Recherche sur les Sarcomes.

A new compound that targets a receptor within sarcoma cancer cells shrank tumors and hampered their ability to spread in mice and pigs, a study from researchers at the University of Illinois reports.

The researchers conducted a multi-year, cross-disciplinary study that went from screening potential drug candidates to identifying and synthesizing one compound, to packaging it into nanoparticles for delivery in cells, to testing it in cell cultures and finally in mice and pigs with sarcoma tumors.

"There's a very poor prognosis with sarcomas. Sarcomas are rare tumors, but they are so heterogeneous that they're very difficult to treat," said study leader Dipanjan Pan, a professor of bioengineering and in the Carle Illinois College of Medicine. "The receptor we targeted inside the cancer cells, the orphan nuclear receptor, is a more universal target for the varied sarcomas than markers on the surface of cells. The opportunity is huge, because this receptor is also expressed in other types of solid cancers -- melanoma or liver cancers, for example."

Pan's group collaborated with Lawrence Schook, a professor of animal sciences and an expert in pig physiology and biomedical research. Pigs share many similarities of anatomy and physiology with humans, said Schook, who is affiliated with the Carl R. Woese Institute for Genomic Biology and the Beckman Institute for Advanced Science and Technology at Illinois. His group developed a special type of cancer-susceptible pigs called "oncopigs."

"Oncopigs are engineered to have the major mutations that cause human cancers. Thus, tumors can be generated in any tissues at any time," said Schook.

The researchers targeted a protein called retinoid X receptor, which is abundant in sarcoma and other cancer cells but has low concentrations in healthy cells. A drug class targeting RXR has been developed, but it is very toxic and is limited to topical application at the clinic. While working to reduce the toxicity, Pan's group found that the elongated structure of the clinically approved drug does not exactly match the globular shape of the target protein. The researchers decided to look for new compounds that would fit RXR better, offering more activity and fewer side effects.

They began by computationally screening more than 20,000 compounds, looking for structures that would best match the RXR target. They narrowed the field to a handful of candidates, then picked the most promising one to synthesize in the lab.

After producing the compound, the researchers found that it doesn't dissolve in water -- which means it won't be easy for the body to use, Pan said. To solve this issue, the group designed a nanoparticle within which the drug candidate could be packaged for transport and delivery inside the cancer cells.

The researchers tested the compound for efficacy and toxicity, first in tissue cultures in the lab, then in mice with tumors that formed from injected cancer cells, then in oncopigs that had developed sarcomas of the skin.

They found that their new drug candidate was more than three times more effective than currently available drugs, Pan said. Not only did the tumors shrink, but the cancer cells were less likely to multiply and were less mobile, reducing their ability to spread to other tissues. The researchers did not see any significant toxic activity, but they did observe minor side effects that seemed to subside over time. They cautioned that further study is needed to determine side effects and effective dosages.

Lastly, the researchers removed the tumors to study what the drug was doing inside the cell and how the body metabolized it.

"We saw that the tumor was shrinking, but that doesn't mean the drug is working the way it's supposed to work," Pan said. "We wanted to make sure that the drug was actively participating in the pathway we intended, and that it wasn't just killing cells because it's toxic.

"Interestingly, the mouse and the pig tumor data correlated with each other, and both of them corroborated our hypothesis. The drug is acting the same way in completely different species," said Pan, who also is affiliated with the Beckman Institute.

The researchers plan to conduct a clinical trial in dogs with osteosarcoma. Dogs develop such tumors spontaneously, as humans do, and treatment is difficult. The researchers also plan to conduct escalation studies -- increasing dosages to see what concentration is the most safe and effective -- and to further investigate any side effects or toxicities.

"We'd like to look at other cancers as well. This is not just for sarcoma. Wherever RXR is upregulated -- for example, in melanoma or liver cancer -- these agents could be utilized," Pan said. "RXR and other retinoid receptors also are active in Alzheimer's disease, so that's another thing we could explore."




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Un nouveau composé qui cible un récepteur dans les cellules cancéreuses du sarcome réduit les tumeurs et entrave leur capacité à se propager chez la souris et le cochon, selon une étude de chercheurs de l'Université de l'Illinois.

Les chercheurs ont mené une étude pluridisciplinaire et pluriannuelle allant du criblage de candidats-médicaments potentiels à l'identification et à la synthèse d'un composé, à son emballage en nanoparticules pour la délivrance dans des cellules, à son test dans des cultures cellulaires et enfin chez des souris et des porcs atteints de sarcome.

"Les sarcomes ont un très mauvais pronostic. Les sarcomes sont des tumeurs rares, mais ils sont tellement hétérogènes qu'ils sont très difficiles à traiter", a déclaré Dipanjan Pan, directeur de l'étude, professeur de bio-ingénierie au Carle Illinois College of Medicine. "Le récepteur que nous avons ciblé à l'intérieur des cellules cancéreuses, le récepteur nucléaire orphelin, est une cible plus universelle pour les sarcomes variés que les marqueurs à la surface des cellules. L'occasion est énorme, car ce récepteur est également exprimé dans d'autres types de cancers solides - - mélanome ou cancers du foie, par exemple. "

Le groupe de Pan a collaboré avec Lawrence Schook, professeur de zootechnie et expert en physiologie du porc et en recherche biomédicale. Les porcs partagent de nombreuses similitudes d'anatomie et de physiologie avec les humains, a déclaré Schook, affilié à l'Institut Carl R. Woese de biologie génomique et à l'Institut Beckman de pointe pour la science et la technologie à l'Illinois. Son groupe a développé un type particulier de porcs sensibles au cancer, appelés "oncopigs".

"Les Oncopigs sont conçus pour avoir les mutations majeures qui causent le cancer chez l'homme. Ainsi, des tumeurs peuvent être générées dans n'importe quel tissu à tout moment", a déclaré Schook.

Les chercheurs ont ciblé une protéine appelée récepteur X du rétinoïde, qui est abondante dans les sarcomes et autres cellules cancéreuses, mais présente de faibles concentrations dans les cellules saines. Une classe de médicaments ciblant le RXR a été développée, mais elle est très toxique et limitée à une application topique à la clinique. Tout en cherchant à réduire la toxicité, le groupe de Pan a constaté que la structure allongée du médicament approuvé en clinique ne correspond pas exactement à la forme globulaire de la protéine cible. Les chercheurs ont décidé de rechercher de nouveaux composés qui conviendraient mieux au RXR, offrant plus d'activité et moins d'effets secondaires.

Ils ont commencé par cribler informatiquement plus de 20 000 composés, à la recherche des structures les mieux adaptées à la cible RXR. Ils ont limité le champ à une poignée de candidats, puis ont choisi le plus prometteur à synthétiser en laboratoire.

Après avoir fabriqué le composé, les chercheurs ont constaté qu'il ne se dissolvait pas dans l'eau - ce qui signifie que le corps ne l'utilisera pas facilement, a déclaré Pan. Pour résoudre ce problème, le groupe a conçu une nanoparticule dans laquelle le médicament candidat pourrait être emballé pour le transport et la livraison à l'intérieur des cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont testé l'efficacité et la toxicité du composé, d'abord dans des cultures tissulaires en laboratoire, puis chez des souris présentant des tumeurs formées à partir de cellules cancéreuses injectées, puis chez des porcs ayant développé des sarcomes de la peau.

Ils ont découvert que leur nouveau médicament candidat était plus de trois fois plus efficace que les médicaments actuellement disponibles, a déclaré Pan. Non seulement les tumeurs ont diminué, mais les cellules cancéreuses étaient moins susceptibles de se multiplier et étaient moins mobiles, ce qui réduisait leur capacité à se propager à d'autres tissus. Les chercheurs n'ont constaté aucune activité toxique significative, mais ils ont observé des effets secondaires mineurs qui semblaient s'atténuer avec le temps. Ils ont averti qu'une étude plus approfondie est nécessaire pour déterminer les effets secondaires et les dosages efficaces.

Enfin, les chercheurs ont retiré les tumeurs pour étudier ce que le médicament faisait dans la cellule et comment le corps le métabolisait.

"Nous avons vu que la tumeur était en train de rétrécir, mais cela ne signifie pas que le médicament fonctionne de la manière dont il est censé fonctionner", a déclaré Pan. "Nous voulions nous assurer que le médicament participait activement au processus que nous avions prévu et qu'il ne s'agissait pas simplement de tuer des cellules, car il était toxique.

"Il est intéressant de noter que les données sur les tumeurs de souris et de porcs ont été corrélées, ce qui corrobore notre hypothèse. Le médicament agit de la même façon chez des espèces complètement différentes", a déclaré Pan, également membre du Beckman Institute.

Les chercheurs envisagent de mener un essai clinique chez des chiens atteints d'ostéosarcome. Les chiens développent de telles tumeurs spontanément, comme les humains, et le traitement est difficile. Les chercheurs prévoient également de mener des études d’escalade - augmentant les doses pour déterminer la concentration la plus sûre et la plus efficace - et d’étudier plus avant les effets secondaires et les toxicités.

"Nous aimerions aussi examiner d'autres cancers. Ce n'est pas juste pour le sarcome. Partout où le RXR est régulé positivement - par exemple, dans le mélanome ou le cancer du foie - ces agents pourraient être utilisés", a déclaré Pan. "Le RXR et d'autres récepteurs rétinoïdes sont également actifs dans la maladie d'Alzheimer, c'est donc une autre chose que nous pourrions explorer."

For decades, scientists have tried to halt cancer by blocking nutrients from reaching tumor cells, in essence starving tumor cells of the fuel needed to grow and proliferate. Such attempts often have disappointed because cancer cells are nimble, relying on numerous backup routes to continue growing.

Now, scientists at Washington University School of Medicine in St. Louis have exploited a common weak point in cancer cell metabolism, forcing tumor cells to reveal the backup fuel supply routes they rely on when this weak point is compromised. Mapping these secondary routes, the researchers also identified drugs that block them. They now are planning a small clinical trial in cancer patients to evaluate this treatment strategy.

The research is published Jan. 24 in Cell Reports.

Studying human cancer cells and mice implanted with patients' tumor samples, the researchers demonstrate that a double hit -- knocking out the weak point and one of the tumor cells' backup routes -- shows promise against many hard-to-treat cancers. Though present in multiple cancer types, the weak point is particularly common in sarcomas -- rare cancers of fat, muscle, bone, cartilage and connective tissues. Doctors treat sarcomas primarily with traditional surgery, radiation and chemotherapy, but such treatments often are not effective.

"We have determined that this metabolic defect is present in 90 percent of sarcomas," said senior author Brian A. Van Tine, MD, PhD, an associate professor of medicine. "Healthy cells don't have this weakness. We have been trying to create a therapy that takes advantage of the metabolic defect because, in theory, it should target only the tumor. Basically, the defect allows us to force the tumor cells to starve."

To grow and proliferate, tumor cells must have basic building materials. The researchers' strategy relies on the fact that the vast majority of sarcomas have lost the ability to manufacture their own arginine, a protein building block that cells need to make more of themselves. Lacking this ability, the cells must harvest arginine from the surrounding environment. The supply of arginine in the blood is abundant, and cancer cells have no trouble scavenging it. But remove this environmental supply of arginine and the cells have a problem.

"When we use a drug to deplete arginine in the blood, the cancer cells panic because they've lost their fuel supply," Van Tine said. "So they rewire themselves to try to survive. In this study, we used that rewiring to identify drugs that block the secondary routes."

Unlike most cancer therapies, depleting arginine in the blood does not affect healthy cells. Normal cells don't rely on external sources of arginine because they don't have the cancer's metabolic defect. They continue to make their own arginine, so there is no induced starvation in normal cells even when there is no arginine in the blood. Van Tine said this strategy is based on the properties of a tumor -- it shuts down tumor metabolism specifically and nothing else.

Unable to make or obtain external arginine, the tumor cells' fuel supply routes are forced inward. The cells must begin to metabolize their internal supply of arginine in a process called autophagy, or "self-eating." In the case of sarcomas, this state slows or pauses cancer growth but does not kill the cell. During this period, tumor cells appear to be buying time to find yet another internal work-around.

"Cancer doesn't die when you halt its primary fuel supply," Van Tine said. "Instead, it turns on all these salvage pathways. In this paper, we identified the salvage pathways. Then we showed that when you drug them, too, you kill cells. Our study showed that tumors actually shrink under these conditions. This is the first time tumors have been shown to shrink using just metabolism drugs and no other anti-cancer strategies."

The arginine-depleting drug is currently in clinical trials investigating its safety and effectiveness against liver, lung, pancreatic, breast and other cancers. But so far, it has been ineffective likely because it has activated the salvage pathways allowing cancer growth to continue. The researchers said the drug may yet become a vital metabolic therapy for cancer as long as it is used in combination with other drugs targeting the backup pathways.

Van Tine and the study's first author, Jeff C. Kremer, a PhD student in Van Tine's lab, explained that when cancer cells with this metabolic defect are deprived of environmental arginine, they are forced to shift from a system that burns glucose to a system that burns a different fuel called glutamine. They showed that adding a glutamine inhibitor to the arginine-depleting drug is lethal to the cells. Eliminating arginine from the blood also rewires serine biology, another backup fuel, so adding serine inhibitors also causes cell death.

This strategy could be applied beyond rare sarcoma tumors because the metabolic defect is often present in other cancers, including certain types of breast, colon, lung, brain and bone tumors, the researchers said. The new study includes data showing similar anti-tumor responses in cell lines from these cancer types. Van Tine also pointed out that all of the drugs used in the study are either already approved by the U.S. Food and Drug Administration for other conditions or in ongoing clinical trials investigating cancer drugs.

Based on this study and related research, Van Tine and his colleagues at Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital and Washington University School of Medicine are planning a clinical trial of the arginine-depleting drug in patients with sarcomas.

"We will start with a baseline trial testing the arginine-depleting drug against sarcomas with this defect, and then we can begin layering additional drugs on top of that therapy," Van Tine said. "Unlike breast cancer, for example, sarcomas currently have no targeted therapies. If this strategy is effective, it could transform the treatment of 90 percent of sarcoma tumors."

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Pendant des décennies, les scientifiques ont essayé d'arrêter le cancer en empêchant les nutriments d'atteindre les cellules tumorales, en substance en affamant les cellules tumorales du combustible nécessaire pour se développer et proliférer. De telles tentatives ont souvent déçu parce que les cellules cancéreuses sont agiles, en s'appuyant sur de nombreuses routes de contournement pour continuer à croître.

Les scientifiques de l'école de médecine de l'Université de Washington à St. Louis ont exploité un point faible commun dans le métabolisme des cellules cancéreuses, obligeant les cellules tumorales à révéler les chemins de réserve du carburant sur lesquels ils s'appuient lorsque ce point faible est compromis. Avec la cartographie de ces routes secondaires, les chercheurs ont également identifié des médicaments qui les bloquent. Ils planifient maintenant un petit essai clinique chez les patients atteints de cancer afin d'évaluer cette stratégie thérapeutique.

La recherche est publiée le 24 janvier dans Cell Reports.

Avec l'étude des cellules cancéreuses humaines et des souris implantées avec des échantillons de tumeurs de patients, les chercheurs démontrent qu'un double coup - battant le point faible et une voie de sauvegarde des cellules de la tumeur - s'annonce prometteur contre de nombreux cancers difficiles à traiter. Bien que présent dans de multiples types de cancer, le point faible est particulièrement fréquente dans les sarcomes rares cancers de la graisse, des muscles, des os, du cartilage et des tissus conjonctifs. Les médecins traitent les sarcomes principalement avec la chirurgie traditionnelle, la radiothérapie et la chimiothérapie, mais de tels traitements ne sont souvent pas efficaces.

«Nous avons déterminé que ce défaut métabolique est présent dans 90 pour cent des sarcomes», a déclaré l'auteur principal Brian A. Van Tine, MD, Ph.D., professeur agrégé de médecine. «Les cellules saines n'ont pas cette faiblesse, nous avons essayé de créer une thérapie qui profite du défaut métabolique car, en théorie, il devrait cibler uniquement la tumeur. Fondamentalement, le défaut permet de forcer les cellules tumorales à mourir de faim . "

Pour se développer et proliférer, les cellules tumorales doivent avoir des matériaux de construction de base. La stratégie des chercheurs repose sur le fait que la grande majorité des sarcomes ont perdu la capacité de fabriquer leur propre arginine, un bloc de construction de protéine que les cellules ont besoin de faire plus d'eux-mêmes. Faute de cette capacité, les cellules doivent récolter l'arginine de l'environnement environnant. L'approvisionnement en arginine dans le sang est abondante, et les cellules cancéreuses n'ont aucune difficulté à le balayer. Mais supprimez cette offre environnementale d'arginine et les cellules ont un problème.

"Quand nous utilisons un médicament pour épuiser l'arginine dans le sang, les cellules cancéreuses panique parce qu'elles ont perdu leur approvisionnement en carburant", a déclaré Van Tine. Dans ce cas, nous avons utilisé ce rewiring pour identifier les médicaments qui bloquent les itinéraires secondaires. "

Contrairement à la plupart des traitements contre le cancer, l'épuisement de l'arginine dans le sang n'affecte pas les cellules saines. Les cellules normales ne comptent pas sur des sources externes d'arginine parce qu'elles n'ont pas le défaut métabolique du cancer. Ils continuent de fabriquer leur propre arginine, donc il n'y a pas de famine induite dans les cellules normales, même lorsqu'il n'y a pas d'arginine dans le sang. Van Tine a déclaré que cette stratégie est basée sur les propriétés d'une tumeur - il ferme le métabolisme des tumeurs spécifiquement et rien d'autre.

Impossible de fabriquer ou d'obtenir de l'arginine externe, les voies d'alimentation des cellules tumorales sont forcées vers l'intérieur. Les cellules doivent commencer à métaboliser leur approvisionnement interne en arginine dans un processus appelé autophagie, ou «auto-alimentation». Dans le cas des sarcomes, cet état ralentit ou interrompt la croissance du cancer mais ne tue pas la cellule. Pendant cette période, les cellules tumorales semblent acheter du temps pour trouver un autre emploi interne.

"Le cancer ne meurt pas lorsque vous arrêtez son approvisionnement en carburant primaire", a déclaré Van Tine. Dans notre étude, nous avons identifié les voies de sauvetage, puis nous avons montré que lorsque vous les médecamentez, elles aussi, vous tuez les cellules. Notre étude a montré que les tumeurs rétrécissent réellement dans ces conditions. C'est la première fois que les tumeurs ont été montrées comme rétrécissant en utilisant simplement des médicaments du métabolisme et aucune autre stratégie anti-cancer.

Le médicament épuisant l'arginine est actuellement en essais cliniques qui étudient sa sécurité et son efficacité contre le , les , le , le et d'autres cancers. Mais jusqu'à présent, il a été inefficace probablement parce qu'il a activé les voies de récupération permettant la croissance du cancer de continuer. Les chercheurs ont déclaré que le médicament pourrait devenir une thérapie métabolique vitale pour le cancer tant qu'il est utilisé en association avec d'autres médicaments ciblant les voies de secours.

Van Tine et le premier auteur de l'étude, Jeff C. Kremer, étudiant au doctorat dans le laboratoire de Van Tine, ont expliqué que lorsque les cellules cancéreuses présentant ce défaut métabolique sont privées d'arginine environnementale, elles sont contraintes de passer d'un système qui brûle du glucose à un système qui brûle un autre carburant appelé glutamine. Ils ont montré que l'ajout d'un inhibiteur de glutamine au médicament épuisant l'arginine est létale pour les cellules. L'élimination de l'arginine provenant du sang modifie également la biologie de la sérine, un autre combustible de réserve, ce qui ajoute des inhibiteurs de la sérine et provoque également la mort cellulaire.

Cette stratégie pourrait être appliquée au-delà des tumeurs de sarcome rare, car le défaut métabolique est souvent présent dans d'autres cancers,

A new approach has been developed to combat diseases caused by herpesvirus infections, including everything from cold sores to cancer.

Researchers at the University of Leeds have discovered a way to prevent herpesviruses hijacking important pathways in cells which are required for the virus to replicate and cause disease.

Professor Adrian Whitehouse from the School of Molecular Biology and Astbury Centre for Structural Molecular Biology at the University led the five year study, the results of which are published in the journal Nature Microbiology.

Professor Whitehouse said: "We've spent several years demonstrating that a protein found in all herpesviruses, recruits a protein complex in the host cell, called human TREX, to help stabilise and transport herpesvirus RNAs out of a cell's nucleus so they are turned into viral proteins.

"Now we have identified a compound which can disrupt this essential virus-host cell interaction which in turn prevents herpesviruses replicating and producing infectious particles."

The approach the researchers used was unique as it targeted the enzyme activity of a key component of the cellular human TREX complex, known as UAP56. Inhibiting t his activity prevented the remodelling of the human TREX complex which stopped the interaction with the viral protein.

The project is a collaboration between virologists led by Professor Whitehouse and a team of chemists led by Dr Richard Foster also from the University of Leeds. Dr Foster's team performed a virtual screen of thousands of compounds to identify potential inhibitors. These were then tested for their ability to stop herpesvirus replication without damaging the host cell.

Dr Sophie Schumann, lead author on the Nature Microbiology paper and a member of the research team added: "We initially targeted the human tumour virus known as Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. However, further testing showed that the compound was also effective against a range of other herpesviruses which all use the same mechanism to replicate in their host cell, which is very encouraging."

Examples include Herpes simplex virus which causes cold sores and genital lesions as well as human cytomegalovirus which is associated with glandular fever and a range of conditions in immunocompromised patients and congenitally infected newborns.

Dr Foster said: "We still have a lot of work to do, but bringing together a target point and a compound is a significant finding. Now our job is to improve the quality and potency of the compound before it can operate as a future antiviral drug."

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Une nouvelle approche a été développée pour lutter contre les maladies causées par les infections du virus herpès, y compris tout, des boutons de fièvre au cancer.

Les chercheurs de l'Université de Leeds ont découvert un moyen de prévenir les virus herpès détournant les voies importantes dans les cellules qui sont nécessaires pour le virus de reproduire et de causer la maladie.

Le professeur Adrian Whitehouse de l'École de biologie moléculaire et Astbury Centre de biologie moléculaire structurale de l'Université a dirigé l'étude de cinq ans, dont les résultats sont publiés dans la revue Nature Microbiology.

Le professeur Whitehouse a déclaré: «Nous avons passé plusieurs années à démontrer qu'une protéine trouvée dans tous les virus herpès recrute un complexe protéique dans la cellule hôte, appelée TREX humain, pour aider à stabiliser et transporter les ARN du virus herpès hors du noyau d'une cellule, pour qu'elles se transforment en protéines virales.

"Maintenant, nous avons identifié un composé qui peut perturber cette interaction virus-hôte cellule essentielle qui à son tour empêche la réplication du virus herpès et la production de particules infectieuses."

L'approche utilisée par les chercheurs était unique car elle ciblait l'activité enzymatique d'un composant clé du complexe cellulaire, le TREX humain, connu sous le nom de UAP56. L'inhibition de son activité a empêché le remodelage du complexe TREX humain qui a arrêté l'interaction avec la protéine virale.

Le projet est une collaboration entre les virologues dirigés par le professeur Whitehouse et une équipe de chimistes dirigée par le Dr Richard Foster également de l'Université de Leeds. L'équipe du Dr Foster a réalisé un test virtuel de milliers de composés pour identifier les inhibiteurs potentiels. Celles-ci ont ensuite été testées pour leur capacité à arrêter la replication du virus de l'herpès sans endommager la cellule hôte.

"Nous avons initialement ciblé le virus de la tumeur humaine connu sous le nom de virus de l'herpès associé au sarcome de Kaposi. Cependant, d'autres tests ont montré que le composé était également efficace contre une gamme d'autres virus de l'herpès qui utilisent tous le même mécanisme pour se reproduire dans leur cellule hôte, ce qui est très encourageant.

Des exemples incluent le virus de l'herpès simplex qui provoque des plaies froides et des lésions génitales ainsi qu'un cytomégalovirus humain qui est associé à la fièvre glandulaire et à une gamme de conditions chez des patients immunodéprimés et des nouveau-nés infectés par voie congénitale.

Le Dr Foster a déclaré: «Nous avons encore beaucoup de travail à faire, mais de rapprocher un point cible et un composé est une conclusion importante. Maintenant, notre travail est d'améliorer la qualité et la puissance du composé avant qu'il puisse fonctionner comme un futur médicament antiviral."

Sarcoma is an aggressive form of cancer responsible for up to 20 percent of childhood cancers. Tumors often first appear in the extremities and the abdomen. Surgery is a primary treatment, but it often is combined with chemotherapy. This week in ACS Central Science, researchers propose a scheme to target chemotherapy medications specifically to sarcomas, leading to greater efficacy and fewer side effects.

Jose Mejia Oneto, Max Royzen and colleagues developed a technology that shields a toxic and commonly-used chemotherapeutic, doxorubicin, until it comes into contact with an activating agent held at the tumor site by a polymer material. While both the traditional delivery of doxorubicin and the new approach were successful in the initial treatment of sarcoma tumors in mice, only the site-activated drug kept the cancer from coming back. In addition to a better therapeutic outcome, the local activation strategy had fewer side effects. In particular, the researchers did not observe a decrease in new red blood cells, a marker of bone marrow suppression which limits the tolerable dose in patients. Other unpleasant side effects such as weight loss or changes in hair were not observed compared to those treated conventionally. The authors intend to leverage the lower toxicity of their treatment to investigate whether shorter courses of their therapy using higher doses are even more effective and expand this approach to other solid tumors and drugs.

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Le Sarcome est une forme agressive de cancer responsable de jusqu'à 20 pour cent des cancers de l'enfant. Les tumeurs souvent apparaissent d'abord dans les extrémités et l'abdomen. La chirurgie est le traitement primaire, mais elle est souvent associée à la chimiothérapie. Cette semaine dans le ACS Central Science, les chercheurs proposent un programme pour cibler les médicaments de chimiothérapie spécifiquement pour les sarcomes, conduisant à une plus grande efficacité et moins d'effets secondaires.

José Mejia Oneto, Max Royzen et ses collaborateurs ont mis au point une technologie qui protège par un matériau polymère un agent chimiothérapeutique la doxorubicine, toxique et couramment utilisé, jusqu'à ce qu'il vienne en contact avec un agent d'activation au niveau du site tumoral . Bien que les deux la prestation traditionnelle de la doxorubicine et la nouvelle approche réussissent dans le traitement initial des tumeurs de sarcome chez la souris, seul le médicament activé au site empêche le cancer de revenir. Outre un meilleur résultat thérapeutique, la stratégie d'activation locale a eu moins d'effets secondaires. En particulier, les chercheurs n'ont pas observé une diminution de nouveaux globules rouges, un marqueur de suppression de la moelle osseuse, qui limite la dose tolérable chez les patients. D'autres effets secondaires désagréables tels que la perte de poids ou des changements dans les cheveux ne sont pas observées par rapport à ceux traités classiquement. Les auteurs ont l'intention de tirer parti de la toxicité moindre de leur traitement afin de déterminer si des temps de traitement plus courts de leur traitement en utilisant des doses plus élevées ne seraient encore plus efficaces et ils veulent aussi étendre cette approche à d'autres tumeurs solides et d'autres médicaments.

Scientists at Duke Health are part of a team that has discovered a type of cell surrounding blood vessels can also serve as a starting point for sarcoma, a form of cancer that occurs in bones and connective tissues.

The findings, made through studies of mice, offer insights that could aid in the development of potential new treatments for the rare but devastating cancer, which has 15,000 new diagnoses annually in the U.S.

In an article to be published online July 14 in the journal Cell Reports, the international team of researchers describe tracing the lineage of the cancer back to the pericyte, a cell that supports the body's blood vessels. According to the findings, genetic mutations in these cells led to osteosarcoma and soft-tissue sarcoma, as well as non-cancerous tumors.

"About half of all sarcomas in the U.S. affect people under 35," said senior author Benjamin Alman, M.D., chair of the Department of Orthopedic Surgery at Duke. "This cancer is difficult to treat, and for those who survive, they are living with the effects for decades. With new chemotherapies and surgery, we have seen long-term survival improve to about 60 to 65 percent, but advances have leveled off in recent years. We hope that by looking at the biological development of the tumor, we can come up with new ways to intervene."

Alman and fellow authors -- who represent Duke as well as the Hospital for Sick Children and Mount Sinai Hospital in Toronto, Tokyo Medical and Dental University Graduate School and Faculty of Medicine, and Seoul National University Hospital -- found that cancer cells contained less of a protein called beta catenin compared to the pericytes from which they originated. Alman said this suggests that at some point, the beta catenin was "turned off" in the cell.

When the researchers activated beta catenin in cells using lithium, a drug already used in patients, this appeared to limit the size and growth of the cancers that formed.

Previous studies of beta catenin in sarcoma cells lacked any means of comparison for determining whether levels were high or low, Alman said. By identifying the pericyte as a cell of origin, scientists now have baseline levels for comparison.

The researchers hope to further investigate the use of lithium to regulate beta catenin.

"Lithium has been tried in lung cancer treatments, so perhaps we could see it being used down the road to suppress sarcomas," Alman said. "It's premature to do clinical trials in humans at this point. The next step is to grow larger numbers of human sarcomas in mice and treat them with lithium to see whether this can stop or even shrink existing tumors."


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Les scientifiques de Duke santé font partie d'une équipe qui a découvert un type de cellules entourant les vaisseaux sanguins qui peuvent également servir de point de départ pour le sarcome, une forme de cancer qui se produit dans les os et les tissus conjonctifs.

Les résultats, faites par des études sur des souris, offrent des idées qui pourraient aider à la mise au point de nouveaux traitements potentiels pour ce cancer rare mais dévastateur, qui a 15.000 nouveaux diagnostics chaque année aux États-Unis

Dans un article qui sera publié en ligne le 14 Juillet dans le Journal Cell Reports, l'équipe internationale de chercheurs décrit la recherche de la lignée du cancer jusqu'à la péricyte, une cellule qui prend en charge les vaisseaux sanguins du corps. Selon les résultats, les mutations génétiques dans ces cellules conduisent à l'ostéosarcome et au sarcome des tissus mous, ainsi qu'aux tumeurs non cancéreuses.

"Environ la moitié de tous les sarcomes dans les États-Unis affecte les personnes de moins de 35", a déclaré l'auteur principal Benjamin Alman, M.D., président du département de chirurgie orthopédique à l'Université Duke. "Ce cancer est difficile à traiter, et pour ceux qui survivent, ils vivent avec les effets pendant des décennies. Avec de nouvelles chimiothérapies et de la chirurgie, nous avons vu la survie à long terme d'améliorer à environ 60 à 65 pour cent, mais les progrès ont plafonné à ces dernières années. Nous espérons que en regardant l'évolution biologique de la tumeur, nous pouvons trouver de nouvelles façons d'intervenir ".

Alman et d'autres auteurs  ont constaté que les cellules cancéreuses contiennent moins d'une protéine appelée bêta caténine par rapport aux péricytes dont ils sont issus. Alman dit que ceci suggère que, à un moment donné, la caténine bêta a été "éteinte" dans la cellule.

Lorsque les chercheurs ont activé la bêta caténine dans les cellules en utilisant du lithium, un médicament déjà utilisé chez les patients, cela semble limiter la taille et la croissance des cancers qui se sont formés.

Des études antérieures de bêta caténine dans des cellules de sarcome manquaient de moyens de comparaison pour déterminer si les niveaux étaient élevés ou bas, dit Alman. En identifiant le péricyte comme une cellule d'origine, les scientifiques ont maintenant des niveaux de référence pour la comparaison.

Les chercheurs espèrent étudier davantage l'utilisation du lithium pour réguler la caténine beta.

"Le lithium a été essayé dans les traitements du cancer du poumon, alors peut-être nous pourrions le voir utilisé sur la route pour supprimer sarcomes", a déclaré Alman. "Il est prématuré de faire des essais cliniques chez l'homme à ce stade. La prochaine étape est de faire croître un plus grand nombre de sarcomes humains chez les souris et les traiter avec le lithium pour voir si cela peut arrêter ou même réduire les tumeurs existantes."

Je ne suis pas sûr que la découvertes se rapportera aux sarcomes mais plus bas il y a un texte qui parle de la protéune WEE1 et d'un médicament avec le numéro 1775. Aussi ça peut avoir un lien.


Oxford University researchers have found the Achilles heel of certain cancer cells -- mutations in a gene called SETD2. Their findings will be presented to the National Cancer Research Institute conference in Liverpool.

It is well known that mutations drive cancer cell growth and resistance to treatment. However, these mutations can also become a weak point for a tumor. The Oxford team found that that was the case for cancer cells with mutations in a key cancer gene called SETD2.

Study author, Dr Timothy Humphrey said 'Mutations in SETD2 are frequently found in kidney cancer and some childhood brain tumors, so we were excited when we discovered that a new drug we were studying specifically killed cancer cells with this mutation.'

The presentation will discuss how Dr Humphrey and his team showed that cancer cells with a mutated SETD2 gene were killed by a drug called AZD1775 that inhibits a protein called WEE1. WEE1 was first discovered by British Nobel Prize winner Sir Paul Nurse.

The team achieved this by exploiting the concept of 'synthetic lethality', where a combination of two factors kills a cancer cell. This has the potential to be a less toxic and more effective treatment than more standard approaches because it can specifically target cancer cells.

Co-author Dr Andy Ryan said: 'When WEE1 was inhibited in cells with a SETD2 mutation, the levels of deoxynucleotides, the components that make DNA, dropped below the critical level needed for replication. Starved of these building blocks, the cells die. Importantly, normal cells in the body do not have SETD2 mutations, so these effects of WEE1 inhibition are potentially very selective to cancer cells.'

Importantly, the research team, funded by Cancer Research UK and the Medical Research Council, have also developed a biomarker test to identify SETD2 mutated tumors, something that can be used immediately in cancer diagnosis.

Professor Tim Maughan, Clinical Director of the Cancer Research UK/ Medical Research Council Oxford Institute for Radiation Oncology, said 'This novel and exciting finding provides a new scientific basis for precision targeting of some cancers which are currently very difficult to treat, and we are now taking these findings into clinical trials.'

While there is still work to do before a treatment is available, the hope is that these findings will help to target other cancers with similar weak points and provide a step towards personalized cancer therapy.

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Les chercheurs de l'Université d'Oxford ont trouvé le talon d'Achille de certaines cellules cancéreuses - les mutations dans un gène appelé SETD2. Leurs conclusions seront présentées à la conférence de l'Institut national de recherche sur le cancer à Liverpool.

Il est bien connu que les mutations stimule la croissance des cellules cancéreuses et une résistance au traitement. Cependant, ces mutations peuvent aussi devenir un point faible pour une tumeur. L'équipe d'Oxford a constaté que cela était le cas pour les cellules cancéreuses avec des mutations dans un gène clé du cancer appelée SETD2.

L'auteur de l'étude, le Dr Timothy Humphrey dit «que des mutations de SETD2 sont fréquemment trouvés dans le cancer du et de certaines tumeurs cérébrales de l'enfant, nous avons donc été ravis lorsque nous avons découvert qu'un nouveau médicament que nous étudiions pouvait spécifiquement tué les cellules cancéreuses avec cette mutation.

La présentation portera sur la façon dont le Dr Humphrey et son équipe ont montré que les cellules cancéreuses avec un gène muté SETD2 ont été tués par un médicament appelé AZD1775 qui inhibe une protéine appelée WEE1. WEE1 a été découvert par le gagnant du prix Nobel de la Colombie-Sir Paul Nurse.

L'équipe a réalisé cela en exploitant le concept de «létalité synthétique», où une combinaison de deux facteurs tue une cellule cancéreuse. Ceci a le potentiel d'être un traitement moins toxique et plus efficace que les méthodes plus classiques, car il peut spécifiquement cibler les cellules cancéreuses.

LE co-auteur, le Dr Andy Ryan a dit: «Quand WEE1 a été inhibée dans les cellules avec une mutation de SETD2, les niveaux de désoxynucléotides, les éléments qui composent l'ADN, a chuté en dessous du niveau critique nécessaire pour la réplication. Privés de ces blocs de construction, les cellules meurent. Fait important, les cellules normales dans le corps n'ont pas de mutations SETD2, de sorte que ces effets de l'inhibition WEE1 sont potentiellement très sélectifs pour les cellules cancéreuses.

Surtout, l'équipe de recherche, financé par Cancer Research UK et le Medical Research Council, ont également développé un test de biomarqueurs pour identifier les tumeurs avec SETD2 muté, quelque chose qui peut être utilisé immédiatement dans le diagnostic du cancer.

Le professeur Tim Maughan a dit: «Cette nouvelle et passionnante découverte fournit une nouvelle base scientifique pour la précision de ciblage de certains cancers qui sont actuellement très difficile à traiter, et nous voulons maintenant vérifier ces résultats dans les essais cliniques ».

Bien qu'il reste encore du travail à faire avant un traitement est disponible, l'espoir est que ces résultats aideront à cibler d'autres cancers avec des points faibles similaires et de fournir une étape vers le traitement personnalisé du cancer.

Researchers at sarcomas research group at the Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL) and the Catalan Institute of Oncology (ICO) have been tested in 19 patients a new therapeutic combination to combat resistant sarcomas. The clinical trial results, which indicate that the new treatment could stabilize the growth of these tumors have been published this week in the British Journal of Cancer.

Des chercheurs d'un groupe de recherches sur les sarcomes ont testé 19 patients avec une nouvelle combinaison de médicaments pour combattre les sarcomes. Le nouveau traitement pourrait stabiliser la croissance de ces tumeurs.

Sarcomas

Sarcomas are a rare type of tumor and complex since there are several subtypes. It can affect from children to older ages. It is usually diagnosed in advanced and very little localized phases. So the 50% cured with major surgeries and localized treatment. But the other 50% is resistant to conventional therapies and ends metastasizing.

Les sarcomes sont un type rare de tumeurs qui a plusieur sous-type. Ils peuvent affecter les enfants comme les personnes plus âgées. 50% peuvent être guéris par la chirurgie et 50% sont résistants aux thérapies conventionnelles et finissent par métastaser.

The IDIBELL research group in sarcomas, led by Oscar Martinez-Tirado, investigate to test new drugs or new combinations of drugs that could be more effective against these tumors and for that works closely with the coordinator of the Unit of Sarcomas at ICO, Javier García del Muro. This teamwork joins the most basic research to the most clinical and has led in this case to bring the results of research from bench to bedside.


Conventional chemotherapy and targeted therapy

Researchers tested different combinations of conventional chemotherapy with new drugs aimed at molecular targets in cell sarcomas and decided to try in mice a combination of conventional chemotherapy used to treat these tumors and rapamycin, a drug that acts specifically in mTOR, an altered protein in various types of cancer.

Des chercheurs ont testé différentes combinaisons de chimios conventionnelles avec des médicaments ciblés pour le sarcome et décidé d'essayer chez la souris une combinaison de chimios conventionnelles et de la rapamycine, un médicament qui agit spécifiquement sur mTor, une protéine altéré chez de nombreux cancers.

"With the results in the cell lines we thought it was the best option to test in mice," said Martinez-Tirado "but the truth is that the results in animals were spectacular. In mice that had the tumor and we gave to them this combination, the tumor stopped growing and weeks after stopping treatment it was not recovered, as it does if we treat them with chemotherapy alone or only with rapamycin. "

La vérité c'est que les résultats ont été spectaculaire chez les animaux. Chez la souris, la tumeurs a arrêté de croitre et des semaines après l'arrêt du traitement, la croissance n'avait pas repris.

Responsible for this phase I clinical trial has been Javier García del Muro. It has been tested this new combination in nineteen patients, most of sarcoma but also included patients with other tumor types that have no treatment. "Although Phase I trials are used to determine the recommended dose and discard toxicities, we have seen that the combination is active in various tumor types, as we have seen prolongated stabilizations in advanced and resistant tumors to chemotherapy" .

Ça été testé alors sur 19 patients, la plupart avec un sarcome mais aussi différents patients avec d'Autres types de tumeurs pour lesquels, il n'existait pas de traitement. . Même si la phase 1 est pour déterminé la dose à recommander et écarter les toxicités, nous avons pu constater que la combinaison est active dans une variétés de type de tumeurs et nouis avons vu des stabilisations dans des tumeurs avancées et résistantes à la chimio.

With these encouraging results, the group has launched a phase II clinical trial. "We have completed the recruitment of patients, in this case, only sarcomas, to test whether this combination really works in these patients and whether it is better than current treatments."

Avec ces résultats encourageants, le groupe a pu lancer une phase II d'essais cliniques, le recrutement des patients est complété et ce sont des patients uniquement avec des sarcomes dans ce cas, pour tester si cette combinaison de médicaments est vraiment efficace pour ces patients et si elle est meilleur que le traitement courrant.

Apr. 9, 2013 — Researchers at Moffitt Cancer Center and colleagues at the University of South Florida have found that when given together, a two-drug combination acts synergistically in test animals modeled with sarcoma tumors. They report that the drug combination of MK-1775 and gemcitabine resulted in a 70 percent decrease in the tumor volume when compared to receiving one drug or the other.

Les chercheurs ont découvert que lorsque donnés ensemble, 2 médicaments agissent en synergie dans des tests sur des animaux avec des sarcomes , ils rapportent que la combinaison de médicaments de MK-1775 et de gemcitabine résulte en 70% de décroissance du volume des tumeurs comparé aux deux médicaments donné un après l'autre.


Their study was published in the March 8 online edition of PLOS ONE.

"Sarcomas are rare tumors affecting both children and adults, but sarcomas account for a greater number of pediatric cancers than adult," said study lead author Soner Altiok, M.D., Ph.D., associate member of the Chemical Biology and Molecular Medicine Program. "Sarcoma response rates to standard chemotherapies have been low, drug toxicity has been high, and improvement in overall survival, especially in metastatic disease, has been negligible. New drugs are needed."

Les sarcomes sont des tumeurs rares qui affectent les enfants comme les adultes, mais les sarcomes sont plus importants en terme de nombre chez les enfants que chez les adultes. Les réposnses à la chimiothérapie sont basses et la toxicité des médicaments sont élevés. L'accroissement en terme de survie est négigeable.Pour toutes ces raisons, de nouveaux médicaments sont nécessaires.

Sarcomas are cancers that result from transformed cells in one of a number of tissues, including bone, cartilage, fat, muscle and vascular tissues. Sarcomas are different from carcinomas, such as breast, colon and lung cancers.

Researchers from Moffitt's Chemical Biology and Molecular Medicine and Sarcoma programs had previously collaborated in testing MK-1775's ability to inhibit Wee1, a protein known to regulate cell size and initiate cell division, an important step in the development of sarcoma. Wee1 plays a role in determining the time at which cell division begins. The researchers found that inhibition of Wee1 by MK-1775 induced cell death in sarcoma tumors.

Les chercheurs ont trouvé que l'inhibition de Wee1 par MK-1775 induit la mort de cellules dans les tumeurs de sarcome

"Inhibition of the pathways critical to tumor cell survival by molecularly targeted therapy represents an opportunity to reverse the biological basis of tumor formation," Altiok explained.

To further prove that inhibition of Wee1 by MK-1775 leads to cell death in sarcomas cells, the researchers
performed additional studies, including studies on sarcomas-related mutations, such as the p53 gene. They also showed that MK-1775 was an active inhibitor of Wee1 regardless of the p53 mutation status of the tumors in the cell lines tested.

"The toxic effect of Wee1 inhibition on sarcoma cells appeared to be independent of p53 mutation status following our testing sarcoma cell lines with different p53 mutations," Altiok said. "All of them were highly sensitive to MK-1775, suggesting that Wee1 inhibition may represent a novel approach in the treatment of sarcomas. But p53 status was not predictive of response to MK-1775 as a single agent."

Because of the success of that previous research, in the new study the Moffitt team investigated the benefits of MK-1775 alone compared to MK-1775 in combination with gemcitabine, a standard chemotherapy drug. They tested the combination in a number of sarcoma cell lines derived from patient tissues and then in animals modeled with osteosarcoma (bone sarcoma).

"The combination of MK-1775 and gemcitabine demonstrated a synergistic effect in sarcoma cells," explained Altiok. "MK-1775 alone caused tumor cell damage, but when used in combination with gemcitabine, there was increased cell death."

When the research team tested the combination in laboratory animals, they found that gemcitabine alone inhibited 40 percent of tumor growth. MK-1775 alone inhibited 50 percent of tumor growth. However, MK-1775 and gemcitabine together inhibited 70 percent of tumor cell growth.

"Our data demonstrated that MK-1775 alone and in combination with gemcitabine induces significant cell death in high-grade osteosarcoma cells," concluded the authors. "This finding lays an important foundation for future clinical trials with MK-1775, which is a well-tolerated, readily available targeted drug."

En mai dernier, des chirurgiens marseillais ont mené une intervention qui a permis de guérir une femme de 52 ans souffrant d'un cancer des os. Au cours de l'opération, ils ont utilisé un bout de fémur pour reconstruire une partie de son bassin où le cancer s'était propagé.

C'est une intervention exceptionnelle qui n'a que de rares précédents à travers le monde. A Marseille, des chirurgiens ont réalisé une auto-greffe chez une patiente atteinte d'un cancer et qui ne répondait plus aux autres traitements. Elle "souffrait d'un cancer des os, un sarcome qui attaquait toute la moitié droite du bassin. La chimiothérapie et la radiothérapie étaient totalement inefficaces", a expliqué le Dr Pierre-Olivier Pinelli cité par le quotidien La Provence. Alors que le cancer continuait de se propager, les médecins avaient donc pris la décision de retirer la partie de bassin infectée pour la remplacer. Néanmoins, des problèmes se posaient.

"Envisager d'utiliser le greffon d'un donneur était problématique à cause du gros volume osseux nécessaire. Il était illusoire d'envisager une bonne vascularisation de l'ensemble greffé. Par ailleurs, utiliser une prothèse de bassin posait des problèmes de fixation sur la moitié opposée et le sacrum avec des risques de casse des "attaches"," a continué le Dr Pinelli. C'est là que ce chirurgien orthopédique et ses collègues ont envisagé une autre option : l'auto-greffe. Autrement dit, remplacer la moitié du bassin par un autre morceau d'os, le fémur.

Programmée le 21 mai dernier, l'opération a duré environ 12 heures et a nécessité une large équipe pour s'achever sur une réussite. "Nous avons utilisé 15 cm du haut du fémur, environ un tiers de cet os, le cartilage étant retiré de la tête fémorale. Ce tronçon a été retiré en même temps que le bassin malade pour vérifier que le cancer ne l'avait pas touché. La forme arrondie de cette partie du fémur, qui était sain, a permis de constituer un 'anneau' qui est fixé au sacrum, au pubis et au bassin épargné par le cancer [...] Les nerfs, les vaisseaux de la patiente ont tous pu être conservés", a précisé le Dr Pinelli, en charge de l'opération.

Plus aucune trace de cancer

Si le bassin reconstruit n'a pas tout à fait la forme de la structure originelle, l'avantage de la méthode est qu'elle permet d'éviter le risque de rejet du greffon par le système immunitaire. La partie de fémur retirée a elle été remplacée par une prothèse, le tout pour permettre à la patiente de retrouver son autonomie. Près de 6 mois plus tard, ce sont ainsi des résultats exceptionnels qu'ont annoncé les médecins.

La patiente "ne souffre d'aucune complication, n'a pas de douleur et recommence à marcher avec deux cannes. Il y a une bonne récupération musculaire. Dans l'avenir, une seule canne lui suffira", a précisé le chirurgien toujours cité par la Provence. Mieux encore : la femme qui parle aujourd'hui avec émotion de "nouvelle naissance", n'a aujourd'hui plus aucune trace de cancer.

MK1775, a small, selective inhibitor molecule, has been found to be active against many sarcomas. This finding suggests that a badly needed new agent against sarcomas -- especially sarcomas affecting children -- may be at hand.

MK1775 une petite molécule inhibitrice a été trouvé active contre plusieurs sarcomes. Cette découverte suggère qu'un agent dont on a beaucoup besoin contre les sarcomes, spécialement les sarcomes qui affectent les enfants, pourrait être à porter de mains.

http://www.sciencesway.com/vb/showthread.php?t=58274

According to corresponding author Soner Altiok, M.D., Ph.D., sarcomas are rare forms of cancers and are composed of more than 70 types. Approximately 10 percent of children with cancer are diagnosed with sarcomas, compared to eight percent of young adults and one percent of adults. While chemotherapy and radiation play a role in treating some sarcoma patients, escalations of treatment are unlikely to be tolerable, nor will they prolong survival, said the researchers.

Les sarcomes sont une forme de cancer composée de 70 types et plus. 10% des enfants avec le cancer ont un diagnostic de sarcome comparé à 8% chez les adultes.

"There is a great need for new agents to treat sarcomas and improve patient outcomes," said Altiok. "Toxicity from radiation and chemotherapy is high and response rates for patients with sarcomas are modest, with improvement and survival negligible."

Il y a un grand besoin pour de nouveaux agents pour traiter les sarcomes et améliorer les résultats.

Sarcomas are cancers that result from transformed cells in one of a number of tissues that develop from embryonic mesoderm. Sarcomas include tumors of bone, cartilage, fat, muscle, vascular and hematopoetic tissues. Sarcomas are different from carcinomas that originate in epithelial cells and result in more common cancers, such as breast, colon and lung cancers.

Les sarcomes sont différents des carcinomes qui se produisent dans les cellules épithéliales (qui tapissent l'intérieur des organes) et résultent dans les cancers comme le le les

Researchers from Moffitt's Experimental Therapeutics Program and the Sarcoma Program collaborated in testing MK1775's ability to inhibit Wee1, a nuclear kinase known to be a regulator of cell size and an initiator of cell division, or mitosis. Wee1 is known to play a role in determining the timepoint at which mitosis begins. Loss of Wee1 can produce smaller than normal daughter cells. The researchers hypothesized that inhibition of Wee1 could also induce apoptosis, or programmed cell death in sarcoma tumors.

MK1775 est un agent qui a la capacité d'inhiber Wee1, une kinase connue pour sa régulation de la grosseur de la cellule pour l'initiation de la division cellulaire. Wee1 est donc connue pour jouer un rôle pour déterminer le point ou la mitose (division de la cellule) commence. Les chercheurs pensent que l'inhibition de Wee1 peut amener la mort des cellules cancéreuses du sarcome.

"Inhibition of the pathways critical to tumor cell survival by molecularly targeted therapy represents an opportunity to reverse the biological basis of tumor formation," explained Altiok. "We found that MK1775 treatment induces apoptopic cell death in four sarcoma cell lines at clinically relevant doses."

To further prove that inhibition of Wee1 by MK1775 leads to mitotic cell death in sarcomas cells, the researchers performed additional studies, including studies on sarcomas related to mutations, such as with the p53 gene. They also showed that MK1775 was an active inhibitor of Wee1 regardless of the p53 mutation status of the tumors in the cell lines tested.

"The cytotoxic effect of Wee1 inhibition on sarcoma cells appears to be independent of p53 mutation status following our testing sarcoma cell lines with different p53 mutations," he said. "All of them were highly sensitive to MK1775, suggesting that Wee1 inhibition may represent a novel approach in the treatment of sarcomas."

L'inhibition de Wee1 pourrait être un nouveau traitement contre les sarcomes.

The researchers concluded that their laboratory tests on sarcoma cell lines suggest that MK1775 is effective as a monotherapy even in the cell lines that include p53 wild, p53 null and p53 mutant statuses.

Des tests laboratoie conclue que les cellules du sarcome sont tuées par MK1775, même les cellules qui incluent le p53 sauvage, null ou mutant

Other studies have shown that MK1775 is a well-tolerated drug. No toxicity dose limit has been established, making MK 1775 a potential therapeutic agent for treating both adult and pediatric sarcoma patients.

"Our data has shown that MK1775 treatment causes cell death suggesting 'mitotic catastrophe,' a type of cell death that occurs during cell mitosis," concluded Altiok.

(July 3, 2011) — Researchers from Mount Sinai School of Medicine have discovered a protein signaling pathway that becomes hyperactivated in human sarcoma cells, suggesting that medications to inhibit this pathway may be effective in the treatment of human sarcomas. The research is published in the current issue of the journal Cancer Cell.

Les chercheurs ont découvert un chemin cellulaire protéinique qui devient hyperactif dans les cellules de sarcome humain, ce qui suggère qu'inhiber ce chemin cellulaire pourrait être efficace contre la maladie.

A team of researchers led by Stuart Aaronson, MD, Jack and Jane B. Aron Professor and Chairman of the Department of Oncological Sciences at Mount Sinai School of Medicine, compared normal human mesenchymal stem cells to human sarcoma cells and found that the sarcoma cells displayed hyperactive signaling along the Wnt pathway -- a complex network of proteins that interact with each other in a highly ordered manner to regulate numerous biological functions of various species.

Une équipe de chercheurs a comparé les cellules souches mésenchémiales normales d'un humain avec les cellules du sarcome humain et ils ont découvert que les cellules du sarcome montrent de l'hyperactivité avec le chemin cellulaire de Wnt, un réseau complexe de protéines qui interagit entre elles d'une manière très ordonnée pour réguler les fonctions des diverses espèces.

The hyperactive Wnt signaling increased the growth of several subtypes of human sarcoma cells by increasing the expression of CDC25A, a gene previously shown to be deregulated in various types of cancer. Increased protein levels of CDC25A enhances the rate of cell proliferation, and cancer cells often exhibit very high CDC25A protein levels compared to normal cells.

Le chemin cellullaire Wnt hypperactif a augmenté la croissance de plusieurs sous-types de cellules du sarcome en accroissant l'expression de CDC25A, un gène qu'on sait dérégulé dans une variété de cancers. Augmenter les niveaux de CDC25A augmente la prolifération cellulaire et les cellules cancéreuses montre souvent de très haut taux de CDC25A comparé aux cellules normales.

"The prevalence of Wnt signaling hyperactivity in human sarcoma cells gives researchers a potential new target as they develop medications to target human sarcoma," said Dr. Aaronson.

La prévalence du chemin cellulaire Wnt dans les cellules du sarcome humain donne aux chercheurs une nouvelle cible potentielle pour développer de nouvelles médication pour cubler le sarcome humain.

"Since several cancer types show increased CDC25A levels, it is regarded as a good target to generate therapeutic agents to dampen its functions and thus will be an important candidate in future drug development," said Sapna Vijayakumar, PhD, Instructor of Oncological Sciences, Mount Sinai School of Medicine, who was the first author of the study.

Plusieurs types de cancer montre des taux élevés de CDC25A et donc c'est une bonne cible pour des médicaments.

Normal Wnt functioning is critical for maintaining tissue homeostasis. Hyperactive (deregulated) Wnt signaling is reported to be one of the early causes of colon cancer, and it is also implicated in several other cancer types.

In many instances, hyperactive Wnt signaling increases the expression of certain genes that cause the cell to proliferate faster than normal. This uncontrolled proliferation, often accompanied by additional changes in gene or genes independent of Wnt signaling, can transform a normal cell into a cancerous one.

Sarcomas comprise about one percent of all adult cancers, but about 15 percent of all childhood cancers. There are many sarcoma "subtypes" that can arise from a variety of connective tissue structures, including nerves, muscles, joints, bone, fat, and blood vessels. The most frequent location for sarcomas are the limbs, where the majority of the body's connective tissue is located. About 20 percent of sarcomas are curable by surgery, while 30 percent can be cured by surgery with chemotherapy and/or radiation. About 12,000 new cases are diagnosed in the US each year and about 5,000 people die each year from sarcoma.

Les sarcomes représentent environ 1 % de tous les cancers adultes mais 15% des cancers des enfants. Il y a plusieurs sous-types de cancers qui peuvent arriver parmi les tissus conjonctifs : les nerfs, les muscles, les joints, les os, le gras, les vaisseaux sanguins.

Sarcomas are subtyped based on where they occur in the body (in the bone, they are called osteosarcoma, in the smooth muscle they are leiomyosarcoma, in the cartilage they are chondrosarcoma, and so on). Studies suggest that even though sarcomas can occur in any part of the body, they commonly arise from the transformation of mesenchymal stem cells.

On parle d'osteosarcome lorsque ça se situe dans les os, de leiomysosarcome lorsque c'est dans les muscles mous, de chondrosarcome lorsque c'est dans les cartilages etc. Cela arrive dans n'importe qu'elle partie du corps mais communément de la transformation de cellules souches mésenchémiales.


voir aussi ici

(Feb. 14, 2011) — Researchers at Oregon Health & Science University Doernbecher Children's Hospital have defined the cell of origin for a kind of cancer called sarcoma. In a study published February 15 as the Featured Article in the journal Cancer Cell, they report that childhood and adult sarcomas are linked in their biology, mutations and the cells from which these tumors first start. These findings may lead to non-chemotherapy medicines that can inhibit "molecular targets" such as growth factor receptors, thereby stopping or eradicating the disease.

Les chercheurs ont défini la cellule d'ou origine une sorte de cancer nommé sarcome. Dans leur étude publiée dans le Journal Cancer Cell, ils rapportent que le sarcome adulte et le sarcome des enfants sont liés par la biologie, les mutations et la cellule d'ou ils originent. Cette découverte pourrait conduire à des médecines non chimiothérapiques qui pouraient inhiber des cibles moléculaires comme les récepteurs de facteur de croissance éradiquant ou stoppant la maladie.

Childhood muscle cancer, or rhabdomyosarcoma, is a condition that when spread throughout the body has a low survival rate -- just 20 percent to 40 percent. In adults with soft tissue sarcomas, survival can be even lower. Now, for the first time, the researchers have shown from where these tumors arise and what drives them to grow and spread.

C'est la première fois que les chercheurs démontrent comment ces tumeurs arrivent et ce qui fait qu'elles se développent et se répandent.

"A commonly held belief is that cancers should be cut out, burned out or killed. There is a fourth option -- to have cancer cells choose to become normal cells, in this case muscle cells," said Charles Keller, M.D., principal investigator of the study, leader of Pediatric Cancer Biology Program in the Papé Family Pediatric Research Institute at OHSU Doernbecher Children's Hospital, and a member of the OHSU Knight Cancer Institute and the Oregon Stem Cell Center at OHSU.

Une croyance populaire veut que ces cancers peuvent être coupés ou brulés pour être tués mais il y a une autre option qui de faire choisir la cellule de redevenir normale

"At least for a subset of patients, possibly the ones with hereditary cancer, one approach suggested by our research might be to administer drugs that muscle cancers to convert into non-cancerous muscle fibers. This is a minority opinion, but one held by a small group of careful scientists throughout the United States and abroad," said Keller.

Au moins pour un sous-groupe de patients possiblement ceux avec un cancer héréditaire, une approche suggère de donner des médicaments pour motiver le cancer à se reconvertir en fibres non-cancéreuses. C'est une opinion minoritaire mais soutenue par un petits groupes de scientifiques à travers les États-unis et plus largement encore.

The survival rate for childhood muscle cancer that has spread has remained unchanged for more than 40 years. It has reached the point that increasing the intensity of chemotherapy, radiation or surgery is no longer having any improved effect, Keller explained. He and colleagues have taken a novel approach in the laboratory as well as in new clinical trials, using non-chemotherapy medicines to inhibit "molecular targets" such as growth factor receptors.

Suman Malempati, M.D., assistant professor of pediatrics (hematology/oncology) and director of the Oncology Developmental Therapeutics Program at OHSU Doernbecher Children's Hospital, is the lead on a national clinical trial of one such growth factor inhibitor. This is the Children's Oncology Group's first trial incorporating a molecularly targeted drug into a clinical trial for childhood muscle cancer and was funded by CureSearch for Children's Cancer, a nationwide network of hospitals, doctors and leading scientists that develop new treatments for childhood cancer.

This type of therapy tailored to a cancer's mutation was first pioneered at OHSU by Brian J. Druker, M.D., director of the OHSU Knight Cancer Institute and recipient of the 2009 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award, commonly referred to as America's Nobel Prize. Druker and colleagues developed Gleevec, the first genetically targeted, non-chemotherapy pill for chronic myeloid leukemia (CML) that left healthy cells unharmed and converted this fatal cancer into a manageable chronic condition.

This study was funded by the National Cancer Institute and the Scott Carter Foundation.

Une équipe de l'Institut Bergonié de Bordeaux a pour la première fois établi un signature génétique des sarcomes.


Une équipe de chercheurs de l'Institut Bergonié de Bordeaux vient de mettre en évidence une signature génétique du sarcome, ce type de cancer qui se développe aux dépens d'un tissu conjonctif. Leur particularité est de pouvoir disséminer loin de la tumeur primitive sous forme de métastases.


Frédéric Chibon, ingénieur moléculaire à l'Institut Bergonié de Bordeaux, a ainsi défini 67 gênes qui, ensemble, constituent une signature génétique caractéristique de sarcomes particuliers.


L'intérêt est de mieux diagnostiquer et le plus tôt possible les cancers : " Non seulement la signature génétique prédit la survenue de métastases mais aussi quels sont les mécanismes en jeu dans leur développement. Commencer à comprendre un mécanisme, c'est pouvoir envisager les thérapeutiques ciblées contre ces mécanismes mis en œuvre ", explique Frédéric Chibon.


Les sarcomes représentent 2% des cancers, soit 3 à 4000 cas en France. Il en existe près de 50 types et sous-types différents.

Les généticiens de l'université de l'Utah ont fait des souris qui peuvent développer le sarcome synovial. Ce qui représente un pas significatif et important pour développer de nouveaux traitement pour une forme de cancer agressif. Les souris ont été utilisées pour déterminer que le sarcome synovial se développe dans des cellulles précursives des muscles appelées "myoblastes".

On pensait que ce cancer se développait dans le synovium, la membrane des joints comme les genoux ou les coudes. Mais jusqu'à maintenant on ignorait de quelles cellules précisément le cancer originait.

"Le seul moyen de développer une thérapie est de comprendre ce qui est spécifique dans ce cancer et comment il fonctionne" dit Mario Capecchi qui est le chef de recherche.

"Premièrement vous pouvez inventer des nouveaux médicaments pour ce cancer spécifique et deuxièement vous pouvez inventer des thérapies pour les sarcomes en général" parce que les sarcomes en général partagent beaucoup de choses avec le sarcome synovial en particulier.

Le Sarcome synovial compte pour 7 à 10 % des sarcomes des tissus mous et se développe habituellement dans les bras ou les jambes. particulièrement près des genous des hanches au près des épaules ou des coudes. Il peut aussi survenir sur le torse ou le cou. Il métastase souvent sur les poumons les nodules lymphatiques et la moelle des os.

Tous les sarcomes synovial (mais pas les autres) contiennent ce qui est connu comme une fusion entre les gènes SYT et SSX, une mutation se produit par le déplacement qui arrive lorsque 2 chromosomes sont endommagé par le soleil, des éléments chimique ou d'autres causes qui endommagent l'ADN et qu'une partie d'un chromosome se combine avec u ne partie de l'autre.

Pour apprendre d'où le sarcome synovial origine, Capecchi et ses collègues ont modifié génétiquement des souris pour pouvoir activer la fusion des gènes SYT et SSX dans les cellules précursives des cellules des muscles. Ils soupçconnaient certaines cellules des muscles ou des cellules précursives de muscles près des joints parce les tumeurs arrivent près des joints et les autres choses situées près des joints (épaules, genoux etc.) sont les muscles.

Les chercheurs ont utilisé une enzyme nommée Cre pour activer la fusion SYT-SSX dans les cellules précursives des muscles. "Cre" est la switch qui nous permets d'activer la fusion "on and off" quand et où nous le voulons dit Capecchi.

Dans les cellulles moins matures des muscles, la fusion SYT-SSX interrompt le développement normal des embryons de souris et les tuent mais il n'y a pas de cancer.

Quand le gène du cancer est activé dans les cellules matures du muscle, le cancer n'apparait pas même s'il peut y avoir des myopathies ou des dommages au muscle. Capecchi dit qu'il faudrait plus de recherches pour savoir si la fusion SYT-SSX peut jouer un rôle dans n'importe quelle forme de myopathie.

Les chercheurs ont découvert que lorsque la fusion des gènes SYT-SSX est exprimée ou activée dans les myoblasts. les cellules deviennent cancéreuses 100% des fois. Les Myoblasts ne sont pas des cellules souches qui peuvent devenir n'importe quelle sorte de tissu mais sont les cellules précursives qui vont devenir des cellules du muscle.

"ce qui est surprenant ici c'est que la fusion des gènes est suffisante par elle-même pour démmarer le processus du cancer, assez pour que chaque souris ait le cancer" dit Capecchi.

L'étude montre que les myoblasts deviennent cancéreux avec l'aide de quelque facteur favorable, non encore identifié dans le secteur près des cartilages.

Basé sur ces découvertes, Capecchi croit que les myoblasts sotn la source probable du sarcome synovial chez les humains. " Habituellement, ce que nous apprenons chez la souris, s'applique chez l'humain, mais il faut le prouver" même si de telles expériences ne peuvent pas être reproduites chez l'humain éthiquement parlant.

Les tumeurs dans les souris ont la fusion SYT-SSX qui "ressemble fortement au sarcome synovial humain" en apparence, dans l'architecture et dans les protéines produits par les gènes dans les cellules cancéreuses a dit Capecchi.

"Ils semblent pareil et expriment les mêmes gènes. Il dit que la tumeur humaine et celle de la souris sont semblables." Capecchi dit que c'est pour cette raison que le sarcome synovial peut servir de modèle pour les humains quand il s'agit de tester de nouveaux médicaments."

Les changements de place dans les chromosomes se produisent probablement fréquemment mais si la fusion SYT-SSX se forme trop tôt ou trop tard dans le développement de la cellule le cancer ne se développe pas. " Il faut que nous frappions au bon endroit et à la bonne place pour atteindre la tumeur" dit Capecchi.

La nouvelle étude montre que la fusion des gènes SYT-SSX est nécessaire pour initier le sarcome synovial. Capecchi dit qu'il veut étudier si le gène doit continuer à fonctionner pour que la tumeur continue à grossir et se répandre éventuelement. Si cela s'avère, le gène SYT-SSX lui-même pourrait être la cible de nouveaux médicaments pour traiter le sarcome synovial.

"Mais d'autres gènes qui sont suractifs dans le sarcome synovial ont été identifié dans cette nouvelle étude et pourraient aussi servir de cible pour de potentiels médicament" a-t-il ajouté.

( texte traduit approximativement et amputé de certaines parties jugées trop peu compatibles avec l'espoir par le traducteur...)