancéreuses à se développer, donc arrêtent des tumeurs de se développer.

"Les thérapies ciblées sont basées sur la compréhension de ce qui motive le cancer et comment les nouveaux médicaments sont conçus pour attaquer ces voies qui causent le cancer », a déclaré Turkson. "Nous aimerions faire avancer ces études pour mettre en fonction les molécules chimiques dans de nouveaux médicaments anti-cancer pour aider les patients qui auront potentiellement de meilleures chances de survie."

The STAT transcription factors are involved in the development of many forms of cancer. STAT3 is frequently activated in tumour cells, so drugs targeting STAT3 could be used in cancer therapy. However, STAT3 is also important in the development of the immune system. Dagmar Gotthardt and colleagues at the Vetmeduni Vienna now show that blocking STAT3 in cells of the immune system actually leads to increased anti-tumour immunity. Anti-STAT3 therapy may thus be highly promising.

The so-called Signal Transducers and Activators of Transcription, or STATs, are key components of many different signalling pathways. Not surprisingly, then, when something goes wrong with their regulation the consequences can be severe and many types of cancer are known to be associated with increased activities of one or more STAT protein. STAT3 is a frequent culprit and is often found to be activated in tumour cells. Considerable efforts are going into developing inhibitors of STAT3 for use in cancer therapy but it is unclear whether these will turn out to be suitable for use in patients.

The problem is that STAT3 is not all bad but has a number of crucial functions in the healthy body. In particular it is important for the development of several kinds of cells of the immune system. The intriguingly named Natural Killer (NK) cells represent the first line of defence against viruses and cancer, to which they react by producing a range of proteins that attack the infected cells. It is important to investigate how this key component of the body's own anti-cancer defence mechanisms might respond to the inactivation of STAT3.

The issue has been tackled by Dagmar Gotthardt and colleagues in the Institute of Pharmacology and Toxicology of the University of Veterinary Medicine, Vienna (Vetmeduni Vienna). Surprisingly, the loss of STAT3 in NK cells of the mouse led not to a decrease but to an increase in killing activity against melanoma cells and leukemia cells. The decrease in metastasis caused by melanoma cells was especially dramatic and confirmed that NK cells lacking STAT3 are extremely efficient killers of tumour cells.

Gotthardt is naturally excited by the finding. As she says, "we were expecting the loss of STAT3 to make the NK cells less efficient. Instead it makes them even more potent killers. Inhibiting STAT3 could thus help cancer patients in two ways, both stopping the cancer cells from dividing and helping the patients' NK cells to fight them more efficiently."


---

Les facteurs de transcription STAT sont impliqués dans le développement de nombreuses formes de cancer. STAT3 est souvent activée dans les cellules tumorales, de sorte que des médicaments ciblant STAT3 pourraient être utilisés dans le traitement du cancer. Cependant, STAT3 est également important dans le développement du système immunitaire. Dagmar Gotthardt et ses collègues montrent maintenant que le blocage de STAT3 dans les cellules du système immunitaire conduit en fait à une augmentation de l'immunité anti-tumorale. La thérapie anti-STAT3 peut donc être très prometteuse.

Le soi-disant transducteurs de signal et activateurs de transcription, ou STAT, sont des éléments clés de nombreux différentes voies de signalisation. Il n'est pas surprenant, alors, quand quelque chose va mal avec leur règlement, les conséquences peuvent être graves et de nombreux types de cancer sont connus pour être associés à une augmentation des activités d'une ou plusieurs protéines STAT. STAT3 est un coupable fréquente et se trouve souvent être activés dans les cellules tumorales. Des efforts considérables vont dans le développement d'inhibiteurs de STAT3 pour une utilisation dans le traitement du cancer, mais il est difficile de savoir si ceux-ci s'avèrent être adapté pour une utilisation chez les patients.

Le problème est que STAT3 est pas mauvais du tout mais comme un certain nombre de fonctions essentielles pour un corps en bonne santé. En particulier, il est important pour le développement de plusieurs types de cellules du système immunitaire. Les cellules curieusement nommé Natural Killer (NK) représentent la première ligne de défense contre les virus et le cancer, à laquelle ils réagissent en produisant une gamme de protéines qui attaquent les cellules infectées. Il est important d'examiner comment cet élément clé des mécanismes de défense anti-cancéreuses propres de l'organisme pourrait répondre à l'inactivation de STAT3.

La question a été abordée par Dagmar Gotthardt et ses collègues de l'Institut de pharmacologie et de toxicologie de l'Université de médecine vétérinaire de Vienne (Vienne Vetmeduni). De manière surprenante, la perte de STAT3 dans les cellules NK de souris a conduit pas à une diminution, mais à une augmentation de l'activité pour tuer des cellules de mélanome et des cellules de leucémie . La diminution causée par les métastases des cellules de mélanome a été particulièrement spectaculaire et a confirmé que les cellules NK qui sont dépourvues de STAT3 sont des tueurs extrêmement efficace de cellules tumorales.

Gotthardt est naturellement excité par la découverte. Comme elle le dit, «nous nous attendions que la perte de STAT3 rendraient les cellules NK moins efficace. Au lieu de cela, cela les rend encore plus puissants. L'inhibition de STAT3 pourrait ainsi aider les patients atteints de cancer de deux façons, à la fois arrêter les cellules cancéreuses de se diviser et d'aider le les cellules NK des patients pour combattre plus efficacement le cancer."

A Stony Brook University-led international team of infectious disease researchers have discovered how a cellular protein, called STAT3, which is overactive in a majority of human cancers, interferes with an antitumor mechanism in cells and therefore promotes the growth of cancer. The findings, to be published this week in the Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) add to the understanding of cancer development and provide a basis for potentially new targeted methods to prevent and treat cancer.

In the paper, titled "STAT3 interrupts ATR-Chk1 signaling to allow oncovirus-mediated cell proliferation," lead author Sumita Bhaduri-McIntosh, MD, PhD, and colleagues made their discovery by using the Epstein-Barr virus (EBV) as a tool to probe fundamental cancer development-related questions. EBV, which causes infectious mononucleosis, is carried by approximately 95 percent of the world's population, is implicated in several types of lymphoma and other cancers, and was the first virus identified to cause cancer in humans.

"Our findings add to the short list of known mechanisms by which a key cellular anti-tumor barrier is breached by STAT3 prior to cancer development," said Dr. Bhaduri-McIntosh, an Assistant Professor in the Departments of Pediatrics and Molecular Genetics and Microbiology at Stony Brook University School of Medicine and pediatric infectious diseases specialist at Stony Brook Children's Hospital. "Because STAT3 interferes with this innate anti-tumor mechanism in cells, the opposite occurs when blood cells are infected in the lab with the cancer-causing virus EBV, and the cells continue to divide -- a necessary step in cancer development."

More specifically, Dr. Bhaduri-McIntosh explained that STAT3 damages a cancer-suppressing cellular activity called the DNA damage response (DDR). Normally this response pauses cell division allowing for repair of damaged DNA. This new study shows that EBV not only causes DNA damage when it infects and replicates in cells, but it also very quickly turns up a cellular protein, STAT3, which starts a chain reaction leading to a loss of this pause in cell division thereby promoting cell proliferation. This in combination with other pro-proliferative effects of the virus can lead to cancer.

Previous research has identified both STAT3 and another protein Chk1 as potential targets for cancer therapeutics. The authors write that their research results add fresh insight to anticancer drug development because they "provide a mechanistic link between the two, further lending support to these approaches."

Dr. Bhaduri-McIntosh emphasized that because STAT3 is involved in most cancers, their findings could potentially impact the prevention or treatment of several types of cancer -- something that her lab is investigating. In addition to uncovering more about EBV-mediated cancers, the research is simultaneously helping the team to better understand EBV infections.


---


Une équipe internationale dirigée par des chercheurs de maladies infectieuses ont découvert comment une protéine cellulaire, appelée STAT3, qui est hyperactive dans la majorité des cancers humains, interfère avec un mécanisme anti-tumorale dans les cellules et favorise la croissance du cancer. Les résultats, qui seront publiés cette semaine dans les Proceedings de la National Academy of Sciences (PNAS ) ajoutent à la compréhension du développement du cancer et fournissent une base pour potentiellement de nouvelles méthodes destinées à prévenir et traiter le cancer.

Dans le document, intitulé « STAT3 interrompt ATR-Chk1 pour permettre la prolifération cellulaire par la médiation D'oncovirus, " Les chercheurs ont fait leur découverte en utilisant le virus d'Epstein- Barr (EBV ) comme un outil pour sonder les questions fondamentales liées au développement cancéreux. EBV, qui provoque la mononucléose infectieuse , est porté par environ 95 pour cent de la population mondiale , est impliqué dans plusieurs types de lymphomes et d'autres cancers, et a été le premier virus identifié pour causer le cancer chez les humains .

"Nos résultats s'ajoutent à la liste restreinte des mécanismes connus par lequel un obstacle majeur anti-tumorale cellulaire est dépassé par STAT3 avant le développement du cancer», a déclaré le Dr Bhaduri - McIntosh , professeur adjoint aux départements de pédiatrie et de génétique moléculaire et de microbiologie à l'école de Médecine et maladies infectieuses pédiatriques spécialisés à l'Hôpital de Stony Brook University. " Parce que STAT3 interfère avec ce mécanisme anti-tumorale innée dans les cellules, l'inverse se produit lorsque les cellules sanguines sont infectés en laboratoire par le virus EBV cancérigène , et les cellules continuent à se diviser - une étape nécessaire dans le développement du cancer . "

Plus précisément , le Dr Bhaduri - McIntosh a expliqué que STAT3 endommage une activité cellulaire de suppression du cancer appelée Réponse aux dommages de l'ADN ( DDR ). Normalement, cette réponse met en pause la division cellulaire permettant la réparation de l'ADN endommagé. Cette nouvelle étude montre que l'EBV provoque non seulement des dommages de l'ADN quand il infecte et se réplique dans les cellules, mais il met très rapidement en fonction une protéine cellulaire, STAT3, qui déclenche une réaction en chaîne conduisant à une perte de cette pause dans la division cellulaire favorisant ainsi la prolifération cellulaire. Ceci en combinaison avec d'autres effets pro-prolifératifs du virus peut conduire à un cancer.

Des recherches antérieures ont identifié STAT3 et une autre protéine Chk1 comme cibles potentielles pour la thérapeutique du cancer. Les auteurs écrivent que leurs résultats de recherche ajoutent une vision nouvelle pour le développement de médicaments anticancéreux parce qu'ils « fournissent un lien mécanique entre les deux."

Dr Bhaduri - McIntosh a souligné que, parce que STAT3 est impliqué dans la plupart des cancers , leurs résultats pourraient avoir un impact sur la prévention ou le traitement de plusieurs types de cancer - ce qui est quelque chose que son laboratoire étudie. En plus de découvrir plus sur les cancers de l'EBV, la recherche contribue simultanément à l'équipe de mieux comprendre infections à EBV.

Mar. 26, 2013 — Researchers at Moffitt Cancer Center and colleagues at the University of South Florida have developed a small molecule that inhibits STAT3, a protein that causes cancer. This development could impact the treatment of several tumor types, including breast, lung, prostate and others that depend on STAT3 for survival.

Des chercheurs ont développé une petite molécule qui inhibe STAT3, une protéine qui cause le cancer. Ce développement pourrait avoir un impact sur plusieurs cancers incluant le cancer du , de la , et d'autres qui dépendent de STAT3 pour leur survie.

The study appeared in the Jan. 15 online issue of Cancer Research, a publication of the American Association for Cancer Research.

"STAT3 has been associated with poor prognosis and resistance to chemotherapy in patients with cancer," explained Said M. Sebti, Ph.D., chair of the Drug Discovery Department at Moffitt. "Two STAT3 molecules need to bind to each other, a process called dimerization, to cause malignancy. We developed a small molecule called S3I-1757 to prevent dimerization by disrupting STAT3-STAT3 binding. Once disrupted, STAT3's ability to help cancer cells survive, grow and invade is neutralized."

Stat3 a été associé avec un mauvais pronostic et une résistance à la chimio thérapie chez des patients avec le cancer. Deux molécules STAT3 sont nécessaires pour que le processus de dimerisation se fasse et cause le cancer. Nous avons développé une petite molécule appelé S31-1757 pour prévenir la dimérisation et interrompre la liaison STAT3-STAT3. Une fois interrompue, la capacité de STAT3 d'aider les cellules cancéreuses à survivre, croitre et se multiplier est neutralisée.

"Activated STAT3 contributes to cancer at several levels," said study co-author Nicholas J. Lawrence, Ph.D., senior member of Moffitt's Drug Discovery Department. "It triggers the uncontrolled proliferation, invasion and spread of cancer cells. That makes STAT3 an attractive target for drug discovery and therapy."

Le STAT3 activé contribue au cancer à plusieurs niveaux. Cela engage une prolifération contrôlée, l'invasion et les métastases de cellules cancéreuses. Ce qui rend STAT3 une cible attrayante pour la découverte de médicaments et de thérapie.

STAT3 was first found to be involved in malignant transformation in 1995, but researchers have been unable to develop an inhibitor for the protein. In part, the challenge stemmed from the fact that STAT3-STAT3 binding is a protein-protein interaction involving a large surface area, difficult to target with drug-like small molecules.

The researchers, who had been working on finding an inhibitor for STAT3-STAT3 dimerization for some time, recently overcame that challenge and demonstrated in laboratory studies that S31-1757 was effective in neutralizing STAT3's activity.

"We used several approaches to demonstrate that S31-1757 is able to inhibit malignant transformation by its ability to inhibit the STAT3 function," Sebti said. "These included targeting the ability of STAT3 to bind itself."

Their findings will be presented at the annual AACR meeting in April in Washington, D.C.

This study was partially supported by a National Cancer Institute grant (R01CA140681).

(July 18, 2012) — Researchers at Moffitt Cancer Center and colleagues have demonstrated that the inhibition of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) in mouse models of mantle cell lymphoma (MCL), an aggressive and incurable subtype of B-cell non-Hodgkin lymphoma that becomes resistant to treatment, can harness the immune system to eradicate residual malignant cells responsible for disease relapse.

Des chercheurs ont démontré que l'inhibition d'un signal transducteur et activateur de STAT3 chez des modèles de souris d'une sorte de cancer du lymphome non-hodgkinien : le mantle cell lympoma (MCL , le lymphome de la cellule manteau peut-être ?) une forme agressive et incurable de lymphome qui devient résistant au traitement, cette inhibition donc peut amener le système immunitaire à éradiquer les cellules cancéreuses résiduelles responsables de la rechûte de cette maladie.

(May 22, 2012) — A team of University of Hawaii Cancer Center scientists led by James Turkson, Ph.D. have created a new type of anti-cancer drug named BP-1-102. The drug, which can be orally administered, targets a key protein that triggers the development of many types of cancer including lung, breast and skin cancers.

Une équipe de l'université d'Hawai a créé un nouveau type de médicament anti-cancer appelé BP-1-102. Le médicament qui peut être administré oralement cible une protéine importante qui initie le développement de plusieurs types de cancers incluant celui du celui du et celui de la

The development of BP-1-102 was guided by the research teams computer based molecular analysis of the cancer causing Stat 3 protein that causes cancer by promoting abnormal cell growth in otherwise healthy cells.

Le développement de BP-1-102 a été guidé par des équipes de recherches assistés par des analyses moléculaires faites par des ordinateurs au sujet de Stat3 la protéine qui cause le cancer en promouvant la croissance anormale d'une cellule qui serait saine autrement.

"The molecular structure of the hyperactive Stat3 protein basically resembles two cars that are joined together side-by-side," said Professor Turkson. "We then utilized a computer program that creates molecular models of potential drugs engaging in binding to the Stat3 protein to craft the BP-1-102 drug which literally pulls apart the Stat3 protein rendering it ineffective in causing cancer."

La structure moléculaire de l'hyperaction de stat3 ressemble en gros à deux autos qui sont jointes l'une à l'autre et côte-à-côte, les chercheurs font des modèles de médicaments potentiels qui se lieraient avec la protéine pour modifier le médicament BP-1-102 pour séparer la protéine stat3 et la rendre inefficace dans son action de promouvoir le cancer.

A unique feature of BP-1-102 is that it remains highly effective against cancer even when administered in oral form. Presently, most anti-cancer drugs require intravenous (IV) administration in a clinic or hospital setting which increases the financial, physical and emotional burdens on cancer patients. In its experimental form, BP-1-102 has shown promise in treating breast and lung cancers.

Une caractéristique unique de BP-1-102 est qu'il reste hautement efficace contre le cancer même lorsqu'administré dans sa forme orale. Présentement, la plupart des médicaments anti-cancer requièrent l'administration intraveineuse dans une clnique ou un hopital ce qui augmente les coûts financiers, physiques et émotionnels pour les patients (et le système hospitalier... ndl'a). dans sa version expérimental, le BP-1-102 s'est montré prometteur pour traiter le cancer du et du

Currently, breast and lung cancers are two of the most commonly diagnosed cancers accounting for nearly half a million cases per year in the United States with over 200,000 deaths attributed to these diseases. In Hawaii, there is an average of 1500 cases diagnosed and over 600 deaths attributed to breast and lung cancers every year.

Professor Turkson is a recent and welcomed addition to the UH Cancer Center faculty. His innovative and ground breaking research focuses on developing novel anticancer drugs based on targeting signal transduction and apoptosis pathways.

Le professeur Tuckson se spécialise dans le développement de nouveaux médicaments anti-cancer basés sur les signaux de transduction et les chemins cellulaires d'apoptose.

(Aug. 12, 2011) — Prostate cancer that has become resistant to hormone treatment and that does not respond to radiation or chemotherapy requires new methods of treatment. By attacking stem cell-like cells in prostate cancer, researchers at Lund University are working on a project to develop a new treatment option.

Le cancer de la devenu résistant aux traitements aux hormones et qui ne répond plus à la chimio ou à la radiation demande de nouveaux traitements . En attaquant les clones de cellules souches dans le cancer de la prostate, les chercheurs veulent développer un nouveau traitement.

An interdisciplinary project is underway between two research groups, in which senior researcher Rebecka Hellsten and Professor Anders Bjartell at the Faculty of Medicine's division for Urological Cancer Research, Skåne University Hospital in Malmö, and Professor Olov Sterner and Assistant Professor Martin Johansson at the Lund University division of Organic Chemistry recently published their latest research findings in the scientific online journal PLoS ONE.

"Prostatic tumours are thought to consist only of about 0.1 per cent cancer stem cells, but if you are not successful in eradicating that tumour cell population, there is a risk of subsequent uncontrolled growth of the tumour. The cancer stem cells are often unresponsive to both hormonal treatment and to chemotherapy, so it is essential to develop a direct treatment towards all types of cancer cells," says Anders Bjartell.

Les tumeurs prostatiques sont censées être environ .1 % des cellule souches cancéreuses mais si vous ne réussisez pas à les éradiquer, il y a un risque qu'elles deviennnent incontrolables. Les cellules cllules souches cancéreuses sont souvent responsables du traitement hormonal et du traitement chimiothérapique, ausis il es essentielle de développer un traitement directe contre tout type de cellules cancéreuses.

Exploring the tumour biology of prostate cancer, the research group have now observed that the protein STAT3 is active in the stem cell-like cells. In their previous studies, they have proven that the natural compound galiellalactone affects STAT3 and has inhibitory effects on the growth of prostate cancer.

En explorant la biologie de la tumeur de la prostate, les chercheurs ont observé que la protéine STAT3 est active dans les clones des cellules souches. Dans leurs études antérieures, ils ont prouvé que la molécule galiellactone affecte la protéine STAT3 et qu'elle a des effets inhibiteurs sur le cancer de la prostate.

Through the development of new specific STAT3-inhibitors with galiellalactone as a model, the researchers hope to develop targeted therapies that attack the stem cell-like cancer cells in prostate cancer and prevent the tumour from growing and spreading.

À travers le développement de nouveaux inhibiteurs de STAT3 avec la galiellalactone comme modèle, les chercheurs espérent développer des thérapies ciblées pour attaquer les cellules clones des cellules souches dans le cancer de la prostate et prévenir les tumeurs de grossir et de se répandre.

(Apr. 12, 2011) — Solving part of a medical mystery, researchers at the University of California, San Francisco have established a link between molecules found in an inflamed pancreas and the early formation of pancreatic cancer -- a discovery that may help scientists identify new ways to detect, monitor and treat this deadly disease.

Les chercheurs ont résolus un mystère et établi un lien entre des molécules trouvées dans un pancréas avec de l'inflamation et la dans un pancréas nouvellement cancéreux. Une découverte qui peut aider les scientifiques à trouver de nouveaux moyens de détecter, de monitorer et de traiter cette maladie.

Scientists have known for many years that pancreatitis, a painfully inflamed pancreas, is a common risk factor for pancreatic cancer -- along with things like smoking and diet. But nobody knew exactly why.

Les scientifiques savent depuis plusieurs années que la pancréatite, une douloureuse inflamation du pancréas est un facteur commun de risque pour le cancer du pancréas avec des choses comme la façon de manger et la cigarette. Mais personne ne savait exactement pourquoi.

Now the UCSF team, led by Matthias Hebrok, Ph.D., has discovered at least part of the connection. In an article appearing in the journal Cancer Cell, they show that two molecular "signals" produced abundantly in the pancreas during inflammation -- a protein named Stat3 -- helps initiate the early stages of pancreatic cancer, while another protein, called MMP7, appears to affect metastasis.

Un chercheur a découvert une partie de la connection. Dans un article apparaissant dans le journal Cancer Cell il montre du doigt deux molécules apparaissant dans le cancer du dans l'inflammation, une protéine nommée STAT3 qui aide à initier les premiers stages du cancer avec une autre protéine nommée MMP7 qui semble affecter les métastases.

In laboratory experiments, Hebrok and his colleagues showed that blocking these proteins in mice shrunk the number of lesions that can lead to cancer and reduced the extent of cancer metastasis. They also showed that one of these molecules, MMP7, may be a clinical indicator of cancer stage, possibly making it useful as a marker for more aggressive disease. The research could also help identify new ways to target pancreatic cancer with drugs.

Dans des expériences en laboratoire, les chercheurs et ses collègues ont montré que bloquer ces protéines dans les souris a réduit le nombre de lésions qui peuvent conduire au cancer et a aussi réduit l'étendues des métastases. Ils ont montré également qu'une de ces molécules, la MMP7, pourrait être un indicateur clinique pour les maladies les plus agressives. La recherche pourrait aussi aider à identifier de nouveaux moyens pour cibler le cancer du avec des médicaments.

"If you are able to down-regulate inflammatory signals at an early stage of the disease, you may be able to curb the formation of early lesions," said Hebrok, who directs the UCSF Diabetes Center and is the Hurlbut-Johnson Distinguished Professor in Diabetes Research.

Si vous êtes capable de réguler à la baisse le nombre de signaux inflammatoires dans les premiers stages de la maladie, voue pourriez être capable d'éviter la formation de nombreuses lésions.

Inflammation and Pancreatic Cancer

Pancreatic cancer in the United States is all too common and far too deadly. According to the National Cancer Institute, there were some 43,140 new cases of pancreatic cancer diagnosed in the United States in 2010 and 36,800 deaths from the disease last year. Overall, fewer than one in 20 people diagnosed with pancreatic cancer this year will be alive five years from now.

One of the problems with the disease is that there are no reliable, sensitive screens that allow doctors to catch it early. By the time it is detected, the cancer often is so advanced it cannot be surgically removed or easily treated.

Le temps de détecter le cancer, il est déja trop avancé pour être traité.

Like many scientists who study diabetes, Hebrok is very familiar with pancreatic cancer, because diabetes onset often precedes the cancer diagnosis and may be one of the warning signs. Part of his research in the past few years has involved looking at the microscopic changes that take place in the pancreatic organ when cancer emerges.

The pancreas is a 6-inch-long gland sandwiched between the stomach and the backbone. Inside are tiny cavities called "acini" in which enzymes are produced that drain through ducts into the stomach to help digest food. Pancreatic cancer may start in these cavities or in the ducts when the cells lining them undergo transformations and begin multiplying, forming cancerous lesions -- a process often kick-started by inflammation.

Hebrok and his colleagues have discovered that the molecule Stat3 is a key player in this process. It is produced in the pancreas and induces the cells of the pancreas to proliferate as part of a normal healing process in response to inflammation. Sometimes this process goes awry, however, and leads to the transformation of normal cells into cancerous ones. Stat3 also increases the amount of MMP7, which contributes to cancer metastasis.

The UCSF team showed that blocking MMP7 in mice blocks metastasis and reduces the size of cancer tumors. Collaborating with a group at the University of Utah, they examined blood samples taken from people with pancreatic cancer, and they found that those with more MMP7 in their blood were more likely to be at an advanced stage of cancer.

L'équipe a montré que bloquer la protéine MMP7 chez les souris bloque les métastases et réduit la tumeur.

This suggests that MMP7 might be a useful marker to guide treatment for people with pancreatic cancer. And the new insight into the overall process of how inflammation is linked to pancreatic cancer might help scientists identify new targets for cancer therapy -- if ways of interfering in the process can be found and if those approaches prove effective in clinical trials

MMP7 pourrait servir de marqueur.

"As with many things, timing is critical," Hebrok said. "We will need to understand in more detail during which stage of the disease therapeutic targets are activated to efficiently inhibit their function and thus cancer formation and progression."

ça avance! c'est bien!

(Aug. 24, 2009) — A research team led by University of Toronto Mississauga scientists has developed a new way to split up a dangerous pair of cancer proteins, a finding that could ultimately lead to chemotherapy that is more effective and has fewer side effects.

Des scientifiques de Toronto ont développé un nouveau moyen de divisé une dangeureuse paire de protéines, une découverte qui pourrait ultimement conduire à une chimiothérapie plus efficace avec des effets secondaires moindres.

Working with scientists at the University of Central Florida and the Princess Margaret Hospital, Professor Patrick Gunning of the Department of Chemical and Physical Sciences has created several molecules that inhibit Stat3, a protein that--in cancer cells--pairs with another copy of itself and goes haywire. The findings appear in the September issue of the journal ChemBioChem: A European Journal of Chemical Biology.

Un scientifique a créé plusieurs molécules qui inhibent Stat3, une protéine qui, dans les cellules cancéreuses, se met en paire avec une copie d'elle-même et déraille de son comportement habituel.

"The molecules we have created are particularly nice because they're showing selectivity against cancer cells but not against healthy cells," says senior author Gunning. "This molecule could be used in conjunction with typical chemotherapeutics, and it could mean that drugs will have less resistance-so you could use lower dosages and cause fewer side effects."

Les molécules créés sont particulièrement utiles puisqu'elle ne s'Attaquent qu'aux cellules cancéreuses. Ces molécules peuvent être employées avec la chimio et les médicaments autront moins de résistance aussi des doses moindres pourront être utilisées.

The Stat3 protein is involved in almost all cancers, and is known to contribute to the resistance of cancer cells to current drug therapies. "Most currently available therapeutics aim to induce cell death," says Gunning. "We wanted to make small molecules that could try and stop this protein."

La protéine Stat3 est impliquée dans presque tous les cancers et est connue pour créer de la résistance aux médicaments.

In cancerous cells, Stat3 proteins bind together to work as a lethal pair, and inhibitors work to prevent this. This type of protein-protein interaction is notoriously difficult to counter. Gunning's team targeted binding "hotspots" on a known Stat3 inhibitor called S3I-201. They chemically altered the inhibitor to produce several new variants, which they then tested on Stat3.

In in vitro studies, some variants proved to be even more powerful than S3I-201, and showed activity against prostate, breast and acute myeloid leukemia cancer cell lines. "These are some of the most potent inhibitors in the literature so far for this particular protein," says Gunning. "In some cases, they were more than twice as effective as the existing inhibitor."

Quelques variantes de la molécule sont plus puissante que S31-201 et montrent de l'activité contre le cancer de la du du "Dans quelques cas nous doublons l'efficacité de ce qui existe comme inhibiteur"

When the team used more complex cancer cell models, they found the inhibitors survived the passage across the cell membrane and still targeted the Stat3 cancer proteins inside. Gunning and his colleagues are working to make the new inhibitors even more effective, as well as more metabolically stable, meaning that they can survive the chemical defense mechanisms within the cell.

Les scientifiques travaillent pour rendre ces molécules encore plus efficaces.

The Leukemia and Lymphoma Society of Canada, the University of Toronto and the National Institutes of Health funded the study. Gunning's team is currently studying the use of their new inhibitors alongside traditional chemotherapy drugs.

(Aug. 12, 2009) — In a study published online in advance of print in Stem Cells, Tufts researchers report that the STAT3 gene regulates cancer stem cells in brain cancer. Cancer stem cells have many characteristics of stem cells and are thought to be the cells that drive tumor formation. The researchers report that STAT3 could become a target for cancer therapy, specifically in Glioblastoma multiforme (GBM), a type of malignant and aggressive brain tumor.

Dans une .tude publiée sur Stem Cells, des chercheurs rapportent que le gène Stat3 régule les cellules souches dans le cancer du Les cellules souches cancéreuses ont plusieurs caractéristiques des cellules souches et on croit que ce sont elles qui sont à la base de la résurgence de la tumeur. Les chercheurs disent que STAT3 pourrait devenir une cible pour une éventuelle thérapie spécifiquement dans le globlastome, une tumeur maligne qui s'attaque au cerveau.

(June 25, 2009) — A protein called STAT3 has been found to play a fundamental role in converting normal cells to cancerous cells, according to a new study led by David E. Levy, Ph.D., professor of pathology and microbiology at NYU Langone Medical Center.

Une protéine appelée STAT3 semble jouer un rôle fondamental en convertissant des cellules normales en cellules cancéreuses selon une nouvelle étude.

The study, published in the June 26th issue of the journal Science, found that STAT3, in addition to its role in the cell nucleus regulating gene expression, is also present in mitochondria and regulates the activity of the electron transport chain in tumors cells. Mitochondria are the basic energy-producing organelles of the cell and are known to be critical for tumor cell metabolism.

Cette étude a trouvée que STAT3 en plus de sont rôle de régulateur de gène dans le noyeau de la cellule est présente également dans la mitochondrie et régule l'activité de la chaine de transport d'électrons dans les tumeurs cancéreuses. La mitochondrie est l'organe qui produit l'énergie de la cellule et elle est critique dans le métabolisme de la cellule cancéreuse.

"These results open the possibility that inhibiting the mitochondrial function of STAT3 could be a promising cancer therapy in the future," adds Dr. Levy. "By knowing this mitrochondrial function is critical, it may be possible to design therapeutic strategies that specifically target this function while sparing the other functions of the protein, such as its ability to turn genes on. Therefore, we would hope that inhibitors could be developed that would be highly specific for cancer cells."

"Ces résultats ouvre la possibilité qu'inhiber la fonction mitochondriale de STAT3 pourrait être une thérapie prometteuse dans le futur." "en sachant que cette fonction dans la mitochondrie est critique ce pourrait être possible de faire des stratégies thérapeutiques qui cible cette fonction en saufgardant les autres fonctions de la protéine comme la capacité d'allumer un gène. Nous espérons que des inhibiteurs hautement spécifiques pourront être développé dans le futur.

STAT3, which stands for "signal transducer and activators of transcription," is a protein that was discovered as a regulator of gene expression. It's only function was thought to be to turn genes on in the cell nucleus, particularly when the cells have been exposed to events that require an immune response. It was found, however, to mediate many critical steps in the response to infection. Dr. Levy and colleagues have been studying STAT3 since the mid 1990s, when they first cloned its gene. The current results by Dr. Levy and his colleagues were obtained from experiments that examined tumors caused by the Ras oncogene, which is responsible for many human cancers.

"Future experiments will need to determine if a similar mitochondrial role for STAT3 is critical for other types of cancer as well, states Dr. Levy. "We'll also need a better understanding of the biochemical basis for the function of STAT3. For instance, we are trying to find out what STAT3 does in mitochondria, what enzymes and processes it regulates and how these processes differ in tumors compared to normal cells."

The study by Dr. Levy and his colleagues was funded by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases at the National Institutes of Health in Bethesda, Maryland.

(Feb. 3, 2009) — New research reveals how a cancer-associated protein enables tumor cells to evade the immune system by both suppressing antitumor influences and promoting tumor-enhancing conditions, in essence turning the immune system to the dark side of the force. The study is published by Cell Press in the February 3rd issue of the journal Cancer Cell.

Une nouvelle recherche révèle comment une protéine associée au cancer permet aux tumeurs d'échapper au système immunitaire en supprimant les influences anti-tumorale et en promouvant les conditions qui promeuvent le cancer. En d'autres mots en tournant le système immunitaire du coté obscur de la force

Continuous activation of the transcription factor Stat3 contributes to the survival and proliferation of cancer cells. Activated Stat3 suppresses antitumor activity by stimulating immunosuppressive factors and by inhibiting expression of chemicals that are critical for antitumor immunity. In addition to tumor cells themselves, Stat3 is activated in many different types of immune cells present in the tumor microenvironment, such as macrophages and dendritic cells, facilitating the crosstalk between tumor cells and tumor-associated immune cells.

Recent research has suggested that the cytokine IL-23 has tumor-promoting effects while the closely related cytokine IL-12 has anti-tumor characteristics. "Although results from previous studies have suggested that IL-23 and IL-12 may play opposite roles in cancer progression, the specific mechanisms of action in tumor regulation have not been elucidated," explains study author Dr. Drew Pardoll from the Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University School of Medicine.

Drs. Hua Yu, Marcin Kortylewski and Hong Xin from the Beckman Research Institute at City of Hope in Duarte, California and Dr. Pardoll, investigated how IL-23 and IL-12 are differentially regulated in the tumor microenvironment. The researchers found that Stat3 induced expression of IL-23 in tumor-associated macrophages and inhibited expression of IL-12 in tumor-associated dendritic cells.

Unexpectedly, IL-23 receptor was upregulated in regulatory T cells within the tumor microenvironment and enhanced their immunosuppressive activity. In these cells, the IL-23 receptor activates Stat3 and leads to production of the immunosuppressive cytokine IL-10.

Taken together, these findings demonstrate that Stat3 promotes IL-23-related pro-cancer immune responses and concurrently inhibits IL-12-dependent antitumor immunity. "Because Stat3 is a point of convergence for signaling pathways commonly activated in cancer, our data reveal a mechanism by which oncogenic pathways regulate the immune microenvironment to promote tumor development," concludes Dr. Y

Stat3 promeut IL-23 qui est un aide pour le cancer et inhibe IL-12 qui a une activité anti-tumorale.

(Jan. 30, 2009) — Virginia Commonwealth University researchers have found that the protein Stat3 plays a key role in regulating mitochondria, the energy-producing machines of cells. This discovery could one day lead to the development of new treatments for heart disease to boost energy in failing heart muscle or to master the abnormal metabolism of cancer.

Les chercheurs ont trouvé que la protéine Stat3 joue un rôle essentiel dans la régulation de la mitochondrie, l'endroit ou la cellule produit son energie. cette pourrait un jour conduire au développement de nouveaux traitements pour réguler le métabolisme anormal du cancer.


In the study, published Jan. 9 in the journal Science, researchers reported that Stat3, a protein previously known to control the activity of genes by acting in the cell nucleus, also plays a key role in cellular energy production.

The team examined oxygen consumption in cultured cells and hearts of mice. They discovered that when Stat 3 protein was missing, cells consumed less oxygen and produced less ATP, the key molecular form of cellular energy. The findings revealed that Stat3 is necessary for the function of the mitochondrial electron transport chain that generates ATP. Changes in energy production and expenditure are essential to maintain cellular homeostasis.

L'équipe a examiné la consommation d'oxygène dans des cellules mises en culture. Ils ont découvert que quand la Stat3 manque, les cellules consomment moins d'oxygène et produisent moins d'ATP, la molécule-clé de l'énergie cellulaire. Les découvertes révèlent que la Stat3 est nécessaire au fonctionnement de la production d'ATP. Les changements dans la production d'énergie et l'expansion sont essentiels dans le maintien de l'homostasie cellulaire.

“We found evidence that Stat3 is present in the mitochondria and that it serves to control the production of ATP,” said principal investigator Andrew C. Larner, M.D., Ph.D., professor of biochemistry and molecular biology in the VCU School of Medicine, and co-leader of the Immune Mechanisms research program at the VCU Massey Cancer Center.

“We have described a new pathway by which generation of ATP is regulated. This pathway could suggest new ways for Stat3 to be therapeutically manipulated to treat a variety of diseases where there are imbalances between energy generation and energy demands such as occurs in cancer and heart disease,” he said.

"Nous avons décrit un nouveau chemin cellulaire par lequel la génération d'atp est régulé. ce chemin pourrait suggérer de nouveaux moyens pour Stat3 d'être manipulé pour traiter une variété de maladies ou il y a un déséquilibre entre la génération d'énergie et la demande comme c'est le cas dans le cancer."

Next, the team will conduct studies to determine the downstream targets of Stat3 in the mitochondria and identify the physiological role of Stat3 that is localized to the mitochondria in heart disease and cancer.

L'équipe poursuivra ses recherches pour déterminer la cible de Stat3 dans la mitochondrie et son rôle dans le cancer.

This work was supported by grants from National Institutes of Health.

Two new compounds created by a University of Central Florida professor show early promise for destroying breast cancer tumors. The compounds disrupt bonding of a cancer-related protein.

2 nouvelles molécules ont été créés par l'université du centre de la Floride et elles montrent des promesses pour détruire le cancer du Les molécules arrêtent l'accumulation d'une protéine réliée au cancer.

Associate Professor James Turkson's compounds disrupt the formation and spread of breast cancer tumors in tests on mice. The compounds, S3I-201 and S3I-M2001, break up a cancer-causing protein called STAT3, and researchers have observed no negative side effects so far.

Les cherceurs ont interoompu la formation et le fait de se répande des tumeurs du seins chez la souris. Les composés s31-201 et s31-m2001, brise une protéine appelée STAT3 et les chercheurs n'ont pas observer d'effets négatifs.

"The compounds are very promising," Turkson said. "They've worked very well in mice, and now we're looking for partners to help us take these compounds to the next level of trials."

"Les molécules sont très prometteuses" selon Turkson "Elles ont travaillé très bien chez lasouris et maintenant nous essayons de trouver des partenaires pou amener ces molécules sur un autre niveau d'essais."

Turkson's research has been published in the academic journals Proceedings of the National Academy of Sciences and ACS Chemical Biology, and he has obtained patents for both compounds.

Turkson is passionate about his research and has a very personal reason for wanting to find a cure for cancer. During his first year of college, his 52-year-old mother was diagnosed with uterine cancer and died. He dedicated his life to finding a cure.

The two compounds developed in his lab hold promise in part because they efficiently disrupt the abnormally active STAT3 protein he said.

"We all have the STAT3 protein in our bodies, and under normal circumstances it causes no harm. But in breast cancer patients, the protein is abnormally active. It never shuts off."

Nous avons tous cette protéine dans le corps et sous certaines circonstances cela ne cause pas de dommage. Mais dans le cancer du la protéine est anornalement active et n'arrête jamais de s'activer."

When that happens, the protein goes into overdrive and is bent on supporting the proliferation of breast cancer cells. The protein even creates a network of blood vessels to feed the cancer cells, support their growth and eventually promote the spread of the cancer into the blood, bones and organs.

"Our compounds go after STAT3, stripping away its power," Turkson said.

Both compounds disrupt the bonding process that one STAT3 molecule goes through to connect with another in the body. If the STAT3 can't bond to stay abnormally-active, cancer cells can't develop. The network of blood vessels that formed to feed the cancer cells also shuts off.

Left without their source of food, the existing cancer cells die off. The body's immune system, which until now has been tricked by the abnormally active STAT3 into thinking the tumor cells are harmless, also recognizes that something is wrong. The immune system re-activates, recognizes any remaining cancer cells as harmful and destroys them.

Turkson worked with researchers at the H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, and the Beckman Research Institute and the Comprehensive Cancer Center of the City of Hope National Medical Center.

Turkson is a native of Ghana, West Africa. He completed his studies and obtained his honors B.S. degree in Biochemistry with Chemistry at the University of Ghana. He earned a Ph.D. in Pharmacology from the University of Alberta in Canada.

He completed post-doctoral fellow training in Molecular Oncology at the H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute in Tampa, where he served as an assistant professor before joining UCF's Burnett School of Biomedical Sciences in 2005.
While Turkson continues to look for partners to further his research, he's already working on a similar compound for pancreatic cancer.

In that case the compound would enhance the potency of another drug and use the body's immune system to make the effect more powerful.

(Jun. 2, 2008) — Researchers at the Kimmel Cancer Center at Jefferson in Philadelphia have shown that by blocking a signaling protein, they can prevent prostate cancer cells from metastatic dissemination. The work opens the door to future studies examining the protein as a target for therapies aimed at keeping prostate cancer at bay.

Les chercheurs ont démontré qu'en bloquant une protéine, ils peuvent arrêter les cellules cancéreuses de la de se disséminer. Le travail ouvre la porte à de futures études qui examineraient cette protéine comme cible pour une thérapie ciblée pour garder le cancer ou il est.

In a series of experiments in both the laboratory and animal models, Marja Nevalainen, M.D., Ph.D., associate professor of Cancer Biology at Jefferson Medical College of Thomas Jefferson University and her co-workers found that the protein, Stat3, is key to the metastatic progression of prostate cancer. Dr. Nevalainen's group reports its findings in the June 2008 issue of the American Journal of Pathology.

La protéine stat3 est une protéine clé pour le cancer de la prostate.

According to Dr. Nevalainen, previous studies have shown that Stat3 is very active in metastatic prostate cancer, and the protein has been linked to cancer metastasis in several different cancer types. Because metastatic prostate cancer lacks effective therapies, understanding the molecular changes involved is critical.

La protéien stat3 est très active dans le cancer de la prostate et la protéine a été relié auparavant à beaucoup de cancer. Parce que le cancer de la prostate manque de thérapies efficaces, comprendre les changements moléculaires impliquées est important.

To clarify Stat3's role in prostate cancer progression, she and her co-workers performed several studies. In one case, the scientists used an antibody for Stat3, for example, to show that it is activated in 77 percent of lymph nodes and 66 percent of bone metastases in human prostate cancer. In another experiment, the scientists prompted mouse prostate cancer cells to overproduce the normal Stat3 protein by delivering it through a virus vehicle. They saw a dramatic increase in prostate cancer metastases compared to controls.

Specifically, in mice lacking a working immune system, they showed that Stat3 caused a 33-fold increase in metastases.

"This is the first proof that Stat3 may have a major effect on metastatic dissemination of prostate cancer," Dr. Nevalainen says. "Stat3 now becomes a potential drug target to interfere with the metastatic progression of prostate cancer."

While her team's results "open up other opportunities to study the mechanism of prostate cancer metastases," Dr. Nevalainen notes that Stat3 might have possible use in the prevention of primary prostate cancer from progressing to metastatic disease as well.

She suggests that studies testing newly developed Stat3 inhibitors in prostate cancer should include testing their effectiveness in blocking prostate cancer metastases in experimental animal models.

elle suggère que les études sur les inhibiteurs de stats3 nouvellement développés pourraient inclure de tester l'efficacité quant à l'arrêt des métastases.

CLEVELAND, Feb. 20 (UPI)
Des généticiens ont découvert un chemin cellulaire qui joue un rôle critique dans le développement du cancer du


Ce chemin cellulaire pourrait aussi jouer un rôle dans le développement du cancer de l'estomac et du



Les chercheurs ont identifié STAT3, un tranducteur de signaux et un activateur de la transcription 3(?) qui avait été identifié auparavant comme muté pour les cacens du :colon:du :poumon:et de l'estomac.



"Nos études montrent que le recepteur de protéine kyrosine phosphate T régule un important chemin cellulaire qui est critique pour le développement du cancer" dit Wang " Cette identification nous permettra de nouvelles approches pharmaceutiques  et facilitera les approches alternatives pour le traitement du cancer.