Mise à jour, l'article date de 2015
Prostate cancer (PCa) still ranks as the second most frequently diagnosed cancer and metastatic castration resistant prostate cancer (CRPC) is a foremost cause of men cancer death around the world. The aim of this work was to investigate the selectivity and efficacy of new drug combinations for CRPC. We combined three compounds: paclitaxel (PTX: taxane that inhibits microtubule polymerization); 2-(2,4-Difluoro-phenyl)-4,5,6,7-tetrafluoro-1H-isoindole- 1,3(2H)-dione (CPS49; redox-reactive thalidomide analog with anti-angiogenic properties) and flavopiridol (flavo: semisynthetic flavonoid that inhibits cyclin dependent kinases). We assessed CPS49-flavo or -PTX combinations cytotoxicity in a panel of PCa cell lines and PC3 xenografts. We found that CPS49 enhanced flavo or PTX cytotoxicity in human PCa cell lines while showed resistance in a non-tumor cell line. Furthermore, xenografts generated by inoculation of human prostate carcinoma PC3 cells in nu/nu mice showed that CPS49/flavo administration reduced tumor growth both after 2 weeks of co-treatment and after 1 week of pretreatment with a low dose of flavo followed by 2 weeks of co-treatment. PTX and CPS49 combination did not significantly reduce tumor growth in PC3 xenografts. Histological analysis of xenograft PC3 tumor samples from CPS49/flavo combination showed extensive areas of necrosis induced by the treatment. RT-qPCR array containing 23 genes from PC3 cells or PC3 xenografts exposed to CPS49/flavo combination showed that this treatment shut down the expression of several genes involved in adhesion, migration or invasion. In summary, the antitumor activity of CPS49 or flavopiridol was improved by the combination of these compounds and using half dose of that previously reported. Hence, CPS49-flavo combination is a promising new alternative for PCa therapy.
Le cancer de la
(CaP) se classe toujours comme le deuxième cancer le plus fréquemment diagnostiqué et la castration de la prostate métastatique résistant à un cancer (CRPC) est une première cause de décès des hommes de cancer dans le monde entier.
Le but de ce travail était d'étudier la sélectivité et l'efficacité de nouvelles combinaisons de médicaments pour le CRPC. Nous avons combiné trois composés:
paclitaxel (PTX: taxane qui inhibe la polymérisation des microtubules); 2-
CPS49, un analogue de la thalidomide avec des propriétés anti-angiogéniques et le
flavopiridol (flavo: flavonoïde semi-synthétique qui inhibe les kinases cycline-dépendantes).
Nous avons évalué CPS49-flavo ou des combinaisons avec PTX pour la cytotoxicité dans un panel de lignées cellulaires PCA et de xénogreffes PC3. Nous avons constaté que des combinaisons CPS49 avec flavo ou CPS49 avec PTX rehaussait la toxicité dans des lignées cellulaires humaines PCa tandis que ça induisait la résistances dans une lignée de cellules non-tumorales.
En outre, des xénogreffes générés par inoculation de celllules de la prostate humaine PC3 dans des souris nu / nu ont montré que l'administration de CPS49 / flavo réduit la croissance tumorale à la fois au bout de 2 semaines de co-traitement et après 1 semaine de pré-traitement avec une faible dose de flavo suivi de 2 semaines de co-traitement.
PTX combiné à CPS49 n'a pas réduit de manière significative la croissance tumorale dans des xénogreffes de PC3. L'analyse histologique des échantillons de tumeurs PC3 de xénogreffes de combinaison CPS49 / flavo ont montré de vastes zones de nécrose induite par le traitement. Un essai avec des échantillons contenant 23 gènes de cellules PC3 ou xénogreffes PC3 exposés à la combinaison CPS49/flavo a montré que ce traitement a fermé l'expression de plusieurs gènes impliqués dans l'adhésion, la migration ou invasion.
En résumé, l'activité antitumorale de CPS49 ou flavopiridol a été améliorée par la combinaison de ces molécules et l'utilisation de demi-doses de celles précédemment rapportée. Ainsi, la combinaison de CPS49-flavo est une nouvelle alternative prometteuse pour la thérapie du cancer de la
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