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 Virus oncolytique entre autres pour le cancer du pancréas.

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Denis
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MessageSujet: Re: Virus oncolytique entre autres pour le cancer du pancréas.   Jeu 16 Mar 2017 - 17:12

Scientists at the IDIBAPS Biomedical Research Institute and at the Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona) lead a study in which they have designed a new strategy to get genetically modified viruses to selectively attack tumor cells without affecting healthy tissues. The study, published today by the journal Nature Communications, is part of Eneko Villanueva's work for his PhD and it is co-lead by Cristina Fillat, head of the Gene Therapy and Cancer Group at IDIBAPS, and Raúl Méndez, ICREA researcher at IRB Barcelona.

Conventional cancer treatment may cause undesirable side effects as a result of poor selectivity. To avoid them it is important that new therapies can efficiently remove cancer cells and preserve the healthy ones. One of the new approaches in cancer therapy is based on the development of oncolytic viruses, ie, viruses modified to only infect tumor cells. In recent years several studies have been focused on the development of viruses created by genetic engineering to maximize their anticancer effect but, as their potency increases, so does the associated toxicity. Limiting this effect on healthy cells is now the key for the application of this promising therapy.

An innovative and specific approach

In the study published in the journal Nature Communications, researchers from IDIBAPS and IRB Barcelona have developed an innovative approach to provide adenovirus with high specificity against tumor cells. "We have taken advantage of the different expression of a type of protein, CPEBs, in normal and tumor tissues," explains Raúl Méndez from IRB Barcelona.

CPEB is a family of four RNA binding proteins (the molecules that carry information from genes to synthesize proteins) that control the expression of hundreds of genes and maintain the functionality and the ability to repair tissues under normal conditions. When CPEBs become imbalanced, they change the expression of these genes in cells and contribute to the development of pathological processes such as cancer. "We have focused on the double imbalance of two of these proteins in healthy tissues and tumors: on the one hand we have CPEB4, which in previous studies we have shown that it is highly expressed in cancer cells and necessary for tumor growth; and, on the other hand, CPEB1, expressed in normal tissue and lost in cancer cells. We have taken advantage of this imbalance to make a virus that only attacks cells with high levels of CPEB4 and low CPEB1, that means that it only affects tumor cells, ignoring the healthy tissues," says Méndez.

"In this study we have worked with adenoviruses, a family of viruses that can cause infections of the respiratory tract, the urinary tract, conjunctivitis or gastroenteritis but which have features that make them very attractive to be used in the therapy against tumors," explains Cristina Fillat. To do this, it is necessary to modify the genome of these viruses. In the study researchers have inserted sequences that recognize CPEB proteins in key regions for the control of viral proteins. Their activity was checked in in vitro models of pancreatic cancer and control of tumor growth was observed in mouse models.

The oncoselective viruses created in this study were very sophisticated, being activated by CPEB4 but repressed by CPEB1. Thus, researchers achieved attenuated viral activity in normal cells, while in tumor cells the virus potency was maintained or even increased. "When the modified viruses entered into tumor cells they replicated their genome and, when going out, they destroyed the cell and released more particles of the virus with the potential to infect more cancer cells," says Fillat. She adds that, "this new approach is very interesting since it is a therapy selectively amplified in the tumor."

Since CPEB4 is overexpressed in several tumors, this oncoselective strategy may be valid for other solid tumors. Researchers are now trying to combine this treatment with therapies that are already being used in clinical practice, or that are in a very advanced stage of development, to find synergies that make them more effective.

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Les scientifiques de l'IDIBAPS Biomedical Research Institute et de l'Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelone) dirigent une étude dans laquelle ils ont conçu une nouvelle stratégie pour obtenir des virus génétiquement modifiés pour attaquer sélectivement les cellules tumorales sans affecter les tissus sains. L'étude, publiée aujourd'hui par la revue Nature Communications, fait partie du travail d'Eneko Villanueva pour son doctorat et est co-dirigée par Cristina Fillat, responsable du groupe de thérapie génique et cancer à IDIBAPS et Raúl Méndez, chercheur ICREA à l'IRB Barcelone .

Le traitement conventionnel contre le cancer peut provoquer des effets secondaires indésirables en raison d'une mauvaise sélectivité. Pour les éviter, il est important que de nouvelles thérapies puissent efficacement éliminer les cellules cancéreuses et préserver celles qui sont en bonne santé. L'une des nouvelles approches en cancérologie est basée sur le développement de virus oncolytiques, c'est-à-dire des virus modifiés pour n'infecter que des cellules tumorales. Au cours des dernières années, plusieurs études ont porté sur le développement de virus créés par le génie génétique afin de maximiser leur effet anticancéreux, mais, à mesure que leur puissance augmente, la toxicité est également associée. Limiter cet effet sur les cellules saines est maintenant la clé pour l'application de cette thérapie prometteuse.

Une approche novatrice et spécifique

Dans l'étude publiée dans la revue Nature Communications, les chercheurs de l'IDIBAPS et IRB Barcelone ont développé une approche innovante pour fournir un adénovirus avec une haute spécificité contre les cellules tumorales. «Nous avons profité de l'expression différente d'un type de protéine, CPEB, dans les tissus normaux et tumoraux», explique Raúl Méndez de l'IRB de Barcelone.

CPEB est une famille de quatre protéines de liaison à l'ARN (les molécules qui transportent l'information des gènes pour synthétiser des protéines) qui contrôlent l'expression de centaines de gènes et maintiennent la fonctionnalité et la capacité de réparer les tissus dans des conditions normales. Lorsque les CPEB deviennent déséquilibrés, ils changent l'expression de ces gènes dans les cellules et contribuent au développement de processus pathologiques tels que le cancer. «Nous avons mis l'accent sur le double déséquilibre de deux de ces protéines dans les tissus sains et les tumeurs: d'une part, nous avons CPEB4, qui dans les études précédentes, nous avons montré qu'il est fortement exprimé dans les cellules cancéreuses et nécessaire pour la croissance tumorale, D'autre part, CPEB1, est exprimé dans le tissu normal et perdu dans les cellules cancéreuses. Nous avons profité de ce déséquilibre pour faire un virus qui n'attaque que les cellules avec des niveaux élevés de CPEB4 et faible CPEB1, ce qui signifie qu'il affecte uniquement les cellules tumorales, Ignorant les tissus sains », dit Méndez.

«Dans cette étude, nous avons travaillé avec des adénovirus, une famille de virus qui peuvent causer des infections des voies respiratoires, des voies urinaires, de la conjonctivite ou de la gastro-entérite mais qui présentent des caractéristiques qui les rendent très attrayants pour être utilisés dans la thérapie contre les tumeurs», Cristina Fillat. Pour ce faire, il est nécessaire de modifier le génome de ces virus. Dans l'étude, les chercheurs ont inséré des séquences qui reconnaissent les protéines CPEB dans les régions clés pour le contrôle des protéines virales. Leur activité a été vérifiée dans des modèles in vitro de cancer du et le contrôle de la croissance tumorale a été observé dans des modèles de souris.

Les virus oncosélectifs créés dans cette étude étaient très sophistiqués, étant activés par CPEB4 mais réprimés par CPEB1. Ainsi, les chercheurs ont atteint une activité virale atténuée dans les cellules normales, tandis que dans les cellules tumorales, la puissance virale a été maintenue ou même augmentée. "Lorsque les virus modifiés sont entrés dans des cellules tumorales, ils ont répliqué leur génome et, en sortant, ils ont détruit la cellule et libéré plus de particules du virus avec le potentiel d'infecter plus de cellules cancéreuses", dit Fillat. Elle ajoute que "cette nouvelle approche est très intéressante puisqu'il s'agit d'une thérapie sélectivement amplifiée dans la tumeur".

Puisque CPEB4 est surexprimé dans plusieurs tumeurs, cette stratégie oncosélective peut être valable pour d'autres tumeurs solides. Les chercheurs tentent maintenant de combiner ce traitement avec des traitements déjà utilisés en pratique clinique ou en phase de développement très avancé pour trouver des synergies qui les rendent plus efficaces.


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Denis
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MessageSujet: Re: Virus oncolytique entre autres pour le cancer du pancréas.   Lun 27 Juin 2016 - 4:41

Mise à jour, l'article date de janvier 2016

Comme dans de nombreux autres cancers, la progression de l'adénocarcinome canalaire du pancréas (PDAC) est associée à une série de changements dans les cellules cancéreuses afin de sécuriser leur propre croissance. Pourtant,  ces  mêmes  changements  rendent  les  cellules  cancéreuses  hautement  sensibles  à  l'infection  virale.  Une stratégie prometteuse fondée sur la réplication virale à visée antitumorale a ses fondements dans l'infection de
cellules tumorales par un virus à réplication conditionnelle conduisant à la destruction des cellules et la libération  simultanée  de  particules  qui  peuvent  se  propager  et  infecter  les  cellules  tumorales  adjacentes,  tout  en épargnant les tissus sains. Dans la présente étude, nous avons utilisé Myb34.5, une deuxième génération de virus HSV-1 mutants à réplication conditionnelle dans lequel l'expression du gène ICP6 est défectueuse et l'expression du gène γ134.5 HSV-1 est régulée par le promoteur cellulaire B
-myb. Nous avons constaté que B-myb est présent dans des modèles expérimentaux de PDAC et dans les tumeurs des patients, en comparaison avec des pancréas adjacents normaux. Myb34.5 réplique à haut niveau dans des lignées cellulaires humaines dérivées de PDAC et
est  associé  à  une  mort  cellulaire  par  apoptose.  Dans  des  modèles  expérimentaux  de  PDAC,  les  souris  recevant des injections intratumorales de Myb34.5 demeurent en bonne santé et la progression tumorale est inhibée, avec des preuves de nécrose tumorale, d’hémorragie, de réplication virale et de mort des cellules cancéreuses par apoptose. La combinaison de la chimiothérapie de référence et du virus ciblé Myb34.5 conduit à un effet antitumoral  très impressionnant  qui  est  rarement  atteint  dans  ce  modèle  expérimental,  provoquant  une  plus grande réduction  de  la  croissance tumorale  que la  chimiothérapie seule. Ces  résultats  prometteurs  justifient  une  évaluation plus approfondie en essai clinique chez les patients atteints de cancer du pour lesquels aucun
traitement efficace n’est disponible.

http://www.academie-chirurgie.fr/ememoires/005_2016_15_1_001x003.pdf

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MessageSujet: Re: Virus oncolytique entre autres pour le cancer du pancréas.   Mar 12 Jan 2010 - 17:11

Ils
ne s’attaquent pas aux cellules saines de l’organisme. Ils infectent
uniquement les cellules cancéreuses et les détruisent. Ce sont les
virus oncolytiques, des virus qui pourraient devenir de redoutables
armes anti-cancer.


Un virus qui sauve déjà la vie de millions d’enfants pourrait devenir une
nouvelle arme contre le cancer. Ce virus est celui que l’on utilise
pour vacciner contre la rougeole, une version vivante, mais « atténuée
» du virus à l’origine de la maladie infantile. Un virus contre le
cancer ? « Il existe des virus qui vont
préférentiellement infecter les cellules cancéreuses. C’est notamment
le cas du virus du vaccin contre la rougeole »
explique Marc Grégoire, directeur de recherche à l’Institut de recherche thérapeutique de l’université de Nantes. « Ces virus pénètrent dans les cellules cancéreuses et provoquent leur destruction » poursuit le chercheur. On parle de virus « oncolytiques ».


Financés par l’ARC*, Marc Grégoire et son équipe ont commencé à
s’intéresser à ces virus à la suite d’une discussion avec un chercheur
de l’Institut Pasteur de Paris, Frédéric Tangy. L’équipe nantaise
venait de découvrir que de nombreuses cellules cancéreuses présentaient
à leur surface une quantité inhabituelle d’une protéine nommée CD 46.
Le chercheur parisien savait quant à lui que le virus atténué du vaccin
contre la rougeole avait justement besoin de cette protéine pour
infecter les cellules humaines. De là est née l’idée d’utiliser ce
virus pour détruire les cellules cancéreuses.


D’autres virus oncolytiques existent et il est même possible d’en
fabriquer de nouveaux en modifiant des virus existants pour qu’ils
acquièrent les propriétés nécessaires. La souche virale du vaccin
contre la rougeole présente toutefois de gros avantages : utilisé
depuis la fin des années 60 pour vacciner chaque année des millions
d’enfants, la sécurité de son administration n’est plus à prouver.

Par
ailleurs, ce virus possède une activité antitumorale « bonus » : il va
non seulement provoquer la destruction des cellules tumorales qu’il
infecte, mais il va en même temps activer les cellules du système
immunitaire du patient pour qu’elles s’attaquent elles aussi à la
tumeur. «
La destruction des cellules cancéreuses par le virus conduit à la
production de signaux de danger qui sont reconnus par le système
immunitaire »
explique
Marc Grégoire. « Une réponse
immunitaire spécifiquement dirigée contre les cellules tumorales se met
alors en place.
Certaines données suggèrent qu’il y aurait même
production de cellules immunitaires mémoires ».
Si tel est bien le
cas, le virus du vaccin contre la rougeole pourrait non seulement
détruire les tumeurs, mais aussi éviter les rechutes
: dès qu’une tumeur réapparaitrait dans l’organisme, les cellules
immunitaires mémoires s’y attaqueraient. Ce dernier point reste
cependant à vérifier et les Docteurs Grégoire et Tangy s’y emploient
activement.


L’utilisation de ce virus et d’autres virus oncolytiques est d’ores
et déjà testée dans le cadre d’essais cliniques, en particulier à la Mayo Clinic
de Rochester (Minnesota, Etats-Unis). Les résultats des essais
américains ne sont pas encore publiés mais, selon Marc Grégoire, ils
seraient plutôt encourageants. Les virus testés  à la Mayo Clinic
permettraient à ce jour de traiter de nombreux types de cancer, tels
que des myélomes, des gliomes, des glioblastomes, des carcinomes
ovariens ou encore des cancers du sein. « Nous travaillons sur le
modèle du mésothéliome [cancer de la plèvre], mais nous songeons aussi
à tester cette approche sur les mélanomes et des cancers du poumon. Le
système de base est prêt. Il reste encore beaucoup de détails à
valider, mais l’utilisation antitumorale de virus oncolytiques comme
celui du vaccin contre la rougeole pourraient démarrer dans un futur
peu éloigné »
.


*Marc Grégoire et son équipe ont reçu en 2008 une subvention de 50 000 € pour ce projet de recherche.


Crédit photo : INSERM - Le virus de la rougeole



Dernière mise à jour : 18-11-2009
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MessageSujet: Virus oncolytique entre autres pour le cancer du pancréas.   Jeu 20 Déc 2007 - 5:40

Dec. 20, 2007 —  An international team of researchers led by Mayo Clinic have designed a technique that uses the body's own cells and a virus to destroy cancer cells that spread from primary tumors to other parts of the body through the lymphatic system. In addition, their study shows that this technology could be the basis for a new cancer vaccine to prevent cancer recurrence.

Une équipe internationale conduite par la clinique Mayo a mise au point une technique qui utilise les propres cellules du corps et un virus pour détruire les cellules canécreuses qui se répandent de la tumeur primaire aux autres endroits du corps à partir du système lymphatique. En plus, les études montrent que cette technique pourrait être la base d'un nouveau vaccin contre le cancer pour en prévenir la récurennce.


The technology combines infection-fighting T-cells with the vesicular stomatitis virus that targets and destroys cancer cells while leaving normal cells unharmed. The study, which has not yet been replicated in humans, is significant because it describes a potential new therapy to treat and prevent the spread of cancer in patients.

"We hope to translate these results into clinical trials. However, until those trials are done, it's difficult to be certain that what we see in mouse models will clearly translate to humans. We're hopeful that will be the case," says Richard Vile, Ph.D., a Mayo Clinic specialist in molecular medicine and immunology and the study's principal investigator.

"Nous espérons que les résultats de ces essais cliniques vont se transmettre chez l'humain. toutefois, jusqu'à ce que ces essais soient fait, c'est difficille d'être certain que ce que nous avon vu chez les souris se reproduise chez l'humain. nous sommes optimistes que ce sera le cas"

In primary cancers of the breast, colon, prostate, head and neck and skin, the growth of secondary tumors often pose the most threat to patients, not the primary tumor. The prognosis for these patients often depends upon the degree of lymph node involvement and whether the cancer has spread.

Dr. Vile and colleagues theorized that they could control the spread of cancer through the lymphatic system (bone marrow, spleen, thymus and lymph nodes) by manipulating the immune system.

Le docteur Vile et ses collègues avancent la théorie qu'ils pourraient empêcher le cancer de se répandre à travers le système lymphatique en maniplulant le système immunitaire

Researchers zeroed in on immature T-cells from bone marrow, programming them to respond to specific threats to the immune system while delivering a cancer-destroying virus to the tumor cells.

Les chercheurs ciblent les cellules-T immatures de la moelle des os et les programment pour répondre à une attaque spécifique au système immunitaire pendant qu'ils administrent un virus qui détruit les cellules cancéreuses.

To deliver the virus, researchers removed T-cells from a healthy mouse, loaded them with the virus and injected the T-cells back into the mouse. Researchers found that once the T-cells returned to the lymph nodes and spleen, the virus detached itself from the T-cells, found the tumor cells, selectively replicated within them and extracted tumor cells from those areas.

Cancer Vaccine

The procedure used in this study triggered an immune response to cancer cells, which means that it could be used as a cancer vaccine to prevent recurrence.

"We show that if you kill tumor cells directly in the tumor itself, you can get a weak immunity against the tumor, but if you use this virus to kill tumor cells in the lymph nodes, you get a higher immunity against the tumor," Dr. Vile says.

Results

The technique used in this study successfully treated the cells of three different diseases: melanoma, lung cancer and colorectal cancer. The results include:

Two days after treatment, the presence of melanoma tumor cells in lymph nodes was significantly less, but not completely gone. There were no cancer cells in the spleen.

Ten-to-14 days after a T-cell transfer, both the lymph nodes and spleen were free of melanoma tumor cells.

Mice treated with a single dose of the T-cells transfer developed a potent T-cell response against melanoma tumor cells.

Although the procedure was not intended to treat the primary melanoma tumor, significant reductions in tumor cells were observed.

In mice with lung cancer metastasis, cancer cells were significantly reduced in one-third of mice and completely eradicated in two-thirds of mice. Efforts to clear metastases from colorectal tumors were similarly effective.

Lung and colorectal tumor cells were purged from lymph nodes. Also, the spleens of mice that had lung cancer developed immunity to the cancer after the treatment.

The technology already exists to extract T-cells from patients, attach the virus and inject the cells back into the patients. Doctors currently use a similar process to attach radioactive tracers to T-cells when trying to find the source of an infection in patients.

"This is technology that is relatively easy to translate to humans because it involves taking T-cells from the patient -- something routinely done today -- loading them with this virus and then putting those T-cells back into patients whose cancer has spread to lymph nodes, are at high risk of the cancer spreading to other parts of the body or are at high risk of succumbing to the cancer," Dr. Vile says.

The study appeared in the Dec. 9 online issue of Nature Medicine.

Other authors of the study include: Jian Qiao, M.D., Ph.D.; Timothy Kottke; Candice Willmon, Ph.D.; Feorillo Galivo; Phonphimon Wongthida; Rosa Maria Diaz, Ph.D.; Jill Thompson and Pamela Ryno of the Molecular Medicine Program at Mayo Clinic; Glen Barber of the Sylvester Comprehensive Cancer Center, University of Miami School of Medicine; John Chester, Peter Selby and Alan Melcher of the Cancer

Research UK Clinical Centre, Leeds Teaching Hospitals NHS Trust and Leeds Institute of Molecular Medicine, University of Leeds, U.K.; and, Kevin Harrington, The Institute of Cancer Research, London.

This study was funded by the National Institutes of Health and Mayo Clinic.


Dernière édition par Denis le Lun 27 Juin 2016 - 4:41, édité 2 fois
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Virus oncolytique entre autres pour le cancer du pancréas.
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