Le rôle de Rankl dans l'ostéosarcome et de RANK/RANKL dans le cancer du sein.

Researchers at the Institute of Biomedical Research of Bellvitge (IDIBELL), led by Dr. Eva Gonzalez-Suarez, have shown that pharmacological and genetic inhibition of signaling pathway RANK / RANKL leads to a significant reduction in recurrences and metastases in breast cancer in a mouse animal model. Their findings, published in Cancer Research, suggest that RANK inhibitors currently used in patients with osteoporosis and bone metastases may have potential for treating breast cancer.

Cancer stem cells (CSC) express high levels of RANK protein. "In fact, mortality in breast cancer is mainly due to survivor CSC after treatments, which are responsible for tumor recurrence and metastasis" explains Dr. González-Suárez. "Previous studies of this and other research groups have shown that inhibition of RANK pathway may prevent breast cancer, but no one had proven the potential of RANK pathway inhibitors in the treatment of disease." In their latest work, researchers show that inhibition of the RANK / RANKL signaling pathway could potentially be used as a new therapy in breast cancer; as Dr. González-Suárez puts it, "this inhibition does not reduce tumor growth, but promotes differentiation, reducing the population of CSC and impairing metastasis, which improves the prognosis."

Under normal conditions, the RANK / RANKL bone metabolism protein pair act as a translator of the information provided by sex hormones such as progesterone and sends a signal which stimulates the development of the mammary gland. This occurs in all women during pregnancy and during the menstrual cycle; however, if the signaling pathway is disregulated, mammary cells begin to divide and multiply and die when they should not, leading to breast cancer.

The finding published in Cancer Research is considered a breakthrough because inhibitors of the RANK signaling pathway are already approved for clinical use. In fact, such inhibitors are currently used to treat osteoporosis and in the prevention of skeletal-related events in patients suffering from bone metastases due to tumors. "As these preclinical experiments suggest, and given that the RANKL / RANK pathway plays an important role in the development of primary breast cancer, inhibitors could serve as a potential target for the prevention and nonsurgical treatment of breast cancer," the researcher concludes.


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Des chercheurs de l'Institut de recherche biomédicale de Bellvitge (IDIBELL), dirigée par le Dr Eva Gonzalez-Suarez, ont montré que l'inhibition pharmacologique et génétique de la voie de signalisation RANK / RANKL conduit à une réduction significative des récidives et des métastases dans le cancer du sein chez une souris. Leurs résultats, publiés dans Cancer Research, suggèrent que les inhibiteurs de RANK actuellement utilisés chez les patients atteints d'ostéoporose et de métastases osseuses peuvent avoir un potentiel pour le traitement du cancer du sein.

Les cellules souches du cancer (SCC) expriment des niveaux élevés de la protéine RANK. «En fait, la mortalité du cancer du sein est principalement due SCC survivantes après les traitements, qui sont responsables de la récurrence de la tumeur et des métastases", explique le Dr González-Suárez. "Des études antérieures de cela et d'autres groupes de recherche ont montré que l'inhibition de la voie RANK peut prévenir le cancer du sein, mais personne n'avaient prouvé le potentiel des inhibiteurs de la voie RANK dans le traitement de la maladie." Dans leurs derniers travaux, les chercheurs montrent que l'inhibition de la voie de signalisation RANK / RANKL pourrait être utilisé comme un nouveau traitement dans le cancer du sein; comme le Dr González Suárez-dit, «cette inhibition ne réduit pas la croissance de la tumeur, mais favorise la différenciation, la réduction de la population du SCC et les métastases portant atteinte, ce qui améliore le pronostic."

Dans des conditions normales, la paire de protéines métaboliques osseuses RANK / RANKL agissent comme traducteur de l'information fournie par les hormones sexuelles telles que la progestérone et envoie un signal qui stimule le développement de la glande mammaire. Cela se produit dans toutes les femmes pendant la grossesse et pendant le cycle menstruel; cependant, si la voie de signalisation est dérégulée, les cellules mammaires commencent à se diviser et de se multiplier et meurent quand elles ne devraient pas, ceci menant au cancer du sein.

La découverte publiée dans Cancer Research est considéré comme une percée, car les inhibiteurs de la voie de signalisation de RANK sont déjà approuvés pour une utilisation clinique. En fait, ces inhibiteurs sont actuellement utilisés pour traiter l'ostéoporose et dans la prévention des événements liés au squelette chez les patients souffrant de métastases osseuses dues à des tumeurs. "Comme ces expériences précliniques suggèrent, et étant donné que la voie RANKL / RANK joue un rôle important dans le développement du cancer du primaire, les inhibiteurs pourraient servir pour la prévention et le traitement non chirurgical du cancer du sein», conclut le chercheur.

Scientists at Princess Margaret Cancer Centre have discovered that blocking the master regulator of bone renewal stops osteosarcoma -- the most common primary bone cancer in children and teens, and the malignant disease that was fatal for Canadian icon Terry Fox.

The proof-of-concept findings, published online in Science Translational Medicine, establish the importance and function of the bone master regulator, a protein known as RANKL, in bone cancer and set the stage to develop rationalized targeted therapy for patients, says principal investigator Rama Khokha, Senior Scientist at the Princess Margaret Cancer Centre. Dr. Khokha is also a Professor in the departments of Medical Biophysics and Laboratory Medicine and Pathobiology at the University of Toronto. She talks about the research at https://youtu.be/LYRuF83YUQY .

"We now understand the molecular basis of how RANKL drives osteosarcoma and believe this new information could potentially be rapidly translated into the clinic as a new therapy for patients," says Dr. Khokha.

"There is already a clinically-approved RANKL-blocking drug currently being used to treat other bone diseases. The next step is to determine whether this particular drug could be adapted to treat osteosarcoma and improve outcomes for these patients. As there has been little improvement in treating this type of bone cancer for the past 20 years, we are eager to find out."

She adds that in the U.S., the National Cancer Institute has recently approved a Phase 2 clinical trial to test the drug in osteosarcoma patients whose cancer either recurs or resists treatment.

In a series of pre-clinical lab experiments, the Khokha team systematically worked out the role and mechanism of RANKL in driving tumor growth and demonstrated that blocking it effectively stops aggressive osteosarcoma in several different genetic models. It could also suppress the spread of osteosarcoma to the lung, which is the leading cause of death for patients.

In the study, lead author Yan Chen concludes that the pre-clinical findings provide a strong rationale to consider RANKL blockade for the treatment and prevention of osteosarcoma in humans and present a viable pathway to precision therapy.

Cancer statistics in Canada and the U.S. show that osteosarcoma occurs most often in males aged 10 to 30 years. If the cancer is localized, with treatment the five-year survival rate ranges from 60% to 80%; however, if the cancer spreads, the survival rate drops to between 15% and 30%.

Dr. Khokha began researching osteosarcoma more than a dozen years ago, inspired by Terry Fox, who lost his life to it at age 22 in 1981, in the middle of his cross-Canada run to raise money and awareness for cancer research. His legacy lives on in the annual Terry Fox Run, which has raised hundreds of millions of dollars from participants all around the globe.

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Les scientifiques au Centre du cancer Princess Margaret ont découvert que le blocage du régulateur de renouvellement de l'os arrête ostéosarcome - le cancer osseux primaire le plus commun chez les enfants et les adolescents, et la maladie maligne qui a été fatale pour l'icône canadienne Terry Fox.

Les résultats, la preuve de concept publiés en ligne dans la revue Science Translational Medicine, établit l'importance et la fonction du régulateur maître de l'os, une protéine appelée RANKL, dans le cancer de l'os et préparent le terrain pour un développement rationalisé d'une thérapie ciblée pour les patients, explique le chercheur principal Rama Khokha, scientifique principal au Centre de cancérologie Princess Margaret. Dr Khokha est également professeur dans les départements de biophysique médicale et de médecine de laboratoire et de pathologie à l'Université de Toronto. Elle parle de la recherche à https://youtu.be/LYRuF83YUQY.

"Nous comprenons maintenant la base moléculaire, la façon dont RANKL entraîne l'ostéosarcome et croyons que cette nouvelle information pourrait être traduit rapidement dans la clinique comme un nouveau traitement pour les patients», explique le Dr Khokha.

«Il existe déjà un médicament de blocage de RANKL cliniquement approuvé actuellement utilisé pour traiter d'autres maladies osseuses. La prochaine étape est de déterminer si ce médicament particulier pourrait être adapté pour traiter l'ostéosarcome et améliorer les résultats pour ces patients. Comme il ya eu peu d'amélioration dans le traitement de ce type de cancer des os pour les 20 dernières années, nous sommes impatients de savoir ".

Elle ajoute qu'aux États-Unis, le National Cancer Institute a récemment approuvé une étude de phase 2 des essais cliniques pour tester le médicament chez les patients dont l'ostéosarcome se reproduit ou résiste au traitement.

Dans une série d'expériences de laboratoire précliniques, l'équipe Khokha systématiquement travaillé sur le rôle et le mécanisme de RANKL dans la croissance de la tumeur et a démontré que le blocage arrête effectivement ostéosarcome agressif dans plusieurs modèles génétiques différents. Il pourrait également supprimer la propagation de l'ostéosarcome au poumon, qui est la principale cause de décès pour les patients.

Dans l'étude, l'auteur principal de Yan Chen conclut que les résultats pré-cliniques fournissent une justification solide à considérer le blocus de RANKL pour le traitement et la prévention de l'ostéosarcome chez l'homme et de présenter une voie viable pour la thérapie de précision.

Les statistiques sur le cancer au Canada et aux États-Unis montrent que l'ostéosarcome survient le plus souvent chez les hommes âgés de 10 à 30 ans. Si le cancer est localisé, avec un traitement le taux de survie à cinq ans varie de 60% à 80%; Cependant, si le cancer se propage, le taux de survie chute à 15% à 30%.

Dr Khokha a commencé des recherches ostéosarcome il ya plus d'une douzaine d'années, inspiré par Terry Fox, qui a perdu sa vie à 22 ans en 1981, au milieu de sa traversée du Canada course pour amasser des fonds et de sensibilisation pour la recherche sur le cancer. Son héritage se perpétue dans la course annuelle Terry Fox, qui a recueilli des centaines de millions de dollars auprès des participants tout autour du globe.

Stopper le cercle vicieux de la progression tumorale chez les enfants atteints d'un cancer osseux.

http://www.inserm.fr/layout/set/print/espace-journalistes/stopper-le-cercle-vicieux-de-la-progression-tumorale-chez-les-enfants-atteints-d-un-cancer-osseux

Les tumeurs osseuses primitives "se servent" du micro environnement osseux pour pouvoir proliférer. Les cellules tumorales perturbent l’équilibre naturel du système en libérant des protéines appelées "facteurs de croissance". Ces molécules ont la capacité d’activer les ostéoclastes/ostéoblastes entrainant non seulement d’importantes dégradations de l’os mais également la libération d’autres facteurs de croissance normalement emprisonnés dans l’os. Libérés, ils vont alors à leur tour, stimuler la croissance de la tumeur. Plus la quantité de facteurs de croissance présente dans le micro-environnement de la tumeur est importante, plus la tumeur prolifère. C’est ce qu’on appelle le "cercle vicieux".

Aucun traitement à ce jour n’inhibe ces trois composantes du cercle vicieux à savoir la tumeur, les ostéoblastes et les ostéoclastes.

L'idée des chercheurs a été de s'intéresser au fait qu'une cellule peut devenir tumorale en cas de dérégulation de l'expression de certains gènes dits "facilitateurs de tumeurs". Un certain nombre de protéines participent à cette régulation d'expression, notamment les protéines de la famille BRD. Les chercheurs montrent pour la première fois qu’un traitement innovant ciblant ces protéines BRD régulatrices de la transcription, inhibe les trois composantes du cercle vicieux à savoir les cellules tumorales et la différenciation des ostéoclastes et des ostéoblastes. En inhibant chimiquement la protéine BRD4 (appartenant à la famille BRD), les chercheurs ont réussi à diminuer la prolifération de tumeurs osseuses primitives tout en maintenant l'architecture osseuse.

Des expériences complémentaires ont été réalisées sur des biopsies de patients dans le but d’illustrer et de confirmer ces résultats obtenus chez l'animal.


"Notre étude montre clairement une inhibition de la progression tumorale et de la dégradation osseuse, associées à un allongement de la survie chez l’animal" précise François Lamoureux, à l'Inserm. Alors qu'à 32 jours toutes les souris contrôles étaient décédées, celles qui ont pu bénéficier du traitement étaient encore en vie après 40 jours. «Ces travaux nous permettent d'envisager sérieusement le développement d'un nouveau traitement pour les patients atteints de tumeurs osseuses primitives touchant à la fois la tumeur et les dégradations osseuses associées." De plus, l'architecture osseuse étant conservée, nous pourrions imaginer élargir des indications incluant les métastases osseuses dans le cas des cancers de la ou du , mais également les pathologies osseuses non tumorales (ostéoporose)".

Alethia Biothérapeutiques annonce le dépôt d'un brevet pour des cibles validées dans son programme de maladies osseuses

MONTREAL, QUEBEC--(CCNMatthews - 19 déc. 2005)

- Alethia Biothérapeutiques inc., une compagnie de biotechnologie développent des approches innovatrices pour le traitement du cancer et de maladies associées, a annoncé aujourd'hui le dépôt d'un brevet PCT visant la protection de la propriété intellectuelle pour des nouvelles cibles validées ayant un rôle important dans la différenciation et l'activation des ostéoclastes, les cellules de l'os responsables de la dégradation osseuse. Ces cibles ont été découvertes grâce à la technologie STAR (Subtractive Transcription-based Amplification of mRNA), une technologie unique et brevetée développée par des chercheurs d'Alethia qui permet l'identification de régulateurs biologiques dans les tissus pathologiques.

Ces nouvelles cibles sont des effecteurs importants de la fonction des ostéoclastes. Ces cibles permettront le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour le traitement de certaines maladies aigues des os telles le cancer métastatique des os, la dégradation osseuse survenant dans le myélome multiple, l'arthrite rhumatoïde et l'ostéoporose sévère.

"La technologie STAR a permis l'identification de séquence d'ARN messagers de faible abondance. La grande sensibilité de la technologie STAR a rendu possible l'identification de plusieurs centaines de gènes exprimés dans les ostéoclastes. Ces gènes ont été sélectionnés sur la base de leur spécificité d'expression tissulaire et validés pour déterminer ceux ayant un potentiel thérapeutique. La combinaison de la sensibilité de STAR à nos méthodes de sélection ont permis d'atteindre un haut taux de succès pour l'identification de nouvelles cibles. Ces nouveaux régulateurs de la fonction des ostéoclastes, dont certains sont des protéines membranaires et des facteurs sécrétés, sont d'excellentes cibles pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques hautement spécifiques" a déclaré Mario Filion, chef de la direction scientifique d'Alethia Biothérapeutiques.

"Ces nouvelles cibles thérapeutiques ont une immense valeur considérant que les approches actuelles pour le traitement de la perte osseuse sévère sont très limitées. Nos découvertes permettront d'élaborer des nouvelles stratégies pour attaquer plus spécifiquement ces maladies. Alethia est maintenant dans une position pour établir des partenariats stratégiques avec de grandes compagnies biopharmaceutiques désireuses de développer de nouveaux composés pour le traitement de maladies osseuses" a commenté Yves Cornellier, président et chef de la direction.

A propos d'Alethia Biothérapeutiques

Alethia Biothérapeutiques est une compagnie de biotechnologie établie à Montréal qui ouvre à la découverte et le développement de traitements du cancer et de maladies connexes. Alethia utilise sa plateforme propriétaire pour identifier et valider de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du cancer ovarien et de la perte osseuse induite dans des cancers métastatiques.  
 

POUR PLUS D'INFORMATIONS, COMMUNIQUER AVEC:  

Alethia Biothérapeutiques inc.
Yves Cornellier
Président, Chef de la direction
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ycornellier@alethiabio.com

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Alethia Biothérapeutiques inc.
Mario Filion, Ph.D.
Vice-président exécutif, Chef de la direction scientifique
(514) 858-7666 ext. 207
mariof@alethiabio.com
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